Aripipan® 10 mg Tabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI-MITTELS

Aripipan^® 5 mg Tabletten

Aripipan^® 10 mg Tabletten

Aripipan^® 15 mg Tabletten

Aripipan^® 30 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATI-VE ZUSAMMENSETZUNG

Aripipan 5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Aripiprazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung:

Jede Tablette enthält 29,94 mg Lactose.

Aripipan 10 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 10 mg Aripiprazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung:

Jede Tablette enthält 60 mg Lactose.

Aripipan 15 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 15 mg Aripiprazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung:

Jede Tablette enthält 89,83 mg Lactose.

Aripipan 30 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 30 mg Aripiprazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung:

Jede Tablette enthält 180,01 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Aripipan 5 mg Tabletten

Blaue, runde Tabletten mit abgeschrägten Kanten und möglichen dunklen und hellen Flecken (Durchmesser: 5 mm, Dicke: 1,4-2,4 mm).

Aripipan 10 mg Tabletten

Hellrosa, rechteckige Tabletten mit mögli-chen dunklen und hellen Flecken und der Prägung A 10 auf einer Seite (Länge: 8 mm, Breite: 4,5 mm, Dicke: 2,1-3,1 mm).

Aripipan 15 mg Tabletten

Hellgelbe bis hellbraune, runde, leicht bi-konvexe Tabletten mit abgeschrägten Kan-ten und möglichen dunklen und hellen Fle-cken und der Prägung A 15 auf einer Seite (Durchmesser: 7,5 mm, Dicke: 2,5-3,7 mm).

Aripipan 30 mg Tabletten

Hellrosa, runde, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten und möglichen

dunklen und hellen Flecken und der Prä-gung A 30 auf einer Seite (Durchmesser: 9 mm, Dicke: 3,9-5,3 mm).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Aripipan wird angewendet für die Behand-lung der Schizophrenie bei Erwachsenen und bei Jugendlichen ab 15 Jahren.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Schizophrenie: Die empfohlene Anfangs-dosis für Aripipan beträgt 10 mg/Tag oder 15 mg/Tag bei einer Erhaltungsdosis von 15 mg/Tag einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten.

Aripipan ist wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 mg/Tag und 30 mg/Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 15 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Pati-enten von einer höheren Dosis profitieren können. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.

Kinder und Jugendliche

Schizophrenie bei Jugendlichen ab 15 Jah-ren: Die empfohlene Dosierung von Aripi-pan ist 10 mg/Tag, einzunehmen einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Die Behandlung sollte für zwei Tage mit 2 mg eingeleitet werden (unter Anwendung einer Aripiprazol 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen) und für 2 weitere Tage auf 5 mg titriert werden, um dann die empfohlene tägliche Dosis von 10 mg zu erreichen. So-fern angebracht sollten weitere Dosiserhö-hungen in 5-mg-Schritten erfolgen, ohne dass die Maximaldosis von 30 mg pro Tag überschritten wird (siehe Abschnitt 5.1).

Aripipan wirkt in einem Dosisbereich von 10 bis 30 mg/Tag. Eine erhöhte Wirksam-keit bei höheren Dosen als 10 mg pro Tag wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzel-ne Patienten von einer höheren Dosierung profitieren können.

Aripipan wird bei Patienten mit Schizo-phrenie unter 15 Jahren aufgrund unzu-reichender Daten zur Sicherheit und Wirk-samkeit nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Reizbarkeit im Zusammenhang mit autisti-scher Störung: Die Sicherheit und Wirk-samkeit von Aripipan bei Kindern und Ju-gendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Mit dem Tourette-Syndrom assoziierte Tics: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aripi-pan bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten wer-den in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Do-sierungsempfehlung kann jedoch nicht ge-geben werden.

Besondere Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Le-berinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten rei-chen nicht aus, um bei Patienten mit schwe-rer Leberinsuffizienz Dosierungsempfeh-lungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt werden. Die Maximaldosis von 30 mg soll-te jedoch bei Patienten mit schwerer Lebe-rinsuffizienz mit Vorsicht angewendet wer-den (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ari-piprazol in der Behandlung von Schizo-phrenie und einer anderen psychiatrischen Erkrankung bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Mit Rücksicht auf die größere Empfindlichkeit dieser Pa-tientengruppe sollte eine niedrigere Initial-dosis in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dies rechtfertigen (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlecht

Bei Frauen ist keine Dosisanpassung im Vergleich zu Männern erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Raucher

Aufgrund der Verstoffwechselung von Ari-piprazol ist keine Dosisanpassung für Rau-cher erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Dosierungsanpassung aufgrund von Inter-aktionen:

Wenn hochwirksame CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitoren mit Aripiprazol zu-sammen gegeben werden, sollte die Ari-piprazol-Dosis reduziert werden. Wenn der CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitor aus der Kombinationstherapie abgesetzt wird, sollte die Aripiprazol-Dosis gesteigert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn hochwirksame CYP3A4-Induktoren mit Aripiprazol zusammen gegeben wer-den, sollte die Aripiprazol-Dosis gesteigert werden. Wenn der CYP3A4-Induktor aus der Kombinationstherapie abgesetzt wird,

sollte die Aripiprazol-Dosis auf die emp-fohlene Dosis reduziert werden (siehe Ab-schnitt 4.5).

Art der Anwendung

Aripipan ist zum Einnehmen bestimmt.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Während der Behandlung mit einem An-tipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einigen Wochen dauern, bis sich der klini-sche Zustand des Patienten bessert. Die Pa-tienten sollten in dieser Zeit durchgängig engmaschig überwacht werden.

Suizidalität

Das Auftreten von suizidalem Verhalten gehört zu psychotischen Erkrankungen und affektiven Störungen und wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel ei-ner antipsychotischen Therapie berichtet, auch bei Behandlung mit Aripiprazol (siehe Abschnitt 4.8). Eine engmaschige Überwa-chung sollte die antipsychotische Therapie von Patienten mit hohem Risiko begleiten.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aripiprazol sollte mit Vorsicht bei Patien-ten mit bekannten kardiovaskulären Er-krankungen (Myokardinfarkt oder ischämi-sche Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, Überleitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen, Bedingungen, die für Hypo-tonie prädisponieren (Dehydratation, Hy-povolämie, Behandlung mit blutdrucksen-kenden Arzneimitteln) oder Hypertonie (einschließlich akzelerierte und maligne Form) angewendet werden.

Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) sind mit Antipsychotika berichtet worden. Da mit Antipsychotika behandelte Patien-ten oft mit bereits bestehenden Risikofakto-ren für VTE vorstellig werden, sollten vor und während der Behandlung mit Ari-piprazol alle möglichen Risikofaktoren für VTE identifiziert werden und Vorsichts-maßnahmen getroffen werden.

QT-Verlängerung

In klinischen Studien mit Aripiprazol war die Inzidenz einer QT-Verlängerung ver-gleichbar zu Placebo. Aripiprazol sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen in der Familienanamnese eine QT-Verlängerung auftrat (siehe Abschnitt 4.8).

Spätdyskinesien

In klinischen Studien, die ein Jahr oder we-niger dauerten, gab es gelegentliche Berich-te über während der Behandlung mit Ari-piprazol auftretende Dyskinesie. Wenn bei einem mit Aripiprazol behandelten Patien-ten Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte in Erwä-gung gezogen werden, die Dosis zu redu-zieren oder die Behandlung abzubrechen (siehe Abschnitt 4.8). Nach Abbruch der Behandlung können sich diese Symptome kurzzeitig verschlechtern oder sogar erst auftreten.

Andere extrapyramidale Symptome In klinischen Studien mit Aripiprazol bei pädiatrischen Patienten wurden Akathisie sowie parkinsonoide Symptome beobach-tet. Bei Anzeichen und Symptomen für ext-rapyramidale Störungen bei Patienten, die Aripiprazol erhalten, sollte eine Dosisre-duktion erwogen und der Patient engma-schig überwacht werden.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) MNS ist ein potenziell tödlicher Symptom-komplex, der mit der Einnahme von An-tipsychotika in Zusammenhang gebracht wird. In klinischen Studien wurden seltene Fälle von MNS während der Behandlung mit Aripiprazol berichtet. Klinische Mani-festationen eines MNS sind hohes Fieber, Muskelrigidität, wechselnde Bewusstseins-lagen und Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Ta-chykardie, Schwitzen und Herzrhythmus-störungen). Weitere Symptome können eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myo-globinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Jedoch wurden auch Erhöhungen der Kreatinphosphokinase und Rhabdomyolyse, die nicht notwendiger-weise mit einem MNS assoziiert waren, be-richtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten, oder unklares hohes Fieber ohne eine zusätzliche klinische Manifestation von MNS hat, müssen alle Antipsychotika, einschließlich Aripiprazol, abgesetzt wer-den.

Krampfanfälle

In klinischen Studien wurden gelegentlich Fälle von Krampfanfällen während der Be-handlung mit Aripiprazol berichtet. Daher sollte Aripiprazol bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Zuständen, die mit Krampfanfällen im Zu-sammenhang stehen, mit Vorsicht ange-wendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Erhöhte Mortalität

In drei Placebo-kontrollierten Studien (n = 938, Durchschnittsalter: 82,4 Jahre; Be-

reich: 56 bis 99 Jahre) mit Aripiprazol bei älteren Patienten mit Psychosen, die mit der Alzheimer Krankheit assoziiert werden, hatten Patienten, die mit Aripiprazol be-handelt wurden, ein erhöhtes Sterberisiko im Vergleich zu Placebo. Die Sterblich-keitsrate bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, lag bei 3,5 % verglichen mit 1,7 % in der Placebogruppe. Obwohl es unterschiedliche Todesursachen gab, schie-nen die meisten Todesfälle entweder kardi-ovaskulärer (z.B. Herzversagen, plötzlicher Tod) oder infektiöser (z.B. Lungenentzün-dung) Natur zu sein (siehe Abschnitt 4.8).

Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktio-nen

In denselben Studien wurden unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen (z.B. Schlag-anfall, transitorisch-ischämische Attacke) einschließlich Todesfällen bei Patienten (Durchschnittsalter: 84 Jahre, Bereich: 78 bis 88 Jahre) berichtet. Insgesamt berichte-ten 1,3 % der mit Aripiprazol behandelten Patienten unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen im Vergleich zu 0,6 % der in diesen Studien mit Placebo behandelten Pa-tienten. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Es gab jedoch in einer dieser Studien, einer Studie mit fixer Dosie-rung, eine signifikante Dosis-Wirkungs-Beziehung für unerwünschte zerebrovasku-läre Reaktionen bei mit Aripiprazol behan-delten Patienten (siehe Abschnitt 4.8). Aripiprazol ist nicht zur Behandlung von Patienten mit Psychosen, die mit Demenz in Verbindung stehen angezeigt.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ketoazidose oder hyper-osmolarem Koma oder Tod, wurde bei Pa-tienten berichtet, die mit atypischen An-tipsychotika, einschließlich Aripiprazol be-handelt wurden. Risikofaktoren, die Patien-ten für schwerwiegende Komplikationen prädisponieren können, beinhalten Fettlei-bigkeit und Diabetes in der Familienanam-nese. In klinischen Studien mit Aripiprazol gab es keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo bei den Inzidenzraten unerwünschter Reaktionen in Bezug auf Hyperglykämie (einschließlich Diabetes) oder bei anormalen glykämischen Labor-werten. Es gibt keine genauen Risikoein-schätzungen für Hyperglykämie-bezogene unerwünschte Reaktionen bei mit Ari-piprazol und anderen atypischen Antipsy-chotika behandelten Patienten, die direkte Vergleiche zulassen. Patienten, die mit An-tipsychotika einschließlich Aripiprazol be-handelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (wie z.B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden und Patien-ten mit Diabetes mellitus oder mit Risiko-

faktoren für Diabetes mellitus sollten re-gelmäßig in Bezug auf eine Verschlechte-rung der Glukosewerte überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Überempfindlichkeit

Bei der Anwendung von Aripiprazol kön-nen Überempfindlichkeitsreaktionen in Form allergischer Symptome auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Gewichtszunahme

Eine Gewichtszunahme wird im Allgemei-nen bei schizophrenen Patienten aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von Antipsychotika, bei denen Gewichtszu-nahme als Nebenwirkung bekannt ist, bzw. einer ungesunden Lebensführung beobach-tet und könnte zu schwerwiegenden Kom-plikationen führen. Eine Gewichtszunahme wurde nach Markteinführung bei Patienten berichtet, denen Aripiprazol verschrieben wurde. In den beobachteten Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risi-kofaktoren wie Diabetes, Schilddrüsener-krankung oder Hypophysenadenom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevan-ten Gewichtszunahme bei Erwachsenen ge-führt (siehe Abschnitt 5.1).

In klinischen Studien bei Jugendlichen, in denen Aripiprazol in einer anderen Indika-tion eingesetzt wurde, zeigte sich, dass Ari-piprazol nach vierwöchiger Behandlung mit einer Gewichtszunahme assoziiert ist. Die Gewichtszunahme sollte bei Jugendlichen überwacht werden. Bei klinisch signifikan-ter Gewichtszunahme sollte eine Dosisre-duktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Dysphagie

Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration sind mit der Anwendung von Antipsychotika, einschließlich Aripiprazol assoziiert worden. Aripiprazol sollte mit Vorsicht bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie angewendet werden.

Pathologische Spielsucht und andere Stö-rungen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die Aripiprazol einnehmen, kann gesteigertes Verlangen insbesondere nach Glücksspiel, sowie die Unfähigkeit dieses zu kontrollieren, auftreten. Andere Bedürfnisse, über die berichtet wurde, be-inhalten: gesteigertes sexuelles Verlangen, zwanghaftes Kaufverhalten, Essattacken oder zwanghaftes Essen und andere impul-sive oder zwanghafte Verhaltensweisen. Es ist wichtig, dass verschreibende Ärzte Pati-enten, die mit Aripiprazol behandelt wer-den oder deren Betreuungspersonen, gezielt nach dem Auftreten von neuem oder ge-steigertem zwanghaften Spielverhalten, se-xuellem Verlangen, zwanghaftem Kaufver-

halten, Essattacken oder zwanghaftem Es-sen und anderen Zwängen, befragen. Es muss angemerkt werden, dass Störungen der Impulskontrolle mit der zugrundelie-genden Erkrankung in Zusammenhang ste-hen können, es wurde jedoch in einigen Fällen darüber berichtet, dass das zwang-hafte Verhalten nach einer Verringerung der Dosis oder einem Absetzen des Arz-neimittels aufgehört hat. Störungen der Im-pulskontrolle können, wenn sie nicht er-kannt werden, beim Patienten und anderen zu schädlichen Auswirkungen führen. Zie-hen Sie eine Verringerung der Dosis oder eine Beendigung der Behandlung in Be-tracht, wenn der Patient während der Ein-nahme von Aripiprazol solche Zwänge entwickelt (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Patienten mit Aufmerksam-keitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS)-Komorbidität

Es stehen nur sehr wenige Sicherheitsdaten zur gleichzeitigen Einnahme von Stimulan-zien und Aripiprazol zur Verfügung. Daher sollte die gemeinsame Anwendung dieser Medikamente unter größter Vorsicht erfol-gen.

Stürze

Aripiprazol kann Somnolenz, lageabhängi-ge Hypotonie und motorische und sensori-sche Instabilität verursachen, was zu Stür-zen führen kann. Bei der Behandlung von Patienten mit erhöhtem Risiko ist Vorsicht geboten und eine niedrigere Anfangsdosis sollte in Betracht gezogen werden (z. B. bei älteren oder geschwächten Patienten, siehe Abschnitt 4.2).

Aripipan enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Aripipan nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Aufgrund seines α₁-adrenergen Rezeptoran-tagonismus kann Aripiprazol die Wirkung bestimmter antihypertensiver Arzneimittel verstärken.

Aufgrund der primären Wirkung von Ari-piprazol auf das Zentralnervensystem ist Vorsicht geboten, wenn Aripiprazol in Kombination mit Alkohol oder anderen zentral wirksamen Arzneimitteln mit sich überlagernden unerwünschten Reaktionen wie Sedierung angewendet wird (siehe Ab-schnitt 4.8).

Aripiprazol sollte mit Vorsicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, die eine QT-Verlängerung oder Störungen des Elektro-

lythaushalts verursachen, eingenommen werden.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimit-teln auf Aripiprazol

Der H₂-Antagonist Famotidin, ein Magen-säure-Blocker, verringert die Resorptions-rate von Aripiprazol, wobei dieser Effekt jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wird.

Aripiprazol wird über verschiedene Wege unter Beteiligung der Enzyme CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht der CYP1A-Enzyme, metabolisiert. Daher ist für Rau-cher keine Dosisanpassung erforderlich.

Chinidin und andere CYP2D6 Inhibitoren In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer CYP2D6-Inhibitor (Chinidin) die AUC von Aripiprazol um 107 %, während die C_max unverändert blieb. Die AUC und C_max von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metabo-liten, verringerte sich um 32 % bzw. 47 %. Die Aripiprazol-Dosis sollte auf etwa die Hälfte der verschriebenen Dosis verringert werden, wenn Aripiprazol zusammen mit Chinidin gegeben wird. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Inhibitoren von CYP2D6, wie Fluoxetin und Paroxetin, ähnliche Effekte haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.

Ketoconazol und andere CYP3A4 Inhibito-ren

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer In-hibitor von CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und C_max von Aripiprazol um 63 % bzw. 37 %. Die AUC und C_max von Dehyd-ro-Aripiprazol stiegen um 77 % bzw. 43 %. Bei CYP2D6 'schlechten' (= ''poor'') Meta-bolisierern kann die gemeinsame Anwen-dung mit hochwirksamen Inhibitoren von CYP3A4 in höheren Plasmakonzentratio-nen von Aripiprazol resultieren im Ver-gleich zu CYP2D6 extensiven Metabolisie-rern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazol oder anderen hochwirksamen CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol in Be-tracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ketoconazol zusammen mit Aripiprazol gegeben wird, sollte die Aripiprazol-Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis reduziert werden. Andere hochwirksame Inhibitoren von CYP3A4, wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren, dürften ähnliche Wir-kungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Nach Absetzen des CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitors sollte die Dosierung von Aripiprazol auf die Do-

sishöhe vor Beginn der Begleittherapie an-gehoben werden. Wenn schwache Inhibito-ren von CYP3A4 (z.B. Diltiazem) oder CYP2D6 (z. B. Escitalopram) gemeinsam mit Aripirazol angewendet werden, kann mit einem mäßigen Anstieg der Ari-piprazol-Konzentrationen im Plasma ge-rechnet werden.

Carbamazepin und andere CYP3A4 In-duktoren

Nach gemeinsamer Anwendung mit Carbamazepin, einem hochwirksamen In-duktor von CYP3A4 und oral angewende-tem Aripiprazol bei Patienten mit Schizo-phrenie oder schizoaffektiver Störung, wa-ren die geometrischen Mittel der C_max und AUC von Aripiprazol um 68 % bzw. 73 % niedriger im Vergleich zur Monotherapie mit Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Aripiprazol die geometrischen Mittel der C_max und AUC nach der gemein-samen Anwendung mit Carbamazepin um 69 % bzw. 71 % niedriger als nach Mono-therapie mit Aripiprazol. Die Aripiprazol-Dosis sollte bei gemeinsamer Gabe von Aripiprazol mit Carbamazepin verdoppelt werden. Es ist zu erwarten, dass die gleich-zeitige Anwendung von Aripiprazol mit anderen Induktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Pheno-barbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosis-erhöhungen vorgenommen werden. Nach Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Ari-piprazol auf die empfohlene Dosis reduziert werden.

Valproat und Lithium

Wenn entweder Valproat oder Lithium gleichzeitig mit Aripiprazol eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikante Veränderung der Aripiprazol-Konzentrationen und daher ist keine Do-sisanpassung erforderlich, wenn entweder Valproat oder Lithium mit Aripiprazol an-gewendet wird.

Möglicher Einfluss von Aripiprazol auf an-dere Arzneimittel

In klinischen Studien zeigten Dosen von 10 mg/Tag bis 30 mg Aripiprazol pro Tag kei-nen signifikanten Effekt auf den Metabo-lismus der Substrate von CYP2D6 (Dextromethorphan/3-Methoxymorphinan-Ratio), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP3A4 (Dextromethor-phan). Außerdem zeigten Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol in vitro kein Potenzial für eine Veränderung des über CYP1A2 vermittelten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass Aripiprazol klinisch be-

deutsame Arzneimittelinteraktionen über diese Enzyme verursacht.

Wenn Aripiprazol gleichzeitig mit Val-proat, Lithium oder Lamotrigin eingenom-men wurde, gab es keine klinisch signifi-kante Veränderung der Valproat-, Lithium- oder Lamotrigin-Konzentrationen.

Serotonin-Syndrom

Bei Patienten, die Aripiprazol eingenom-men haben, wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms berichtet. Mögliche Anzeichen und Symptome dieses Syndroms können insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen serotonergen Arzneimitteln wie Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer / Selektive Sero-tonin-Noradrenalin-

Wiederaufnahmehemmer (SSRI/SNRI) o-der Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie die Aripiprazolkonzentrationen er-höhen, auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden und kontrol-lierten Studien mit Aripiprazol bei schwan-geren Frauen vor. Es liegen Berichte von kongenitalen Anomalien vor; ein kausaler Zusammenhang mit Aripiprazol wurde je-doch nicht nachgewiesen. Tierstudien konnten eine potenzielle Entwicklungstoxi-zität nicht ausschließen (siehe Abschnitt 5.3). Patientinnen müssen darauf hingewie-sen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie schwanger werden oder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Aripiprazol planen. Aufgrund der unzu-reichenden Datenlage zur Sicherheit beim Menschen und aufgrund der in den Repro-duktionsstudien beim Tier entstandenen Bedenken darf dieses Arzneimittel in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfer-tigt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Neugeborene, die während des dritten Tri-menons der Schwangerschaft Antipsychoti-ka (einschließlich Aripiprazol) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen ein-schließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Absetzerscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbin-dung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrig-ten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungs-aufnahme. Dementsprechend sollten Neu-geborene sorgfältig überwacht werden (sie-he Abschnitt 4.8).

Stillzeit

Aripiprazol/Metabolite werden in die Mut-termilch ausgeschieden. Es muss eine Ent-scheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Aripiprazol zu verzichten ist/die Behandlung mit Aripiprazol zu un-terbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nut-zen der Therapie für die Frau zu berück-sichtigen.

Fertilität

Studien zur Reproduktionstoxizität ergaben keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Aripiprazol.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aripiprazol hat einen geringfügigen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtig-keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wegen möglicher Wirkungen auf das Nervensystem und die Sehfähigkeit wie Sedierung, Benommenheit, Synkopen, verschwommenes Sehen, Diplopie (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten berichteten Nebenwir-kungen in Placebo-kontrollierten Studien waren Akathisie und Übelkeit, die jeweils bei mehr als 3 % der mit oral eingenomme-nem Aripiprazol behandelten Patienten auf-traten.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwir-kungen

Die Häufigkeit der unerwünschten Arznei-mittelwirkungen (UAW) aufgrund einer Aripiprazol-Therapie sind im Folgenden tabellarisch dargestellt. Die Tabelle basiert auf Nebenwirkungen, die während klini-scher Studien und/oder nach Markteinfüh-rung berichtet wurden.

Alle Nebenwirkungen werden nach Sys-temorganklassen und Häufigkeit aufge-führt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwir-kungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeit von berichteten Nebenwir-kungen bei der Anwendung nach Marktein-führung kann nicht bestimmt werden, da sie aus Spontanmeldungen stammen. Folglich wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als „nicht bekannt“ bezeichnet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun-gen

Erwachsene

Extrapyramidale Symptome (EPS) Schizophrenie - In einer kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Pa-tienten, die mit Aripiprazol behandelt wur-den, eine insgesamt geringere Inzidenz (25,8 %) von EPS einschließlich Parkinso-nismus, Akathisie, Dystonie und Dyskine-sie auf, verglichen mit Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden (57,3 %). In einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 19 % bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 13,1% bei Patienten unter Placebo. In einer anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 14,8 % bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15,1 % bei Patienten unter Olanzapin-Therapie.

Akathisie

Bei schizophrenen Patienten betrug die In-zidenz von Akathisie 6,2 % mit Aripiprazol und 3,0 % mit Placebo.

Dystonie

Substanzklasseneffekt: Symptome der Dys-tonie, verlängerte abnormale Muskelkon-traktionen, können bei anfälligen Personen

während der ersten Behandlungstage auf-treten. Dystoniesymptome umfassen: Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fort-schreitet, Schluckbeschwerden, Atembe-schwerden und/oder Heraushängen der Zunge. Obwohl diese Symptome bei nied-riger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet. Ein Vergleich zwischen den Patientengrup-pen unter Aripiprazol und Placebo, bei de-nen potenziell klinisch signifikante Verän-derungen der routinemäßig kontrollierten Labor- und Lipidparameter (siehe Ab-schnitt 5.1) auftraten, ergab keine medizi-nisch bedeutsamen Unterschiede. Erhöhun-gen der CPK (Kreatinphosphokinase), ge-nerell vorübergehend und asymptomatisch, wurden bei 3,5 % der mit Aripiprazol be-handelten Patienten beobachtet, im Ver-gleich zu 2,0 % der mit Placebo behandel-ten Patienten.

Prolaktin

In klinischen Studien zu dem/den geneh-migten Anwendungsgebiet(en) und nach Marktzulassung wurden bei Anwendung von Aripiprazol sowohl erhöhte als auch verminderte Serum-Prolaktinspiegel im

Vergleich zur Baseline beobachtet (Ab-schnitt 5.1).

Laborparameter

Ein Vergleich zwischen den Patientengrup-pen unter Aripiprazol und Placebo, bei de-nen potenziell klinisch signifikante Verän-derungen der routinemäßig kontrollierten Labor- und Lipidparameter (siehe Ab-schnitt 5.1) auftraten, ergab keine medizi-nisch bedeutsamen Unterschiede. Erhöhun-gen der CPK (Kreatinphosphokinase), ge-nerell vorübergehend und asymptomatisch, wurden bei 3,5 % der mit Aripiprazol be-handelten Patienten beobachtet, im Ver-gleich zu 2,0 % der mit Placebo behandel-ten Patienten.

Kinder und Jugendliche

Schizophrenie bei Jugendlichen ab 15 Jah-ren

In einer Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudie, in die 302 Jugendliche (13 bis 17 Jahre) mit Schizophrenie einge-schlossen waren, waren die Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen ähnlich denen bei Erwachsenen mit Ausnahme folgender Re-aktionen, die bei Jugendlichen, die Ari-piprazol erhielten, häufiger berichtet wur-den als bei Erwachsenen, die Aripiprazol erhielten (und häufiger als in der Placebo-Gruppe): Schläfrigkeit/Sedierung und ext-rapyramidale Störung wurden sehr häufig

berichtet (≥ 1/10) und Trockenheitsgefühl im Mund, erhöhter Appetit und Blutdruck-abfall wurden häufig berichtet (≥ 1/100, < 1/10). Das Sicherheitsprofil einer 26-wöchigen entblindeten Verlängerung der Studie war mit dem in der Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudie vergleichbar. In einer Placebo-kontrollierten, doppeltverblindeten, klinischen Langzeitstudie war das Sicherheitsprofil ebenfalls vergleichbar bis auf die folgenden Nebenwirkungen, die häufiger berichtet wurden, als bei Kindern und Jugendlichen, die ein Placebo eingenommen haben: Gewicht erniedrigt, Insulin im Blut erhöht, Arrhythmie und Leukopenie wurden häufig berichtet (≥ 1/100, < 1/10).

Niedrige Serum-Prolaktin-Spiegel traten bei Jugendlichen (13 bis 17 Jahre) mit Schizophrenie bei einer Exposition von bis zu 2 Jahren mit einer Häufigkeit von 29,5 % bei weiblichen Patienten (< 3 ng/ml) bzw. von 48,3 % bei männlichen Patienten (< 2 ng/ml) auf (gepoolte Daten). Niedrige Serum-Prolaktin-Spiegel traten bei Jugendlichen (13 bis 17 Jahre) mit Schizophrenie bei einer Aripiprazol-Exposition von 5 mg bis 30 mg für bis zu 72 Monate mit einer Häufigkeit von 25,6 % bei weiblichen Patienten (< 3 ng/ml) bzw. von 45,0 % bei männlichen Patienten (< 2 ng/ml) auf. Die Inzidenz für niedrige Serum-Prolaktin-Spiegel lag in zwei Langzeitstudien mit jugendlichen (13 bis 17 Jahre) Patienten mit Schizophrenie und bipolaren Störungen, die mit Aripiprazol behandelt wurden bei weiblichen Patienten (< 3 ng/ml) bei 37,0 %, bzw. bei 59,4 % bei männlichen Patienten (< 2 ng/ml).

Jugendliche, bei denen Aripiprazol in einer anderen Indikation eingesetzt wurde Die Häufigkeit und Art der Nebenwirkun-gen bei diesen Jugendlichen waren mit de-nen bei Erwachsenen vergleichbar mit Ausnahme folgender Reaktionen: sehr häu-fig (≥ 1/10) Somnolenz (23,0 %), extrapy-ramidale Störungen (18,4 %), Akathisie (16,0 %) und Abgeschlagenheit (11,8 %); und häufig (≥ 1/100, < 1/10) Oberbauch-schmerzen, erhöhte Herzfrequenz, Ge-wichtszunahme, Appetitsteigerung, Mus-kelzucken und Dyskinesie.

Folgende Nebenwirkungen zeigten eine mögliche Dosisabhängigkeit: Extrapyrami-dale Störungen (die Häufigkeiten waren 10 mg, 9,1 %; 30 mg, 28,8 %; Placebo, 1,7 %) und Akathisie (die Häufigkeiten waren 10 mg, 12,1 %; 30 mg, 20,3 %; Placebo, 1,7 %).

Die mittlere Veränderung des Körperge-wichts bei diesen Jugendlichen nach 12 und 30 Wochen war 2,4 kg und 5,8 kg bei Ari-

piprazol bzw. 0,2 kg und 2,3 kg bei Place-bo.

Bei diesen Kindern und Jugendlichen wur-den Somnolenz und Abgeschlagenheit bei Patienten mit einer anderen psychiatrischen Erkrankung häufiger beobachtet als bei Pa-tienten mit Schizophrenie.

In der Population der Kinder und Jugendli-chen (10 bis 17 Jahre), in denen Aripiprazol in einer anderen Indikation eingesetzt wur-de, mit einer Exposition bis zu 30 Wochen, betrug die Häufigkeit von niedrigen Se-rumprolaktinspiegeln bei weiblichen Pati-enten (< 3 ng/ml) und männlichen Patienten (< 2 ng/ml) 28,0 % bzw. 53,3 %.

Pathologisches Spielen und andere Störun-gen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die mit Aripiprazol behan-delt werden können pathologische Spiel-sucht, Hypersexualität, zwanghaftes Kauf-verhalten, Essattacken und zwanghaftes Es-sen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu-ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehöri-ge von Gesundheitsberufen sind aufgefor-dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir-kung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi-gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an-zuzeigen.

4.9 Überdosierung

Anzeichen und Symptome

In klinischen Studien und seit der Markteinführung wurden unbeabsichtigte oder absichtliche akute Überdosen mit Ari-piprazol allein bei erwachsenen Patienten mit geschätzten Dosen von bis zu 1260 mg und ohne Todesfolge beobachtet. Potenziell medizinisch relevante Zeichen und Symp-tome beinhalteten Lethargie, erhöhten Blutdruck, Schläfrigkeit, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Außer-dem wurden unbeabsichtigte Aripiprazol-Überdosen (bis zu 195 mg) ohne Todesfol-ge bei Kindern berichtet. Die potenziell medizinisch ernsten Anzeichen und Symp-tome, die berichtet wurden, beinhalteten Schläfrigkeit, vorübergehenden Verlust des Bewusstseins und extrapyramidale Symp-tome.

Behandlung einer Überdosierung Die Behandlung einer Überdosierung sollte sich auf unterstützende Maßnahmen kon-zentrieren, Freihaltung der Atemwege,

Sauerstoffversorgung und Beatmung, sowie auf eine symptomatische Behandlung. Die Möglichkeit von multipler Arzneimittelbe-teiligung sollte erwogen werden. Daher sollte sofort ein Monitoring der kardiovas-kulären Funktionen eingeleitet werden in-klusive kontinuierlicher elektrokardiogra-phischer Überwachung zur Identifizierung möglicher Arrhythmien. Nach jeder vorlie-genden oder vermuteten Überdosierung mit Aripiprazol ist eine engmaschige medizini-sche Überwachung solange angezeigt, bis sich der Patient erholt hat.

Aktivkohle (50 g), eine Stunde nach Ari-piprazol gegeben, verringerte die C_max von Aripiprazol um ca. 41 % und die AUC um ca. 51 %. Dies deutet darauf hin, dass Ak-tivkohle ein wirksames Mittel in der Be-handlung einer Überdosierung sein kann.

Hämodialyse

Zwar liegen keine Informationen über die Wirksamkeit einer Hämodialyse bei der Behandlung einer Überdosierung mit Ari-piprazol vor; es ist jedoch unwahrschein-lich, dass Hämodialyse in der Behandlung einer Überdosierung von Nutzen ist, da Aripiprazol eine hohe Plasmaproteinbin-dung aufweist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-SCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycho-leptika, andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX12

Wirkmechanismus

Es wird vermutet, dass die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Schizophrenie über die Kombination einer partiell agonistischen Wirkung auf Dopamin D2- und Serotonin 5-HT1A-Rezeptoren und einer antagonisti-schen Wirkung auf Serotonin 5-HT2A-Rezeptoren vermittelt wird. Aripiprazol zeigte im Tiermodell antagonistische Ei-genschaften bei dopaminerger Hyperaktivi-tät und agonistische Eigenschaften bei do-paminerger Hypoaktivität. Aripiprazol zeigte in vitro eine hohe Affinität zum Do-pamin D2- und D3-Rezeptor und zum Sero-tonin 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptor so-wie eine mäßige Affinität zum Dopamin D4-, zum Serotonin 5-HT2C- und 5-HT7-, zum alpha-1-adrenergen und zum Hista-min-H1-Rezeptor. Außerdem zeigte Ari-piprazol eine mäßige Affinität zur Seroto-nin-Wiederaufnahme-Stelle und keine nen-nenswerte Affinität zu Muscarin-Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Seroto-nin-Subtypen könnte einige der anderen klinischen Effekte von Aripiprazol erklä-ren.

Bei Gabe von Aripiprazol in Dosierungen von 0,5 mg bis 30 mg einmal täglich über 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige Verringerung der Bindung von ¹¹C-Racloprid, einem D2/D3-Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatus und am Pu-tamen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erwachsene

Schizophrenie

In drei Placebo-kontrollierten Kurzzeit-Studien (4 bis 6 Wochen) an 1228 schizo-phrenen erwachsenen Patienten mit positi-ven oder negativen Symptomen zeigte Ari-piprazol im Vergleich zu Placebo eine sta-tistisch signifikant stärkere Besserung der psychotischen Symptome.

Aripiprazol ist wirksam in der Aufrechter-haltung des Therapieerfolges bei Weiterbe-handlung von erwachsenen Patienten, die initial auf die Behandlung angesprochen haben. In einer Haloperidol-kontrollierten Studie war in Woche 52 der Anteil der Responder-Patienten, die ein Ansprechen auf die Studienmedikation beibehielten, in beiden Gruppen ähnlich (Aripiprazol 77 % und Haloperidol 73 %). Die Gesamt-Rate der Patienten, die die Studie vollendet ha-ben, war signifikant höher bei Patienten un-ter Aripiprazol (43 %) als bei der Haloperi-dol-Gruppe (30 %). Aktuelle Werte aus Messskalen, die als sekundäre Studienziele definiert wurden, inklusive PANSS und die Montgomery-Åsberg-Depressionsraten-Skala, zeigten eine signifikant stärkere Bes-serung als bei Haloperidol.

In einer Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen an erwachsenen stabilisierten Patienten mit chronischer Schizophrenie zeigte sich für Aripiprazol eine signifikant höhere Reduktion der Rückfallrate, die bei 34 % in der Aripiprazol-Gruppe und bei 57 % unter Placebo lag.

Gewichtszunahme

In klinischen Studien trat unter Aripiprazol keine klinisch relevante Gewichtszunahme auf. In einer Olanzapin-kontrollierten, mul-tinationalen Doppelblind-Studie bei Schi-zophrenie über 26 Wochen, die 314 er-wachsene Patienten umfasste und in der das primäre Studienziel "Gewichtszunahme" war, trat unter Aripiprazol (n = 18 oder 13 % der auswertbaren Patientendatensätze) bei signifikant weniger Patienten eine Ge-wichtszunahme von mindestens 7% gegen-über dem Ausgangswert auf (d.h. eine Zu-nahme von mindestens 5,6 kg bei einem durchschnittlichen Ausgangsgewicht von ca. 80,5 kg) im Vergleich zu Patienten un-

ter Olanzapin (n = 45 oder 33 % der aus-wertbaren Patientendatensätze).

Lipidparameter

Eine gepoolte Analyse der Lipidparameter bei placebokontrollierten klinischen Stu-dien mit Erwachsenen ergab keine klinisch relevanten Änderungen der Gesamtcholes-terin-, Triglycerid-, High Density Lipopro-tein (HDL)- und Low Density Lipoprotein (LDL)-Spiegel durch Aripiprazol.

Prolaktin

In allen klinischen Studien mit Aripiprazol wurden bei jeder Dosierung die Prolaktin-Werte erhoben (n = 28.242). Die Inzidenz von Hyperprolaktinämie oder einer Erhö-hung des Serum-Prolaktin, war bei Patien-ten, die mit Aripiprazol (0,3 %) behandelt wurden, vergleichbar mit der bei Placebo (0,2 %). Bei Patienten die Aripiprazol er-hielten lag die mediane Zeit bis zum Ein-setzen bei 42 Tagen und die mediane Dauer lag bei 34 Tagen.

Die Inzidenz von Hypoprolaktinaämie oder einer Absenkung des Serum-Prolaktin, war bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden 0,4 %, im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten die mit Placebo behandelt wur-den. Bei Patienten die Aripiprazol erhielten lag die mediane Zeit bis zum Einsetzen bei 30 Tagen und die mediane Dauer lag bei 194 Tagen.

Kinder und Jugendliche

Schizophrenie bei Jugendlichen

In einer 6-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie mit 302 schizophrenen jugendlichen Patienten (13 bis 17 Jahre), die positive o-der negative Symptome aufwiesen, war Aripiprazol im Vergleich zu Placebo mit einer statistisch signifikant stärkeren Ver-besserung der psychotischen Symptome verbunden.

In einer Subanalyse der jugendlichen Pati-enten im Alter von 15 bis 17 Jahren, die 74 % der Gesamtpopulation der Studie dar-stellten, wurde dieser Effekt auch während der 26-wöchigen unverblindeten Verlänge-rung der Studie beobachtet.

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppeltverblindeten, klini-schen Langzeitstudie über 60 bis 89 Wo-chen mit schizophrenen Jugendlichen (n = 146; Alter 13 bis 17 Jahre) ist ein statistisch signifkanter Unterschied in der Rückfallrate zwischen der Aripiprazol-Gruppe (19,39 %) und der mit Placebo behandelten Grup-pe (37,5 %) festgestellt worden. In der Ge-samtpopulation lag die Punktschätzung für die Hazard Ratio (HR) bei 0,461 (95% KI: 0,242 bis 0,897). In der Untergruppenana-lyse lag die Punktschätzung für die HR bei 0,495 für die Teilnehmer von 13 bis 14 Jah-

ren im Vergleich zu 0,454 für Teilnehmer von 15 bis 17 Jahren.

Die Schätzung der HR für die jüngere Gruppe (13 bis 14 Jahre) war jedoch augf-grund der kleineren Anzahl von Teilneh-mern in dieser Gruppe (Aripiprazol n = 29; Placebo n = 12) nicht genau und das Kon-fidenzintervall für diese Schätzung (von 0,151 bis 0,1628 reichend) erlaubte es nicht, Rückschlüsse auf das Vorhandensein einer Auswirkung der Behandlung zu zie-hen. Im Gegensatz dazu, lag das 95%-Konfidenzintervall für die HR bei der älte-ren Untergruppe (Aripiprazol n = 69; Pla-cebo n = 36) bei 0,242 bis 0,879 und damit konnte für die älteren Patienten auf einen Effekt der Behandlung geschlossen werden.

Reizbarkeit im Zusammenhang mit autisti-scher Störung bei Kindern und Jugendli-chen (siehe Abschnitt 4.2)

Aripiprazol wurde bei Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren in zwei 8-wöchigen Placebo-kontrollierten Studien [eine mit flexibler Dosis (2 mg/Tag -15 mg/Tag) und eine mit fester Dosis (5 mg/Tag, 10 mg/Tag oder 15 mg/Tag)] und in einer 52-wöchigen offenen Studie untersucht. In diesen Stu-dien wurde die Initialdosis von 2 mg/Tag nach einer Woche auf 5 mg/Tag gesteigert und in wöchentlichen Schritten um 5 mg/Tag bis zur Zieldosis erhöht. Über 75 % der Patienten waren unter 13 Jahre alt. Ari-piprazol zeigte bei der Unterskala „Reiz-barkeit“ der „Aberrant Behaviour Check-list“ statistisch eine bessere Wirksamkeit als Placebo. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde nicht nachgewiesen. In das Sicherheitsprofil wurden Gewichtszunahme und Veränderungen des Prolaktinspiegels mit einbezogen. Die Studiendauer zur Langzeit-Sicherheit war auf 52 Wochen begrenzt. Niedrige Serum-Prolaktin-Spiegel bei weiblichen (< 3 ng/ml) und männlichen (< 2 ng/ml) Patienten traten bei Behandlung mit Aripiprazol mit einer Häufigkeit von 27/46 (58,7 %) bzw. 258/298 (86,6 %) auf (gepoolte Studien). In Placebo-kontrollierten Studien betrug die mittlere Gewichtszunahme 0,4 kg unter Placebo und 1,6 kg unter Aripiprazol.

Aripiprazol wurde auch in einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie zur Erhal-tungsphase untersucht. Nach einer 13 bis 26-wöchigen Stabilisierung mit Aripiprazol (2-15 mg/Tag) wurden Patienten mit stabi-lem Ansprechen für 16 Wochen entweder auf Aripiprazol belassen oder auf Placebo umgestellt. In der Woche 16 betrug die Ka-plan-Meier-Rate für einen Rückfall 35 % für Aripiprazol und 52 % für Placebo. Ha-zard-ratio für einen Rückfall innerhalb von 16 Wochen (Aripiprazol/Placebo) war 0,57 (kein statistisch signifikanter Unterschied). Die mittlere Gewichtszunahme in der Stabi-

lisierungsphase (bis zu 26 Wochen) mit Aripiprazol betrug 3,2 kg und eine weitere mittlere Zunahme von 2,2 kg für Ari-piprazol verglichen mit 0,6 kg für Placebo wurde im zweiten Teil (16 Wochen) der Studie beobachtet. Extrapyramidale Symp-tome wurden hauptsächlich während der Stabilisierungsphase bei 17 % der Patienten beobachtet, 6,5 % davon Tremor.

Mit dem Tourette-Syndrom assoziierte Tics bei Kindern und Jugendlichen (siehe Ab-schnitt 4.2)

Die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Kin-dern und Jugendlichen mit Tourette-Syndrom (Aripiprazol: n = 99, Placebo: n =

1. 44) wurde in einer randomisierten, doppel-blinden, placebokontrollierten 8-wöchigen Studie untersucht, die so angelegt war, dass die Behandlungsgruppen eine vom Körper-gewicht abhängige Festdosis im Dosisbe-reich von 5 mg/Tag bis 20 mg/Tag und eine Anfangsdosis von 2 mg erhielten. Die Pati-enten waren zwischen 7 bis 17 Jahre alt und wiesen zu Beginn einen mittleren Gesamt-Tic-Score-Wert von 30 auf der Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) auf. Ari-piprazol zeigte bei der Veränderung ab Studienbeginn bis Woche 8 eine Verbesse-rung auf der TTS-YGTSS von 13,35 bei der Gruppe mit niedriger Dosis (5 mg oder 10 mg) und 16,94 bei der Gruppe mit hoher Dosis (10 mg oder 20 mg) im Vergleich zu einer Verbesserung von 7,09 in der Place-bogruppe.

Die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Kin-dern und Jugendlichen mit Tourette-Syndrom (Aripiprazol: n = 32, Placebo: n =

1. 29) wurde ebenfalls in einer in Süd-Korea durchgeführten 10-wöchigen randomisier-ten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einem flexiblen Dosisbereich von 2 mg/Tag bis 20 mg/Tag und einer An-fangsdosis von 2 mg untersucht. Die Pati-enten waren zwischen 6 bis 18 Jahre alt und wiesen zu Beginn einen mittleren Wert von 29 auf der TTS-YGTSS auf. Bei der Ver-änderung ab Studienbeginn bis Woche 10 zeigte die Aripiprazol-Gruppe auf der TTS-YGTSS eine Verbesserung von 14,97 im Vergleich zu einer Verbesserung von 9,62 in der Placebogruppe.

In diesen beiden Kurzzeitstudien konnte die klinische Relevanz der Ergebnisse zur Wirksamkeit, angesichts des Ausmaßes der Behandlungswirkung im Vergleich zu der großen Placebowirkung und den unklaren Wirkungen hinsichtlich der psychosozialen Funktionsfähigkeit, nicht erwiesen werden. Es liegen keine Langzeitdaten zur Wirk-samkeit und Unbedenklichkeit von Ari-piprazol bei dieser fluktuierenden Erkran-kung vor.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenz-Arzneimittel, das Ari-piprazol enthält, eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergeb-nissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behand-lung der Schizophrenie und der Behandlung einer anderen psychiatrischen Erkrankung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informa-tionen zur Anwendung bei Kindern und Ju-gendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Aripiprazol wird gut resorbiert, wobei ma-ximale Plasmaspiegel innerhalb von 3 bis 5 Stunden nach der Einnahme erreicht wer-den. Aripiprazol unterliegt einem minima-len präsystemischen Metabolismus. Die ab-solute orale Bioverfügbarkeit der Tabletten-formulierung beträgt 87 %. Eine Mahlzeit mit hohem Fettgehalt hat keine Auswirkun-gen auf die Pharmakokinetik von Ari-piprazol.

Verteilung

Aripiprazol wird im gesamten Körper mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von 4,9 l/kg verteilt, was auf extensive extrava-skuläre Verteilung deutet. Bei therapeuti-schen Konzentrationen wird Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol zu über 99 % an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden.

Biotransformation

Aripiprazol wird überwiegend in der Leber hauptsächlich über drei Biotransformati-onswege metabolisiert: Dehydrierung, Hyd-roxylierung und N-Dealkylierung. Basie-rend auf in vitro-Studien sind die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 für die Dehydrie-rung und Hydroxylierung von Aripiprazol verantwortlich, die N-Dealkylierung wird durch CYP3A4 katalysiert. Aripiprazol macht den Hauptanteil des Arzneimittels im systemischen Kreislauf aus. Im Steady-State beträgt der Anteil von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, ca. 40 % der AUC von Aripiprazol im Plasma.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei annähernd 75 Stunden für Aripiprazol bei extensiven Metabolisierern über CYP2D6 und bei annähernd 146 Stunden bei 'schlechten' (= ''poor'') Metabolisierern über CYP2D6.

Die Gesamtkörper-Clearance von Ari-piprazol beträgt 0,7 ml/min/kg, die haupt-sächlich über die Leber stattfindet.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von ¹⁴C-markiertem Aripiprazol wurden ca. 27 % der gegebenen Radioaktivität im Urin und annähernd 60 % in den Faeces gefun-den. Weniger als 1 % Aripiprazol wurde unverändert im Urin ausgeschieden und ca. 18 % wurden unverändert in den Faeces ge-funden.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Aripiprazol und Dihydro-Aripiprazol bei pädiatrischen Pati-enten im Alter von 10 bis 17 Jahren war vergleichbar mit derjenigen von Erwachse-nen nach Korrektur des Unterschieds im Körpergewicht.

Pharmakokinetik in speziellen Patienten-gruppen

Ältere Menschen

Bei Aripiprazol gibt es keinen Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen älteren und jüngeren gesunden erwachsenen Pro-banden. Ebenso zeigten sich bei der phar-makokinetischen Untersuchung schizo-phrener Patienten keine altersabhängigen Effekte.

Geschlecht

Bei Aripiprazol gibt es keine Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen männli-chen und weiblichen gesunden Probanden, ebenso zeigten sich bei einer pharmakoki-netischen Untersuchung schizophrener Pa-tienten keine geschlechtsabhängigen Effek-te.

Rauchen

Eine populationsspezifische Auswertung zur Pharmakokinetik ergab keinen Hinweis auf klinisch signifikante Auswirkungen des Rauchens auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.

Ethnische Zugehörigkeit

Eine populationsspezifische Auswertung zur Pharmakokinetik ergab keinen Hinweis auf Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit bei der Pharmakokinetik von Aripiprazol.

Niereninsuffizienz

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol waren bei Patienten mit schwerer Nierener-krankung im Vergleich zu jungen gesunden Probanden ähnlich.

Leberinsuffizienz

Eine Einzeldosis-Studie bei Probanden mit verschiedengradiger Leberzirrhose (Child-Pugh Klassen A, B und C) zeigte keinen signifikanten Effekt hinsichtlich der Beein-trächtigung der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol und De-

hydro-Aripiprazol, aber die Studie umfasste nur 3 Patienten mit Leberzirrhose der Klas-se C, was nicht ausreicht, um Schlüsse auf deren metabolische Kapazität zu ziehen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Ge-fahren für den Menschen erkennen.

Toxikologisch signifikante Effekte wurden lediglich bei Dosierungen oder Expositio-nen beobachtet, die die maximale Dosie-rung oder Exposition beim Menschen deut-lich überschritten, damit haben sie für die klinische Anwendung nur begrenzte oder keine Bedeutung. Die Effekte umfassten eine dosisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pigment-Akkumulation und/oder Parenchymzellver-lust) bei Ratten nach 104 Wochen bei 20 mg/kg/Tag bis 60 mg/kg/Tag (entspricht dem 3- bis 10-fachen der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen Maximal-dosis beim Menschen) und eine Zunahme von Nebennierenrinden-Karzinomen und kombinierten Nebennierenrinden-Adenomen/Karzinomen bei weiblichen Ratten bei 60 mg/kg/Tag (das 10-fache der mittleren Steady-State-AUC bei der emp-fohlenen Maximaldosis beim Menschen). Die höchste Exposition in weiblichen Rat-ten, die keinen Tumor induzierte, war 7-mal höher als die Exposition des Menschen bei empfohlener Dosierung.

Außerdem wurde eine Cholelithiasis als Folge der Ausfällung von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen nach wiederholter oraler Gabe von 25 mg/kg/Tag bis 125 mg/kg/Tag festgestellt (das 1- bis 3-fache der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen klinischen Maximaldosis oder dem 16- bis 81-fachen der empfohle-nen Maximaldosis beim Menschen basie-rend auf mg/m²). Allerdings betrugen die in der menschlichen Galle bei der höchsten empfohlenen Tagesdosis von 30 mg gefun-denen Konzentrationen der Sulfat-Konjugate von Hydroxy-Aripiprazol nicht mehr als 6 % der Konzentrationen, die in der Studie über 39 Wochen in der Galle von Affen festgestellt wurden, und liegen weit unter den Grenzwerten (6 %) der in vitro-Löslichkeit.

In Studien mit wiederholter Gabe bei jun-gen Ratten und Hunden war das Toxizitäts-profil von Aripiprazol mit dem von er-wachsenen Tieren vergleichbar und es gab keine Hinweise auf Neurotoxizität oder

nachteilige Auswirkungen auf die Entwick-lung.

Basierend auf den Ergebnissen des kom-pletten Satzes an Standarduntersuchungen zur Genotoxizität wurde Aripiprazol als nicht genotoxisch eingestuft. Aripiprazol beeinträchtigte die Fruchtbarkeit in Studien zur Reproduktionstoxizität nicht. Bei Rat-ten wurden nach Dosierungen, die zu sub-therapeutischen Expositionen (basierend auf der AUC) führten, toxische Effekte auf die Entwicklung, einschließlich dosisab-hängiger foetaler Ossifikationsverzögerun-gen und möglicher teratogener Effekte beo-bachtet. Bei Kaninchen wurden diese Ef-fekte nach Dosierungen, die zu Expositio-nen des 3- und 11-fachen der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen klinischen Maximaldosis führten, beobach-tet. Maternaltoxische Effekte traten in dem Dosisbereich auf, in dem auch toxische Ef-fekte auf die intrauterine Entwicklung beo-bachtet worden waren.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132) (Ari-pipan 5 mg)

Eisen(III)-oxid (E172) (Aripipan 10 mg und 30 mg)

Eisen(III)-hyroxid-oxid x H₂O (E172) (Ari-pipan 15 mg Tabletten)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonde-ren Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (OPA/Al/PVC//Al) mit 14, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 und 100 Tabletten in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab-fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606 0

Fax: (04721) 606 333

E-Mail: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

91915.00.00

91916.00.00

91917.00.00

91918.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Oktober 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulas-sung: 27. März 2019

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2023

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig