Amlessa 4 mg/10 mg Tabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Amlessa 4 mg/5 mg Tabletten

Amlessa 4 mg/10 mg Tabletten

Amlessa 8 mg/5 mg Tabletten

Amlessa 8 mg/10 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Amlessa 4 mg/5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 4 mg Perindopril-Erbumin (entsprechend 3,34 mg Perindop-ril) und 5 mg Amlodopin (als Amlodipin-besilat).

Amlessa 4 mg/10 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 4 mg Perindopril-Erbumin (entsprechend 3,34 mg Perindop-ril) und 10 mg Amlodopin (als Amlodipin-besilat).

Amlessa 8 mg/5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 8 mg Perindopril-Erbumin (entsprechend 6,68 mg Perindop-ril) und 5 mg Amlodopin (als Amlodipin-besilat).

Amlessa 8 mg/10 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 8 mg Perindopril-Erbumin (entsprechend 6,68 mg Perindop-ril) und 10 mg Amlodopin (als Amlodipin-besilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Amlessa 4 mg/5 mg Tabletten:

weiße bis fast weiße, runde, leicht bikonve-xe Tabletten mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung U 1 auf einer Seite der Tablet-te, Durchmesser: 7 mm

Amlessa 4 mg/10 mg Tabletten:

weiße bis fast weiße, kapselförmige, bikon-vexe Tabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite. Die Tabletten haben die Prägung U auf der einen Seite und 2 auf der anderen Seite der Bruchkerbe. Abmessungen: 12,5 mm x 5,5 mm. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlu-cken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

Amlessa 8 mg/5 mg Tabletten:

weiße bis fast weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung U 3 auf einer Seite der Tablet-te, Durchmesser: 9 mm

Amlessa 8 mg/10 mg Tabletten:

weiße bis fast weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten und Bruchkerbe auf einer Seite. Die Tabletten haben die Prägung U auf der einen Seite und 4 auf der anderen Seite der Bruchker-be. Durchmesser: 9 mm. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Amlessa wird angewendet als Substituti-onstherapie zur Behandlung der essentiel-len Hypertonie und/oder stabilen koronaren Arterienkrankheit bei Patienten, die bereits mit der gleichzeitigen Gabe von Perindopril und Amlodipin im selben Dosierungsbe-reich wie in der Kombination eingestellt sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis ist eine Tablette täg-lich.

Die feste Dosiskombination ist für die Initi-altherapie nicht geeignet.

Sollte eine Änderung der Dosierung erfor-derlich sein, kann die Dosierung von Am-lessa verändert werden oder es kann die Dosisanpassung der Einzelkomponenten in Betracht gezogen werden.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk-tion und ältere Patienten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)

Die Eliminierung von Amlessa ist bei älte-ren Patienten und Patienten mit einge-schränkter Nierenfunktion vermindert. Deshalb gehört zur normalen ärztlichen Praxis eine regelmäßige Kontrolle von Kre-atinin und Kalium.

Amlessa kann bei Patienten mit einer Krea-tinin-Clearance ≥ 60 ml/min angewendet werden und ist nicht geeignet für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤ 60 ml/min. Bei diesen Patienten wird eine individuelle Dosisanpassung der Einzelkomponenten empfohlen.

Amlodipin wird in ähnlicher Dosierung in älteren und jüngeren Patienten gleich gut toleriert. Bei älteren Patienten ist keine Do-sianpassung notwendig, jedoch sollte eine Erhöhung der Dosis mit Vorsicht erfolgen. Änderungen der Amlodipin Plasmakon-zentration korrelieren nicht mit dem Schweregrad der eingeschränkten Nieren-funktion. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunkti-on (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)

Für Patienten mit leichter bis mäßiger Le-berfunktionsstörung liegen keine Dosie-rungsempfehlungen vor; deshalb sollte die Dosis vorsichtig ausgewählt und am unte-ren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Um die optimale Initialdosis und Erhaltungsdo-sis bei Patienten mit eingeschränkter Leber-funktion zu bestimmen, sollte eine indivi-duelle Dosisanpassung der Einzelkompo-nenten Amlodipin und Perindopril vorge-nommen werden. Die Pharmakokinetik von Amlodipin wurde bei schweren Leberfunk-tionsstörungen nicht untersucht. Die Thera-pie mit Amlodipin sollte bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen mit der geringsten Dosis eingeleitet und langsam angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

Amlessa sollte bei Kindern unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Perindopril und Am-lodipin in Kombination bei Kindern unter 18 Jahren nicht nachgewiesen ist.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Eine Tablette am Tag sollte als Einzeldosis, bevorzugt am Morgen und vor einer Mahl-zeit eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Die Perindopril-Komponente betreffend

• Überempfindlichkeit gegen Perindopril oder jeden anderen ACE-Hemmer
• Angioödem in der Anamnese im Zu-sammenhang mit einer vorausgegange-nen ACE-Hemmer-Therapie
• Hereditäres oder idiopathisches An-gioödem
• Zweites und drittes Schwanger-schaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)
• Gleichzeitige Anwendung von Amlessa und Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (siehe Ab-schnitte 4.5 und 5.1)
• Gleichzeitige Anwendung einer Sacubit-ril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung mit Amlessa darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubit-ril/Valsartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).
• Extrakorporale Behandlungen, bei de-nen Blut mit negativ geladenen Oberflä-chen in Kontakt kommt (siehe Abschnitt 4.5)
• Signifikante bilaterale Nierenarteriens-tenose oder Nierenarterienstenose bei Einzelniere (siehe Abschnitt 4.4)

Die Amlodipin-Komponente betreffend

• Schwere Hypotonie,
• Überempfindlichkeit gegen Amlodipin oder jedes andere Dihydropyridinderivat
• Schock, einschließlich kardiogener Schock
• Obstruktion des linksventrikulären Aus-flusstrakts (z. B. hochgradige Aortens-tenose)
• Hämodynamisch instabile Herzinsuffi-zienz nach einem akuten Myokardin-farkt

Amlessa betreffend

Alle Kontraindikationen die Einzelkompo-nenten betreffend, wie oben aufgeführt, treffen auch auf die Fixkombination Am-lessa zu.

• Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be-standteile

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Alle Warnhinweise die Einzelkomponenten betreffend, wie unten aufgeführt, treffen auch auf die Fixkombination Amlessa zu.

Die Perindopril-Komponente betreffend

Besondere Warnhinweise

Überempfindlichkeit/Angioödem

Ein Angioödem des Gesichts, der Gliedma-ßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes wurde in seltenen Fällen bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Perindopril be-handelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies kann zu jedem Zeitpunkt wäh-rend der Behandlung auftreten. In solchen Fällen muss Amlessa unverzüglich abge-setzt und der Patient sorgfältig überwacht werden bis die Symptome vollständig ab-geklungen sind. Bei Schwellungen, die auf Gesicht und Lippen beschränkt waren, war der Verlauf im Allgemeinen ohne Behand-lung rückläufig, wobei Antihistaminika zur Linderung der Symptome hilfreich waren.

In Verbindung mit einem Kehlkopfödem kann das Angioödem tödlich sein. Wenn Zunge, Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr einer Atem-wegsobstruktion besteht, müssen sofort die entsprechenden Notfallmaßnahmen ergrif-fen werden. Dies kann die Verabreichung von Adrenalin beinhalten und/oder Maß-nahmen zur Atemwegssicherung. Bis zum vollständigen und anhaltenden Abklingen der Symptome muss der Patient unter strenger medizinischer Überwachung blei-ben.

Bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese, das nicht durch einen ACE-Hemmer bedingt war, kann ein erhöhtes Ri-siko eines Angioödems bei der Anwendung von einem ACE-Hemmer bestehen (siehe Abschnitt 4.3).

Selten wurde von einem intestinalen An-gioödem bei mit ACE-Hemmern behandel-ten Patienten berichtet. Diese Patienten lit-ten unter abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in manchen Fällen trat dabei vorher kein Angioödem im Gesicht auf und C1-Esterase-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde mit Unter-suchungsmethoden einschließlich abdomi-naler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während einer Operation diagnostiziert; die Symptome klangen nach Absetzen des ACE-Hemmers ab. Ein intestinales An-gioödem sollte in die Differentialdiagnose von mit ACE-Hemmern behandelten Pati-enten, die unter abdominalen Schmerzen leiden, mit einbezogen werden (siehe Ab-schnitt 4.8).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist we-gen des erhöhten Risikos eines An-gioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Perindopril begonnen werden. Eine Behandlung mit Perindopril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan be-gonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu ei-nem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembe-schwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Si-rolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Anaphylaktoide Reaktionen während LDL (low density lipoprotein)-Apherese:

Selten traten bei Patienten, die ACE-Inhibitoren während einer LDL (low densi-ty lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat eingenommen haben, anaphylaktoide Reak-tionen auf. Diese Reaktionen wurden durch vorübergehendes Absetzen des ACE-Inhibitors vor jeder Apherese vermieden.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierung

Bei Anwendung von ACE-Hemmern im Rahmen einer Desensibilisierung (z. B. ge-gen Insektengifte) traten anaphylaktoide Reaktionen auf. Bei diesen Patienten konn-ten diese Reaktionen durch vorübergehen-des Absetzen des ACE-Hemmers vermie-den werden, traten aber bei versehentlicher erneuter Einnahme wieder auf.

Neutrope-nie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anä mie

Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozy-topenie und Anämie wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere komplizierende Faktoren tritt eine Neutropenie nur selten auf. Peri-ndopril sollte bei Patienten mit kollagen-ösen vaskulären Erkrankungen, immunsup-pressiver Therapie, Behandlung mit Al-lopurinol oder Procainamid oder einer Kombination dieser komplizierenden Fak-toren nur mit äußerster Vorsicht angewen-det werden, vor allem, wenn eine Ein-schränkung der Nierenfunktion besteht. Manche dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die vereinzelt auch auf intensive Antibiotikatherapie nicht an-sprachen. Wenn Perindopril bei solchen Pa-tienten angewendet wird, ist eine regelmä-ßige Kontrolle der Leukozytenzahl angera-ten und die Patienten müssen instruiert werden, jegliche Anzeichen einer Infektion (z. B. Halsentzündung, Fieber) zu melden.

Renovaskuläre Hypertonie

Es besteht ein erhöhtes Risiko einer Hypo-tonie und Niereninsuffizienz, wenn Patien-ten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose einer Einzelniere mit ACE-Hemmern behandelt werden (sie-he Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit Di-uretika kann ein verstärkender Faktor sein. Der Verlust der Nierenfunktion könnte auch bei Patienten mit einseitiger Stenose der Nierenarterie eine nur geringfügige Än-derung des Kreatinin im Serum bewirken.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angio-tensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis-kiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkali-ämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversa-gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blo-ckade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezia-listen und unter Durchführung engmaschi-ger Kontrollen von Nierenfunktion, Elekt-rolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleich-zeitig angewendet werden.

Primärer Aldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldostero-nismus reagieren im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva die das Renin-Angiotensin-System hemmen. Daher wird die Verwendung dieses Arzneimittels nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Die Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während einer Schwangerschaft be-gonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Um-stellung auf eine alternative blutdrucksen-kende Behandlung mit geeignetem Sicher-heitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit ACE-Hemmer sofort beendet und, falls erforder-lich, mit einer Alternativbehandlung be-gonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypotonie:

ACE-Hemmer können einen Blutdruckab-fall verursachen. Symptomatische Hypoto-nie wird selten bei Patienten mit unkompli-zierter Hypertonie beobachtet, sondern tritt eher bei Patienten mit reduziertem Plas-mavolumen, verursacht z. B. durch Diureti-ka, kochsalzarme Diät, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen oder bei solchen mit schwe-rer, Renin-abhängiger Hypertonie auf (sie-he Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei Patienten mit einem hohen Risiko für symptomati-sche Hypotonie sollten der Blutdruck, die Nierenfunktion und der Serumkaliumspie-gel während der Behandlung mit Amlessa engmaschig kontrolliert werden.

Ähnliches gilt für Patienten mit ischämi-schen Herzerkrankungen oder zerebrovas-kulären Erkrankungen, bei denen ein star-ker Blutdruckabfall einen Myokardinfarkt oder einen zerebrovaskulären Zwischenfall auslösen kann.

Bei Auftreten einer Hypotonie ist der Pati-ent in Rückenlage zu bringen und sollte, wenn nötig, eine isotonische Natriumchlo-ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) (intravenöse In-fusion) erhalten. Eine vorübergehend auf-tretende Hypotonie ist keine Kontraindika-tion für weitere Dosen, deren Gabe ge-wöhnlich problemlos erfolgen kann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumenex-pansion wieder erhöht hat.

Aorten-und Mitralklappenstenose/ Hyper-trophe Kardiomyopathie:

Perindopril, wie auch andere ACE-Hemmer, sollte bei Patienten mit Mitral-klappenstenose und Abflussbehinderung aus dem linken Ventrikel, wie z. B. Aorten-stenose oder hypertropher kardiomyopa-thie, mit Vorsicht gegeben werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) wird ei-ne individuelle Dosisanpassung mit den Einzelkomponenten empfohlen (siehe Ab-schnitt 4.2).

Routineüberwachung der Kalium- und Kre-atinin-Werte sind Bestandteil der normalen medizinischen Versorgung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.8).

Bei einigen Patienten mit bilateraler Nie-renarterienstenose oder Stenose der Nieren-arterie bei Einzelniere wurden unter ACE-Hemmern Erhöhungen des Serumharnstoff- und Kreatininspiegels beobachtet, die übli-cherweise nach Therapieende reversibel sind. Ein solches Risiko besteht vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer renovasku-lären Hypertonie besteht ein erhöhtes Risi-ko für schwere Hypotonie und Niereninsuf-fizienz. Bei einigen Bluthochdruckpatien-ten ohne vorbestehende manifeste Nieren-gefäßerkrankung kam es zu einem leichten und vorübergehenden Anstieg des Serum-harnstoffs und des Serum-Kreatinins, vor allem wenn Perindopril gleichzeitig mit ei-nem Diuretikum verabreicht wurde. Dies tritt eher bei Patienten mit vorbestehender Nierenschädigung auf.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt, sich zu einer schweren hepatischen Nekrose entwi-ckelt und (manchmal) zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die unter ACE-Hemmer-Therapie eine Gelbsucht entwi-ckeln oder deutlich erhöhte Leberenzym-werte zeigen, müssen den ACE-Hemmer absetzen und eine entsprechende Nachbe-handlung erhalten (siehe Abschnitt 4.8).

Ethnische Unterschiede:

ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger An-gioödeme als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Es besteht die Möglichkeit, dass Perindop-ril, wie auch andere ACE-Hemmer, den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger senkt als bei Patienten anderer Hautfarbe, möglicherweise weil die Prävalenz eines niedrigen Reninspiegels bei Bluthochdruckpatienten schwarzer Haut-farbe höher ist.

Husten

Das Auftreten von Husten wurde in Zu-sammenhang mit ACE-Hemmern beobach-tet. Charakteristischerweise ist der Husten nicht produktiv, persistierend und ver-schwindet nach Absetzen der Therapie. Bei der Differentialdiagnose eines Hustens soll-te ein ACE-Hemmer-induzierter Husten daher in Betracht gezogen werden.

Chirurgischer Eingriff/Anästhesie

Bei Patienten, die einem größeren chirurgi-schen Eingriff unterzogen werden oder im Rahmen einer Anästhesie mit Arzneimitteln behandelt werden, die eine Blutdrucksen-kung bewirken, kann Amlessa die Bildung von Angiotensin II infolge einer kompensa-torischen Renin-Freisetzung hemmen. Die Behandlung sollte daher einen Tag vor dem chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Eine Hypotonie, die auf einen derartigen Mechanismus zurückgeführt wird, kann durch Volumenexpansion behoben werden.

Hyperkaliämie

ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Al-dosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträch-tigten Nierenfunktion und/oder bei Patien-ten, die Kalium-Ergänzungsmittel (ein-schließlich Salzersatzmittel), kaliumspa-rende Diuretika, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trime-thoprim/Sulfamethoxazol bekannt) und ins-besondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Kalium-sparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht an-gewendet werden. Serumkalium und Nie-renfunktion sind zu überwachen (siehe Ab-schnitt 4.5).

Diabetiker

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabe-tika oder Insulin behandelt werden, sollte der Blutzuckerspiegel während des ersten Therapiemonates mit einem ACE-Hemmer engmaschig kontrolliert werden (siehe Ab-schnitt 4.5).

Die Amlodipin-Komponente betreffend:

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Am-lodipin bei einer hypertensiven Krise konn-ten nicht bestätigt werden

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizi-enz:

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten.

In einer Langzeit, Placebo-kontrollierten Studie in Patienten mit schwerer Herzinsuf-fizienz (NYHA Klasse III und IV) war die berichtete Inzidenz von Lungenödemen in der mit Amlodipin behandelten Gruppe hö-her als in der Placebo-Gruppe (siehe Ab-schnitt 5.1). Calciumkanalblocker, ein-schließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz mit Vor-sicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse und das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunkti-on:

Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunkti-on verlängert und die AUC-Werte sind hö-her; Dosisempfehlungen bestehen nicht. Amlodipin sollte daher am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden und sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung mit Vorsicht verab-reicht werden. Bei Patienten mit stark ein-geschränkter Leberfunktion können eine langsame Dosistitration sowie eine engma-schige Überwachung notwendig sein.

Anwendung bei älteren Patienten:

Bei älteren Patienten sollte eine Dosiserhö-hung mit Vorsicht erfolgen (siehe Ab-schnitte 4.2 und 5.2).

Anwendung bei Niereninsuffizienz:

Amlodipin kann bei Patienten mit Nieren-versagen in normaler Dosierung angewen-det werden. Veränderungen der Plasma-konzentration von Amlodipin korrelieren nicht mit dem Grad der Nierenfunktionsstö-rung. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Amlessa betreffend:

Alle Warnhinweise die Einzelkomponenten betreffend, wie oben aufgeführt, beziehen sich auch auf die Fixkombination Amlessa.

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Einnahme von Amlessa mit Lithium, kaliumsparenden Diuretika oder Kaliumsupplementen wird nicht emp-fohlen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei".

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Die Perindopril-Komponente betreffend

Daten aus klinischen Studien haben ge-zeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Ab-nahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie indu-zieren

Einige Arzneimittel bzw. therapeutische Klassen können das Risiko für das Auftre-ten einer Hyperkaliämie erhöhen: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, NSAR, Heparine, Immun-suppressiva wie Ciclosporin oder Ta-crolimus sowie Trimethoprim und Fixkom-binationen mit Sulfamethoxazol (Cotrimo-xazol). Die gleichzeitige Anwendung von Viacoram mit diesen Arzneimitteln erhöht das Risiko für eine Hyperkaliämie.

Die gleichzeitige Anwendung ist kontrain-diziert (siehe Abschnitt 4.3):

Aliskiren

Bei Patienten mit Diabetes oder einge-schränkter Nierenfunktion ist das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie und für eine Verschlechterung der Nierenfunktion sowie für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erhöht.

Extrakorporale Behandlungen

Bei extrakorporalen Behandlungen, die zum Kontakt zwischen Blut und negativ ge-ladenen Flächen führen, wie zum Beispiel Dialyse oder Hämofiltration mit bestimm-ten High-Flux-Membranen (z. B. Polyac-rylnitrilmembranen) und LDL (low density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat besteht ein erhöhtes Risiko für schwere anaphylaktoide Reaktionen (siehe Ab-schnitt 4.3). Wenn eine solche Behandlung erforderlich ist, sollte die Verwendung ei-ner anderen Dialysemembran oder einer anderen Antihypertensiva-Klasse erwogen werden.

Arzneimittel, die das Risiko eines An-gioödems erhöhen

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist we-gen des erhöhten Risikos eines An-gioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

.

Die gleichzeitige Anwendung ist nicht emp-fohlen (siehe Abschnitt 4.4)

Aliskiren

Für Patienten, ausgenommen jene Patienten die unter Diabetes mellitus oder einge-schränkter Nierenfunktion leiden, ist das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliä-mie, eine Verschlechterung der Nierenfunk-tion sowie die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erhöht.

Gleichzeitige Therapie mit ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten

In der Literatur wurde davon berichtet, dass bei Patienten mit bekannter Arteriosklerose, Herzinsuffizienz oder Diabetes mit Endor-ganschädigung die gleichzeitige Behand-lung mit ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit einer erhöhten Häufigkeit von Hypotonie, Synkope, Hy-perkaliämie und einer Verschlechterung der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) verbunden ist, im Ver-gleich zur Anwendung eines einzelnen RAAS-Wirkstoffes. Eine duale Blockade (z. B. durch Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) ist auf bestimmte Einzelfälle mit engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion, des Kalium-Spiegels und des Blutdrucks zu beschränken.

Estramustin

Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auf-treten unerwünschter Wirkungen wie z. B. eines angioneurotischen Ödems (An-gioödems).

Co-Trimoxazol (Trime-thoprim/Sulfamethoxazol)

Patienten, die eine gleichzeitige Behand-lung mit Co-Trimoxazol (Trimethoprim/ Sulfamethoxazol) erhalten, könnten ein er-höhtes Risiko für eine Hyperkaliämie haben (siehe Abschnitt 4.4).

Kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Sal-zersatzmittel

Obwohl der Serumkaliumwert üblicher-weise im Normbereich bleibt, kann bei ei-nigen Patienten, die mit Perindopril behan-delt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spirono-lacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Sal-zersatzmittel können zu einem signifikan-ten Anstieg des Serumkaliums führen. Vor-sicht ist auch geboten, wenn Perindopril zu-sammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trime-thoprim und Cotrimoxazol (Trime-thoprim/Sulfamethoxazol), weil Trime-thoprim bekanntermaßen wie ein kalium-sparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Peri-ndopril mit den vorgenannten Arzneimit-teln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeiti-ge Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hy-perkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Heparin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperka-liämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Die Kombination von Perindopril mit den oben genannten Arzneimitteln wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4.). Falls dennoch eine Kombinationstherapie ange-zeigt ist, sollte sie mit Vorsicht angewendet und der Serumkaliumspiegel häufig kon-trolliert werden. Zur Anwendung von Spi-ronolacton bei Herzinsuffizienz, siehe un-ten.

Lithium

Reversible Erhöhungen der Serum-Lithiumkonzentrationen und Toxizität wur-den bei gleichzeitiger Einnahme mit ACE-Hemmern berichtet. Die Anwendung von Perindopril mit Lithium wird nicht empfoh-len. Falls aber die Kombination notwendig erscheint, sollte der Serum-Lithiumspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe Ab-schnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung erfordert be-sondere Vorsichtsmaßnahmen

Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika)

Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale hypoglykämische Arzneimittel) eine gesteigerte Blutzuckersenkung mit Risiko einer Hypoglykämie verursachen kann. Dieses Phänomen scheint während der ers-ten Wochen einer Kombinationstherapie und bei Patienten mit Nierenfunktionsstö-rung eher aufzutreten.

Nicht-kaliumsparende Diuretika

Bei Patienten unter einer Diuretikatherapie kann insbesondere bei Volumen- und/oder Salzverlust nach Therapiebeginn mit einem ACE-Hemmer eine übermäßige Blutdruck-senkung auftreten. Mögliche hypotensive Effekte können vermindert werden durch Absetzen des Diuretikums, durch Volu-menerhöhung oder Salzeinnahme vor The-rapiebeginn mit niedriger und schrittweiser Dosiserhöhung von Perindopril.

Wenn bei arterieller Hypertonie eine vo-rangegangene Diuretikatherapie zu Salz-/Volumenverlust geführt haben kann, muss entweder das Diuretikum vor Beginn der Behandlung mit dem ACE-Inhibitor abge-setzt werden, in diesem Fall kann darauf eine Therapie mit einem nicht-kaliumsparendes Diuretikum erneut wie-derangesetzt werden, oder der ACE-Hemmer muss mit einer niedrigen Dosis begonnen und dann schrittweise erhöht werden.

Bei Patienten mit kongestivem kardialen Versagen, die mit Diuretika behandelt wer-den, ist die Behandlung mit einem ACE-Hemmer in sehr niedriger Dosierung zu be-ginnen, wenn möglich nach Reduktion der Dosis des begleitenden nicht-kaliumsparenden Diuretikums.

In jedem Fall muss die Nierenfunktion (Se-rum-Kreatinin) in den ersten Wochen einer ACE-Hemmer-Behandlung überwacht werden.

Kaliumsparende Diuretika (Eplerenon, Spi-ronolacton)

Kombination von Eplerenon oder Spirono-lacton bei einer Dosierung von 12,5 mg bis 50 mg täglich und niedrig dosierten ACE-Hemmern:

Bei der Behandlung einer Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II - IV mit einer Ejektions-Fraktion von <40% und vorangegangener Therapie mit ACE-Hemmern und Schlei-fendiuretika besteht das Risiko für eine le-bensbedrohliche Hyperkaliämie, insbeson-dere bei Nichtbeachten der Verschrei-bungsempfehlungen für diese Kombination.

Vor Therapiebeginn mit dieser Kombinati-on ist die Abwesenheit einer Hyperkaliämie und einer Nierenfunktionsstörung zu über-prüfen.

Eine engmaschige Überwachung der Se-rumkaliumwerte und Kreatininwerte wird im ersten Behandlungsmonat zu Beginn einmal wöchentlich, danach monatlich empfohlen.

Arzneimittel, die das Risiko eines An-gioödems erhöhen

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu ei-nem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4)

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSARs) inklusive Acetylsalicylsäure ≥ 3 g/Tag

Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und nicht-steroidalen Antirheumatika (d. h. Acetylsalicylsäure in antiphlogistischer Do-sierung, COX-2-Hemmer und nichtselekti-ve NSAR) kann die antihypertensive Wir-kung reduzieren. Die gleichzeitige Anwen-dung von ACE-Hemmern und NSAR kann das Risiko einer Verschlechterung der Nie-renfunktion einschließlich akuten Nieren-versagens und eines erhöhten Kaliumspie-gels steigern, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nie-renfunktion. Diese Kombination sollte da-her vor allem bei älteren Patienten mit Vor-sicht angewandt werden. Die Patienten soll-ten gut hydratisiert sein und die Nieren-funktion sollte nach Beginn der Kombinati-onstherapie sowie danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Die gleichzeitige Anwendung erfordert ge-wisse Vorsichtsmaßnahmen

Gliptine (Linagliptin, Saxagliptin, Sitaglip-tin, Vildagliptin)

Bei Patienten, die gleichzeitig einen ACE-Hemmer erhalten, besteht aufgrund der durch das Gliptin reduzierten Aktivität der Dipeptidylpeptidase 4 (DPP 4) ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Angioödems.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können den antihyper-tensiven Effekt von ACE-Hemmern ab-schwächen.

Gold

Nitritähnliche Reaktionen (die Symptome beinhalten Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbre-chen und Hypotonie) wurden in seltenen Fällen bei Patienten berichtet, die mit inji-zierbarem Gold (Natriumaurothiomalat) bei gleichzeitiger Therapie mit ACE-Hemmern einschließlich Perindopril behandelt wur-den.

Die Amlodipin-Komponente betreffend

Die gleichzeitige Anwendung ist nicht emp-fohlen:

Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wur-den nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kam-merflimmern und Kreislaufkollaps in Ver-bindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumkanalblockern, wie Amlodipin, bei denjenigen Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyper-thermie behandelt werden.

Die gleichzeitige Anwendung erfordert be-sondere Vorsichtsmaßnahmen:

CYP3A4-Induktoren: Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von star-ken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]).

CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (Pro-tease-Inhibitoren, Azol-Antimykotika, Makrolide wie Erythromycin oder Cla-rithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition führen. Die klini-schen Konsequenzen der geänderten Phar-makokinetik können bei älteren Patienten ausgeprägter sein. Daher können eine klini-sche Kontrolle und eine Dosisanpassung notwendig werden.

Bei Patienten, die Clarithromycin zusam-men mit Amlodipin erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für eine Hypotonie. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Amlodipin wird eine engmaschige Überwachung der Patienten empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung erfordert ge-wisse Vorsichtsmaßnahmen:

Die blutdrucksenkende Wirkung von Am-lodipin verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung anderer Arzneimittel mit antihy-pertensiven Eigenschaften.

Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Verabrei-chung von Amlodipin besteht das Risiko eines erhöhten Tacrolimusspiegels im Blut. Um die Toxizität von Tacrolimus zu ver-meiden, muss bei mit Tacrolimus behandel-ten Patienten, die Amlodipin erhalten, der Tacrolimusspiegel im Blut überwacht und gegebenenfalls die Tacrolimusdosis ange-passt werden.

mTOR (mechanistic target of Rapamycin)-

Inhibitoren: TOR-Inhibitoren, wie z. B. Si-rolimus, Temsirolimus und Everolimus, sind CYP3ASubstrate und Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Amlodi-pin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-Inhibitoren die mTOR-Inhibitoren-Exposititon erhöhen.

Ciclosporin: Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkun-gen mit Ciclosporin und Amlodipin an ge-sunden Probanden oder anderen Patienten-gruppen durchgeführt. Eine Ausnahme sind Patienten mit Nierentransplantation, bei de-nen variable Anstiege der Talspiegelkon-zentrationen (durchschnittlich 0 % bis 40 %) von Ciclosporin beobachtet wurden. Bei Patienten mit Nierentransplantation sollte unter Anwendung von Amlodipin ei-ne Überwachung der Ciclosporinspiegel erwogen und, falls erforderlich, eine Dosis-reduktion von Ciclosporin vorgenommen werden.

Simvastatin: Die gleichzeitige Mehrfachga-be von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simva-statin führte, im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin, zu einer 77% igen Erhöhung der Simvastatinexposition. Bei Patienten, die Amlodipin erhalten, ist die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich zu beschränken.

Andere Kombinationen:

In klinischen Interaktionsstudien hat Am-lodipin nicht die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin beein-flusst.

Die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin mit Grapefruits oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Biover-fügbarkeit von Amlodipin bei einigen Pati-enten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen.

Amlessa betreffend:

Die gleichzeitige Anwendung erfordert be-sondere Vorsichtsmaßnahmen:

Baclofen: Verstärkung der antihypertensi-ven Wirkung. Überwachung des Blutdrucks sowie ggf. Dosisanpassung des Antihyper-tensivums.

Die gleichzeitige Anwendung erfordert ge-wisse Vorsichtsmaßnahmen:

• Antihypertensiva (wie z. B. Beta-Blocker) und Vasodilatatoren:
• Eine gleichzeitige Anwendung dieser Stoffe kann den blutdrucksenkenden Ef-fekt von Perindopril und Amlodipin ver-stärken.

• Die gleichzeitige Anwendung von Nit-roglycerin und anderen Nitraten oder

  • anderen Vasodilatatoren kann zu einem weiteren Absinken des Blutdrucks füh-ren und sollte daher mit Vorsicht erfol-gen.
  • Kortikoide, Tetracosactid: Verminde-rung der blutdrucksenkenden Wirkung (Salz- und Wasserretention durch Kor-tikoide).
  • Alpha-Blocker (Prazosin, Alfuzosin, Doxazosin, Tamsulosin, Terazosin): Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung und erhöhtes Risiko für or-thostatische Hypotonie.
  • Amifostin: kann die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin verstärken.
  • Trizyklische Antidepressi-va/Antipsychotika/Anästhetika: erhöhte antihypertensive Wirkung und erhöhtes Risiko für eine orthostatische Hypoten-sion.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Aufgrund der Wirkung der Einzelkompo-nenten dieses Kombinationsproduktes hin-sichtlich Schwangerschaft und Stillzeit ergibt sich folgendes:

Amlessa wird im ersten Schwanger-schaftstrimester nicht empfohlen. Während des zweiten und dritten Schwanger-schaftstrimesters ist Amlessa kontraindi-ziert.

Amlessa wird während der Stillzeit nicht empfohlen. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Amlessa zu unterbrechen ist.

Dabei soll der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Schwangerschaft

Perindopril

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimes-ter nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologi-schen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwanger-schaftstrimesters vor; ein geringfügig er-höhtes Risiko kann jedoch nicht ausge-schlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der

ACE-Hemmer- Therapie nicht als notwen-dig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine al-ternative antihypertensive Therapie mit ge-eignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwanger-schaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters feto-toxische Effekte (verminderte Nierenfunk-tion, Oligohydramnion, verzögerte Schäde-lossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliä-mie) hat (siehe Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwanger-schaftstrimester werden Ultraschalluntersu-chungen der Nierenfunktion und des Schä-dels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wie-derholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Amlodipin

Die Sicherheit von Amlodipin in der Schwangerschaft ist nicht erwiesen.

Tierexperimentelle Studien haben bei ho-hen Dosen eine Reproduktionstoxizität ge-zeigt (siehe Abschnitt 5.3). Eine Anwen-dung während der Schwangerschaft wird nur dann empfohlen, wenn keine sichereren Therapiealternativen zur Verfügung stehen und die Krankheit ein höheres Risiko für Mutter und Fötus bedingt.

Stillzeit

Perindopril

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Perindopril in der Stillzeit vorliegen, wird die Anwendung von Amlessa nicht emp-fohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Si-cherheitsprofil bei Anwendung in der Still-zeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Amlodipin

Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterli-chen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen wer-den, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Amlodipin zu un-terbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nut-zen der Amlodipin Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Bei einigen Patienten, die mit Calciumka-nalblockern behandelt worden waren, wur-den reversible biochemische Veränderun-gen im Kopfteil der Spermatozoen beo-bachtet. Die klinischen Daten im Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodi-pin auf die Fertilität sind ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Neben-wirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Amlessa auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Ma-schinen durchgeführt. Amlodipin kann ge-ringe oder mäßig ausgeprägte Einflüsse auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Falls Patienten an Schwindel, Kopfschmerzen, Ermüdung, Abgeschlagenheit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beein-trächtigt sein. Vorsicht ist hier angezeigt, speziell zu Beginn der Behandlung.

4.8 Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter der Behandlung mit Perindopril oder Amlodipin. Einzeln gegeben, am häufigsten berichtet: Ödeme, Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen (vor allem zu Behand-lungsbeginn), Geschmacksstörungen, Parästhesie, Sehverschlechterung (ein-schließlich Doppeltsehen), Tinnitus, Verti-go, Palpitationen, Flush, Hypotonie (und Folgeerscheinungen einer Hypotonie), Dyspnoea, Husten, abdominale Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, veränderte Darmentleerungsgewohnheiten, Diarrhö, Verstopfung, Pruritus, Ausschlag, Exan-them, Gelenkschwellungen (Knöchel-schwellungen), Muskelspasmen, Asthenie, Ermüdung.

b. Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden unter der Behandlung mit Perindopril oder Am-lodipin, einzeln gegeben, beobachtet und sind nach der MedDRA-Klassifikation nach Systemorganklasse und nach folgenden Häufigkeiten geordnet:

• Sehr häufig (≥1/10)
• häufig (≥1/100, <1/10)
• gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)
• selten (≥1/10.000, <1/1.000)
• sehr selten (<1/10.000)
• nicht bekannt (auf Grundlage der ver-fügbaren Daten nicht abschätzbar)

In jeder Häufigkeitskategorie sind die Ne-benwirkungen mit abnehmender Schwere aufgeführt.

* Die Häufigkeit für unerwünschte Ereignisse aus Spontanberichten wurde anhand von Daten aus

klinischen Studien berechnet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu-ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne-benwirkung dem Bundesinstitut für Arz-neimittel und Medizinprodukte, Abt. Phar-makovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt keine Information zur Überdosie-rung von Amlessa beim Menschen.

Für Amlodipin sind die Erfahrungen mit beabsichtigten Überdosierungen beim Men-schen begrenzt.

Symptome: Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine schwerwiegende Über-dosierung zu einer ausgeprägten peripheren Vasodilatation und möglicherweise zu re-flektorischer Tachykardie führen kann. Ausgeprägte und wahrscheinlich anhalten-de systemische Hypotonie, im Extremfall bis zum Schock, der auch tödlich sein kann, wurde berichtet.

Als Folge einer Überdosierung mit Am-lodipin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, wel-ches sich verzögert manifestieren kann (24-48 Stunden nach Einnahme) und Beat-mungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebungsmaßnahmen (einschließ-lich Flüssigkeitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung können Auslöser sein.

Behandlung: Bei klinisch relevanter Hypo-tonie aufgrund einer Überdosis Amlodipin bedarf es aktiver Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems einschließlich engma-schiger Überwachung von Herz- und Lun-genfunktion, Hochlagerung der Extremitä-ten sowie Überwachung der Flüssigkeitsbi-lanz und der Urinausscheidung.

Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor nützlich sein, sofern dieser nicht kontrain-diziert ist. Intravenös verabreichtes Calci-umgluconat kann zur Aufhebung der Effek-te der Calciumkanalblockade von Nutzen sein.

In einigen Fällen kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Ak-tivkohle bis zu 2 Stunden nach Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorption von Amlodipin reduziert wird.

Da Amlodipin in großem Umfang an Plas-maproteine gebunden wird, ist eine Dialyse nicht erfolgversprechend.

Für Perindopril liegen hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen nur be-grenzt Daten vor. Zu den Symptomen, die mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern in Verbindung gebracht wurden, zählen Hypotonie, Kreislaufschock, Elekt-rolytstörungen, Niereninsuffizienz, Hyper-ventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angst und Husten.

Die Behandlung der Wahl bei Überdosie-rung ist die Infusion von Natriumchloridlö-sung. Bei auftretender Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gebracht werden. So-fern verfügbar, kann eine Infusion mit An-giotensin II und/oder intravenösen Kate-cholaminen in Betracht gezogen werden. Perindopril kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Schrittmacher-Therapie ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Vitalzeichen, Ser-umelektrolyt- und Kreatinin-Konzentrationen sollten kontinuierlich überwacht werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Substan-zen, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, ACE-Hemmer und Calciumkanal-blocker, ATC Code: C09BB04.

Perindopril

Perindopril ist ein Hemmstoff des Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt (Angiotensin Converting En-zym ACE). Das Konversionsenzym, oder Kinase, ist eine Exopeptidase, die sowohl Angiotensin I in das vasokonstriktorische Angiotensin II, als auch den Vasodilatator Bradykinin in ein inaktives Heptapeptid umwandelt. Die Hemmung von ACE resul-tiert in einer Reduktion von Angiotensin II im Plasma, welche zu einer gesteigerten Plasma-Reninaktivität führt (durch Hem-mung des negativen Feedbacks der Renin-freisetzung) und zu einer verminderten Sek-retion von Aldosteron. Da ACE Bradykinin inaktiviert, führt eine Hemmung von ACE ebenfalls zu einer gesteigerten Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und damit zu einer Aktivierung des Prostaglandinsystems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zur blutdrucksen-kenden Wirksamkeit von ACE-Hemmern beiträgt und zum Teil für gewisse Neben-wirkungen (z. B. Husten) verantwortlich ist.

Perindopril ist über seinen aktiven Metabo-liten Perindoprilat wirksam. Die anderen Metaboliten zeigen in vitro keine Hem-mung der ACE-Aktivität.

Hypertonie:

Perindopril ist bei allen Schweregraden der Hypertonie wirksam: leicht, mäßig und schwer; es ist eine Senkung des systoli-schen und diastolischen Blutdrucks sowohl in liegender, als auch in stehender Position festzustellen.

Perindopril senkt den peripheren Gefäßwi-derstand, was zu einer Senkung des syste-mischen Blutdrucks führt. Infolgedessen steigt die periphere Durchblutung, ohne dass sich dies auf die Herzfrequenz aus-wirkt.

In der Regel steigt der renale Blutfluss normalerweise ohne Änderung der glome-rulären Filtrationsrate (GFR). Die antihy-pertensive Wirkung erreicht ihr Maximum zwischen 4 und 6 Stunden nach Verabrei-chung einer Einzeldosis und hält über min-destens 24 Stunden an; die bleibende Wir-kung entspricht ungefähr 87 % bis 100 % Prozent im Vergleich zur Wirkungsspitze.

Die Blutdrucksenkung tritt rasch ein. Bei Patienten, die auf Perindopril ansprechen, wird die Normalisierung des Blutdrucks in-nerhalb eines Monats erreicht und hält an, ohne dass es zur Tachyphylaxie kommt.

Das Absetzen der Behandlung führt nicht zu einem Rebound-Effekt.

Perindopril mildert die Linksherzhypertro-phie.

Es wurde bestätigt, dass Perindopril beim Menschen vasodilatatorische Eigenschaften hat. Es verbessert die Elastizität der großen Arterien und senkt die Media-Lumen-Ratio der kleinen Arterien.

Patienten mit stabiler koronarer Herzkrank-heit:

Die EUROPA-Studie war eine multizentri-sche, internationale, randomisierte, doppel-blinde, placebo-kontrollierte klinische Mul-ticenter-Studie, die über einen Zeitraum von 4 Jahren lief. Zwölftausendzweihun-dertachtzehn (12.218) Patienten über 18 Jahren wurden zwecks Einnahme von Perindopril-Erbumin 8 mg (äquivalent zu 10 mg Perindopril Arginin) (n=6.110) bzw. Placebo (n=6.108) randomisiert.

Bei der Studienpopulation war die Diagno-se einer koronaren Herzkrankheit bestätigt, wobei keinerlei klinische Anzeichen einer Herzinsuffizienz bestanden. Insgesamt hat-ten 90 % der Patienten in der Vorgeschichte einen Myokardinfarkt erlitten und/oder sich einer Revaskularisation unterzogen. Die Mehrheit der Patienten erhielt die Studien-medikation zusätzlich zur konventionellen Therapie, die aus Blutgerinnungshemmern, lipidsenkenden Wirkstoffen und Beta-Blockern bestand.

Das Hauptwirksamkeitskriterium bestand in der Kombination aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht-tödlichem Myokardinfarkt und/oder Herzstillstand mit erfolgreicher Wiederbelebung. Die Behandlung mit Peri-ndopril-Erbumin 8 mg (äquivalent zu 10 mg Perindopril Arginin) einmal täglich führte zu einer signifikanten absoluten Sen-kung des primären Endpunktes um 1,9 % (relative Risikoreduktion [RRR] von 20 %, 95 % CI [9.4; 28.6] – p<0,001).

Bei Patienten mit einem Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation in der Vorge-schichte wurde im Vergleich zu Placebo hinsichtlich des primären Endpunktes eine absolute Senkung um 2,2 % beobachtet, was einer Blutdrucksenkung um 22,4 % entspricht (95 % CI [12.0; 31.6] – p<0.001).

In zwei großen randomisierten, kontrollier-ten Studien (ONTARGET [ONgoing Tel-misartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Daten aus klinischen Studien zur dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Die ONTARGET-Studie wurde bei Patien-ten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vor-geschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die VA NEPHRON-D-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropa-thie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkali-ämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der ALTITUDE-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde unter-sucht, ob die Anwendung von Aliskiren zu-sätzlich zu einer Standardtherapie mit ei-nem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulä-rer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig been-det. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Er-eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Amlodipin

Amlodipin ist ein Calciumantagonist vom Dihydropyridin-Typ, der den Einstrom von Calciumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen hemmt (Blocka-de der langsamen Calciumkanäle; Calci-umkanalblocker).

Die blutdrucksenkende Wirkung von Am-lodipin beruht auf der direkten relaxieren-den Wirkung auf die glatte Gefäßmuskula-tur. Die genaue Wirkungsweise, durch die Amlodipin antianginös wirkt, ist noch nicht vollständig bekannt, es verringert die Is-chämie jedoch durch folgende zwei Wir-kungen:

• Amlodipin erweitert die peripheren Ar-teriolen und damit wird der periphere Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss, gesenkt. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, verringert diese Entlastung des Herzens den myo-kardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.
• Wahrscheinlich bewirkt Amlodipin eine Dilatation von koronaren Arterien und Arteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Durch diese Dilatation wird die myokardiale Sauer-stoffversorgung bei Patienten mit Spas-men der Koronararterien (Prinzmetal- oder vasospastische Angina) verstärkt.

Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin zu einer signifikanten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei Am-lodipingabe nicht mit akutem Blutdruckab-fall zu rechnen.

Bei Patienten mit Angina pectoris bewirkt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin eine Erhöhung der Belastungsdauer, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Beschwerden sowie der Zeit bis zur ST-Strecken-Senkung der Anfallshäufigkeit und des Nitratbedarfs.

Unter Amlodipin kam es zu keinen uner-wünschten metabolischen Wirkungen oder zu Veränderungen der Lipidwerte. Es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht angewendet werden.

Patienten mit koronarer Herzkrankheit:

In einer unabhängigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Mul-tizenterstudie mit 1.997 Patienten (Compa-rison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis – CAMELOT) wurde die Wirkung von Amlodipin auf die Verhinderung klinischer Ereignisse bei Pa-tienten mit koronarer Herzkrankheit über-prüft. Über 2 Jahre wurden von diesen Pati-enten 663 mit 5 bis 10 mg Amlodipin be-handelt, 673 Patienten wurden mit 10 bis 20 mg Enalapril behandelt und 655 Patien-ten erhielten Placebo zusätzlich zu einer Standardtherapie mit Statinen, Betablo-ckern, Diuretika und Acetylsalicylsäure. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksam-keit sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen, dass es bei Patien-ten mit koronarer Herzkrankheit unter der Behandlung mit Amlodipin zu weniger Krankenhauseinweisungen wegen Angina pectoris und Revaskularisierungsmaßnah-men kommt.

Abkürzungen: KI, Konfidenzintervall

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffi-zienz:

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Grad II bis IV zeigten hämodynamische Untersuchungen und kontrollierte klinische Belastungsstudien keine klinische Ver-schlechterung durch Amlodipin. Messpa-rameter waren Belastbarkeit, linksventriku-läre Ejektionsfraktion und klinische Symp-tomatik.

Eine placebokontrollierte Studie (PRAISE) zur Untersuchung von Patienten mit Herz-insuffizienz der NYHA-Stadien III bis IV, die mit Digoxin, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt wurden, zeigte, dass Amlodipin zu keiner Erhöhung des Mortali-tätsrisikos oder der kombinierten Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuf-fizienz führte.

In einer anschließenden, langfristigen und placebokontrollierten Studie (PRAISE-2) mit Amlodipin bei Patienten mit Herzinsuf-fizienz der NYHA-Stadien III und IV ohne klinische Symptome oder objektive Befun-de einer suggestiven oder zugrundeliegen-den ischämischen Erkrankung, die gleich-zeitig mit ACE-Hemmern, Digitalis und Diuretika in stabiler Dosis behandelt wur-den, ergab sich für Amlodipin kein Einfluss auf die gesamte kardiovaskuläre Mortalität. In der gleichen Patientenpopulation wurde Amlodipin mit vermehrt berichteten Lun-genödemen in Verbindung gebracht.

Studie zur Vorbeugung eines Herzinfarktes (ALLHAT):

Die randomisierte doppelblinde Studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart At-tack Trial) wurde durchgeführt, um die Auswirkungen neuer Therapieansätze auf Mortalität und Morbidität zu vergleichen: täglich 2,5 bis 10 mg Amlodipin (Calcium-kanalblocker) oder 10 bis 40 mg Lisinopril (ACE-Hemmer) als First-Line-Therapie im Vergleich mit dem Thiaziddiuretikum Chlortalidon (12,5 bis 25 mg täglich) bei leichter bis mittelschwerer Hypertonie.

In diese Studie wurden insgesamt 33.357 Hypertoniepatienten ab einem Alter von 55 Jahren eingeschlossen und über durch-schnittlich 4,9 Jahre beobachtet. Sie hatten mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit, ein-schließlich Myokardinfarkt oder Apoplex in der Anamnese (> 6 Monate vor Ein-schluss in die Studie) bzw. eine andere nachgewiesene atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung (insgesamt 51,5 %), Typ 2 Diabetes (36,1 %) HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), durch EKG oder Echokardiographie bestätigte linksventriku-läre Hypertrophie (20,9 %), Zigarettenrau-cher (21,9 %).

Der primäre Endpunkt war die Kombinati-on aus Tod durch koronare Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Zwi-schen der Amlodipintherapie und der Chlortalidontherapie ergab sich hinsichtlich des primären Endpunkts kein signifikanter Unterschied: RR 0,98; 95 %-KI (0,90-1,07) p=0,65. Bei den sekundären Endpunkten war die Häufigkeit von Herzinsuffizienz (Bestandteil eines zusammengesetzten kar-diovaskulären Endpunkts) in der Amlodi-pingruppe im Vergleich mit der Chlor-talidongruppe signifikant höher (10,2 % vs. 7,7 %; RR 1,38; 95 %-KI [1,25-1,52] p < 0,001). Bei der Gesamtmortalität gab es jedoch zwischen der Amlodipintherapie und der Chlortalidontherapie keine signifi-kanten Unterschiede: RR 0,96; 95 %-KI [0,89-1,02] p=0,2.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Perindopril und Amlodipin aus Amlessa unterscheiden sich nicht signi-fikant von der Geschwindigkeit und dem Ausmaß der Resorption von Perindopril und Amlodipin in Einzelformulierungen.

Perindopril

Resorption

Perindopril wird nach oraler Einnahme schnell resorbiert und die maximale Plas-makonzentration wird innerhalb von einer Stunde erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit von Perindopril beträgt 1 Stunde.

Perindopril ist ein Prodrug. 27 % der ein-genommenen Perindopril-Dosis erreicht den Blutstrom als aktiver Metabolit Peri-ndoprilat. Zusätzlich zu dem aktiven Peri-ndoprilat liefert Perindopril fünf Metaboli-ten, die alle inaktiv sind. Die höchste Plas-makonzentration von Perindoprilat im Plasma wird nach 3 bis 4 Stunden erreicht.

Da durch Nahrungsaufnahme die Bildung von Perindoprilat - und damit die Biover-fügbarkeit - verringert ist, sollte Perindopril oral als Einzeldosis am Morgen vor dem Essen eingenommen werden.

Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen der Perindopril-Dosis und Plasmaexpositi-on nachgewiesen.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen für ungebundenes Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Die Pro-teinbindung von Perindoprilat an Plasma-proteine, hauptsächlich an das Angiotensin Converting Enzym, liegt bei 20 %, ist je-doch konzentrationsabhängig.

Elimination

Perindoprilat wird über den Urin ausge-schieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 17 Stunden. Innerhalb von 4 Tagen wird ein Steady-State erreicht.

Ältere Patienten, Herzinsuffizienz, Nie-reninsuffizienz

Die Elimination von Perindoprilat ist bei äl-teren Patienten und auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz verlangsamt (siehe Abschnitt 4.2). Daher gehört zur normalen ärztlichen Praxis eine regelmäßige Kontrolle von Kreatinin und Kalium.

Leberfunktionsstörung

Die Clearance von Perindoprilat bei Dialy-se beträgt 70 ml/min.

Die Pharmakokinetik von Perindopril ist bei Patienten mit Leberzirrhose verändert: die hepatische Clearance des ursprüngli-chen Moleküls ist halbiert. Jedoch ist die Menge des gebildeten Perindoprilats nicht vermindert und deshalb ist keine Dosisan-passung notwendig (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Amlodipin

Resorption, Verteilung, Plasma-Protein-Bindung

Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut absorbiert, wobei Spit-zenkonzentrationen nach 6 bis 12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfüg-barkeit beträgt etwa 64 bis 80 %. Das Ver-teilungsvolumen beträgt ca. 21 l/kg. In vit-ro-Versuche haben gezeigt, dass etwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaproteine gebunden sind.

Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Biotransformation und Elimination

Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Amlodipin wird in der Leber größtenteils zu inaktiven Me-taboliten metabolisiert. Im Urin werden 10 % der unveränderten Substanz sowie 60 % der Metaboliten ausgeschieden.

Ältere Patienten

Die Zeitspanne bis zum Erreichen der ma-ximalen Plasmakonzentrationen von Am-lodipin ist bei älteren und jüngeren Perso-nen gleich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit führt. Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffi-zienz waren für die Patienten Altersgruppe wie erwartet.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunkti-on

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Le-bererkrankungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Patienten mit eingeschränkter Leber-funktion zeigen eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40 bis 60 % erhöhten AUC führt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Perindopril

In Studien zur chronischen oralen Toxizität (Ratten und Affen) ist das Zielorgan die Niere, mit reversibler Schädigung.

Mutagenität wurde weder bei in vitro- noch bei in vivo-Studien beobachtet.

Studien zur Reproduktionstoxizität (Ratten, Mäuse, Kaninchen, Affen) ergaben keine Anzeichen einer Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie nachtei-lige Effekte in der späten fetalen Entwick-lung verursachen, die bei Nagern und Ka-ninchen zum Tod des Fötus und kongenita-len Effekten führen: Nierenschäden sowie eine erhöhte peri- und postnatale Mortalität wurden beobachtet. Die Fertilität war we-der bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.

In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Kanzerogenität festgestellt.

Amlodipin

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Reproduktionstoxizität wur-den bei Ratten und Mäusen bei Dosierun-gen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximal-dosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinata-le Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behan-delten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weib-chen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Men-schen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jah-re Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogeni-tät. Die höchste Dosis (für Mäuse gleich viel und für Ratten das Doppelte* der emp-fohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arznei-mittelbedingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem Chromosomenniveau.

* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydrogencarbonat

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonde-ren Temperatur-Lagerungsbedingungen er-forderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (OPA/Al/PVC//Al-Folie): 10, 30, 60, 90 und 100 Tabletten, in einer Faltschachtel.

Perforierte Einzeldosis-Blisterpackung (OPA/Al/PVC//Al-Folie): 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 100 x 1 Tabletten, in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab-fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606-0

Fax: (04721) 606-266

E-Mail: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Amlessa 4 mg/5 mg Tabletten: 97707.00.00

Amlessa 4mg/10 mg Tabletten: 97708.00.00

Amlessa 8 mg/5 mg Tabletten: 97709.00.00

Amlessa 8 mg/10 mg Tabletten: 97710.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

1. 24. Oktober 2017

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2022

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig