Aripiprazol Krka 5 mg Tabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI-MITTELS

Aripiprazol Krka 5 mg Tabletten

Aripiprazol Krka 10 mg Tabletten Aripiprazol Krka 15 mg Tabletten Aripiprazol Krka 30 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATI-VE ZUSAMMENSETZUNG

Aripiprazol Krka 5 mg Tabletten Jede Tablette enthält 5 mg Aripiprazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung:

Jede Tablette enthält 29,94 mg Lactose (als Monohydrat).

Aripiprazol Krka 10 mg Tabletten Jede Tablette enthält10 mg Aripiprazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung:

Jede Tablette enthält 60 mg Lactose (als Monohydrat).

Aripiprazol Krka 15 mg Tabletten Jede Tablette enthält 15 mg Aripiprazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung:

Jede Tablette enthält 89,83 mg Lactose (als Monohydrat).

Aripiprazol Krka 30 mg Tabletten Jede Tablette enthält 30 mg Aripiprazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung:

Jede Tablette enthält 180,01 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Aripiprazol Krka 5 mg Tabletten Blaue, runde Tabletten mit abgeschrägten Kanten und möglichen dunklen und hellen Flecken (Durchmesser: 5 mm, Dicke: 1,4-2,4 mm).

Aripiprazol Krka 10 mg Tabletten Hellrosa, rechteckige Tabletten mit mögli-chen dunklen und hellen Flecken und der Prägung A 10 auf einer Seite (Länge: 8 mm, Breite: 4,5 mm, Dicke: 2,1-3,1 mm).

Aripiprazol Krka 15 mg Tabletten Hellgelbe bis braungelbe, runde, leicht bi-konvexe Tabletten mit abgeschrägten Kan-ten und möglichen dunklen und hellen Fle-cken und der Prägung A 15 auf einer Seite (Durchmesser: 7,5 mm, Dicke: 2,5-3,7 mm).

Aripiprazol Krka 30 mg Tabletten Hellrosa, runde, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten und möglichen dunk-len und hellen Flecken und der Prägung A 30 auf einer Seite (Durchmesser: 9 mm, Di-cke: 3,9-5,3 mm).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Aripiprazol Krka wird angewendet für die Behandlung der Schizophrenie bei Erwach-senen und bei Jugendlichen ab 15 Jahren.

Aripiprazol Krka wird angewendet für die Behandlung von mäßigen bis schweren ma-nischen Episoden der Bipolar-I-Störung und für die Prävention einer neuen manischen Episode bei Erwachsenen, die überwiegend manische Episoden hatten und deren mani-sche Episoden auf die Behandlung mit Ari-piprazol ansprachen (siehe Abschnitt 5.1).

Aripiprazol Krka wird angewendet für eine bis zu 12 Wochen dauernde Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden der Bipolar-I-Störung bei Jugendlichen ab 13 Jahren (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Schizophrenie: Die empfohlene Anfangsdo-sis für Aripiprazol Krka beträgt 10 mg/Tag oder 15 mg/Tag bei einer Erhaltungsdosis von 15 mg/Tag einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten.

Aripiprazol Krka ist wirksam in einem Do-sisbereich zwischen 10 mg/Tag und 30 mg/Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 15 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl ein-zelne Patienten von einer höheren Dosis pro-fitieren können. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 15 mg Aripiprazol einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten als Monotherapie oder Kombinationstherapie (siehe Abschnitt 5.1). Einige Patienten können von einer höheren Dosis profitieren. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.

Prävention des Wiederauftretens manischer Episoden bei der Bipolar-I-Störung: Zur Prävention des Wiederauftretens mani-scher Episoden bei Patienten, die bereits Aripiprazol als Mono- oder Kombinations-therapie erhalten haben, soll die Therapie mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden. Eine Anpassung der Tagesdosis, einschließ-lich einer Dosisreduzierung, sollte auf der

Basis des klinischen Status in Betracht gezo-gen werden.

Kinder und Jugendliche

Schizophrenie bei Jugendlichen ab 15 Jah-ren: Die empfohlene Dosierung von Ari-piprazol Krka ist 10 mg/Tag, einzunehmen einmal täglich unabhängig von den Mahlzei-ten. Die Behandlung sollte für zwei Tage mit 2 mg eingeleitet werden (unter Anwendung einer Aripiprazol 1 mg/ml Lösung zum Ein-nehmen) und für 2 weitere Tage auf 5 mg titriert werden, um dann die empfohlene täg-liche Dosis von 10 mg zu erreichen. Sofern angebracht sollten weitere Dosiserhöhungen in 5-mg-Schritten erfolgen, ohne dass die Maximaldosis von 30 mg pro Tag über-schritten wird (siehe Abschnitt 5.1).

Aripiprazol Krka wirkt in einem Dosisbe-reich von 10 mg/Tag bis 30 mg/Tag. Eine erhöhte Wirksamkeit bei höheren Dosen als 10 mg pro Tag wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von einer höhe-ren Dosierung profitieren können.

Aripiprazol Krka wird bei Patienten mit Schizophrenie unter 15 Jahren aufgrund un-zureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe Ab-schnitte 4.8 und 5.1).

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung bei Jugendlichen ab 13 Jahren

Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg Ari-piprazol/Tag, einzunehmen einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Die Be-handlung sollte an den ersten beiden Tagen mit 2 mg/Tag begonnen werden (unter An-wendung einer Aripiprazol Lösung zum Einnehmen), dann für 2 weitere Tage auf 5 mg/Tag gesteigert werden, um schließlich die empfohlene tägliche Dosis von 10 mg zu erreichen. Die Behandlung sollte nur so lange durchgeführt werden, bis die Symp-tome unter Kontrolle sind. Sie darf nicht län-ger als 12 Wochen dauern. Für Dosierungen über 10 mg/Tag wurde keine erhöhte Wirk-samkeit nachgewiesen und bei einer Tages-dosis von 30 mg besteht ein wesentlich hö-heres Risiko für signifikante Nebenwirkun-gen wie extrapyramidale Störungen, Som-nolenz, Fatigue und Gewichtszunahme (siehe Abschnitt 4.8). Dosen über 10 mg/Tag sollten deshalb nur in Ausnahmefäl-len und unter engmaschiger Überwachung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Jüngere Patienten sind einem höheren Ri-siko für Nebenwirkungen von Aripiprazol ausgesetzt. Daher wird eine Behandlung mit Aripiprazol bei Kindern unter 13 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Reizbarkeit im Zusammenhang mit autisti-scher Störung: Die Sicherheit und Wirksam-keit von Aripiprazol Krka bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Mit dem Tourette-Syndrom assoziierte Tics: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ari-piprazol Krka bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Besondere Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Lebe-rinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erfor-derlich. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Le-berinsuffizienz Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt werden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizi-enz mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ari-piprazol in der Behandlung von Schizophre-nie und manischen Episoden einer Bipolar-I-Störung bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Mit Rücksicht auf die größere Empfindlichkeit dieser Patienten-gruppe sollte eine niedrigere Initialdosis in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dies rechtfertigen (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlecht

Bei Frauen ist keine Dosisanpassung im Vergleich zu Männern erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Raucher

Aufgrund der Verstoffwechselung von Ari-piprazol ist keine Dosisanpassung für Rau-cher erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Dosierungsanpassung aufgrund von Inter-aktionen:

Wenn hochwirksame CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitoren mit Aripiprazol zu-sammen gegeben werden, sollte die Ari-piprazol-Dosis reduziert werden. Wenn der

CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitor aus der Kombinationstherapie abgesetzt wird, sollte die Aripiprazol-Dosis gesteigert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn hochwirksame CYP3A4-Induktoren mit Aripiprazol zusammen gegeben werden, sollte die Aripiprazol-Dosis gesteigert wer-den. Wenn der CYP3A4-Induktor aus der Kombinationstherapie abgesetzt wird, sollte die Aripiprazol-Dosis auf die empfohlene Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Art der Anwendung

Aripiprazol Krka ist zum Einnehmen be-stimmt.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff o-der einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Während der Behandlung mit einem An-tipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einigen Wochen dauern, bis sich der klini-sche Zustand des Patienten bessert. Die Pa-tienten sollten in dieser Zeit durchgängig engmaschig überwacht werden.

Suizidalität

Das Auftreten von suizidalem Verhalten ge-hört zu psychotischen Erkrankungen und af-fektiven Störungen und wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel einer antipsychotischen Therapie berichtet, auch bei Behandlung mit Aripiprazol (siehe Ab-schnitt 4.8). Eine engmaschige Überwa-chung sollte die antipsychotische Therapie von Patienten mit hohem Risiko begleiten. Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aripiprazol sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankun-gen (Myokardinfarkt oder ischämische Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, Überlei-tungsstörungen), zerebrovaskulären Erkran-kungen, Bedingungen, die für Hypotonie prädisponieren (Dehydratation, Hypovolä-mie, Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln) oder Hypertonie (einschließ-lich akzelerierte und maligne Form) ange-wendet werden.

Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) sind mit Antipsychotika berichtet worden. Da mit Antipsychotika behandelte Patienten oft mit bereits bestehenden Risikofaktoren für VTE vorstellig werden, sollten vor und während der Behandlung mit Aripiprazol alle möglichen Risikofaktoren für VTE identifiziert werden und Vorsichtsmaßnah-men getroffen werden.

QT-Verlängerung

In klinischen Studien mit Aripiprazol war die Inzidenz einer QT-Verlängerung ver-gleichbar zu Placebo. Aripiprazol sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen in der Familienanamnese eine QT-Verlängerung auftrat (siehe Abschnitt 4.8).

Spätdyskinesien

In klinischen Studien, die ein Jahr oder we-niger dauerten, gab es gelegentliche Be-richte über während der Behandlung mit Aripiprazol auftretende Dyskinesie. Wenn bei einem mit Aripiprazol Krka ehandelten Patienten Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte in Erwägung gezogen werden, die Dosis zu reduzieren o-der die Behandlung abzubrechen (siehe Ab-schnitt 4.8). Nach Abbruch der Behandlung können sich diese Symptome kurzzeitig ver-schlechtern oder sogar erst auftreten.

Andere extrapyramidale Symptome In klinischen Studien mit Aripiprazol bei pä-diatrischen Patienten wurden Akathisie so-wie parkinsonoide Symptome beobachtet. Bei Anzeichen und Symptomen für extrapy-ramidale Störungen bei Patienten, die Ri-piprazol erhalten, sollte eine Dosisreduktion erwogen und der Patient engmaschig über-wacht werden.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) MNS ist ein potenziell tödlicher Symptom-komplex, der mit der Einnahme von An-tipsychotika in Zusammenhang gebracht wird. In klinischen Studien wurden seltene Fälle von MNS während der Behandlung mit Aripiprazol berichtet. Klinische Mani-festationen eines MNS sind hohes Fieber, Muskelrigidität, wechselnde Bewusstseins-lagen und Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Ta-chykardie, Schwitzen und Herzrhythmus-störungen). Weitere Symptome können eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myo-globinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Jedoch wurden auch Erhöhungen der Kreatinphosphokinase und Rhabdomyolyse, die nicht notwendiger-weise mit einem MNS assoziiert waren, be-richtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome entwickelt, die auf ein MNS hin-deuten, oder unklares hohes Fieber ohne eine zusätzliche klinische Manifestation von MNS hat, müssen alle Antipsychotika, ein-schließlich Aripiprazol, abgesetzt werden.

Krampfanfälle

In klinischen Studien wurden gelegentlich Fälle von Krampfanfällen während der Be-handlung mit Aripiprazol berichtet. Daher sollte Aripiprazol bei Patienten mit Krampf-anfällen in der Anamnese oder bei Zustän-den, die mit Krampfanfällen im Zusammen-hang stehen, mit Vorsicht angewendet wer-den (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Erhöhte Mortalität

In drei Placebo-kontrollierten Studien (n = 938, Durchschnittsalter: 82,4 Jahre; Bereich: 56 bis 99 Jahre) mit Aripiprazol bei älteren Patienten mit Psychosen, die mit der Alzhei-mer Krankheit assoziiert werden, hatten Pa-tienten, die mit Aripiprazol behandelt wur-den, ein erhöhtes Sterberisiko im Vergleich zu Placebo. Die Sterblichkeitsrate bei Pati-enten, die mit Aripiprazol behandelt wur-den, lag bei 3,5% verglichen mit 1,7% in der Placebogruppe. Obwohl es unterschiedliche Todesursachen gab, schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulärer (z.B. Herzversagen, plötzlicher Tod) oder infekti-öser (z.B. Lungenentzündung) Natur zu sein (siehe Abschnitt 4.8).

Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen In denselben Studien wurden unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen (z.B. Schlag-anfall, transitorisch-ischämische Attacke) einschließlich Todesfällen bei Patienten (Durchschnittsalter: 84 Jahre, Bereich: 78 bis 88 Jahre) berichtet. Insgesamt berichte-ten 1,3% der mit Aripiprazol behandelten Patienten unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen im Vergleich zu 0,6% der in die-sen Studien mit Placebo behandelten Patien-ten. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Es gab jedoch in einer dieser Studien, einer Studie mit fixer Dosierung, eine signifikante Dosis-Wirkungs-Bezie-hung für unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen bei mit Aripiprazol behandelten Patienten (siehe Abschnitt 4.8).

Aripiprazol ist nicht zur Behandlung von Pa-tienten mit Psychosen, die mit Demenz in Verbindung stehen angezeigt.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ketoazidose oder hyper-osmolarem Koma oder Tod, wurde bei Pati-enten berichtet, die mit atypischen Antipsy-chotika, einschließlich Aripiprazol Krka be-handelt wurden. Risikofaktoren, die Patien-ten für schwerwiegende Komplikationen prädisponieren können, beinhalten Fettlei-bigkeit und Diabetes in der Familienanam-nese. In klinischen Studien mit Aripiprazol gab es keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo bei den Inzidenzraten unerwünschter Reaktionen in Bezug auf Hy-perglykämie (einschließlich Diabetes) oder bei anormalen glykämischen Laborwerten. Es gibt keine genauen Risikoeinschätzungen für Hyperglykämie-bezogene unerwünschte Reaktionen bei mit Aripiprazol und anderen atypischen Antipsychotikabehandelten Pati-enten, die direkte Vergleiche zulassen. Pati-enten, die mit Antipsychotikaeinschließlich

Aripiprazol behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hypergly-kämie (wie z.B. Polydipsie, Polyurie, Poly-phagie und Schwäche) beobachtet werden und Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmäßig in Bezug auf eine Verschlechte-rung der Glukosewerte überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Überempfindlichkeit

Bei der Anwendung von Aripiprazol können Überempfindlichkeitsreaktionen in Form al-lergischerSymptome auftreten (siehe Ab-schnitt 4.8).

Gewichtszunahme

Eine Gewichtszunahme wird im Allgemei-nen bei schizophrenen Patienten und bei Pa-tienten mit bipolarer Manie aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von An-tipsychotika, bei denen Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist, bzw. einer ungesunden Lebensführung beobachtet und könnte zu schwerwiegenden Komplikatio-nen führen. Eine Gewichtszunahme wurde nach Markteinführung bei Patienten berich-tet, denen Aripiprazol verschrieben wurde. In den beobachteten Fällen weisen die Pati-enten gewöhnlich signifikante Risikofakto-ren wie Diabetes, Schilddrüsenerkrankung oder Hypophysenadenom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevanten Gewichts-zunahme bei Erwachsenen geführt (siehe Abschnitt 5.1).

In klinischen Studien bei Jugendlichen mit bipolarer Manie zeigte sich, dass Ari-piprazol nach vierwöchiger Behandlung mit einer Gewichtszunahme assoziiert ist. Die Gewichtszunahme sollte bei Jugendlichen mit bipolarer Manie überwacht werden. Bei klinisch signifikanter Gewichtszunahme sollte eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Dysphagie

Motilitätsstörungen der Speiseröhre und As-piration sind mit der Anwendung von An-tipsychotika, einschließlich Aripirazol asso-ziiert worden. Aripiprazol sollte mit Vor-sicht bei Patienten mit einem Risiko für As-pirationspneumonie angewendet werden.

Pathologische Spielsucht und andere Stö-rungen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die Aripiprazol einnehmen, kann gesteigertes Verlangen insbesondere nach Glücksspiel, sowie die Unfähigkeit dieses zu kontrollieren, auftreten. Andere Bedürfnisse, über die berichtet wurde, bein-halten: gesteigertes sexuelles Verlangen, zwanghaftes Kaufverhalten, Essattacken o-der zwanghaftes Essen und andere impul-sive oder zwanghafte Verhaltensweisen. Es

ist wichtig, dass verschreibende Ärzte Pati-enten, die mit Aripiprazol behandelt werden oder deren Betreuungspersonen, gezielt nach dem Auftreten von neuem oder gestei-gertem zwanghaften Spielverhalten, sexuel-lem Verlangen, zwanghaftem Kaufverhal-ten, Essattacken oder zwanghaftem Essen und anderen Zwängen, befragen. Es muss angemerkt werden, dass Störungen der Im-pulskontrolle mit der zugrundeliegenden Er-krankung in Zusammenhang stehen können, es wurde jedoch in einigen Fällen darüber berichtet, dass das zwanghafte Verhalten nach einer Verringerung der Dosis oder ei-nem Absetzen des Arzneimittels aufgehört hat. Störungen der Impulskontrolle können, wenn sie nicht erkannt werden, beim Patien-ten und anderen zu schädlichen Auswirkun-gen führen. Ziehen Sie eine Verringerung der Dosis oder eine Beendigung der Behand-lung in Betracht, wenn der Patient während der Einnahme von Aripiprazol solche Zwänge entwickelt (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hy-peraktivitätsstörung (ADHS)-Komorbidität Trotz der häufig auftretenden Komorbidität der Bipolar-I-Störung und ADHS stehen nur sehr wenige Sicherheitsdaten zur gleichzei-tigen Einnahme von Stimulanzien und Ari-piprazol zur Verfügung. Daher sollte die ge-meinsame Anwendung dieser Medikamente unter größter Vorsicht erfolgen.

Stürze

Aripiprazol kann Somnolenz, lageabhän-gige Hypotonie und motorische und sensori-sche Instabilität verursachen, was zu Stürzen führen kann. Bei der Behandlung von Pati-enten mit erhöhtem Risiko ist Vorsicht ge-boten und eine niedrigere Anfangsdosis sollte in Betracht gezogen werden (z. B. bei älteren oder geschwächten Patienten, siehe Abschnitt 4.2).

Aripiprazol Krka enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Into-leranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu-cose-Galactose-Malabsorption sollten Ari-piprazol Krka nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Aufgrund seines α₁-adrenergen Rezeptoran-tagonismus kann Aripiprazol die Wirkung bestimmter antihypertensiver Arzneimittel verstärken.

Aufgrund der primären Wirkung von Ari-piprazol auf das Zentralnervensystem ist Vorsicht geboten, wenn Aripiprazol in Kombination mit Alkohol oder anderen zentral wirksamen Arzneimitteln mit sich überlagernden unerwünschten Reaktionen

wie Sedierung angewendet wird (siehe Ab-schnitt 4.8).

Aripiprazol sollte mit Vorsicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, die eine QT-Verlängerung oder Störungen des Elektro-lythaushalts verursachen, eingenommen werden.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimit-teln auf Aripiprazol

Der H₂-Antagonist Famotidin, ein Magen-säure-Blocker, verringert die Resorptions-rate von Aripiprazol, wobei dieser Effekt je-doch als klinisch nicht relevant erachtet wird.

Aripiprazol wird über verschiedene Wege unter Beteiligung der Enzyme CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht der CYP1A-Enzyme, metabolisiert. Daher ist für Raucher keine Dosisanpassung erforderlich.

Chinidin und andere CYP2D6 Inhibitoren In einer klinischen Studie mit gesunden Pro-banden steigerte ein hochwirksamer CYP2D6-Inhibitor (Chinidin) die AUC von Aripiprazol um 107%, während die C_max un-verändert blieb. Die AUC und C_max von De-hydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboli-ten, verringerte sich um 32% bzw. 47%. Die Aripiprazol-Dosis sollte auf etwa die Hälfte der verschriebenen Dosis verringert werden, wenn Aripiprazol zusammen mit Chinidin gegeben wird. Es ist zu erwarten, dass an-dere hochwirksame Inhibitoren von CYP2D6, wie Fluoxetin und Paroxetin, ähn-liche Effekte haben und deshalb sollten ähn-liche Dosisreduktionen vorgenommen wer-den.

Ketoconazol und andere CYP3A4 Inhibito-ren

In einer klinischen Studie mit gesunden Pro-banden steigerte ein hochwirksamer Inhi-bitor von CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und C_max von Aripiprazol um 63% bzw. 37%. Die AUC und C_max von Dehydro-Ari-piprazol stiegen um 77% bzw. 43%. Bei CYP2D6 'schlechten' (= ''poor'') Metaboli-sierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen Inhibitoren von CYP3A4 in höheren Plasmakonzentrationen von Aripiprazol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazol oder anderen hochwirksamen CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol in Betracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen die po-tenziellen Risiken für den Patienten über-wiegen. Wenn Ketoconazol zusammen mit Aripiprazol gegeben wird, sollte die Ari-piprazol-Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis reduziert werden. An-dere hochwirksame Inhibitoren von CYP3A4, wie Itraconazol und HIV-

Proteaseinhibitoren, dürften ähnliche Wir-kungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nach Absetzen des CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitors sollte die Dosierung von Aripiprazol auf die Dosishöhe vor Be-ginn der Begleittherapie angehoben werden.

Wenn schwache Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Diltiazem) oder CYP2D6 (z. B. Esci-talopram) gemeinsam mit Aripirazol ange-wendet werden, kann mit einem mäßigen Anstieg der Aripiprazol-Konzentrationen im Plasma gerechnet werden.

Carbamazepin und andere CYP3A4 In-duktoren

Nach gemeinsamer Anwendung mit Carbamazepin, einem hochwirksamen In-duktor von CYP3A4 und oral angewende-tem Aripiprazol bei Patienten mit Schizo-phrenie oder schizoaffektiver Störung, wa-ren die geometrischen Mittel der C_max und AUC von Aripiprazol um 68% bzw. 73% niedriger im Vergleich zur Monotherapie mit Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Aripiprazol die geometrischen Mittel der C_max und AUC nach der gemein-samen Anwendung mit Carbamazepin um 69% bzw. 71% niedriger als nach Monothe-rapie mit Aripiprazol.

Die Aripiprazol-Dosis sollte bei gemeinsa-mer Gabe von Aripiprazol mit Carbamaze-pin verdoppelt werden. Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Ari-piprazol mit anderenInduktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin, Rifabutin, Phe-nytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche Wir-kungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosiserhöhungen vorgenommen werden. Nach Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Aripiprazol auf die empfohlene Dosis reduziert werden.

Valproat und Lithium

Wenn entweder Valproat oder Lithium gleichzeitig mit Aripiprazol eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikante Veränderung der Aripiprazol-Konzentratio-nen und daher ist keine Dosisanpassung er-forderlich, wenn entweder Valproat oder Li-thium mit Aripiprazol angewendet wird.

Möglicher Einfluss von Aripiprazol auf an-dere Arzneimittel

In klinischen Studien zeigten Dosen von 10 mg/Tag bis 30 mg Aripiprazol pro Tag kei-nen signifikanten Effekt auf den Metabolis-mus der Substrate von CYP2D6 (Dextrome-thorphan/3-Methoxymorphinan-Ratio),

CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Ome-prazol) und CYP3A4 (Dextromethorphan). Außerdem zeigten Aripiprazol und De-hydro-Aripiprazol in vitro kein Potenzial für eine Veränderung des über CYP1A2 vermit-telten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu er-warten, dass Aripiprazol klinisch bedeut-same Arzneimittelinteraktionen über diese Enzyme verursacht.

Wenn Aripiprazol gleichzeitig mit Valproat, Lithium oder Lamotrigin eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikante Veränderung der Valproat-, Lithium- oder Lamotrigin-Konzentrationen.

Serotonin-Syndrom

Bei Patienten, die Aripiprazol eingenommen haben, wurden Fälle eines Serotonin-Syn-droms berichtet. Mögliche Anzeichen und Symptome dieses Syndroms können insbe-sondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen serotonergen Arzneimitteln wie Se-lektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer / Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wieder-aufnahmehemmer (SSRI/SNRI) oder Arz-neimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie die Aripiprazolkonzentrationen erhöhen, auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden und kontrol-lierten Studien mit Aripiprazol bei schwan-geren Frauen vor. Es liegen Berichte von kongenitalen Anomalien vor; ein kausaler Zusammenhang mit Aripiprazol wurde je-doch nicht nachgewiesen. Tierstudien konn-ten eine potenzielle Entwicklungstoxizität nicht ausschließen (siehe Abschnitt 5.3). Pa-tientinnen müssen darauf hingewiesen wer-den, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie schwanger werden oder eine Schwanger-schaft während der Behandlung mit Ari-piprazol planen. Aufgrund der unzureichen-den Datenlage zur Sicherheit beim Men-schen und aufgrund der in den Reprodukti-onsstudien beim Tier entstandenen Beden-ken darf dieses Arzneimittel in der Schwan-gerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt ein-deutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Neugeborene, die während des dritten Tri-menons der Schwangerschaft Antipsycho-tika (einschließlich Aripiprazol) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen ein-schließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Absetzerscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbin-dung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene

sorgfältig überwacht werden (siehe Ab-schnitt 4.8).

Stillzeit

Aripiprazol/Metabolite werden in die Mut-termilch ausgeschieden. Es muss eine Ent-scheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Aripiprazol zu verzichten ist/die Behandlung mit Aripiprazol zu unter-brechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Studien zur Reproduktionstoxizität ergaben keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Aripiprazol.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aripiprazol hat einen geringfügigen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtig-keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wegen möglicher Wirkungen auf das Nervensystem und die Sehfähigkeit wie Sedierung, Benommenheit, Synkopen, ver-schwommenes Sehen, Diplopie (siehe Ab-schnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten berichteten Nebenwir-kungen in Placebo-kontrollierten Studien waren Akathisie und Übelkeit, die jeweils bei mehr als 3% der mit oral eingenomme-nem Aripiprazol behandelten Patienten auf-traten.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwir-kungen

Die Häufigkeit der unerwünschten Arznei-mittelwirkungen (UAW) aufgrund einer

Aripiprazol-Therapie sind im Folgenden ta-bellarisch dargestellt. Die Tabelle basiert auf Nebenwirkungen, die während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung be-richtet wurden.

Alle Nebenwirkungen werden nach Sys-temorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht bekannt).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeit von berichteten Nebenwir-kungen bei der Anwendung nach Marktein-führung kann nicht bestimmt werden, da sie aus Spontanmeldungen stammen. Folglich wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als „nicht bekannt“ bezeichnet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun-gen

Erwachsene

Extrapyramidale Symptome (EPS)

Schizophrenie - In einer kontrollierten Lang-zeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (25,8%) von

EPS einschließlich Parkinsonismus, Akathi-sie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden (57,3%). In einer Placebo-kontrol-

lierten Langzeitstudie über 26 Wochen be-trug die Inzidenz von EPS 19% bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 13,1% bei Patienten unter Placebo. In einer anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wo-chen betrug die Inzidenz von EPS 14,8% bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15,1% bei Patienten unter O-lanzapin-Therapie.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung: In einer kontrollierten Studie über 12 Wo-chen betrug die Inzidenz von EPS 23,5% bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 53,3% bei Patienten unter Haloperidol-Behandlung. In einer anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 26,6% bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 17,6% für diejenigen unter Lithium-Be-handlung. In der Langzeit-Erhaltungsphase über 26 Wochen bei einer Placebo-kontrol-lierten Studie betrug die Inzidenz von EPS 18,2% für Patienten unter Aripiprazol-Be-handlung und 15,7% für mit Placebo behan-delte Patienten.

Akathisie

Bei schizophrenen Patienten betrug die Inzi-denz von Akathisie 6,2% mit Aripiprazol und 3,0% mit Placebo.

Dystonie

Substanzklasseneffekt: Symptome der Dys-tonie, verlängerte abnormale Muskelkon-traktionen, können bei anfälligen Personen während der ersten Behandlungstage auftre-ten. Dystoniesymptome umfassen: Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu ei-nem Schlundkrampf fortschreitet, Schluck-beschwerden, Atembeschwerden und/oder Heraushängen der Zunge. Obwohl diese Symptome bei niedriger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgrup-pen beobachtet.

Ein Vergleich zwischen den Patientengrup-pen unter Aripiprazol und Placebo, bei de-nen potenziell klinisch signifikante Verän-derungen der routinemäßig kontrollierten Labor- und Lipidparameter (siehe Abschnitt 5.1) auftraten, ergab keine medizinisch be-deutsamen Unterschiede. Erhöhungen der CPK (Kreatinphosphokinase), generell vo-rübergehend und asymptomatisch, wurden bei 3,5% der mit Aripiprazol behandelten Patienten beobachtet, im Vergleich zu 2,0% der mit Placebo behandelten Patienten.

Prolaktin

In klinischen Studien zu dem/den genehmig-ten Anwendungsgebiet(en) und nach Markt-

zulassung wurden bei Anwendung von Ari-piprazol sowohl erhöhte als auch vermin-derte Serum-Prolaktinspiegel im Vergleich zur Baseline beobachtet (Abschnitt 5.1).

Laborparameter

Ein Vergleich zwischen den Patientengrup-pen unter Aripiprazol und Placebo, bei de-nen potenziell klinisch signifikante Verän-derungen der routinemäßig kontrollierten Labor- und Lipidparameter (siehe Abschnitt 5.1) auftraten, ergab keine medizinisch be-deutsamen Unterschiede. Erhöhungen der CPK (Kreatinphosphokinase), generell vo-rübergehend und asymptomatisch, wurden bei 3,5% der mit Aripiprazol behandelten Patienten beobachtet, im Vergleich zu 2,0% der mit Placebo behandelten Patienten.

Kinder und Jugendliche

Schizophrenie bei Jugendlichen ab 15 Jah-ren

In einer Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudie, in die 302 Jugendliche (13 bis 17 Jahre) mit Schizophrenie eingeschlos-sen waren, waren die Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen ähnlich denen bei Erwach-senen mit Ausnahme folgender Reaktionen, die bei Jugendlichen, die Aripiprazol erhiel-ten, häufiger berichtet wurden als bei Er-wachsenen, die Aripiprazol erhielten (und häufiger als in der Placebo-Gruppe): Schläf-rigkeit/Sedierung und extrapyramidale Stö-rung wurden sehr häufig berichtet (≥1/10) und Trockenheitsgefühl im Mund, erhöhter Appetit und Blutdruckabfall wurden häufig berichtet (≥1/100, <1/10).

Das Sicherheitsprofil einer 26-wöchigen entblindeten Verlängerung der Studie war mit dem in der Placebo-kontrollierten Kurz-zeitstudie vergleichbar.

In einer Placebo-kontrollierten, doppeltver-blindeten, klinischen Langzeitstudie war das Sicherheitsprofil ebenfalls vergleichbar bis auf die folgenden Nebenwirkungen, die häu-figer berichtet wurden, als bei Kindern und Jugendlichen, die ein Placebo eingenommen haben: Gewicht erniedrigt, Insulin im Blut erhöht, Arrhythmie und Leukopenie wurden häufig berichtet (≥1/100, <1/10).

Niedrige Serum-Prolaktin-Spiegel traten bei Jugendlichen (13 bis 17 Jahre) mit Schizo-phrenie bei einer Exposition von bis zu 2 Jahren mit einer Häufigkeit von 29,5% bei weiblichen Patienten (<3 ng/ml) bzw. von 48,3% bei männlichen Patienten (<2 ng/ml) auf (gepoolte Daten).

Niedrige Serum-Prolaktin-Spiegel traten bei Jugendlichen (13-17 Jahre) mit Schizophre-nie bei einer Aripiprazol-Exposition von 5 mg bis 30 mg für bis zu 72 Monate, mit einer Häufigkeit von 25,6% bei weiblichen

Patienten (<3 ng/ml) bzw. von 45,0% bei männlichen Patienten (<2 ng/ml) auf. Die Inzidenz für niedrige Serum-Prolaktin-Spiegel lag in zwei Langzeitstudien mit ju-gendlichen (13 bis 17 Jahre) Patienten mit Schizophrenie und bipolaren Störungen, die mit Aripiprazol behandelt wurden bei weib-lichen Patienten (<3 ng/ml) bei 37,0%, bzw. bei 59,4% bei männlichen Patienten (<2 ng/ml).

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung bei Jugendlichen ab 13 Jahren

Die Häufigkeit und Art der Nebenwirkun-gen bei Jugendlichen mit Bipolar-I-Störung waren mit denen bei Erwachsenen ver-gleichbar mit Ausnahme folgender Reaktio-nen: sehr häufig (≥1/10) Somnolenz (23,0%), extrapyramidale Störungen (18,4%), Akathisie (16,0%) und Abgeschla-genheit (11,8%); und häufig (≥1/100, <1/10) Oberbauchschmerzen, erhöhte Herzfre-quenz, Gewichtszunahme, Appetitsteige-rung, Muskelzucken und Dyskinesie.

Folgende Nebenwirkungen zeigten eine mögliche Dosisabhängigkeit: Extrapyrami-dale Störungen (die Häufigkeiten waren 10 mg, 9,1%; 30 mg, 28,8%; Placebo, 1,7%) und Akathisie (die Häufigkeiten waren 10 mg, 12,1%; 30 mg, 20,3%; Placebo, 1,7%).

Die mittlere Veränderung des Körperge-wichts bei Jugendlichen mit Bipolar-I-Stö-rung nach 12 und 30 Wochen war 2,4 kg und 5,8 kg bei Aripiprazol bzw. 0,2 kg und 2,3 kg bei Placebo.

Bei Kindern und Jugendlichen wurden Som-nolenz und Abgeschlagenheit bei Patienten mit bipolarer Störung häufiger beobachtet als bei Patienten mit Schizophrenie.

In der Population der bipolaren Kinder und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre) mit einer Exposition bis zu 30 Wochen, betrug die Häufigkeit von niedrigen Serumprolaktinspiegeln bei weiblichen Patienten (<3 ng/ml) und männlichen Patienten (<2 ng/ml) 28,0% bzw. 53,3%.

Pathologisches Spielen und andere Störun-gen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt werden können pathologische Spielsucht, Hypersexualität, zwanghaftes Kaufverhal-ten, Essattacken und zwanghaftes Essen auf-treten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels. Angehörige

von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Anzeichen und Symptome

In klinischen Studien und seit der Marktein-führung wurden unbeabsichtigte oder ab-sichtliche akute Überdosen mit Aripiprazol allein bei erwachsenen Patienten mit ge-schätzten Dosen von bis zu 1260 mg und ohne Todesfolge beobachtet. Potenziell me-dizinisch relevante Zeichen und Symptome beinhalteten Lethargie, erhöhten Blutdruck, Schläfrigkeit, Tachykardie, Übelkeit, Erbre-chen und Durchfall. Außerdem wurden un-beabsichtigte Aripiprazol-Überdosen (bis zu 195 mg) ohne Todesfolge bei Kindern be-richtet. Die potenziell medizinisch ernsten Anzeichen und Symptome, die berichtet wurden, beinhalteten Schläfrigkeit, vorüber-gehenden Verlust des Bewusstseins und ext-rapyramidale Symptome.

Behandlung einer Überdosierung Die Behandlung einer Überdosierung sollte sich auf unterstützende Maßnahmen kon-zentrieren, Freihaltung der Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung, sowie auf eine symptomatische Behandlung. Die Möglichkeit von multipler Arzneimittelbe-teiligung sollte erwogen werden. Daher sollte sofort ein Monitoring der kardiovas-kulären Funktionen eingeleitet werden in-klusive kontinuierlicher elektrokardiogra-phischer Überwachung zur Identifizierung möglicher Arrhythmien. Nach jeder vorlie-genden oder vermuteten Überdosierung mit Aripiprazol ist eine engmaschige medizini-sche Überwachung solange angezeigt, bis sich der Patient erholt hat.

Aktivkohle (50 g), eine Stunde nach Ari-piprazol gegeben, verringerte die C_max von Aripiprazol um ca. 41% und die AUC um ca. 51%. Dies deutet darauf hin, dass Aktiv-kohle ein wirksames Mittel in der Behand-lung einer Überdosierung sein kann.

Hämodialyse

Zwar liegen keine Informationen über die Wirksamkeit einer Hämodialyse bei der Be-handlung einer Überdosierung mit Ari-piprazol vor; es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Hämodialyse in der Behandlung einer Überdosierung von Nutzen ist, da Ari-piprazol eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-SCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycho-leptika, andere Antipsychotika,

ATC-Code: N05AX12

Wirkmechanismus

Es wird vermutet, dass die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Schizophrenie und Bipolar-I-Störung über die Kombination einer parti-ell agonistischen Wirkung auf Dopamin D2- und Serotonin 5-HT1A-Rezeptoren und ei-ner antagonistischen Wirkung auf Serotonin 5-HT2A-Rezeptoren vermittelt wird. Aripiprazol zeigte im Tiermodell antagonis-tische Eigenschaften bei dopaminerger Hy-peraktivität und agonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hypoaktivität. Ari-piprazol zeigte in vitro eine hohe Affinität zum Dopamin D2- und D3-Rezeptor und zum Serotonin 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptor sowie eine mäßige Affinität zum Dopamin D4-, zum Serotonin 5-HT2C- und 5-HT7-, zum alpha-1-adrenergen und zum Histamin-H1-Rezeptor. Außerdem zeigte Aripiprazol eine mäßige Affinität zur Sero-tonin-Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Rezep-toren. Die Interaktion mit anderen Rezepto-ren als den Dopamin- und Serotonin-Subty-pen könnte einige der anderen klinischen Ef-fekte von Aripiprazol erklären.

Bei Gabe von Aripiprazol in Dosierungen von 0,5 mg bis 30 mg einmal täglich über 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige Verringerung der Bindung von ¹¹C-Racloprid, einem D2/D3-Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatus und am Pu-tamen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erwachsene

Schizophrenie

In drei Placebo-kontrollierten Kurzzeit-Stu-dien (4 bis 6 Wochen) an 1228 schizophre-nen erwachsenen Patienten mit positiven o-der negativen Symptomen zeigte Ari-piprazol im Vergleich zu Placebo eine statis-tisch signifikant stärkere Besserung der psy-chotischen Symptome.

Aripiprazol ist wirksam in der Aufrechter-haltung des Therapieerfolges bei Weiterbe-handlung von erwachsenen Patienten, die initial auf die Behandlung angesprochen ha-ben. In einer Haloperidol-kontrollierten Stu-die war in Woche 52 der Anteil der Respon-der-Patienten, die ein Ansprechen auf die Studienmedikation beibehielten, in beiden Gruppen ähnlich (Aripiprazol 77% und Hal-operidol 73%). Die Gesamt-Rate der Patien-ten, die die Studie vollendet haben, war sig-nifikant höher bei Patienten unter Ari-piprazol (43%) als bei der Haloperidol-

Gruppe (30%). Aktuelle Werte aus Mess-skalen, die als sekundäre Studienziele defi-niert wurden, inklusive PANSS und die Montgomery-Åsberg-Depressionsraten-Skala, zeigten eine signifikant stärkere Bes-serung als bei Haloperidol.

In einer Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen an erwachsenen stabilisierten Patienten mit chronischer Schizophrenie zeigte sich für Aripiprazol eine signifikant höhere Reduktion der Rückfallrate, die bei 34% in der Aripiprazol-Gruppe und bei 57% unter Placebo lag.

Gewichtszunahme

In klinischen Studien trat unter Aripiprazol keine klinisch relevante Gewichtszunahme auf. In einer Olanzapin-kontrollierten, mul-tinationalen Doppelblind-Studie bei Schizo-phrenie über 26 Wochen, die 314 erwach-sene Patienten umfasste und in der das pri-märe Studienziel "Gewichtszunahme" war, trat unter Aripiprazol (n = 18 oder 13% der auswertbaren Patientendatensätze) bei signi-fikant weniger Patienten eine Gewichtszu-nahme von mindestens 7% gegenüber dem Ausgangswert auf (d.h. eine Zunahme von mindestens 5,6 kg bei einem durchschnittli-chen Ausgangsgewicht von ca. 80,5 kg) im Vergleich zu Patienten unter Olanzapin (n = 45 oder 33% der auswertbaren Patientenda-tensätze).

Lipidparameter

Eine gepoolte Analyse der Lipidparameter bei placebokontrollierten klinischen Studien mit Erwachsenen ergab keine klinisch rele-vanten Änderungen der Gesamtcholesterin-, Triglycerid-, High Density Lipoprotein (HDL)- und Low Density Lipoprotein (LDL)-Spiegel durch Aripiprazol.

Prolaktin

In allen klinischen Studien mit Aripiprazol wurden bei jeder Dosierung die Prolaktin-Werte erhoben (n = 28.242). Die Inzidenz von Hyperprolaktinämie oder einer Erhö-hung des Serum-Prolaktin, war bei Patien-ten, die mit Aripiprazol (0,3%) behandelt wurden, vergleichbar mit der bei Placebo (0,2%). Bei Patienten die Aripiprazol erhiel-ten lag die mediane Zeit bis zum Einsetzen bei 42 Tagen und die mediane Dauer lag bei 34 Tagen.

Die Inzidenz von Hypoprolaktinaämie oder einer Absenkung des Serum-Prolaktin, war bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden 0,4%, im Vergleich zu 0,02% bei Patienten die mit Placebo behandelt wurden. Bei Patienten die Aripiprazol erhielten lag die mediane Zeit bis zum Einsetzen bei 30 Tagen und die mediane Dauer lag bei 194 Tagen.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung

In zwei Placebo-kontrollierten Monothera-pie-Studien mit flexibler Dosierung über 3 Wochen mit Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode der Bipolar-I-Stö-rung zeigte Aripiprazol eine gegenüber Pla-cebo überlegene Wirksamkeit bei der Ver-ringerung manischer Symptome über 3 Wo-chen. Diese Studien beinhalteten Patienten mit oder ohne psychotische Merkmale und mit oder ohne Rapid-Cycling-Verlauf. In einer Placebo-kontrollierten Monothera-pie-Studie über 3 Wochen mit fixer Dosie-rung mit Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode der Bipolar-I-Störung zeigte Aripiprazol gegenüber Placebo keine überlegene Wirksamkeit.

In zwei Placebo- und aktiv-kontrollierten Monotherapie-Studien über 12 Wochen bei Patienten mit einer manischen oder ge-mischten Episode einer Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psychotische Merkmale, zeigte Aripiprazol eine gegenüber Placebo überlegene Wirksamkeit in Woche 3 und ei-nen Erhaltungseffekt, der vergleichbar war mit dem von Lithium oder Haloperidol in Woche 12. Aripiprazol wies außerdem in Woche 12 einen vergleichbaren Anteil an Patienten mit symptomatischer Remission der Manie auf wie Lithium oder Haloperi-dol.

In einer Placebo-kontrollierten Studie über 6 Wochen mit Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode einer Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psychotische Merk-male, die teilweise über 2 Wochen nicht auf Lithium- oder Valproat-Monotherapie bei therapeutischen Serumspiegeln ansprachen, ergab die Begleittherapie mit Aripiprazol eine überlegene Wirksamkeit bei der Verrin-gerung manischer Symptome im Vergleich zur Monotherapie mit Lithium oder Val-proat.

In einer Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen gefolgt von einer Langzeit-Er-weiterungsphase über 74 Wochen bei mani-schen Patienten, die mit Aripiprazol wäh-rend einer Stabilisierungsphase vor Rando-misierung eine Remission erreicht hatten, zeigte sich Aripiprazol gegenüber Placebo überlegen im Hinblick auf die Prävention ei-nes bipolaren Rückfalls, vorwiegend bei der Prävention eines Rückfalls in die Manie. Es zeigte sich jedoch keine Überlegenheit ge-genüber Placebo bei der Prävention eines Rückfalls in die Depression.

In einer 52-wöchigen, Placebo-kontrollier-ten Studie bei Patienten mit einer akuten ma-nischen oder gemischten Episode einer Bi-polar-I-Störung, die nach Behandlung mit Aripiprazol (10 mg/Tag bis 30 mg/Tag) ad-junktiv zu Lithium oder Valproat über 12

aufeinanderfolgende Wochen eine anhal-tende Remission (Young Mania Rating Scale [YMRS] und MADRS Gesamtwerte ≤12) erreicht hatten, zeigte adjunktives Ari-piprazol Überlegenheit gegenüber Placebo mit einem 46% niedrigeren Risiko (Hazard-Ratio von 0,54) des Wiederauftretens einer bipolaren Störung und einem 65% niedrige-ren Risiko (Hazard-Ratio von 0,35) des Wiederauftretens einer Manie. Bezüglich der Prävention des Wiederauftretens einer Depression konnte jedoch keine Überlegen-heit gegenüber Placebo nachgewiesen wer-den. Adjunktives Aripiprazol zeigte sich ge-genüber Placebo überlegen im sekundären Studienziel, dem CGI-BP-Wert (Clinical Global Impression - Bipolar version) zur Be-stimmung des Schweregrads der Erkran-kung (Severity of Illness (SOI; Manie)).

In dieser Studie wurde den Patienten vom Prüfarzt entweder eine offene Lithium- oder Valproat-Monotherapie zugewiesen, um ein partielles Nichtansprechen feststellen zu können. Die Patienten wurden für mindes-tens 12 aufeinanderfolgende Wochen mit ei-ner Kombination von Aripiprazol und dem gleichen Stimmungsstabilisator stabilisiert.

Stabilisierte Patienten erhielten dann weiter-hin den gleichen Stimmungsstabilisator und dazu - randomisiert und doppelt verblindet - entweder Aripiprazol oder Placebo. Vier Untergruppen von Stimmungsstabilisatoren wurden in der randomisierten Phase beur-teilt: Aripiprazol + Lithium; Aripiprazol + Valproat; Placebo + Lithium; Placebo + Va-lproat. Die Kaplan-Meier-Rate für das Wie-derauftreten einer beliebigen Stimmungs-episode im Begleittherapiearm betrug 16% bei Aripiprazol + Lithium und 18% bei Ari-piprazol + Valproat verglichen mit 45% bei Placebo + Lithium und 19% bei Placebo + Valproat.

Kinder und Jugendliche

Schizophrenie bei Jugendlichen

In einer 6-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie mit 302 schizophrenen jugendlichen Patienten (13 bis 17 Jahre), die positive oder negative Symptome aufwiesen, war Ari-piprazol im Vergleich zu Placebo mit einer statistisch signifikant stärkeren Verbesse-rung der psychotischen Symptome verbun-den.

In einer Subanalyse der jugendlichen Patien-ten im Alter von 15 bis 17 Jahren, die 74% der Gesamtpopulation der Studie darstellten, wurde dieser Effekt auch während der 26-wöchigen unverblindeten Verlängerung der Studie beobachtet.

In einer randomisierten, Placebo-kontrol-lierten, doppeltverblindeten, klinischen Langzeitstudie über 60 bis 89 Wochen mit

schizophrenen Jugendlichen (n = 146; Alter 13 bis 17 Jahre) ist ein statistisch signifkan-ter Unterschied in der Rückfallrate zwischen der Aripiprazol-Gruppe (19,39%) und der mit Placebo behandelten Gruppe (37,5%) festgestellt worden. In der Gesamtpopula-tion lag die Punktschätzung für die Hazard Ratio (HR) bei 0,461 (95% KI: 0,242 bis 0,897). In der Untergruppenanalyse lag die Punktschätzung für die HR bei 0,495 für die Teilnehmer von 13 bis 14 Jahren im Ver-gleich zu 0,454 für Teilnehmer von 15 bis 17 Jahren.

Die Schätzung der HR für die jüngere Gruppe (13 bis 14 Jahre) war jedoch augf-grund der kleineren Anzahl von Teilneh-mern in dieser Gruppe (Aripiprazol n = 29; Placebo n = 12) nicht genau und das Kon-fidenzintervall für diese Schätzung (von 0,151 bis 0,1628 reichend) erlaubte es nicht, Rückschlüsse auf das Vorhandensein einer Auswirkung der Behandlung zu ziehen. Im Gegensatz dazu, lag das 95%-Konfidenzin-tervall für die HR bei der älteren Unter-gruppe (Aripiprazol n = 69; Placebo n = 36) bei 0,242 bis 0,879 und damit konnte für die älteren Patienten auf einen Effekt der Be-handlung geschlossen werden.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung bei Kindern und Jugendlichen

Aripiprazol wurde in einer 30-wöchigen Placebo-kontrollierten klinischen Studie mit 296 Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre) untersucht, die den DSM-IV-Kriterien (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) für Bipolar-I-Störung mit manischen oder gemischten Episoden mit oder ohne psychotische Züge entspra-chen und als Baseline einen Y-MRS-Score ≥20 aufwiesen. Von den Patienten, die zur primären Wirksamkeitsanalyse herangezo-gen wurden, hatten 139 Patienten eine beste-hende komorbide Diagnose von ADHS.

Aripiprazol erwies sich als überlegen gegen-über Placebo bzgl. der Veränderung der Baseline in Woche 4 und in Woche 12 im YMRS-Gesamt-Score. In einer post-hoc-Analyse zeigte sich die Verbesserung ge-genüber Placebo deutlicher bei Patienten mit einer Komorbidität von ADHS als bei der Gruppe ohne ADHS, wo kein Unterschied zu Placebo bestand. Eine Rückfallpräven-tion wurde nicht nachgewiesen.

Die häufigsten behandlungsassoziierten Ne-benwirkungen bei Patienten, die eine Dosis von 30 mg erhielten, waren extrapyramidale Störungen (28,3%), Somnolenz (27,3%), Kopfschmerzen (23,2%) und Übelkeit (14,1%). Im Mittel haben Patienten, die 30 Wochen mit Aripiprazol behandelt wurden, 2,9 kg Gewicht zugenommen, verglichen mit 0,98 kg bei Patienten, die Placebo erhiel-ten.

Reizbarkeit im Zusammenhang mit autisti-scher Störung bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.2)

Aripiprazol wurde bei Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren in zwei 8-wöchigen Pla-cebo-kontrollierten Studien [eine mit flexib-ler Dosis (2 mg/Tag bis 15 mg/Tag) und eine mit fester Dosis (5 mg/Tag, 10 mg/Tag oder 15 mg/Tag)] und in einer 52-wöchigen offe-nen Studie untersucht. In diesen Studien wurde die Initialdosis von 2 mg/Tag nach ei-ner Woche auf 5 mg/Tag gesteigert und in wöchentlichen Schritten um 5 mg/Tag bis zur Zieldosis erhöht. Über 75% der Patien-ten waren unter 13 Jahre alt. Aripiprazol zeigte bei der Unterskala „Reizbarkeit“ der „Aberrant Behaviour Checklist“ statistisch eine bessere Wirksamkeit als Placebo. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde nicht nachgewiesen. In das Sicherheitsprofil wurden Gewichtszunahme und Veränderun-gen des Prolaktinspiegels mit einbezogen. Die Studiendauer zur Langzeit-Sicherheit war auf 52 Wochen begrenzt. Niedrige Se-rum-Prolaktin-Spiegel bei weiblichen (<3 ng/ml) und männlichen (<2 ng/ml) Patienten traten bei Behandlung mit Aripiprazol mit einer Häufigkeit von 27/46 (58,7%) bzw. 258/298 (86,6%) auf (gepoolte Studien). In Placebo-kontrollierten Studien betrug die mittlere Gewichtszunahme 0,4 kg unter Pla-cebo und 1,6 kg unter Aripiprazol.

Aripiprazol wurde auch in einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie zur Erhal-tungsphase untersucht. Nach einer 13 bis 26-wöchigen Stabilisierung mit Aripiprazol (2-15 mg/Tag) wurden Patienten mit stabilem Ansprechen für 16 Wochen entweder auf Aripiprazol belassen oder auf Placebo um-gestellt. In der Woche 16 betrug die Kaplan-Meier-Rate für einen Rückfall 35% für Ari-piprazol und 52% für Placebo. Hazard-ratio für einen Rückfall innerhalb von 16 Wochen (Aripiprazol/Placebo) war 0,57 (kein statis-tisch signifikanter Unterschied). Die mitt-lere Gewichtszunahme in der Stabilisie-rungsphase (bis zu 26 Wochen) mit Ari-piprazol betrug 3,2 kg und eine weitere mitt-lere Zunahme von 2,2 kg für Aripiprazol verglichen mit 0,6 kg für Placebo wurde im zweiten Teil (16 Wochen) der Studie beo-bachtet. Extrapyramidale Symptome wur-den hauptsächlich während der Stabilisie-rungsphase bei 17% der Patienten beobach-tet, 6,5% davon Tremor.

Mit dem Tourette-Syndrom assoziierte Tics bei Kindern und Jugendlichen (siehe Ab-schnitt 4.2)

Die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Kin-dern und Jugendlichen mit Tourette-Syn-drom (Aripiprazol: n = 99, Placebo: n = 44) wurde in einer randomisierten, doppelblin-

den, placebokontrollierten 8-wöchigen Stu-die untersucht, die so angelegt war, dass die Behandlungsgruppen eine vom Körperge-wicht abhängige Festdosis im Dosisbereich von 5 mg/Tag bis 20 mg/Tag und eine An-fangsdosis von 2 mg erhielten. Die Patienten waren zwischen 7 bis 17 Jahre alt und wie-sen zu Beginn einen mittleren Gesamt-Tic-Score-Wert von 30 auf der Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) auf. Ari-piprazol zeigte bei der Veränderung ab Stu-dienbeginn bis Woche 8 eine Verbesserung auf der TTS-YGTSS von 13,35 bei der Gruppe mit niedriger Dosis (5 mg oder 10 mg) und 16,94 bei der Gruppe mit hoher Do-sis (10 mg oder 20 mg) im Vergleich zu ei-ner Verbesserung von 7,09 in der Place-bogruppe.

Die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Kin-dern und Jugendlichen mit Tourette-Syn-drom (Aripiprazol: n = 32, Placebo: n = 29) wurde ebenfalls in einer in Süd-Korea durchgeführten 10-wöchigen randomisier-ten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einem flexiblen Dosisbereich von 2 mg/Tag bis 20 mg/Tag und einer Anfangs-dosis von 2 mg untersucht. Die Patienten waren zwischen 6 bis 18 Jahre alt und wie-sen zu Beginn einen mittleren Wert von 29 auf der TTS-YGTSS auf. Bei der Verände-rung ab Studienbeginn bis Woche 10 zeigte die Aripiprazol-Gruppe auf der TTS-YGTSS eine Verbesserung von 14,97 im Vergleich zu einer Verbesserung von 9,62 in der Placebogruppe.

In diesen beiden Kurzzeitstudien konnte die klinische Relevanz der Ergebnisse zur Wirk-samkeit, angesichts des Ausmaßes der Be-handlungswirkung im Vergleich zu der gro-ßen Placebowirkung und den unklaren Wir-kungen hinsichtlich der psychosozialen Funktionsfähigkeit, nicht erwiesen werden. Es liegen keine Langzeitdaten zur Wirksam-keit und Unbedenklichkeit von Aripiprazol bei dieser fluktuierenden Erkrankung vor.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Ari-piprazol enthält, eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergeb-nissen zu Studien in einer oder mehreren pä-diatrischen Altersklassen in der Behandlung der Schizophrenie und der Behandlung der bipolaren affektiven Störung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur An-wendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Aripiprazol wird gut resorbiert, wobei maxi-male Plasmaspiegel innerhalb von 3 bis 5 Stunden nach der Einnahme erreicht wer-den. Aripiprazol unterliegt einem minimalen

präsystemischen Metabolismus. Die abso-lute orale Bioverfügbarkeit der Tablettenfor-mulierung beträgt 87%. Eine Mahlzeit mit hohem Fettgehalt hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.

Verteilung

Aripiprazol wird im gesamten Körper mit ei-nem scheinbaren Verteilungsvolumen von 4,9 l/kg verteilt, was auf extensive extravas-kuläre Verteilung deutet. Bei therapeuti-schen Konzentrationen wird Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol zu über 99% an Plas-maproteine, hauptsächlich Albumin, gebun-den.

Biotransformation

Aripiprazol wird überwiegend in der Leber hauptsächlich über drei Biotransformations-wege metabolisiert: Dehydrierung, Hydro-xylierung und N-Dealkylierung. Basierend auf in vitro-Studien sind die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 für die Dehydrie-rung und Hydroxylierung von Aripiprazol verantwortlich, die N-Dealkylierung wird durch CYP3A4 katalysiert. Aripiprazol macht den Hauptanteil des Arzneimittels im systemischen Kreislauf aus. Im Steady-State beträgt der Anteil von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, ca. 40% der AUC von Aripiprazol im Plasma.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei annähernd 75 Stunden für Aripiprazol bei extensiven Metabolisierern über CYP2D6 und bei annähernd 146 Stunden bei 'schlechten' (= ''poor'') Metabolisierern über CYP2D6.

Die Gesamtkörper-Clearance von Ari-piprazol beträgt 0,7 ml/min/kg, die haupt-sächlich über die Leber stattfindet.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von ¹⁴C-markiertem Aripiprazol wurden ca. 27% der gegebenen Radioaktivität im Urin und annä-hernd 60% in den Faeces gefunden. Weniger als 1% Aripiprazol wurde unverändert im Urin ausgeschieden und ca. 18% wurden un-verändert in den Faeces gefunden.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Aripiprazol und Dihydro-Aripiprazol bei pädiatrischen Pati-enten im Alter von 10 bis 17 Jahren war ver-gleichbar mit derjenigen von Erwachsenen nach Korrektur des Unterschieds im Körper-gewicht.

Pharmakokinetik in speziellen Patienten-gruppen

Ältere Menschen

Bei Aripiprazol gibt es keinen Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen älteren

und jüngeren gesunden erwachsenen Pro-banden. Ebenso zeigten sich bei der pharma-kokinetischen Untersuchung schizophrener Patienten keine altersabhängigen Effekte.

Geschlecht

Bei Aripiprazol gibt es keine Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen männli-chen und weiblichen gesunden Probanden, ebenso zeigten sich bei einer pharmakokine-tischen Untersuchung schizophrener Patien-ten keine geschlechtsabhängigen Effekte.

Rauchen

Eine populationsspezifische Auswertung zur Pharmakokinetik ergab keinen Hinweis auf klinisch signifikante Auswirkungen des Rauchens auf die Pharmakokinetik von Ari-piprazol.

Ethnische Zugehörigkeit

Eine populationsspezifische Auswertung zur Pharmakokinetik ergab keinen Hinweis auf Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit bei der Pharmakokinetik von Aripiprazol.

Niereninsuffizienz

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol waren bei Patienten mit schwerer Nierener-krankung im Vergleich zu jungen gesunden Probanden ähnlich.

Leberinsuffizienz

Eine Einzeldosis-Studie bei Probanden mit verschiedengradiger Leberzirrhose (Child-Pugh Klassen A, B und C) zeigte keinen sig-nifikanten Effekt hinsichtlich der Beein-trächtigung der Leberfunktion auf die Phar-makokinetik von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol, aber die Studie umfasste nur 3 Patienten mit Leberzirrhose der Klasse C, was nicht ausreicht, um Schlüsse auf deren metabolische Kapazität zu ziehen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Ent-wicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklini-schen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Toxikologisch signifikante Effekte wurden lediglich bei Dosierungen oder Expositionen beobachtet, die die maximale Dosierung o-der Exposition beim Menschen deutlich überschritten, damit haben sie für die klini-sche Anwendung nur begrenzte oder keine Bedeutung. Die Effekte umfassten eine do-sisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pigment-Akkumulation und/o-der Parenchymzellverlust) bei Ratten nach 104 Wochen bei 20 mg/kg/Tag bis

60 mg/kg/Tag (entspricht dem 3- bis 10-fa-chen der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen Maximaldosis beim Men-schen) und eine Zunahme von Nebennieren-rinden-Karzinomen und kombinierten Ne-bennierenrinden-Adenomen/Karzinomen bei weiblichen Ratten bei 60 mg/kg/Tag (das 10-fache der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen). Die höchste Exposition in weib-lichen Ratten, die keinen Tumor induzierte, war 7-mal höher als die Exposition des Men-schen bei empfohlener Dosierung.

Außerdem wurde eine Cholelithiasis als Folge der Ausfällung von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen nach wiederholter ora-ler Gabe von 25 mg/kg/Tag bis 125 mg/kg/Tag festgestellt (das 1- bis 3-fa-che der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen klinischen Maximaldosis oder dem 16- bis 81-fachen der empfohlenen Ma-ximaldosis beim Menschen basierend auf mg/m²). Allerdings betrugen die in der menschlichen Galle bei der höchsten emp-fohlenen Tagesdosis von 30 mg gefundenen Konzentrationen der Sulfat-Konjugate von Hydroxy-Aripiprazol nicht mehr als 6% der Konzentrationen, die in der Studie über 39 Wochen in der Galle von Affen festgestellt wurden, und liegen weit unter den Grenz-werten (6%) der in vitro-Löslichkeit.

In Studien mit wiederholter Gabe bei jungen Ratten und Hunden war das Toxizitätsprofil von Aripiprazol mit dem von erwachsenen Tieren vergleichbar und es gab keine Hin-weise auf Neurotoxizität oder nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung.

Basierend auf den Ergebnissen des komplet-ten Satzes an Standarduntersuchungen zur Genotoxizität wurde Aripiprazol als nicht genotoxisch eingestuft. Aripiprazol beein-trächtigte die Fruchtbarkeit in Studien zur Reproduktionstoxizität nicht. Bei Ratten wurden nach Dosierungen, die zu subthera-peutischen Expositionen (basierend auf der AUC) führten, toxische Effekte auf die Ent-wicklung, einschließlich dosisabhängiger foetaler Ossifikationsverzögerungen und möglicher teratogener Effekte beobachtet. Bei Kaninchen wurden diese Effekte nach Dosierungen, die zu Expositionen des 3- und 11-fachen der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen klinischen Maximaldo-sis führten, beobachtet. Maternaltoxische Effekte traten in dem Dosisbereich auf, in dem auch toxische Effekte auf die intraute-rine Entwicklung beobachtet worden waren.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132) (Ari-piprazol Krka 5 mg)

Eisen(III)-oxid (E172) (Aripiprazol Krka 10 mg und 30 mg)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172) (Aripiprazol Krka 15 mg)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonde-ren Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (OPA/Alu/PVC//Alu) mit 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 und 100 Tabletten in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab-fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606 0

Fax: (04721) 606 333

8. ZULASSUNGSNUMMERN

91919.00.00

91920.00.00

91921.00.00

91922.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. De-zember 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulas-sung: 01. April 2019

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2023

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.