Carbamazepin PUREN 600 mg Retardtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Carbamazepin PUREN 200 mg Retardtabletten

Carbamazepin PUREN 300 mg Retardtabletten

Carbamazepin PUREN 400 mg Retardtabletten

Carbamazepin PUREN 600 mg Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Carbamazepin PUREN 200 mg Retardtabletten: Jede Retardtablette enthält 200 mg Carbamazepin.

Carbamazepin PUREN 300 mg Retardtabletten: Jede Retardtablette enthält 300 mg Carbamazepin.

Carbamazepin PUREN 400 mg Retardtabletten: Jede Retardtablette enthält 400 mg Carbamazepin.

Carbamazepin PUREN 600 mg Retardtabletten: Jede Retardtablette enthält 600 mg Carbamazepin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Carbamazepin PUREN 200 mg Retardtabletten

Jede Filmtablette enthält 1,1 mg Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.).

Carbamazepin PUREN 300 mg Retardtabletten

Jede Filmtablette enthält 1,6 mg Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.).

Carbamazepin PUREN 400 mg Retardtabletten

Jede Filmtablette enthält 2,2 mg Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.).

Carbamazepin PUREN 600 mg Retardtabletten

Jede Filmtablette enthält 3,2 mg Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette

Carbamazepin PUREN 200 mg Retardtabletten

Weiße bis weißgraue, oval geformte bikonvexe Filmtabletten. Sie sind etwa 12,5 x 5,8 mm groß und mit den durch eine beidseitige Bruchkerbe getrennten Prägungen „C“ und „2“ versehen.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Carbamazepin PUREN 300 mg Retardtabletten

Weiße bis weißgraue, oval geformte bikonvexe Filmtabletten. Sie sind etwa 15,9 x 6,6 mm groß und mit den durch eine beidseitige Bruchkerbe getrennten Prägungen „C“ und „3“ versehen.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Carbamazepin PUREN 400 mg Retardtabletten

Weiße bis weißgraue, oval geformte bikonvexe Filmtabletten. Sie sind etwa 17,5 x 7 mm groß und mit den durch eine beidseitige Bruchkerbe getrennten Prägungen „C“ und „4“ versehen.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Carbamazepin PUREN 600 mg Retardtabletten

Weiße bis weißgraue, oval geformte bikonvexe Filmtabletten. Sie sind etwa 19,5 x 8,5 mm groß und mit den durch eine beidseitige Bruchkerbe getrennten Prägungen „C“ und „6“ versehen.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• Epilepsie

  • generalisiert tonisch-klonisch. Gemischte Anfallsformen
  • komplexe oder einfache partielle Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung

Carbamazepin PUREN wird angewendet bei neu diagnostizierten Patienten mit Epilepsie und bei Epilepsiepatienten, deren Erkrankung nicht unter Kontrolle ist oder die ihre derzeitige antikonvulsive Therapie nicht vertragen.

Hinweis: Normalerweise wirkt Carbamazepin nicht bei Absencen (Petit mal) und myoklonischen Anfällen.

• Alkoholentzugssyndrom
• idiopathische Trigeminusneuralgie und Trigeminusneuralgie infolge einer Multiplen Sklerose (entweder typischer oder atypischer Art). Idiopathische Glossopharyngealneuralgie.schmerzhafte diabetische Neuropathie
• Prophylaxe manisch-depressiver Psychosen bei Patienten, die nicht auf eine Lithium-Therapie ansprechen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Vor der Entscheidung zur Behandlung mit Carbamazepin sollten Patienten Han-chinesischer und thailändischer Abstammung auf die Genvarianten HLA-B*1502 und HLA-A*3101 untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist. Dieses Allel ist ein starker Prädiktor für das Risiko des Auftretens des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) bei einer Behandlung mit Carbamazepin (siehe Informationen zu Gentests und Hautreaktionen in Abschnitt 4.4).

Dosierung

Die Behandlung wird mit einer niedrigen Dosis begonnen, die individuell gemäß der Art und Schwere der Symptome gewählt wird. Die Dosis wird dann langsam bis auf die für den betreffenden Patienten optimale Erhaltungsdosis erhöht.

Die Tagesdosis wird in der Regel in 1 bis 2 Einzeldosen eingenommen.

Der allgemeine Tagesdosisbereich liegt zwischen 400 und 1 200 mg Carbamazepin. Eine Gesamttagesdosis von 1 200 mg Carbamazepin sollte in der Regel nicht überschritten werden, da unter höheren Dosen vermehrt Nebenwirkungen auftreten.

Die Festlegung der therapeutischen Dosis sollte, insbesondere bei Kombinationstherapie, über die Bestimmung der Plasmaspiegel und in Abhängigkeit von der Wirksamkeit erfolgen. Der therapeutische Carbamazepin-Spiegel liegt erfahrungsgemäß zwischen 4 und 12 Mikrogramm/ml.

In Einzelfällen kann die erforderliche Dosis erheblich von der angegebenen Anfangs- und Erhaltungsdosis abweichen (z. B. wegen Beschleunigung des Metabolismus durch Enzyminduktion oder wegen Arzneimittelwechselwirkungen bei kombinierter Arzneimittelgabe). Carbamazepin sollte zur Behandlung der Epilepsie bevorzugt allein (Monotherapie) angewendet werden. Die Behandlung ist von einem in der Epilepsiebehandlung erfahrenen Facharzt zu überwachen.

Bei Umstellung auf die Behandlung mit Carbamazepin ist die Dosis des abzusetzenden Antiepileptikums schrittweise zu reduzieren.

Für die Behandlung von epileptischen Anfallsleiden wird das folgende allgemeine Dosierungsschema empfohlen:

* Hinweis: Für Kinder unter 6 Jahren stehen zur Anfangs- und Erhaltungsdosierung nicht retardierte Darreichungsformen zur Verfügung (Suspension oder Tabletten). Die Anwendung von Retardtabletten kann wegen unzureichender Erfahrung nicht empfohlen werden.

Jugendliche über 15 Jahren und Erwachsene

Die Anfangsdosis von 200 mg Carbamazepin/Tag wird langsam bis zur Erhaltungsdosis von 800°mg bis 1 200 mg Carbamazepin gesteigert.

Empfohlene Maximaldosis: >15 Jahre: 1 200 mg/Tag (entsprechend der Erwachsenen-Dosis).

Kinder und Jugendliche bis zu 15 Jahren

Die Erhaltungsdosis für Kinder beträgt durchschnittlich 10 bis 20 mg Carbamazepin/ kg Körpergewicht/Tag.

Empfohlene Höchstdosis: 6 bis 15 Jahre: 1 000 mg/Tag

Epilepsie:

Im Allgemeinen wird bei Erwachsenen die Anfangsdosis von 200°mg bis 400 mg Carbamazepin/Tag langsam auf die Erhaltungsdosis von 800°mg bis 1 200 mg Carbamazepin/Tag gesteigert.

Im Allgemeinen beträgt die Erhaltungsdosis für Kinder durchschnittlich 10 bis 20 mg Carbamazepin/kg Körpergewicht/Tag.

Empfohlenes Dosierungsschema, siehe oben.

Dosierung bei Trigeminusneuralgie und Glossopharyngeusneuralgie:

Die Anfangsdosis von 200-400 mg wird langsam gesteigert, bis zum Eintritt der Schmerzfreiheit (normalerweise bei 200 mg 3- bis 4-mal täglich). Bei der Mehrheit der Patienten reicht eine Dosis von 200 mg 3- oder 4-mal täglich aus, um einen schmerzfreien Zustand zu erhalten. Sobald jedoch der Schmerz zurückgeht, sollte die Dosis schrittweise auf die niedrigst mögliche Erhaltungsstufe verringert werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 1 200 mg/Tag. Wenn eine Schmerzlinderung erreicht wurde, sollte versucht werden, die Behandlung schrittweise abzusetzen, bis eine weitere Schmerzattacke auftritt.

Prophylaxe manisch-depressiver Psychosen

Die Anfangsdosis, die normalerweise auch als Erhaltungsdosis ausreicht, beträgt 200 bis 400 mg Carbamazepin täglich. Bei Bedarf kann die Dosis auf 800 mg Carbamazepin täglich, eingenommen in 2 Dosen, erhöht werden.

Prävention von Krampfanfällen während der stationären Behandlung des Alkoholentzugssyndroms

Durchschnittliche Dosierung: Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 600 mg Carbamazepin, aufgeteilt in eine 200-mg-Tablette morgens und zwei 200-mgTabletten abends. In schweren Fällen kann die Dosis in den ersten Tagen auf bis zu 1 200 mg Carbamazepin täglich erhöht werden, aufgeteilt in zwei Gaben à 600 mg. Zu Beginn der Behandlung schwerer Entzugserscheinungen wird die Kombination von Carbamazepin PUREN Retardtabletten mit Sedativa/Hypnotika nicht empfohlen. Je nach klinischem Bedarf können Carbamazepin PUREN Retardtabletten jedoch gegebenenfalls mit anderen Substanzen kombiniert werden, die bei der Alkoholentzugstherapie eingesetzt werden. Nach Abklingen der akuten Phase kann Carbamazepin PUREN als Monotherapie fortgesetzt werden.

Dosierung bei schmerzhafter diabetischer Neuropathie

Durchschnittliche Dosierung: 200 mg 2- bis 4-mal täglich.

Besondere Patientengruppen

Kinder unter 6 Jahren

Carbamazepin PUREN ist aufgrund des hohen Wirkstoffgehalts und fehlender Erfahrung mit Retardtabletten für Kinder unter 6 Jahren nicht geeignet.

Ältere und Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen

Eine niedrigere Dosierung ist bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen und bei älteren Menschen angezeigt.

Nierenfunktionsstörungen/Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Carbamazepin bei Patienten mit beeinträchtigter Leber- oder Nierenfunktion vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

• Die Tagesdosis wird normalerweise in 1 bis 2 Teildosen während oder nach einer Mahlzeit mit einem Glas Wasser eingenommen.
• Carbamazepin PUREN Retardtabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.
• Die Tablette darf nicht zerkaut oder zerdrückt werden, um die Retardeigenschaften zu erhalten.

In manchen Fällen hat sich die Aufteilung der Tagesdosis auf 4 bis 5 Einzeldosen als besonders wirksam erwiesen. In diesen Fällen sind nicht-retardierte Darreichungsformen von Carbamazepin retardierten Darreichungsformen vorzuziehen.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach der jeweiligen Indikation und dem individuellen Ansprechen des Patienten. In keinem Fall darf dieses Arzneimittel durch den Patienten eigenmächtig abgesetzt werden. Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie und die Prophylaxe von manisch-depressiven Phasen sind Langzeitbehandlungen.

Über die Einstellung, Dauer der Anwendung und das Absetzen von Carbamazepin muss im Einzelfall ein in der Epilepsiebehandlung erfahrener Facharzt entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Antiepileptika frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.

Das Absetzen muss durch schrittweise Dosisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen; Kinder können der Dosis pro kg Körpergewicht entwachsen, anstelle altersgemäßer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Bei der Neuralgie-Behandlung hat es sich bewährt, die Behandlung mit einer für die Schmerzfreiheit gerade noch ausreichenden Erhaltungsdosis über einige Wochen durchzuführen. Durch vorsichtige Dosisreduktion sollte festgestellt werden, ob es inzwischen zu einer Spontanremission gekommen ist.

Beim Wiederauftreten von Schmerzattacken ist mit der ursprünglichen Erhaltungsdosis weiter zu behandeln.

4.3 Gegenanzeigen

Carbamazepin darf nicht eingenommen werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Carbamazepin oder strukturverwandte Arzneimittel (z. B. Trizyklische Antidepressiva) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
• Vorliegen einer Knochenmarkdepression in der Vorgeschichte,
• atrioventrikulären Erregungsleitungsstörungen,
• hepatischer Porphyrie in der Vorgeschichte (z. B. akute intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata, Porphyria cutanea tarda),
• gleichzeitiger Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen, Lebererkrankungen oder Nierenschädigung und bei älteren Patienten ist eine besondere Überwachung erforderlich. Die Dosis sollte individuell angepasst werden.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über Suizidgedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Carbamazepin nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Schwerwiegende und in einigen Fällen tödliche Hautreaktionen, einschließlich toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), wurden während der Behandlung mit Carbamazepin berichtet.

Diese Reaktionen treten bei schätzungsweise 1 bis 6 von 10 000 neuen Anwendern in Ländern mit hauptsächlich kaukasischer Bevölkerung auf, aber in einigen asiatischen Ländern liegt das Risiko den Schätzungen nach etwa 10-mal höher.

Patienten mit schweren Hautreaktionen müssen möglicherweise stationär behandelt werden, da diese Zustände lebensbedrohlich sein können und evtl. tödlich verlaufen können.

Es liegen vermehrt Hinweise darauf vor, dass verschiedene HLA-Allele bei der Prädisposition von Patienten für immunvermittelte unerwünschte Reaktionen eine Rolle spielen (siehe Abschnitt 4.2).

Allel HLA-B*1502 bei Han-Chinesen, Thailändern und anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen Es wurde nachgewiesen, dass das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 bei Personen, die von Han-Chinesen oder Thailändern abstammen, stark mit dem Risiko des Auftretens schwerer Hautreaktionen, und zwar des Stevens-Johnson-Syndroms, verbunden ist. Die Prävalenz von Trägern des HLA-B*1502-Allels beträgt bei Han-Chinesen und Thailändern etwa 10 %. Diese Personen sollten vor Beginn der Therapie mit Carbamzepin genetisch auf dieses Allel hin untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist (siehe Abschnitt 4.2). Wenn der Test positiv ausfällt, sollte die Behandlung mit Carbamazepin nicht begonnen werden, es sei denn, es steht keine Behandlungsalternative zur Verfügung. Getestete Personen, bei denen kein HLA-B*1502 gefunden wurde, haben ein geringes Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Syndroms; dennoch können diese Reaktionen selten auftreten.

Einige Daten weisen bei anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen auf ein erhöhtes Risiko von schweren Carbamazepin-assoziierten TEN-/SJS-Fällen hin. Aufgrund der Prävalenz dieses Allels bei anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen (z. B. über 15 % auf den Philippinen und in Malaysia) kann erwogen werden, Patienten aus genetisch besonders gefährdeten Bevölkerungsgruppen auf das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 zu testen.

Die Prävalenz des Allels HLA-B*1502 ist zu vernachlässigen bei Personen europäischer Abstammung, in getesteten afrikanischen und lateinamerikanischen Bevölkerungsgruppen sowie bei Japanern und Koreanern (< 1 %).

Die hier angegebene Häufigkeit des Allels repräsentiert den Prozentsatz der Chromosomen in der jeweiligen Population, die das entsprechende Allel tragen. Das bedeutet, dass der Prozentsatz der Patienten, die eine Kopie des Allels auf mindestens einem ihrer 2 Chromosomen tragen (die sog. Genfrequenz) nahezu zweimal so hoch ist wie die Häufigkeit des Allels. Daher ist der Prozentsatz der Risikopatienten zweimal so hoch wie die Häufigkeit des Allels.

Allel HLA-A*3101 – Personen europäischer und japanischer Abstammung

Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass das Allel HLA-A*3101 bei Personen mit europäischer Abstammung sowie bei Japanern mit einem erhöhten Risiko von Carbamazepin induzierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Haut assoziiert ist, z. B. SJS, TEN, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) oder weniger schwerer akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP) und makulopapulösem Arzneimittelexanthem (siehe Abschnitt 4.8).

Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels zeigt starke Variationen zwischen den verschiedenen Bevölkerungsgruppen. Das Allel HLA-A*3101 hat eine Prävalenz von 2 % bis 5 % in der europäischen Bevölkerung und von etwa 10 % bei der japanischen Bevölkerung.

Die hier angegebene Häufigkeit des Allels repräsentiert den Prozentsatz der Chromosomen in der jeweiligen Population, die das entsprechende Allel tragen. Das bedeutet, dass der Prozentsatz der Patienten, die eine Kopie des Allels auf mindestens einem ihrer 2 Chromosomen tragen (die sog. Genfrequenz) nahezu zweimal so hoch ist wie die Häufigkeit des Allels. Daher ist der Prozentsatz der Risikopatienten zweimal so hoch wie die Häufigkeit des Allels.

Das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 kann das Risiko Carbamazepin-induzierter Hautreaktionen (in den meisten Fällen von geringerem Schweregrad) von 5,0 % bei der Allgemeinbevölkerung auf 26,0 % bei Patienten europäischer Abstammung steigern, wohingegen das Fehlen dieses Allels das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % senken kann.

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Empfehlung einer Untersuchung auf das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 vor Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin vor.

Ist bei Patienten europäischer oder japanischer Herkunft bekannt, dass sie das Allel HLA-A*3101 tragen, kann die Anwendung von Carbamazepin in Erwägung gezogen werden, wenn der voraussichtliche Nutzen größer ist als das Risiko.

Patienten sind über die Anzeichen und Symptome aufzuklären und engmaschig auf Hautreaktionen zu überwachen. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungsmonaten am höchsten.

Sind Symptome oder Anzeichen von SJS oder TEN vorhanden (z. B. progressiver Hautausschlag, oft mit Blasen oder Schleimhautläsionen), muss die Behandlung mit Carbamazepin beendet werden.

Die besten Ergebnisse bei der Behandlung von SJS und TEN erhält man durch eine frühe Diagnose und sofortiges Absetzen aller unter Verdacht stehender Arzneimittel. Ein frühes Absetzen geht mit einer besseren Prognose einher.

Tritt beim Patienten unter der Anwendung von Carbamazepin SJS oder TEN auf, darf die Behandlung mit Carbamazepin bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wiederaufgenommen werden.

Andere Hautreaktionen

Leichte Hautreaktionen, z. B. isolierte makuläre oder makulopapuläre Exantheme, können ebenfalls auftreten und sind meist vorübergehend und nicht gefährlich. Sie verschwinden gewöhnlich innerhalb weniger Tage oder Wochen, entweder bei unveränderter Fortsetzung der Behandlung oder nach Dosisreduktion. Da es jedoch schwierig sein kann, die frühen Anzeichen schwerwiegenderer Hautreaktionen von denen leichter bis vorübergehender Hautreaktionen zu unterscheiden, sollte der Patient unter engmaschiger Beobachtung bleiben und ein sofortiges Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden, sollte sich die Reaktion bei fortgesetzter Anwendung verschlechtern.

Es wurde beobachtet, dass das HLA-A*3101-Allel mit weniger schweren durch Carbamazepin verursachten Hautreaktionen assoziiert ist und möglicherweise das Risiko für diese Reaktionen auf Carbamazepin, wie das Antikonvulsiva-Hypersensitivität-Syndrom oder nicht-schwerwiegenden Ausschlag (makulopapulösen Ausschlag), vorhersagbar macht. Jedoch wurde nicht nachgewiesen, dass das Allel HLA-B*1502 das Risiko für die oben aufgeführten Hautreaktionen anzeigen kann.

Carbamazepin darf nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter entsprechender engmaschiger Überwachung angewendet werden bei:

• hämatologischen Störungen
• gestörtem Natrium-Stoffwechsel
• schweren Herz-, Leber- und Nierenfunktionsstörungen
• Schwangerschaft und Stillzeit
• myotoner Dystrophie, da bei diesen Patienten häufig kardiale Überleitungsstörungen auftreten

Hämatologische Ereignisse

Ein Auftreten von Agranulozytose und aplastischer Anämie wurde mit Carbamazepin in Verbindung gebracht; eine Abschätzung des Risikos ist jedoch aufgrund der sehr geringen Häufigkeit schwierig. In der unbehandelten Bevölkerung beträgt die Wahrscheinlichkeit des Auftretens 4,7 Fälle/Million/Jahr für Agranulozytose und 2 Fälle/Million/Jahr für aplastische Anämie.

Blutbild, Thrombozytenzahl und Serum-Biochemie einschließlich Eisen und Elektrolyte sollten vor Beginn der Behandlung mit Carbamazepin untersucht werden. Eine klinische Überwachung während des gesamten Behandlungszeitraums ist äußerst wichtig. Carbamazepin muss bei Auftreten einer schweren Leukopenie oder Thrombozytopenie abgesetzt werden.

Eine vorübergehende oder dauerhafte Verminderung der Leukozyten- oder Thrombozytenzahl tritt unter Carbamazepin häufig auf, ist normalerweise nur vorübergehend und weist nicht auf den Beginn einer Agranulozytose oder aplastischen Anämie hin. Ist die Zahl der Leukozyten oder Thrombozyten definitiv niedrig oder nimmt sie während der Behandlung ab, sollten der Patient und das vollständige Blutbild engmaschig überwacht werden. Carbamazepin muss jedoch abgesetzt werden bei Auftreten von schwerer Leukopenie (hauptsächlich Neutropenie) oder Thrombozytopenie in Verbindung mit klinischen Manifestationen wie z. B. Fieber oder Halsschmerzen oder signifikanter Knochenmarkdepression.

Der Patient muss angewiesen werden, umgehend seinen Arzt aufzusuchen, falls Reaktionen wie Fieber, Halsschmerzen, Ausschlag, Geschwüre im Mund, Neigung zu blauen Flecken, Petechien oder Purpurablutung, Übelkeit, Gelbfärbung der Haut und Vergrößerung der Leber auftreten.

Krampfanfälle

Carbamazepin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Mischformen von Krampfanfällen, die typische oder atypische Absencen beinhalten. Bei all diesen Erkrankungen kann Carbamazepin generalisierte Krampfanfälle verschlimmern. Falls es zur Exazerbation von Absencen kommt, sollte Carbamazepin abgesetzt werden.

Leberfunktion

Vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen danach sind ebenfalls Leberfunktionstests durchzuführen, insbesondere bei Patienten mit einer Lebererkrankung in der Anamnese und bei älteren Patienten. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen einer Hepatitis wie Ermüdung, Appetitverlust, Übelkeit, Gelbfärbung der Haut oder Vergrößerung der Leber umgehend den Arzt aufzusuchen. Die Behandlung mit Carbamazepin sollte unterbrochen werden, wenn Anzeichen und Symptome einer Leberfunktionsstörung auftreten.

Manche Leberfunktionstests können bei manchen Patienten, die Carbamazepin erhalten, ungewöhnliche Ergebnisse aufweisen, insbesondere Gamma-Glutamyltransferase. Dies ist wahrscheinlich auf eine Induktion von Leberenzymen zurückzuführen. Die Enzyminduktion kann auch zu moderaten Anstiegen der alkalischen Phosphatase führen. Diese Verstärkungen der hepatischen metabolischen Kapazität stellen keine Indikation für ein Absetzen von Carbamazepin dar.

Schwere hepatische Reaktionen auf Carbamazepin treten sehr selten auf. Das Auftreten von Anzeichen und Symptomen einer Leberfunktionsstörung oder aktiven Lebererkrankung muss umgehend untersucht und die Behandlung mit Carbamazepin so lange ausgesetzt werden, bis das Ergebnis der Untersuchung vorliegt.

Nierenfunktion

Vollständiger Urinstatus und Bestimmung des Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) werden zu Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen empfohlen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Unter Carbamazepin wurden Überempfindlichkeitsreaktionen der Klasse I (Sofortreaktionen) einschließlich Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, Angioödem und Anaphylaxie berichtet. Wenn ein Patient diese Reaktionen während der Behandlung mit Carbamazepin entwickelt, muss das Arzneimittel abgesetzt und eine alternative Behandlung begonnen werden.

Carbamazepin kann Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen, einschließlich Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), eine verzögerte, mehrere Organe betreffende Überempfindlichkeitsreaktion mit Fieber, Ausschlägen, Gefäßentzündung, Lymphadenopathie, Pseudolymphoma, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Leukopenie, Eosinophilie, Vergrößerung von Leber und Milz, oder veränderte Leberfunktionswerte und Syndrom der verschwindenden Gallenwege (Zerstörung und Verschwinden der intrahepatischen Gallenwege) in verschiedenen Kombinationen. Andere Organe wie Lunge, Niere, Bauchspeicheldrüse, Herzmuskel und Dickdarm können ebenfalls betroffen sein (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurde beobachtet, dass das Allel HLA-A*3101 mit dem Auftreten des Hypersensitivität-Syndroms, einschließlich makulopapulösem Hautausschlag, assoziiert ist.

Patienten, die auf Carbamazepin Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt haben, sollten informiert werden, dass etwa 25-30 % der Patienten Überempfindlichkeitsreaktionen auf Oxcarbazepin zeigen. Eine Kreuzüberempfindlichkeit kann zwischen Carbamazepin und aromatischen Antiepileptika (z. B. Phenytoin, Primidon und Phenorbital) auftreten. Wenn schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die Behandlung sofort abgesetzt werden.

Hyponatriämie

Unter Einnahme von Carbamazepin kann es zu einer Hyponatriämie kommen. Bei Patienten mit vorbestehenden Nierenerkrankungen, die mit einer niedrigen Serum-Natrium-Konzentration einhergehen, oder bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Serum-Natrium-Konzentration senken (z. B. Diuretika und Arzneimittel, die mit einer inadäquaten ADH-Sekretion in Verbindung stehen), muss die Serum-Natrium-Konzentration vor der Behandlung bestimmt werden. Die Serum-Natrium-Konzentration ist zunächst nach zwei Wochen und dann während der ersten drei Monate der Behandlung in monatlichen Abständen oder entsprechend der klinischen Notwendigkeit zu bestimmen. Diese Risikofaktoren treten besonders bei älteren Patienten auf und wenn eine Hyponatriämie festgestellt wird, ist eine Restriktion der Wasseraufnahme eine wichtige Gegenmaßnahme.

Hypothyreose

Carbamazepin kann durch Enzyminduktion die Serum-Konzentration von Schilddrüsenhormonen reduzieren, wodurch eine Erhöhung der Dosis einer Hormonersatztherapie (HRT) bei Patienten mit Hypothyreose erforderlich wird. Eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion wird empfohlen, um die Dosis einer HRT anzupassen.

Überwachung der Plasmaspiegel

Obwohl die Korrelation zwischen Dosierung von Carbamazepin und Plasmaspiegel einerseits und zwischen Plasmaspiegel und klinischer Wirksamkeit oder Verträglichkeit andererseits sehr zweifelhaft ist, kann eine Überwachung der Plasmaspiegel in den folgenden Fällen nützlich sein: drastischer Anstieg der Anfallshäufigkeit; während der Schwangerschaft; bei der Behandlung von Kindern oder Jugendlichen; bei Verdacht auf Resorptionsstörungen; zur Überprüfung der Compliance; bei Verdacht auf Toxizität, wenn mehrere Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten während einer Behandlung mit Carbamazepin nicht angewendet werden, da dies zu einer Verringerung der Plasmaspiegel und einer verminderten Wirksamkeit von Carbamazepin führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Dosisreduktion und Entzug

Ein abruptes Absetzen von Carbamazepin kann Krampfanfälle auslösen. Daher sollte Carbamazepin schrittweise über einen Zeitraum von 6 Monaten abgesetzt werden. Wenn die Behandlung mit Carbamazepin abrupt abgesetzt werden muss, sollte die Umstellung auf ein anderes Antiepileptikum, falls erforderlich, unter Abdeckung durch ein geeignetes Arzneimittel erfolgen.

Endokrinologische Wirkungen

Über Durchbruchblutungen wurde bei Frauen berichtet, die Carbamazepin einnahmen, während sie hormonelle Kontrazeptiva anwendeten. Die Zuverlässigkeit hormoneller Kontrazeptiva kann durch Carbamazepin negativ beeinflusst werden, und Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, alternative Formen der Verhütung in Betracht zu ziehen, solange sie Carbamazepin einnehmen (siehe Abschnitt 4.6).

Anticholinerge Wirkungen

Carbamazepin kann zu Mundtrockenheit führen, weshalb eine sorgfältige Mundhygiene vorgenommen werden sollte. Patienten mit Glaukom und Harnretention sollten über die möglichen Risiken hinsichtlich der schwach anticholinergen Aktivität von Carbamazepin informiert werden. Diese Patienten sollten daher während der Therapie sorgfältig überwacht werden.

Hohe Dosen Carbamazepin können bei älteren Patienten zur Aktivierung von latenten Psychosen und möglicherweise zu Agitiertheit oder Verwirrtheit führen.

Stürze Eine Carbamazepin-Behandlung war mit Ataxie, Schwindelgefühl, Somnolenz, Hypotonie, Verwirrtheitszustand und Sedierung (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“) verbunden, was zu Stürzen und damit zu Frakturen oder anderen Verletzungen führen kann. Bei Patienten mit Erkrankungen, Beschwerden oder Arzneimitteln, die diese Auswirkungen verstärken könnten, sollte unter Langzeitbehandlung mit Carbamazepin wiederholt eine umfassende Beurteilung des Sturzrisikos in Betracht gezogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Carbamazepin kann zu fetalen Schäden führen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Eine pränatale Exposition gegenüber Carbamazepin kann das Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen und andere nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung erhöhen (siehe Abschnitt 4.6).

Carbamazepin sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsoptionen die Risiken.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten umfassend über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden, wenn sie während der Schwangerschaft Carbamazepin einnehmen,

Vor Beginn der Behandlung mit Carbamazepin bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte ein Schwangerschaftstest erwogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Aufgrund der Enzyminduktion kann Carbamazepin zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung hormoneller Kontrazeptiva führen; daher sollten Frauen im gebärfähigen Alter bezüglich der Anwendung anderer zuverlässiger Verhütungsmethoden beraten werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darüber aufgeklärt werden, dass sie ihren Arzt konsultieren müssen, sobald sie eine Schwangerschaft planen, um vor der Empfängnis und vor dem Absetzen der Kontrazeption über einen Wechsel zu einer alternativen Behandlung zu sprechen (siehe Abschnitt 4.6).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, und Carbamazepin einnehmen.

Carbamazepin PUREN enthält Natrium

Carbamazepin PUREN enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Carbamazepin PUREN enthält Macrogolglycerolhydroxystearat

Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.) kann Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Carbamazepin interagiert mit vielen anderen Arzneimitteln, weshalb bei der gemeinsamen Anwendung von Carbamazepin mit anderen Arzneimitteln immer mit Vorsicht vorgegangen werden muss.

Cytochrom-P450-Induktoren und -Inhibitoren

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) ist das wichtigste Enzym, das die Bildung des aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid katalysiert. Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren von CYP3A4 kann zu einem Anstieg der Carbamazepin-Plasmakonzentration führen, was Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Die gleichzeitige Anwendung von Induktoren von CYP3A4 kann den Carbamazepin-Metabolismus erhöhen und dadurch möglicherweise zu einer Verringerung des Carbamazepin-Serumspiegels und der therapeutischen Wirkung führen. Gleichermaßen kann es nach Absetzen eines CYP3A4-Induktors zu einem verringerten Metabolismus von Carbamazepin kommen und in der Folge zu einem Anstieg des Carbamazepin-Plasmaspiegels.

Die humane mikrosomale Epoxidhydrolase wurde als das Enzym identifiziert, das für die Bildung des 10,11-trans-Diol-Derivats aus Carbamazepin-10,11-epoxid verantwortlich ist. Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren der humanen mikrosomalen Epoxidhydrolase kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Carbamazepin-10,11-epoxid führen.

Carbamazepin induziert viele Wirkstoff-metabolisierende Enzyme und Transporter, z. B. CYP3A, CYP2C8, 9 und 19, CYP2B6, UGT (Glucuronidierung) und das Transportprotein P-Glykoprotein (P-gp). Daher kann die gemeinsame Behandlung mit Carbamazepin die Elimination einer großen Anzahl von Wirkstoffen, deren Metabolisierung durch diese Enzyme katalysiert wird, erhöhen. Die Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe können folglich so weit reduziert werden, dass deren Wirkung verringert wird oder ganz ausbleibt. Die Induktion von P-gp kann zu niedrigeren Plasmaspiegeln und verringerter Verteilung von Arzneimitteln führen, die durch dieses Protein transportiert werden, z. B. Digoxin, Fexofenadin, Dabigatran und Sofosbuvir. Die induzierende Wirkung von Carbamazepin erreicht ihr Maximum nach etwa 2 Behandlungswochen mit Carbamazepin und kann nach Behandlungsende mindestens 2 Wochen anhalten.

Monoaminoxidase-Hemmer

Die Anwendung von Carbamazepin in Kombination mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) ist kontraindiziert. MAO-Hemmer müssen mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Carbamazepin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittel, die die Plasmaspiegel von Carbamazepin senken können

Wird eine Behandlung mit den nachfolgend aufgeführten Wirkstoffen begonnen oder beendet, kann eine Anpassung der Carbamazepin-Dosis erforderlich sein. Es wird empfohlen, die Plasmaspiegel von Carbamazepin während der ersten Wochen nach Einleitung/Absetzen der gemeinsamen Behandlung zu überwachen.

Antiepileptika: Mesuximid, Fensuximid und Ethosuximid, Phenobarbital, Phenytoin (um eine Phenytoin-Intoxikation und subtherapeutische Konzentrationen von Carbamazepin zu vermeiden, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen von Phenytoin vor Beginn der zusätzlichen Behandlung mit Carbamazepin auf 13 µg/ml einzustellen), Primidon, Oxcarbazepin, Fosphenytoin und (obwohl die Daten teilweise widersprüchlich sind) möglicherweise auch Clonazepam

Bronchodilatatoren oder Antiasthmatika: Theophyllin, Aminophyllin

Tuberkulosemittel: Rifampicin

Antineoplastische Mittel: Cisplatin oder Doxorubicin

Dermatika: Isotretinoin

Aufgrund der potenziellen Wechselwirkungen während der Kombinationstherapie bei Epilepsie sollten die Plasmaspiegel regelmäßig überwacht und gegebenenfalls die Dosierung entsprechend angepasst werden. Blutuntersuchungen der jeweiligen Plasmaspiegel können zwischen den Patienten variieren und sind zudem meistens bidirektional.

Durch die gemeinsame Anwendung des pflanzlichen Präparats Johanniskraut (Hypericum perforatum) können die Serumspiegel von Carbamazepin reduziert werden. Die ist auf die Induktion von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen zurückzuführen und kann nach Beendigung der Behandlung mit Johanniskraut noch mindestens 2 Wochen lang andauern. Bei Patienten, die Johanniskraut einnehmen, müssen die Serumspiegel von Carbamazepin überwacht und die Einnahme von Johanniskraut beendet werden. Nach Beendigung der Einnahme von Johanniskraut können die Spiegel von Carbamazepin ansteigen. Die Carbamazepin-Dosis muss gegebenenfalls angepasst werden.

Arzneimittel, die die Plasmaspiegel von Carbamazepin erhöhen können

Da ein Anstieg der Plasmaspiegel von Carbamazepin zu Nebenwirkungen führen kann (z. B. Schwindelgefühl, Benommenheit, Ataxie, Doppeltsehen), sollte die Carbamazepin-Dosis entsprechend angepasst und/oder die Plasmaspiegel überwacht werden, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln begonnen wird, die die Plasmaspiegel von Carbamazepin erhöhen können. Dazu gehören unter anderem folgende Substanzen:

Analgetika, entzündungshemmende Arzneimittel: Dextropropoxyphen, Ibuprofen

Androgene: Danazol

Antibiotika: Makrolidantibiotika (z. B. Erythromycin, Troleandomycin, Josamycin, Clarithromycin), Ciprofloxacin

Antidepressiva: Desipramin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Nefazodon, Paroxetin, Trazodon, Viloxazin

Antiepileptika: Stiripentol, Vigabatrin

Antimykotika: Azole (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Voriconazol). Für Patienten, die mit Itraconazol oder Voriconazol behandelt werden, können alternative Antikonvulsiva zu empfehlen sein.

Antihistaminika: Loratadin, Terfenadin

Neuroleptika: Olanzapin

Tuberkulosemittel: Isoniazid

Antivirale Arzneimittel: Proteaseinhibitoren zur Behandlung von HIV (z. B. Ritonavir)

Carboanhydrase-Hemmer: Acetazolamid

Kardiovaskuläre Arzneimittel: Diltiazem, Verapamil

Gastrointestinale Arzneimittel: möglicherweise Cimetidin, Omeprazol

Muskelrelaxanzien: Oxybutynin, Dantrolen

Thrombozytenaggregationshemmer: Ticlopidin

Sonstige Wechselwirkungen: Grapefruitsaft, Nicotinamid (bei Erwachsenen, nur in hoher Dosierung)

Arzneimittel, die die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid erhöhen können

Da erhöhte Plasmaspiegel von Carbamazepin-10,11-epoxid zu unerwünschten Reaktionen (z. B. Schwindelgefühl, Benommenheit, Ataxie, Doppeltsehen) führen können, sollte die Carbamazepin-Dosis entsprechend angepasst und/oder die Plasmaspiegel überwacht werden, wenn es gemeinsam mit den folgenden Substanzen angewendet wird: Quetiapin, Progabid, Loxapin, Valnoctamid, Valpromid, Valproinsäure, Primidon, Brivaracetam.

Wirkung von Carbamazepin auf die Plasmaspiegel gleichzeitig angewendeter Arzneimittel

Carbamazepin kann die Wirkung bestimmter Arzneimittel verringern, abschwächen oder sogar aufheben, aufgrund seiner induzierenden Wirkung auf metabolisierende Enzyme und das Transportproteins P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin mit den folgenden Wirkstoffen kann vor allem zu Beginn oder nach Beendigung der Carbamazepin-Behandlung eine Dosisanpassung erforderlich machen, um ein adäquates klinisches Ansprechen zu erreichen.

Analgetika, entzündungshemmende Arzneimittel: Methadon, Buprenorphin, Paracetamol (Langzeitanwendung von Carbamazepin und Paracetamol kann zu einer Hepatotoxizität führen), Phenazon, Tramadol

Antibiotika: Doxycyclin, Rifabutin

Antikoagulantien: Orale Antikoagulantien (z. B. Warfarin, Phenprocuomon, Dicoumarol, Acenocumarol, Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban und Edoxaban). Ist eine gemeinsame Anwendung erforderlich, wird eine engmaschige Kontrolle auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose empfohlen.

Antidepressiva: Bupropion, Citalopram, Mianserin, Sertralin, Trazodon, trizyklische Antidepressiva (z. B. Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Clomipramin)

Antiemetika: Ondansetron, Aprepitant

Antiepileptika: Clobazam, Clonazepam, Ethosuximid, Felbamat, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Eslicarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Tiagabin, Topiramat, Valproinsäure, Zonisamid

Antimykotika: Itraconazol, Voriconazol. Für Patienten, die mit Itraconazol oder Voriconazol behandelt werden, können alternative Antikonvulsiva zu empfehlen sein.

Anthelminthika: Albendrazol, Praziquantel

Antineoplastische Mittel: Imatinib, Cyclophosphamid, Lapatinib, Temsirolimus

Neuroleptika: Clozapin, Haloperidol, Bromperidol, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Aripiprazol, Paliperidon, Ziprasonid

Antivirale Arzneimittel: Proteaseinhibitoren zur Behandlung von HIV (z. B. Indinavir, Ritonavir, Saquinavir)

Anxiolytika: Alprazolam, Midazolam, Clobazam

Bronchodilatatoren oder Antiasthmatika: Theophyllin

Kontrazeptiva: Hormonelle Kontrazeptiva (alternative Verhütungsmethoden sind zu erwägen)

Kardiovaskuläre Arzneimittel: Calciumantagonisten (vom Dihydropyridin-Typ, z. B. Felodipin), Digoxin, Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin, Cerivastatin, Ivabradin

Kortikosteroide: z. B. Prednisolon, Dexamethason

Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion: Tadalafil

Immunsuppressiva: Ciclosporin, Everolimus, Tacrolimus, Sirolimus

Schilddrüsenhormone: Levothyroxin

Sonstige Arzneimittelwechselwirkungen: Arzneimittel, die Östrogene oder Gestagene enthalten

Hormonelle Kontrazeptiva

Bei Arzneimitteln, die Östrogene und/oder Gestagene enthalten, einschließlich oraler Kontrazeptiva und Hormonersatztherapie (siehe Abschnitt 4.4), sollten zuverlässige alternative Verhütungsmethoden angewendet werden. Bei Patientinnen, die die „Pille“ einnehmen, können aufgrund der verringerten Aktivität des Kontrazeptivums plötzliche Durchbruchblutungen oder Schmierblutungen auftreten. Dadurch kann Carbamazepin das Versagen der therapeutischen Wirkung von Arzneimitteln bewirken, die Östrogene und/oder Gestagene enthalten.

Weitere Kombinationen, die besonderer Aufmerksamkeit bedürfen

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Paracetamol (hochdosiert) kann mit einem erhöhten Risiko für Lebertoxizität einhergehen.

Auch wenn die Lithium-Plasmakonzentrationen innerhalb des therapeutischen Bereichs liegen, kann die Kombination von Lithium und Carbamazepin zu einer verstärkten Neurotoxizität führen. Die kombinierte Anwendung von Carbamazepin und Metoclopramid oder starken Beruhigungsmitteln wie z. B. Haloperidol oder Thioridazin kann ebenfalls zu einer Zunahme neurologischer Nebenwirkungen führen.

Die hepatische Toxizität von Isoniazid kann durch Carbamazepin erhöht werden.

Die Kombination von Carbamazepin und bestimmten Diuretika (Schleifendiuretika und Thiaziddiuretika) wie z. B. Hydrochlorothiazid und Furosemid kann zu Hyponatriämie führen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Aktivität nicht-depolarisierender Muskelrelaxanzien (z. B. Pancuronium) kann durch Carbamazepin verringert werden. Dadurch ist eine rasche Aufhebung der neuromuskulären Blockade möglich. Patienten sind diesbezüglich zu überwachen und die Dosis des Relaxans ist, wenn nötig, zu erhöhen.

Carbamazepin scheint die Elimination von Schilddrüsenhormonen zu verstärken und damit den Hormonbedarf von Hypothyreose-Patienten zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin und Levetiracetam wurde über eine Zunahme der Carbamazepin-induzierten Toxizität berichtet.

Es wurde berichtet, dass Isotretinoin die Bioverfügbarkeit und/oder Clearance von Carbamazepin und Carbamazepin-10,11-epoxid verändert; die Carbamazepin-Plasmaspiegel sollten überwacht werden.

Wie andere psychoaktive Arzneimittel kann Carbamazepin die Alkoholtoleranz herabsetzen. Es wird Patienten daher geraten, Alkohol zu meiden.Die gemeinsame Anwendung von Carbamazepin und direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien (Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban und Edoxaban) kann zu reduzierten Plasmakonzentrationen der direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien führen, was das Thromboserisiko erhöht. Ist eine gemeinsame Anwendung erforderlich, wird daher eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose empfohlen.

Interferenz mit serologischen Untersuchungen

Durch Interferenz bei der HPLC-Analyse kann Carbamazepin zu falsch positiven Perphenazin-Konzentrationen führen. Carbamazepin und sein 10,11-Epoxid-Metabolit können bei Fluoreszenzpolarisations-Immunoassays zu falsch positiven Konzentrationen trizyklischer Antidepressiva führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Risiko im Zusammenhang mit Antiepileptika im Allgemeinen

Alle Frauen im gebärfähigen Alter, die eine antiepileptische Behandlung erhalten, und insbesondere Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder bereits schwanger sind, sollten fachärztlich über die potenziellen Risiken für den Fötus beraten werden, welche sowohl durch Krampfanfälle als auch durch eine antiepileptische Behandlung verursacht werden.

Ein plötzliches Absetzen der Antiepileptika sollte vermieden werden, da dies zu Krampfanfällen führen kann, die schwerwiegende Folgen für die Frau und das ungeborene Kind haben könnten.

Zur Behandlung der Epilepsie in der Schwangerschaft wird, wann immer möglich, die Monotherapie bevorzugt, da die Therapie mit mehreren Antiepileptika mit einem höheren Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden sein könnte als die Monotherapie, abhängig vom jeweiligen Antiepileptikum.

Risiko im Zusammenhang mit Carbamazepin

Beim Menschen passiert Carbamazepin die Plazenta. Eine pränatale Exposition gegenüber Carbamazepin kann das Risiko für angeborene Fehlbildungen und andere nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung erhöhen. Beim Menschen ist die Carbamazepin-Exposition während der Schwangerschaft mit einer 2- bis 3-mal höheren Häufigkeit von schweren Fehlbildungen assoziiert als in der Allgemeinbevölkerung, bei der die Häufigkeit 2 bis 3 % beträgt. Fehlbildungen wie Neuralrohrdefekte (Spina bifida), kraniofaziale Defekte wie Lippen-/ Gaumenspalte, kardiovaskuläre Fehlbildungen, Hypospadie, Hypoplasien der Finger und andere Anomalien, die verschiedene Körpersysteme betreffen, wurden bei den Nachkommen von Frauen berichtet, die während der Schwangerschaft Carbamazepin eingenommen haben. Für diese Fehlbildungen wird eine spezielle pränatale Überwachung empfohlen. Bei Kindern von Frauen mit Epilepsie, die Carbamazepin allein oder in Kombination mit anderen Antiepileptika während der Schwangerschaft angewendet haben, wurde über neurologische Entwicklungsstörungen berichtet. Studien zum Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern, die während der Schwangerschaft Carbamazepin ausgesetzt waren, sind widersprüchlich, und ein Risiko kann nicht ausgeschlossen werden.

Carbamazepin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsoptionen der Nutzen die Risiken überwiegt. Die Frau muss umfassend über die Risiken der Einnahme von Carbamazepin während der Schwangerschaft informiert werden und diese verstehen.

Die Daten deuten darauf hin, dass das Risiko für Fehlbildungen unter Carbamazepin dosisabhängig sein könnte. Wenn nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung keine alternative Behandlungsoption geeignet ist und die Behandlung mit Carbamazepin fortgesetzt wird, sollten eine Monotherapie und die niedrigste wirksame Dosis von Carbamazepin angewendet werden, und eine Überwachung der Plasmaspiegel wird empfohlen. Die Plasmakonzentration könnte am unteren Rand des therapeutischen Bereichs von 4 bis 12 Mikrogramm/ml gehalten werden, sofern die Anfallskontrolle aufrechterhalten wird.

Es wurde berichtet, dass einige Antiepileptika wie Carbamazepin die Serumfolatspiegel senken. Dieser Mangel kann zu einer erhöhten Inzidenz von Geburtsfehlern bei den Nachkommen behandelter Frauen mit Epilepsie beitragen. Eine Folsäure-Supplementierung vor und während der Schwangerschaft wird empfohlen. Zur Vorbeugung von Blutungsstörungen bei den Nachkommen wird außerdem empfohlen, der Mutter in den letzten Wochen der Schwangerschaft sowie dem Neugeborenen Vitamin K1 zu geben.

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant, sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um vor der Empfängnis und vor dem Absetzen der Kontrazeption auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen. Wenn eine Frau während der Behandlung mit Carbamazepin schwanger wird, sollte sie an einen Spezialisten überwiesen werden, um die Behandlung mit Carbamazepin neu zu bewerten und alternative Behandlungsoptionen in Erwägung zu ziehen.

In Zusammenhang mit der Einnahme von Carbamazepin und anderen Antiepileptika seitens der Mutter wurde über einige Fälle von Krampfanfällen und/oder Atemdepression bei Neugeborenen berichtet. Im Zusammenhang mit der maternalen Anwendung von Carbamazepin wurde ebenso über einige Fälle von Erbrechen, Diarrhoe und/oder verminderter Nahrungsaufnahme bei Neugeborenen berichtet. Diese Reaktionen könnten Anzeichen eines Entzugssyndroms beim Neugeborenen sein.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Frauen im gebärfähigen Alter

Carbamazepin sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsoptionen die Risiken. Die Frau muss umfassend über die Risiken einer möglichen Schädigung des Fötus informiert werden, wenn Carbamazepin während der Schwangerschaft eingenommen wird, und verstehen, wie wichtig es ist, eine Schwangerschaft zu planen. Vor Beginn der Behandlung mit Carbamazepin bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte ein Schwangerschaftstest erwogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Aufgrund der Enzyminduktion kann Carbamazepin zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung hormoneller Kontrazeptiva führen (siehe Abschnitt 4.5). Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter bezüglich der Anwendung anderer zuverlässiger Verhütungsmethoden beraten werden. Es sollten mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (wie ein Intrauterinpessar) oder zwei sich ergänzende Verhütungsmethoden einschließlich einer Barrieremethode angewendet werden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sollten in jedem Fall die individuellen Umstände bewertet und die Patientin in die Diskussion einbezogen werden.

Stillzeit

Carbamazepin tritt in die Muttermilch über (etwa 25 bis 60 % der Plasmakonzentration). Der Nutzen des Stillens sollte gegen das Risiko von Nebenwirkungen beim Säugling abgewogen werden. Mütter, die Carbamazepin einnehmen, können ihre Kinder stillen, vorausgesetzt, der Säugling wird auf mögliche Nebenwirkungen überwacht (z. B. übermäßige Schläfrigkeit, allergische Hautreaktion). Es liegen einige Berichte über cholestatische Hepatitis bei Neugeborenen vor, die pränatal oder während der Stillzeit Carbamazepin ausgesetzt waren. Daher sollten gestillte Kinder, deren Mütter mit Carbamazepin behandelt werden, sorgfältig auf hepatobiliäre Nebenwirkungen überwacht werden.

Fertilität

Sehr selten wurde über verminderte männliche Fertilität und/oder abnorme Spermatogenese berichtet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Reaktionsfähigkeit des Patienten kann durch den medizinischen Zustand beeinträchtigt sein, was zu Krampfanfällen führen kann und Nebenwirkungen einschließlich Schwindelgefühl, Benommenheit, Ataxie, Doppeltsehen, beeinträchtigte Akkommodation und verschwommenes Sehen wurden unter Carbamazepin berichtet, insbesondere zu Behandlungsbeginn oder in Verbindung mit Dosisanpassungen. Patienten sollten daher Vorsicht walten lassen beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Carbamazepin, bei einer zu hohen Anfangsdosis oder bei älteren Patienten treten bestimmte Arten von Nebenwirkungen sehr häufig oder häufig auf, z. B. zentralnervöse Nebenwirkungen (Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Ataxie, Benommenheit, Ermüdung, Doppeltsehen), gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen) sowie allergische Hautreaktionen.

Die dosisabhängigen Nebenwirkungen klingen meist innerhalb einiger Tage von selbst oder nach vorübergehender Dosisreduktion ab. Das Auftreten zentralnervöser Nebenwirkungen kann die Manifestation einer relativen Überdosierung oder einer signifikanten Schwankung der Plasmaspiegel darstellen. In diesen Fällen empfiehlt es sich, die Plasmaspiegel zu überwachen und die Tagesdosis in kleinere Teildosen aufzuteilen.

Nebenwirkungen werden entsprechend ihrer Systemorganklasse aufgeführt mit den geschätzten Häufigkeiten sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1 000), sehr selten (≤ 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Untersuchungen

Anstieg der Gamma-GT-Werte (bedingt durch hepatische Enzyminduktion), üblicherweise klinisch nicht relevant

* Es gibt zunehmend Hinweise für einen Zusammenhang zwischen Genmarkern und dem Auftreten von unerwünschter Arzneimittelwirkungen der Haut wie SJS, TEN, DRESS, AGEP und makulo-papulösem Ausschlag. Bei japanischen und europäischen Patienten wurde berichtet, dass eine Assoziation zwischen diesen Reaktionen und der Anwendung von Carbamazepin bei gleichzeitigem Vorliegen des Allels HLA-A*3101 besteht. Bei einem weiteren Marker, dem Allel HLA-B*1502, konnte gezeigt werden, dass ein starker Zusammenhang mit dem Auftreten von SJS und TEN bei Han-Chinesen, Thailändern und einigen anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen besteht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

** Zusätzliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Spontanberichten (Häufigkeit nicht bekannt)

Es liegen Berichte über die Abnahme der Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei Patienten vor, die eine Langzeittherapie mit Carbamazepin erhalten. Der Mechanismus, über den Carbamazepin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist bisher nicht identifiziert worden.

Carbamazepin kann den Metabolismus von 25-OH-Cholecalciferol erhöhen und dadurch zu einem niedrigeren Calciumspiegel führen, was in seltenen Fällen Osteomalazie, Arthralgie, Myalgie und Muskelkrämpfe verursacht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Die auftretenden Anzeichen und Symptome einer Überdosierung betreffen das zentrale Nervensystem, das Herz-Kreislauf- und respiratorische System und die in Abschnitt 4.8 aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen.

Zentrales Nervensystem: ZNS-Depression, Desorientiertheit, getrübter Bewusstseinszustand, Somnolenz, Agitiertheit, Halluzination, Koma, verschwommenes Sehen, schleppende Sprache, Dysarthrie, Nystagmus, Ataxie, Dyskinesie, zunächst Hyperreflexie, später Hyporeflexie, Konvulsionen, psychomotorische Störungen, Myoklonus, Hypothermie, Mydriasis.

Respiratorisches System: Atemdepression, Lungenödem.

Herz-Kreislauf-System: Tachykardie, Hypotonie und gelegentlich Hypertonie, Störungen der Erregungsleitung mit Verbreiterung des QRS-Komplexes, Synkope in Verbindung mit Herzstillstand.

Magen-Darm-System: Erbrechen, verzögerte Magenentleerung, verminderte Darmperistaltik.

Muskel-Skelett-System: Es gab einige Fälle, in denen von Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit Carbamazepin-Toxizität berichtet wurde.

Nierenfunktion: Harnverhalt, Oligurie oder Anurie, Flüssigkeitsretention, Wasserintoxikation durch eine ADH-ähnliche Wirkung von Carbamazepin.

Laborbefunde: Hyponatriämie, möglicherweise metabolische Azidose, möglicherweise Hyperglykämie, erhöhte Muskel-Kreatinphosphokinase.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot.

Die Behandlung muss zuerst durch die klinische Verfassung des Patienten bestimmt werden; Einweisung ins Krankenhaus. Bestimmung der Plasmaspiegel zur Bestätigung einer Carbamazepin-Intoxikation und zur Klärung des Umfangs der Überdosierung.

Entleerung des Magens, Magenspülung und Gabe von Aktivkohle. Eine Verzögerung der Magenentleerung kann zu einer verzögerten Resorption führen, was einen Rückfall während der Erholung von einer Vergiftung zur Folge haben kann. Unterstützende medizinische Versorgung auf einer Intensivstation mit Überwachung der Herzfunktion und sorgfältiger Korrektur der Störung des Elektrolythaushalts.

Spezielle Empfehlungen:

Eine Hämoperfusion über Aktivkohle wurde empfohlen. Eine Hämodialyse ist eine wirksame Möglichkeit zur Behandlung einer Carbamazepin-Überdosierung.

Mit einem Rückfall und einer Verschlimmerung der Symptomatik am 2. und 3. Tag nach einer Überdosierung aufgrund von verzögerter Resorption sollte gerechnet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, Carboxamid-Derivate

ATC-Code: N03AF01

Als Antiepileptikum umfasst sein Wirkspektrum: partielle Anfälle (einfach und komplex) mit und ohne sekundäre Generalisierung, generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle sowie Kombinationen dieser Arten von Krampfanfällen.

In klinischen Studien wurde berichtet, dass Carbamazepin, das Patienten mit Epilepsie – insbesondere Kindern und Jugendlichen – als Monotherapie verabreicht wurde, eine psychotrope Wirkung entfaltet, einschließlich einer positiven Wirkung auf Angst- und Depressionssymptome sowie einer Verringerung von Reizbarkeit und Aggressivität. Hinsichtlich der kognitiven und psychomotorischen Leistungsfähigkeit wurden in einigen Studien – auch abhängig von der verabreichten Dosierung – uneinheitliche oder negative Auswirkungen berichtet. In anderen Studien wurde eine positive Wirkung auf die Aufmerksamkeit, die kognitive Leistungsfähigkeit und das Gedächtnis beobachtet.

Als neurotropes Mittel ist Carbamazepin bei einer Reihe von neurologischen Erkrankungen klinisch wirksam; so beugt es beispielsweise paroxysmalen Schmerzattacken bei idiopathischer und sekundärer Trigeminusneuralgie vor; darüber hinaus wird es zur Linderung neurogener Schmerzen bei verschiedenen Erkrankungen eingesetzt, darunter Tabes dorsalis, posttraumatische Parästhesie und postherpetische Neuralgie; beim Alkoholentzugssyndrom erhöht es die erniedrigte Krampfschwelle und lindert Entzugserscheinungen (z. B. Übererregbarkeit, Tremor, Gangstörungen); bei zentralem Diabetes insipidus reduziert Carbamazepin das Urinvolumen und lindert das Durstgefühl.

Als Psychopharmakon hat sich Carbamazepin bei affektiven Störungen als klinisch wirksam erwiesen, d. h. zur Behandlung akuter Manie sowie zur Erhaltungstherapie bei (manisch-depressiven) bipolaren affektiven Störungen, sei es als Monotherapie oder in Kombination mit Neuroleptika, Antidepressiva oder Lithium, bei der erregten schizoaffektiven Störung und der erregten Manie in Kombination mit anderen Neuroleptika sowie bei Rapid-Cycling-Episoden.

Der Wirkmechanismus von Carbamazepin, wurde bisher nur zum Teil geklärt. Carbamazepin stabilisiert übererregte Nervenmembranen, hemmt repetitive neuronale Entladungen und reduziert die synaptische Weiterleitung exzitatorischer Impulse. Es ist denkbar, dass das Verhindern des repetitiven Auslösens von natrium-abhängigen Aktionspotenzialen in depolarisierten Neuronen durch die anwendungs- und spannungsabhängige Blockade von Natriumkanälen den wichtigsten Wirkmechanismus darstellt.

Während die Verringerung der Glutamat-Freisetzung und die Stabilisierung der neuronalen Membranen die antiepileptischen Wirkungen erklären könnte, kann die dämpfende Wirkung auf den Dopamin- und Noradrenalin-Umsatz verantwortlich sein für die antimanischen Eigenschaften von Carbamazepin.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Carbamazepin wird fast vollständig resorbiert, doch ist die Resorptionsgeschwindigkeit langsam und kann zwischen den verschiedenen Darreichungsformen und von Patient zu Patient unterschiedlich sein. Die maximalen Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs werden nach Anwendung einer Einzeldosis Carbamazepin Retardtabletten innerhalb von 24 Stunden erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen liegen bei Anwendung von Retardtabletten ungefähr 25 % niedriger als bei normalen Tabletten. Die Carbamazepin-Retardtabletten weisen einen statistisch signifikant verringerten Fluktuationsindex auf, nicht jedoch einen signifikant verringerten C_min-Wert im Steady State. Die Fluktuation der Plasmakonzentrationen bei einer zweimal täglichen Einnahme ist gering. Die Bioverfügbarkeit von Carbamazepin- Retardtabletten ist etwa 15 % geringer als die der anderen oralen Darreichungsformen. Nach einer einmaligen oralen Gabe von 400 mg Carbamazepin (Tabletten) beträgt die mittlere Spitzenkonzentration von unverändertem Carbamazepin im Plasma ca. 4,5 μg/ml.

Die Bioverfügbarkeit von Carbamazepin in verschiedenen oralen Formulierungen liegt nachweislich zwischen 85 und 100 %.

Die Bioverfügbarkeit verschiedener Carbamazepin-Präparate kann variieren; um eine verminderte Wirkung oder das Risiko eines Durchbruchs von Krampfanfällen oder übermäßiger Nebenwirkungen zu vermeiden, kann es ratsam sein, die Formulierung nicht zu ändern.

Nahrungsaufnahme hat keinen signifikanten Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption, unabhängig von der Darreichungsform von Carbamazepin.

Steady-State-Plasmakonzentrationen von Carbamazepin werden innerhalb von etwa 1 bis 2 Wochen erreicht, abhängig von der individuellen Autoinduktion durch Carbamazepin und der Heteroinduktion durch andere enzyminduzierende Arzneimittel sowie vom Vorbehandlungsstatus, der Dosierung und der Dauer der Behandlung.

Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Carbamazepin, die als „therapeutischer Bereich“ gelten, variieren individuell erheblich: bei der Mehrzahl der Patienten liegt der Bereich zwischen 4 und 12 Mikrogramm/ml was 17 bis 50 Mikromol/l entspricht, berichtet worden. Konzentrationen von Carbamazepin-10,11-Epoxid (pharmakologisch aktiver Metabolit): etwa 30 % des Carbamazepinspiegels.

Verteilung

Die Plasmabindung von Carbamazepin beträgt 70 bis 80 %. Die Konzentration des unveränderten Wirkstoffs im Speichel repräsentiert den ungebundenen Anteil im Plasma, d. h. 20 bis 30 % der gesamten Plasmakonzentration. In der Muttermilch beträgt die Konzentration 25 bis 60 % der gesamten Plasmakonzentration. Carbamazepin passiert die Plazentaschranke. Unter der Annahme einer vollständigen Resorption von Carbamazepin ergibt sich ein scheinbares Verteilungsvolumen: 0,8 - 1,9 l/kg.

Biotransformation

Carbamazepin wird in der Leber metabolisiert, wo der Epoxid-Reaktionsweg der Biotransformation am bedeutendsten ist, über den das 10,11-trans-Diol-Derivat und dessen Glucuronid als Hauptmetaboliten gebildet werden. Cytochrom P450 3A4 wurde als wichtigste Isoform identifiziert, die für die Bildung des pharmakologisch aktiven Carbamazepin-10,11-epoxids aus Carbamazepin verantwortlich ist. Die humane mikrosomale Epoxidhydrolase wurde als das Enzym identifiziert, das für die Bildung des 10,11-trans-Diol-Derivats aus Carbamazepin-10,11-epoxid verantwortlich ist. 9-Hydroxy-methyl-10-carbamoyl-Acridan ist ein untergeordneter Metabolit, der mit diesem Stoffwechselweg zusammenhängt. Nach einer einmaligen oralen Dosis von Carbamazepin erscheinen etwa 30 % im Urin als Endprodukte des Epoxidwegs. Andere wichtige Biotransformationswege für Carbamazepin führen zu verschiedenen monohydroxylierten Verbindungen sowie zum N-Glucuronid von Carbamazepin, das durch UGT2B7 gebildet wird.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit des unveränderten Wirkstoffs im Plasma beträgt im Durchschnitt ungefähr 36 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis, während sie nach wiederholter Einnahme durchschnittlich 16 bis 24 Stunden beträgt (Autoinduktion des hepatischen Mono-Oxygenase-Systems), abhängig von der Dauer der Medikation. Bei Patienten, die eine Co-Medikation mit anderen enzyminduzierenden Arzneimitteln wie Phenytoin oder Phenobarbital erhalten, wurden Halbwertszeiten von durchschnittlich 9 bis 10 Stunden beobachtet.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit des 10,11-Epoxid-Metaboliten im Plasma beträgt etwa 6 Stunden nach einmaliger, oraler Dosis des Epoxids selbst.

Nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von 400 mg Carbamazepin werden 72 % im Urin und 28 % in den Fäzes ausgeschieden. Im Urin werden etwa 2 % der Dosis als unveränderter Wirkstoffwiedergefunden und 1 % in Form des pharmakologisch aktiven 10,11-epoxid-Metaboliten.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Aufgrund der verstärkten Ausscheidung von Carbamazepin benötigen Kinder möglicherweise höhere Carbamazepin-Dosen (in mg/kg) als Erwachsene.

Leberfunktionsstörung/Nierenfunktionsstörung

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Carbamazepin bei Patienten mit beeinträchtigter Leber- oder Nierenfunktion vor. Bei fortgeschrittener Lebererkrankung kann die Metabolisierung von Carbamazepin beeinträchtigt sein.

Ältere Patienten

Es gibt keine Anhaltspunkte für eine geänderte Pharmakokinetik von Carbamazepin bei älteren Patienten verglichen mit jungen Erwachsenen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Tierstudien zur Reproduktionstoxizität waren unzureichend, um eine teratogene Wirkung von Carbamazepin beim Menschen auszuschließen.

Kanzerogenität

In einer Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Ratten mit Carbamazepin wurden erhöhte Inzidenzen von hepatozellulären Tumoren bei weiblichen Tieren und benigne Hodentumore bei männlichen Tieren beobachtet. Es liegen jedoch keine Hinweise vor, dass diese Beobachtungen für die therapeutische Anwendung von Carbamazepin am Menschen von Bedeutung sind.

Genotoxizität

Carbamazepin erwies sich in verschiedenen Standard-Mutagenitätsstudien an Bakterien und Säugetieren nicht als genotoxisch.

Reproduktionstoxizität

In tierexperimentellen Studien mit Mäusen, Ratten und Kaninchen führte die orale Verabreichung von Carbamazepin während der Organogenese zu einer erhöhten embryo-fetalen Mortalität und fetalen Wachstumsverzögerung bei Tagesdosen, die maternal toxisch waren (über 200 mg/kg/Tag). In mehreren Studien, insbesondere mit Mäusen, war Carbamazepin teratogen, zeigte bei Dosen, wie sie beim Menschen angewendet werden, jedoch kein oder ein nur geringes teratogenes Potenzial. In einer Reproduktionsstudie mit Ratten zeigte der gestillte Nachwuchs eine reduzierte Gewichtszunahme bei einer maternalen Dosis von 192 mg/kg/Tag.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Ethylcellulose, wässrige Dispersion 30% (enthält Cetylalkohol (Ph.Eur.) und Natriumdodecylsulfat)

Polyacrylat, wässrige Dispersion 40% (enthält Nonoxinol 100)

Croscarmellose-Natrium

Talkum

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose

Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.)

Talkum

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackungen: Nicht über 30 °C lagern.

Tablettenbehältnisse: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Carbamazepin PUREN 200 mg, 300 mg, 400 mg und 600 mg Retardtabletten

Durchsichtige PVC/PE/PVdC//Al Blisterpackungen

Carbamazepin PUREN 400 mg Retardtabletten

Weiße, opake, runde HDPE-Tablettenbehältnisse, verschlossen mit weißem, opakem Verschluss (PP) mit wattierter, induktionsversiegelter Einlage.

Packungsgrößen:

Blisterpackungen:

Carbamazepin PUREN 200 mg und 400 mg Retardtabletten:

30, 50, 100, 200 und 500 (Klinikpackung) Retardtabletten

Carbamazepin PUREN 300 mg und 600 mg Retardtabletten:

50, 80, 90, 100, 160, 180, 190, 200, 400 (Klinikpackung), 450 (Klinikpackung) und 500°(Klinikpackung) Retardtabletten

HDPE-Tablettenbehältnis:

Carbamazepin PUREN 400 mg Retardtabletten:

500 Retardtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

PUREN Pharma GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Deutschland

Telefon: 089/558909 - 0

Telefax: 089/558909 - 240

8. ZULASSUNGSNUMMERN

7013885.00.00

7013886.00.00

7013887.00.00

7013888.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN

14.09.2024

10. STAND DER INFORMATION

März 2026

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig