Carbamazepin Umedica 400 mg Tabletten – Beipackzettel, Nebenwirkungen, Dosierung

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Carbamazepin Umedica 400mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Der Wirkstoff ist Carbamazepin.

Eine Tablette enthält 400 mg Carbamazepin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten

400-mg Tabletten:Weiß bis cremeweiß, kapselförmige, bikonvexe, unbeschichtete, Tablette mit der Prägung „CAR 400“ auf der einen Seite und beidseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• Epilepsie – generalisierte tonisch-klonische und partielle Anfälle.

Hinweis: Die Carbamazepin-Tablette ist normalerweise bei Absencen (Petit mal) und myoklonischen Anfällen nicht wirksam. <Name des Arzneimittels> kann sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen antiepileptischen Behandlungen verwendet werden.

• paroxysmaler Schmerz der Trigeminusneuralgie.

• zur Prophylaxe der manisch-depressiven Psychose bei Patienten, die nicht auf eine

  Lithiumtherapie ansprechen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Ältere Patienten sollten wegen möglicher veränderter Pharmakokinetik und des erhöhten Risikos für Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Epilepsie:

Die Carbamazepin-Dosis sollte an die Bedürfnisse des einzelnen Patienten angepasst werden, um eine angemessene Kontrolle der Anfälle zu erreichen. Die Festlegung der optimalen Dosis sollte über die Bestimmung der Plasmaspiegel erfolgen (siehe Abschnitt 5.2). Die therapeutische Gesamtplasmakonzentration von Carbamazepin liegt bei der Behandlung von Epilepsie normalerweise zwischen 4 und 12 Mikrogramm/ml (17 bis 50 Mikromol/Liter) (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen).

Carbamazepin Tablette sollte in mehreren aufgeteilten Dosen eingenommen werden, obwohl die Anfangsdosis 100 bis 200 mg, ein- oder zweimal täglich verabreicht, empfohlen wird. Danach wird die Dosis langsam bis zur am besten wirksamen Erhaltungsdosis erhöht, häufig 800 bis 1200 mg täglich. In einigen Fällen können 1600 mg, oder sogar 2000 mg täglich, erforderlich sein.

Erwachsene: Es wird empfohlen, bei allen Darreichungsformen der Carbamazepin-Tablette ein langsam ansteigendes Dosierschema zu verwenden, das an die Bedürfnisse des einzelnen Patienten angepasst werden sollte.

Besondere Population:

Ältere Patienten (65 Jahre und älter): Aufgrund des Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen sollte die Dosierung der Carbamazepin-Tablette bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) mit Vorsicht gewählt werden.

Kinder und Jugendliche: Es wird empfohlen, bei allen Darreichungsformen der Carbamazepin ein langsam ansteigendes Dosierschema zu verwenden, das an die Bedürfnisse des einzelnen Patienten angepasst werden sollte.

Übliche Dosierung: 10-20 mg/kg Körpergewicht täglich in mehreren aufgeteilten Dosen.

Dosierung für pädiatrische Patienten

< 5 Jahre: <Produktname>-Tabletten werden nicht empfohlen.

6-10 Jahre: 400 bis 600 mg täglich (2-3 x 200-mg Tabletten pro Tag, in geteilten Dosen einzunehmen).

11-15 Jahre: 600 bis 1.000 mg täglich (3-5 x 200-mg Tabletten pro Tag, in mehreren aufgeteilten Dosen einzunehmen).

> 15 Jahre: 800 bis 1.200 mg täglich (wie bei Erwachsenen).

Empfohlene Maximaldosis

< 6 Jahre: 35 mg/kg/Tag

6-15 Jahre: 1.000 mg/Tag

> 15 Jahre: 1.200 mg/Tag.

Wo immer möglich sollten Antiepileptika als Monotherapie verschrieben werden. Bei Verwendung in der Polytherapie wird jedoch das gleiche inkrementelle Dosierschema empfohlen.

Wenn Carbamazepin zu einer bestehenden antiepileptischen Therapie hinzugefügt wird, sollte dies schrittweise erfolgen, während die Dosierung der anderen Antiepileptika beibehalten oder gegebenenfalls angepasst wird (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Trigeminusneuralgie:

Erhöhen Sie langsam die Anfangsdosis von 200 bis 400 mg täglich bis zum Eintritt der Schmerzfreiheit (normalerweise bei 200 mg 3- bis 4-mal täglich). Bei der Mehrzahl der Patienten reicht eine 3- oder 4-mal tägliche Dosierung von 200 mg aus, um einen schmerzfreien Zustand aufrechtzuerhalten. Sobald der Schmerz nachlässt, sollte die Dosierung schrittweise auf das niedrigstmögliche Erhaltungsniveau reduziert werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 1.200 mg/Tag.

Besondere Population:

Ältere Menschen:

Aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen und unterschiedlicher Pharmakokinetik von Antiepileptika sollte die Dosierung von Carbamazepin bei älteren Patienten mit Vorsicht gewählt werden.

Bei älteren Patienten wird eine Anfangsdosis von 100 mg zweimal täglich empfohlen. Die Anfangsdosis von 100 mg zweimal täglich sollte langsam täglich erhöht werden bis zum Eintritt der Schmerzfreiheit (normalerweise bei 200 mg 3- bis 4-mal täglich). Die Dosierung sollte dann schrittweise auf das niedrigstmögliche Erhaltungsniveau reduziert werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 1.200 mg/Tag. Wenn eine Schmerzlinderung erreicht wird, sollte versucht werden, die Therapie schrittweise abzusetzen, bis eine weitere Schmerzattacke auftritt.

Zur Prophylaxe der manisch-depressiven Psychose bei Patienten, die nicht auf eine Lithiumtherapie ansprechen:

Die anfängliche Anfangsdosis von 400 mg täglich in geteilten Dosen wird langsam erhöht, bis die Symptome unter Kontrolle sind oder eine kumulative Dosis von 1.600 mg in geteilten Einzelgaben erreicht wird. Der übliche Tagesdosis beträgt zwischen 400 und 600 mg, verteilt auf mehrere Gaben.

Spezielle Populationen

Eingeschränkte Nierenfunktion/Leberfunktion

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Carbamazepin bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion vor.

Darreichungsform

Carbamazepin Tablette wird oral verabreicht, normalerweise in zwei oder drei aufgeteilten Dosen. Carbamazepin Tablette kann während, nach oder zwischen den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit, z. B. einem Glas Wasser, eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder strukturell verwandte Substanzen (z. B.

  trizyklische Antidepressiva), oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;

• Patienten mit atrioventrikulärem Block;
• Patienten mit Knochenmarkinsuffizienz in der Anamnese

• Patienten mit hepatischer Porphyrie in der Anamnese (z.B. akute intermittierende Porphyrie,

  Porphyria variegata, Porphyria cutanea tarda); Die Anwendung von Carbamazepin ist kontraindiziert bei gleichzeitiger Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und anderen Formen der Wechselwirkung)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnungen

Ein Auftreten von Agranulozytose und aplastischer Anämie wurde mit Carbamazepin in Verbindung gebracht. Aufgrund der sehr geringen Inzidenz dieser Erkrankungen ist es jedoch schwierig, aussagekräftige Risikoabschätzungen für Carbamazepin zu erhalten. Das Gesamtrisiko in der allgemeinen unbehandelten Bevölkerung wurde auf 4,7 Fälle/Million/Jahr für Agranulozytose und 2,0 Fälle/Million/Jahr für aplastische Anämie geschätzt.

Eine Verminderung der Blutplättchenzahl oder der Zahl weißer Blutkörperchen tritt unter Carbamazepin gelegentlich bis häufig auf. Trotzdem sollte das Blutbild (einschließlich Thrombozyten und Retikulozyten sowie Serumeisen) zunächst vor der Behandlung als Anfangswerte, und danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Patienten und ihre Angehörigen sollten frühzeitig auf toxische Anzeichen und Symptome aufmerksam gemacht werden, die auf ein potenzielles hämatologisches Problem hinweisen, sowie auf Symptome dermatologischer und hepatischer Reaktionen. Treten Reaktionen wie Fieber, Halsschmerzen, Hautausschlag, Geschwüre im Mund, Hämatomneigung, petechiale oder Purpurablutungen auf, sollte dem Patienten geraten werden, sofort seinen Arzt aufsuchen.

Wenn der Leukozyten- und Thrombozytenzahl während der Behandlung zu niedrig ist oder abnimmt, sollten der Patient und das gesamte Blutbild engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8 Unerwünschte Wirkungen). Die Behandlung mit Carbamazepin Tablette sollte jedoch abgebrochen werden, wenn der Patient eine Leukopenie entwickelt, die schwerwiegend, progredient oder von klinischen Beschwerden wie Fieber oder Halsschmerzen begleitet ist. Die Carbamazepin-Tablette sollte auch abgesetzt werden, wenn Anzeichen einer signifikanten Knochenmarkdepression auftreten.

Leberfunktionstests sollten auch vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit Lebererkrankungen in der Anamnese und bei älteren Patienten. Wenn sich eine Leberfunktionsstörung verschlechtert oder eine floride Lebererkrankung auftritt, sollte Carbamazepin sofort abgesetzt werden.

Einige Leberwerte, insbesondere Gamma-Glutamyltransferase, können bei Patienten, die Carbamazepin erhalten, als abnormal befunden werden. Dies ist wahrscheinlich auf die Induktion von Leberenzymen zurückzuführen. Die Enzyminduktion kann auch zu moderaten Erhöhungen der alkalischen Phosphatase führen. Diese Steigerung der Leberstoffwechselkapazität ist keine Indikation für den Carbamazepin Therapieabbruch.

Schwere Leberreaktionen auf Carbamazepin treten sehr selten auf.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten wurden bei Patienten berichtet, die mit Antiepileptika in mehreren Indikationen behandelt wurden. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika hat ebenfalls ein geringfügig erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten gezeigt. Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Carbamazepin nicht aus.

Daher sollten die Patienten auf Anzeichen von Suizidgedanken und suizidales Verhalten überwacht werden und eine angemessene Behandlung in Betracht gezogen werden. Patienten (und deren Betreuer) sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen von Suizidgedanken oder Selbstmordverhalten auftreten.

Schwerwiegende dermatologische Reaktionen, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN, auch Lyell-Syndrom genannt) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), wurden in Zusammenhang mit Carbamazepine-Tablette sehr selten berichtet. Patienten mit schwerwiegenden dermatologischen Reaktionen müssen möglicherweise hospitalisiert werden, da diese Zustände lebensbedrohlich und tödlich sein können. Die meisten SJS/TEN-Fälle treten in den ersten Monaten der Behandlung mit Carbamazepin-Tablette auf. Es wird geschätzt, dass diese Reaktionen bei 1 bis 6 pro 10.000 neuen Anwendern in Ländern mit hauptsächlich kaukasischer Bevölkerung auftreten. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf schwere Hautreaktionen hinweisen (z. B. SJS, Lyell-Syndrom/TEN), sollte die Carbamazepin-Tablette sofort abgesetzt und eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden.

Hautreaktionen

Schwere und in einigen Fällen tödliche Hautreaktionen, wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), wurden während der Behandlung mit Carbamazepin berichtet. Es wird geschätzt, dass diese Reaktionen bei 1 bis 6 pro 10.000 neuen Anwendern in Ländern mit hauptsächlich kaukasischer Bevölkerung auftreten, aber das Risiko in einigen asiatischen Ländern wird auf etwa das Zehnfache geschätzt.

Allel HLA-A*3101 – Personen europäischer und japanischer Abstammung

Andere Hautreaktionen

engmaschig überwacht werden und ein sofortiges Absetzen in Betracht gezogen werden, sollten sich die Hautreaktionen bei fortgesetzter Anwendung verschlechtern.

Es wurde nicht festgestellt, dass das HLA-B * 1502-Allel das Risiko weniger schwerwiegender unerwünschter Hautreaktionen durch Carbamazepin wie Antikonvulsiva-Hypersensitivität-Syndrom oder nicht schwerwiegenden Ausschlag (makulopapulösen Hautausschlag) vorhersagbar macht.

Überempfindlichkeit

Carbamazepin-Tablette kann Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen, einschließlich Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), Reaktivierung von HHV-6 in Verbindung mit DRESS, eine verzögerte, mehrere Organe betreffende Überempfindlichkeitsreaktion mit Fieber, Hautausschlag, Vaskulitis, Lymphadenopathie, Pseudolymphom, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Hepato-Splenomegalie,

und

, siehe Abschnitt 4.8. Unerwünschte Wirkungen.

Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf Carbamazepin sollten darüber informiert werden, dass bei 25 bis 30% dieser Patienten Überempfindlichkeitsreaktionen auf Oxcarbazepin* (Trileptal) auftreten können.

Eine Kreuzüberempfindlichkeit kann bei Carbamazepin und aromatischen Antiepileptika (z. B. Phenytoin, Primidon und Phenobarbital) auftreten.

Carbamazepin-Tablette sollte bei Patienten mit gemischten Epilepsieformen, die typische oder atypische Absencen beinhalten, mit Vorsicht angewendet werden.

Darüber hinaus deuten anekdotische Hinweise darauf hin, dass bei Patienten mit atypischen Absencen eine Verschlimmerung der Anfälle auftreten kann.

Während der Umstellung von einer peroralen Formulierung auf Zäpfchen kann es zu einer Erhöhung der Anfallshäufigkeit kommen.

Dosisreduktion und Entzugseffekte

Endokrinologische Wirkungen

Die Zuverlässigkeit hormoneller Kontrazeptiva kann durch Carbamazepin beeinträchtigt werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sind deshalb während der Einnahme von Carbamazepin andere Verhütungsmethoden zu bevorzugen.

Patientinnen, die Carbamazepin einnehmen und eine hormonelle Empfängnisverhütung benötigen, sollten ein Präparat erhalten, das mindestens 50 µg Östrogen enthält, oder eine alternative nicht-hormonelle Verhütungsmethode in Betracht ziehen.

Überwachung der Plasmaspiegel

kann die Überwachung der Plasmaspiegel

Toxizität

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Vorsichtsmaßnahmen

Die Carbamazepin Tabletten sollten nur nach einer kritischen Nutzen-Risiko-Bewertung und unter engmaschiger Überwachung bei Patienten mit Herz-, Leber- oder Nierenschäden in der Anamnese, unerwünschten hämatologischen Reaktionen auf andere Arzneimittel oder unterbrochenen Therapiezyklen mit Carbamazepin verschrieben werden. Bestimmungen der Ausgangangswerte und periodische vollständige Urinuntersuchungen und Harnstoff-Werte werden empfohlen.

Hyponatriämie

verbunden sind

Natriumspiegel im Serum vor Beginn der Carbamazepin-Therapie bestimmt werden. Danach sollte der Natriumspiegel im Serum

Hypothyreose

Carbamazepin kann die Serumkonzentration von Schilddrüsenhormonen durch Enzyminduktion reduzieren, wodurch eine Erhöhung der Dosis einer Schilddrüsenhormonersatztherapie bei Patienten mit Hypothyreose erforderlich wird. Daher ist eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion empfohlen, um die Dosierung einer Schilddrüsenhormonersatztherapie anzupassen.

Anticholinerge Effekte

(siehe Abschnitt 4.8).

Psychiatrische Reaktionen

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Inhibitoren oder Epoxidhydrolase-Inhibitoren mit Carbamazepin kann Nebenwirkungen hervorrufen (Erhöhung der Carbamazepin- bzw. Carbamazepin-10,11-Epoxid-Plasmakonzentrationen). Die Dosierung der Carbamazepin Tabletten sollte entsprechend angepasst und/oder die Plasmaspiegel überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Carbamazepin kann die Carbamazepin-Plasmakonzentration und ihre therapeutische Wirkung verringern, während das Absetzen eines CYP3A4-Induktors die Carbamazepin-Plasmakonzentration erhöhen kann. Die Dosierung der Carbamazepin Tabletten muss ggf. angepasst werden.

Carbamazepin ist ein starker Induktor von CYP3A4 und anderen Phase-I- und Phase-II-Enzymsystemen der Leber. Die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin kann den Metabolismus beschleunigen und deshalb die Plasmakonzentrationen verschiedener Arzneimittel senken, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden. Siehe Abschnitt 4.5, Wechselwirkungen.

Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten gewarnt werden, dass die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin Tablette mit hormonellen Verhütungsmitteln diese Art von Verhütungsmitteln unwirksam machen kann (siehe Abschnitte 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, und 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit). Bei Verwendung von Carbamazepine Tablette werden alternative nicht-hormonelle Verhütungsmethoden empfohlen.

Stürze

mit Tegretol® sollte

Interferenz mit einer serologischen Untersuchung:

Carbamazepin kann aufgrund von Interferenzen in der HPLC Analyse zu falsch positiven Perphenazinkonzentrationen führen. Carbamazepin und der Metabolit Carbamazepin-10,11-Epoxid können im Fluorescence Polarization Immunoassay zu falsch positiven Konzentrationen von trizyklischen Antidepressiva führen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Frauen im gebärfähigen Alter

Carbamazepin kann zu fetalen Schäden führen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Eine pränatale Exposition gegenüber Carbamazepin kann das Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen und andere nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung erhöhen (siehe Abschnitt 4.6). Carbamazepin sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsoptionen die Risiken.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten umfassend über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden, wenn sie während der Schwangerschaft Carbamazepin <einnehmen> <anwenden>.

Vor Beginn der Behandlung mit Carbamazepin bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte ein Schwangerschaftstest erwogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Aufgrund der Enzyminduktion kann Carbamazepin zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung hormoneller Kontrazeptiva führen; daher sollten Frauen im gebärfähigen Alter bezüglich der Anwendung anderer zuverlässiger Verhütungsmethoden beraten werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darüber aufgeklärt werden, dass sie ihren Arzt konsultieren müssen, sobald sie eine Schwangerschaft planen, um vor der Empfängnis und vor dem Absetzen der Kontrazeption über einen Wechsel zu einer alternativen Behandlung zu sprechen (siehe Abschnitt 4.6).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, und Carbamazepin <einnehmen> <anwenden>.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Carbamazepin interagiert mit vielen anderen Arzneimitteln. Bei der Kombination von Carbamazepin mit anderen Arzneimitteln ist stets Vorsicht geboten.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) ist das Hauptenzym bei der Bildung des aktiven Metaboliten Carbamazepin- 10,11-Epoxid. Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Hemmern kann erhöhte Carbamazepin-Plasmakonzentrationen bewirken, die zu Nebenwirkungen führen können. Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Induktoren kann die Metabolisierungsrate von Carbamazepin steigern und somit zu einem Absinken der Carbamazepin-Plasmakonzentration und in Folge zur Reduktion der therapeutischen Wirkung führen.

In ähnlicher Weise kann die Beendigung einer CYP3A4-Induktor-Gabe kann die Metabolisierungsrate von Carbamazepin verringern und zu einer Erhöhung der Carbamazepin-Plasmakonzentration führen.

Carbamazepin ist ein starker Induktor von CYP3A4 und anderen Phase-I- und Phase-II-Enzymsystemen der Leber. Die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin kann den Metabolismus beschleunigen und deshalb die Plasmakonzentrationen verschiedener Arzneimittel senken, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden.

Humane mikrosomale Epoxidhydrolase wurde als für die Bildung des 10,11-trans-Diol Derivates von Carbamazepin-10,11-Epoxid verantwortliches Enzym identifiziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Inhibitoren der humanen mikrosomalen Epoxidhydrolase kann in erhöhten Plasmakonzentrationen von Carbamazepin-10,11-Epoxid resultieren.

Carbamazepin induziert viele Wirkstoff-metabolisierende Enzyme und Transporter, z. B. CYP3A, CYP2C8, 9 und 19, CYP2B6, UGTs (Glucuronidierung) und das Transportprotein P-Glycoprotein (Pgp). Daher kann die gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin die Elimination einer großen Anzahl von Wirkstoffen erhöhen, deren Metabolismus durch diese Enzyme katalysiert wird. Die Plasmaspiegel solcher Wirkstoffe können daher verringert werden mit resultierender herabgesetzten oder fehlenden Wirkung. Die Induktion von Pgp kann zu verringerten Plasmaspiegeln und einer verringerten Verteilung von Arzneimitteln führen, die von diesem Protein transportiert werden, z. B. Digoxin, Fexofenadin, Dabigatranetexilat* und Sofosbuvir. Die induzierende Wirkung von Carbamazepin erreicht nach etwa 2 Wochen Behandlung mit Carbamazepin ihr Maximum und kann nach Abschluss der Behandlung noch mindestens 2 Wochen anhalten.

Wechselwirkungen, die zu einer Kontraindikation führen

Carbamazepin darf nicht gemeinsam mit einem MAO-Hemmer angewendet werden bzw. nicht vor Ablauf von mindestens 14 Tagen nach Beendigung einer Therapie mit MAO-Hemmern, oder länger, wenn die klinische Situation dies zulässt (siehe Kontraindikationen).

Mittel, die den Carbamazepin-Plasmaspiegel erhöhen können:

Da ein erhöhter Carbamazepin-Plasmaspiegel zu Nebenwirkungen führen kann (z. B. Schwindel, Benommenheit, Ataxie, Diplopie), sollte die Carbamazepin-Dosierung entsprechend angepasst und / oder die Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Anwendung mit den unten beschrieben Substanzen überwacht werden:

Analgetika, Antiphlogistika: Dextropropoxyphen

Androgene: Danazol

Antibiotika: Makrolidantibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin), Ciprofloxacin

Antidepressiva: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Trazodon

Antiepileptika: Vigabatrin

Antimykotika: Antimykotika vom Azol-Typ (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Voriconazol. Bei Patienten, die mit Voriconazol oder Itraconazol behandelt werden, werden alternative Antikonvulsiva empfohlen.

Antihistaminika: Loratadin

Antipsychotika: Olanzapin

Arzneimittel gegen Tuberkulose: Isoniazid

Antivirale Mittel: HIV-Proteasehemmer (z.B. Ritonavir)

Carboanhydrasehemmer: Acetazolamid

Kardiovaskulär wirksame Arzneimittel: Diltiazem, Verapamil

Gastrointestinal wirksame Arzneimittel: Omeprazol, möglicherweise auch Cimetidin

Andere Wechselwirkungen: Grapefruitsaft, Nicotinamid (nur in hoher Dosierung).

Mittel, die die Plasmakonzentration von den aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-Epoxid erhöhen können:

Da erhöhte Plasmaspiegel von Carbamazepin-10,11-Epoxid zu Nebenwirkungen (z.B. Schwindel, Benommenheit, Ataxie, Diplopie) führen können, sollte die Dosierung der Carbamazepin Tablette entsprechend angepasst und/oder die Plasmaspiegel überwacht werden, wenn sie gleichzeitig mit den nachstehend beschriebenen Substanzen verwendet werden:

Quetiapin, Primidon, Progabid, Valproinsäure, Valnoctamid und Valpromid.

Mittel, die die Plasmakonzentration von Carbamazepin senken können:

Bei der gleichzeitigen Anwendung mit den nachfolgend genannten Substanzen kann eine Dosisanpassung von Carbamazepin erforderlich werden:

Antiepileptika: Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin (Um eine Intoxikation mit Phenytoin zu vermeiden sowie subtherapeutische Carbamazepin-Konzentrationen, wird empfohlen, die Plasmakonzentration von Phenytoin auf 13 µg/ml einzustellen bevor man mit der Carbamazepin Behandlung beginnt) und Fosphenytoin, Primidon und - obwohl die Daten zum Teil widersprüchlich sind

• möglicherweise auch Clonazepam

Zytostatika: Cisplatin oder Doxorubicin

Arzneimittel gegen Tuberkulose: Rifampicin.

Bronchodilatatoren, Antiasthmatika: Theophyllin, Aminophyllin

Andere Wechselwirkungen: pflanzliche Zubereitungen von Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Aufgrund möglicher Wechselwirkungen während der Kombinationstherapie von Epilepsie sollten die Plasmaspiegel regelmäßig überwacht und die Dosierung entsprechend angepasst werden. Blutuntersuchungen ihrer jeweiligen Plasmaspiegel können von Patient zu Patient unterschiedlich sein und sind darüber hinaus normalerweise bidirektional.

Die Serumspiegel von Carbamazepin können durch gleichzeitige Anwendung des Kräuterpräparats Johanniskraut (Hypericum perforatum) gesenkt werden. Dies ist auf die Induktion von Enzymen zurückzuführen, die Wirkstoffe metabolisieren und die nach Beendigung der Behandlung mit Johanniskraut mindestens 2 Wochen lang bestehen bleiben können. Produkte mit Johanniskraut sollten nicht mit Carbamazepin kombiniert werden. Bei Patienten, die bereits Johanniskraut einnehmen, sollte der Carbamazepin-Serumspiegel überwacht werden, bevor die Behandlung mit Johanniskraut abgebrochen wird, falls zwischen verschiedenen Johanniskrautprodukten umgestellt wird. Der Carbamazepinspiegel kann beim Abbruch von Johanniskraut ansteigen. Eine Dosisanpassung von Carbamazepin kann erforderlich sein:

Effekte von Carbamazepin auf die Plasmakonzentration gleichzeitig eingenommener Arzneimittel:

Carbamazepin kann den Plasmaspiegel senken, die Aktivität bestimmter Arzneimittel verringern oder sogar aufheben, da es die metabolisierenden Enzyme und das Transportprotein Pgp induziert. Deshalb kann die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin mit folgenden Wirkstoffen eine Dosisanpassung erfordern, um das erforderliche klinische Ansprechen zu sichern:

Analgetika, Antiphlogistika: Buprenorphin, Methadon, Paracetamol (Die Langzeitanwendung von Carbamazepin und Paracetamol (Acetaminophen) kann zu einer Hepatotoxizität führen), Tramadol

Antibiotika: Doxycyclin, Rifabutin

Antikoagulanzien: Orale Antikoagulanzien (z.B. Warfarin, Acenocoumarol, Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban und Edoxaban)

Antidepressiva: Bupropion, Citalopram, Mianserin, Sertralin, Trazodon, trizyklische Antidepressiva (z.B. Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Clomipramin).

Antiemetika: Aprepitant

Antiepileptika: Clobazam, Clonazepam, Ethosuximid, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Primidon, Tiagabin, Topiramat, Valproinsäure, Zonisamid. Um eine Intoxikation mit Phenytoin und subtherapeutische Konzentrationen von Carbamazepin zu vermeiden, wird empfohlen, die Plasmakonzentration von Phenytoin auf 13 µg/ml einzustellen, bevor man mit der Carbamazepin Behandlung beginnt. Es gab seltene Berichte über einen Anstieg der Plasmakonzentration von Mephenytoin. Antimykotika: Itraconazol, Voriconazol. Bei Patienten, die mit Voriconazol oder Itraconazol behandelt werden, werden alternative Antikonvulsiva empfohlen.

Anthelminthika: Albendazol

Zytostatika: Imatinib, Cyclophosphamid, Lapatinib, Temsirolimus

Antipsychotika: Clozapin, Haloperidol und Bromperidol, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Aripiprazol, Paliperidon

Antivirale Mittel: HIV-Proteasehemmer (z.B. Indinavir, Ritonavir, Saquinavir).

Anxiolytika: Alprazolam

Bronchodilatatoren oder Antiasthmatika: Theophyllin

Kontrazeptiva: hormonelle Kontrazeptiva (alternative Verhütungsmethoden sollten in Betracht gezogen werden).

Kardiovaskulär wirksame Arzneimittel: Kalziumkanalblocker (Dihydropyridin-Gruppe), z.B. Felodipin, Digoxin, Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin, Cerivastatin, Ivabradin

Kortikosteroide: Kortikosteroide (z.B. Prednisolon, Dexamethason)

Arzneimittel, die bei erektiler Dysfunktion angewendet werden : Tadalafil

Immunsuppressiva: Ciclosporin, Everolimus, Tacrolimus, Sirolimus

Schilddrüsenpräparate: Levothyroxin

Andere Arzneimittelwechselwirkungen: Präparate, die Östrogene und/oder Progesterone enthalten

Kombinationen, die einer besonderen Berücksichtigung bedürfen:

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Levetiracetam die Carbamazepin-induzierte Toxizität erhöht.

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Isoniazid die Isoniazid-induzierte Hepatotoxizität erhöht.

Die Kombination von Lithium und Carbamazepin kann eine erhöhte Neurotoxizität verursachen, obwohl die Lithiumplasmakonzentrationen im therapeutischen Bereich liegen. Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Metoclopramid oder wichtigen Beruhigungsmitteln wie Haloperidol und Thioridazin kann ebenfalls zu einer Zunahme der neurologischen Nebenwirkungen führen.

Die kombinierte Gabe von Carbamazepin und Diuretika wie Hydrochlorothiazid und Furosemid kann zu symptomatischer Hyponatriämie führen

Carbamazepin kann die Wirkung nicht-depolarisierender Muskelrelaxantien (z. B. Pancuronium) antagonisieren. Ihre Dosierung sollte erhöht und die Patienten engmaschig überwacht werden, um eine schnellere Aufhebung der neuromuskulären Blockade als erwartet zu erreichen.

Wie auch andere Psychopharmaka, kann Carbamazepin die Alkoholtoleranz verringern. Deshalb sollen Patienten während der Therapie keinen Alkohol trinken.

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und direkt-wirkenden oralen Antikoagulanzien wie Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban und Edoxaban kann zu einer verringerten Plasmakonzentration der direkt-wirkenden oralen Antikoagulanzien führen, was mit einem Thromboserisiko verbunden ist. Falls eine gleichzeitige Anwendung notwendig sein sollte, wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Anzeichen und Symptome einer Thrombose empfohlen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Aufgrund der Enzyminduktion kann die Carbamazepin-Tablette die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva, die Östrogen und/oder Progesteron enthalten, herabsetzen. Frauen in gebärfähigem Alter sind daher darüber zu informieren, während der Behandlung mit Carbamazepin und für 2 Wochen nach Beendigung der Einnahme der letzten Dosis andere empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

Schwangerschaft

Carbamazepin darf während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden (d.h. wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt).

Risiko im Zusammenhang mit Antiepileptika im Allgemeinen

Alle Frauen im gebärfähigen Alter, die eine antiepileptische Behandlung erhalten, und insbesondere Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder bereits schwanger sind, sollten fachärztlich über die potenziellen Risiken für den Fötus beraten werden, welche sowohl durch Krampfanfälle als auch durch eine antiepileptische Behandlung verursacht werden.

Ein plötzliches Absetzen der Antiepileptika sollte vermieden werden, da dies zu Krampfanfällen führen kann, die schwerwiegende Folgen für die Frau und das ungeborene Kind haben könnten.

Zur Behandlung der Epilepsie in der Schwangerschaft wird, wann immer möglich, die Monotherapie bevorzugt, da die Therapie mit mehreren Antiepileptika mit einem höheren Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden sein könnte als die Monotherapie, abhängig vom jeweiligen Antiepileptikum.

Risiken im Zusammenhang mit Carbamazepin

Beim Menschen passiert Carbamazepin die Plazenta. Eine pränatale Exposition gegenüber Carbamazepin kann das Risiko für angeborene Fehlbildungen und andere nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung erhöhen. Beim Menschen ist die Carbamazepin-Exposition während der Schwangerschaft mit einer 2- bis 3-mal höheren Häufigkeit von schweren Fehlbildungen assoziiert als in der Allgemeinbevölkerung, bei der die Häufigkeit 2 - 3 % beträgt. Fehlbildungen wie Neuralrohrdefekte (Spina bifida), kraniofaziale Defekte wie Lippen-/Gaumenspalte, kardiovaskuläre Fehlbildungen, Hypospadie, Hypoplasien der Finger und andere Anomalien, die verschiedene Körpersysteme betreffen, wurden bei den Nachkommen von Frauen berichtet, die während der Schwangerschaft Carbamazepin <eingenommen> <angewendet> haben. Für diese Fehlbildungen wird eine spezielle pränatale Überwachung empfohlen. Bei Kindern von Frauen mit Epilepsie, die Carbamazepin allein oder in Kombination mit anderen Antiepileptika während der Schwangerschaft anwendeten, wurde über neurologische Entwicklungsstörungen berichtet. Studien zum Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern, die während der Schwangerschaft Carbamazepin ausgesetzt waren, sind widersprüchlich, und ein Risiko kann nicht ausgeschlossen werden.

Carbamazepin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsoptionen der Nutzen die Risiken überwiegt. Die Frau sollte umfassend über die Risiken der <Einnahme> <Anwendung> von Carbamazepin während der Schwangerschaft informiert werden und diese verstehen.

Die Daten deuten darauf hin, dass das Risiko für Fehlbildungen unter Carbamazepin dosisabhängig sein könnte. Wenn nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung keine alternative Behandlungsoption geeignet ist und die Behandlung mit Carbamazepin fortgesetzt wird, sollten eine Monotherapie und die niedrigste wirksame Dosis von Carbamazepin angewendet werden, eine Überwachung der Plasmaspiegel wird empfohlen. Die Plasmakonzentration könnte am unteren Rand des therapeutischen Bereichs von 4 bis 12 Mikrogramm/ml gehalten werden, sofern die Anfallskontrolle aufrechterhalten wird.

Es wurde berichtet, dass einige Antiepileptika wie Carbamazepin die Serumfolatspiegel senken. Dieser Mangel kann zu einer erhöhten Inzidenz von Geburtsfehlern bei den Nachkommen behandelter Frauen mit Epilepsie beitragen. Eine Folsäure-Supplementierung vor und während der Schwangerschaft wird empfohlen. Zur Vorbeugung von Blutungsstörungen bei den Nachkommen wird außerdem empfohlen, der Mutter in den letzten Wochen der Schwangerschaft sowie dem Neugeborenen Phytomenadion (Vitamin K1) zu geben.

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant, sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um vor der Empfängnis und vor dem Absetzen der Kontrazeption auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen. Wenn eine Frau während der Behandlung mit Carbamazepin schwanger wird, sollte sie an einen Spezialisten überwiesen werden, der die Behandlung mit Carbamazepin neu bewertet und alternative Behandlungsoptionen in Erwägung zieht.

Frauen im gebärfähigen Alter

Carbamazepin sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsoptionen die Risiken. Die Frau sollte umfassend über die Risiken einer möglichen Schädigung des Fötus informiert werden, wenn Carbamazepin während der Schwangerschaft <eingenommen> <angewendet> wird, und verstehen, wie wichtig es ist, eine Schwangerschaft zu planen. Vor Beginn der Behandlung mit Carbamazepin bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte ein Schwangerschaftstest erwogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Aufgrund der Enzyminduktion kann Carbamazepin zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung hormoneller Kontrazeptiva führen (siehe Abschnitt 4.5). Daher sollten Frauen im gebärfähigen Alter bezüglich der Anwendung anderer zuverlässiger Verhütungsmethoden beraten werden. Es sollten mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (wie ein Intrauterinpessar) oder zwei sich ergänzende Verhütungsmethoden einschließlich einer Barrieremethode angewendet werden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sollten in jedem Fall die individuellen Umstände bewertet und die Patientin in die Diskussion einbezogen werden.

Risikoübersicht

(z.B. Lippen-/Gaumenspalten)

Hypospadien und Anomalien, die verschiedene Körpersysteme umfassen, berichtet.

. Basierend auf Daten eines Nordamerikanischen Schwangerschaftsregisters ist die Häufigkeit von schwerwiegender kongenitalen Missbildungen, definiert als strukturelle Anomalie mit chirurgischer, medizinischer oder kosmetischer Bedeutung, die innerhalb von 12 Wochen nach der Geburt diagnostiziert wurde, 3,0% (95% CI 2,1 bis 4,2%) bei Müttern, die während des ersten Trimester Carbamazepin als Monotherapie eingenommen haben und 1,1% (95% CI 0.35 bis 2.5%) bei schwangeren Frauen, die kein Antiepileptikum einnahmen (relatives Risiko 2,7, 95% CI 1,1 bis 7,0).

Klinische Überlegungen

Unter Berücksichtigung dieser Daten:

• Schwangere mit Epilepsie sollten mit besonderer Sorgfalt behandelt werden.

-

seine möglichen Gefahren abgewogen werden, insbesondere in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft.

-

verschrieben werden, da die Häufigkeit angeborener Anomalien bei Nachkommen von Frauen, die mit einer Kombination von Antiepileptika behandelt wurden, höher ist als bei Müttern, die die einzelnen Medikamente als Monotherapie erhalten.

• Es sollten minimale wirksame Dosen gegeben werden, und die Überwachung der Plasmaspiegel wird empfohlen. Die Plasmakonzentration soll im unteren therapeutischen Bereich, d.h. 4-12 µg/ml, gehalten werden, vorausgesetzt die Anfallskontrolle wird aufrechterhalten. Es gibt Hinweise darauf, dass das Risiko einer Fehlbildung mit Carbamazepin dosisabhängig sei, d.h. bei einer Dosis von <400 mg pro Tag waren die Fehlbildungsraten niedriger als bei höheren Dosen von Carbamazepin.

-

• Während der Schwangerschaft soll eine wirksame antiepileptische Therapie nicht unterbrochen werden, da eine Verschlechterung der Krankheit eine Gefahr für Mutter und Fötus darstellen könnte.

Überwachung und Prophylaxe

Beim Neugeborenen

Zur Vermeidung von Blutgerinnungsstörungen wurde auch empfohlen, Vitamin K1 sowohl der Mutter in den letzten Schwangerschaftswochen als auch dem Neugeborenen zu verabreichen.

mütterlicher

Tierversuche haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Risikoübersicht

Carbamazepin tritt in die Muttermilch über (ca. 25-60% der Plasmakonzentration).

Mütter, die Carbamazepin einnehmen, dürfen stillen,

des Auftretens möglicher unerwünschter Wirkungen beobachtet (z. B. übermäßige Schläfrigkeit, allergische Hautreaktionen).

Säuglinge

Wirkungen überwacht werden.

Fertilität:

Einzelberichte über Störungen der Fertilität bei Männern und/oder abnormale Spermatogenese liegen vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Das Reaktionsvermögen des Patienten kann durch seine Erkrankung aufgrund der Anfälle und der unerwünschten Arzneimittelwirkungen wie Schwindel, Schläfrigkeit, Ataxie, Diplopie, Akkommodationsstörungen und unscharfes Sehen, beeinträchtigt sein, besonders im frühen Behandlungsstadium bzw. in Zusammenhang mit Dosisanpassungen. Die Patienten sollen vor den möglichen Gefahren gewarnt werden, wenn sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Carbamazepin oder wenn die Anfangsdosis zu hoch ist bzw. bei Behandlung älterer Patienten, treten bestimmte Arten von Nebenwirkungen sehr häufig oder häufig auf, z. B. ZNS-Nebenwirkungen (Schwindel, Kopfschmerzen, Ataxie, Benommenheit, Erschöpfung, Diplopie); Magen-Darm-Störungen (Übelkeit, Erbrechen) sowie allergische Hautreaktionen.

Die dosisabhängigen Nebenwirkungen lassen normalerweise innerhalb weniger Tage entweder spontan oder nach einer vorübergehenden Dosisreduktion nach. Das Auftreten von ZNS-Nebenwirkungen kann auch eine Manifestation relativer Überdosierung oder erheblich fluktuierender Plasmakonzentrationen sein. In solchen Fällen ist es ratsam, die Plasmaspiegel zu überwachen und die tägliche Dosis in kleinere (d.h. 3 bis 4) fraktionierte Dosen aufzuteilen.

Tabellarische Auflistung der aus klinischen Studien und aus Spontanmeldungen zusammengestellten unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Für jede Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt. Darüber hinaus basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für die einzelnen Nebenwirkungen auf der Konvention CIOMS III und ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).*

Anaphylaktische Reaktionen, Angioödeme, Hypogammaglobulinämie.

Galaktorrhö, Gynäkomastie

Linsentrübung, Konjunktivitis

Arrhythmie, atrioventrikulärer Block mit Synkope, Bradykardie, kongestive Herzinsuffizienz, Verschlechterung einer vorbestehenden

Leberversagen, granulomatöse Lebererkrankung

, Veränderung der Hautpigmentierung, Purpura, Akne, Hyperhidrose, Alopezie, Hirsutismus.

), was zu Osteomalazie führen kann; Arthralgien, Myalgien, Muskelkrämpfe.

Frakturen

Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut.

Erhöhte Transaminasen

verminderte Knochendichte

** Zusätzliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Spontanmeldungen (Häufigkeit nicht bekannt)

Es wurden Berichte über eine verminderte Knochenmineraldichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei Patienten unter Langzeittherapie mit Carbamazepin veröffentlicht. Der Mechanismus, durch den Carbamazepin den Knochenstoffwechsel beeinflusst, wurde nicht identifiziert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Anzeichen und Symptome

die unter Abschnitt 4.8 erwähnte Nebenwirkungen auf.

Zentrales Nervensystem:

anfänglich Hyperreflexie, später Hyporeflexie

Respiratorisches System: Atemdepression, Lungenödem

Herz-Kreislauf-System: Tachykardie, Hypotonie und manchmal Hypertonie, Überleitungsstörung mit Erweiterung des QRS-Komplexes; Synkope in Verbindung mit Herzstillstand.

Magen-Darm-Trakt: Erbrechen, verzögerte Magenentleerung, verminderte Darmmotilität.

Bewegungsapparat: Es gab einige Fälle, in denen Rhabdomyolyse in Verbindung mit Carbamazepin-Toxizität berichtet wurde.

Renales System: Harnretention, Oligurie oder Anurie, Flüssigkeitsretention, Wasserintoxikation aufgrund einer ADH-ähnlichen Wirkung von Carbamazepin.

Therapiemaßnahmen

Ein spezifisches Antidot gibt es nicht.

Das Management sollte sich zunächst nach klinischen Zustand des Patienten orientieren

Magenentleerung, Magenspülung und Verabreichung von Aktivkohle.

Unterstützende medizinische Versorgung auf einer Intensivstation mit Herzüberwachung und sorgfältiger Korrektur des Elektrolytungleichgewichts.

Besondere Empfehlungen:

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptikum, neurotropes und psychotropes Mittel; (ATC-Code: N03 AF01). Dibenzoazepin-Derivat.

Als Antiepileptikum umfasst sein Wirkungsspektrum partielle Anfälle (einfache und komplexe) mit und ohne sekundäre Generalisierung; generalisierte tonisch-klonische Anfälle sowie Kombinationen dieser Arten von Anfällen.

Der Wirkmechanismus von Carbamazepin, dem Wirkstoff der Carbamazepin-Tablette, ist bislang nur teilweise geklärt. Carbamazepin stabilisiert übererregte Nervenmembranen, hemmt wiederholte neuronale Entladungen und reduziert die synaptische Reizübertragung. Es ist denkbar, dass die Hemmung des wiederholten neuronalen Entladungen von natriumabhängigen Aktionspotentialen in depolarisierten Neuronen durch nutzungs- und spannungsabhängige Blockade von Natriumkanälen sein Hauptwirkmechanismus sein könnte.

Während die Verringerung der Glutamatfreisetzung und die Stabilisierung der neuronalen Membranen für seine antiepileptischen Wirkungen verantwortlich sein können, könnte die depressive Wirkung auf den Dopamin- und Noradrenalinumsatz für die antimanischen Eigenschaften von Carbamazepin verantwortlich sein.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Carbamazepin wird fast vollständig, aber relativ langsam, aus den Tabletten resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen der unveränderten Substanz werden nach einmaliger oraler Gabe der herkömmlichen Tabletten innerhalb von 12 Stunden (Kautabletten 6 Stunden; Sirup 2 Stunden) erreicht. In Bezug auf die Menge des resorbierten Wirkstoffs gibt es keinen klinisch relevanten Unterschied zwischen den oralen Darreichungsformen. Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Carbamazepin (Tabletten) beträgt die mittlere Spitzenkonzentration von unverändertem Carbamazepin im Plasma ca. 4,5 μg/ml.

Es wurde gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit von Carbamazepin Tablette in verschiedenen oralen Formulierungen zwischen 85 und 100% liegt.

Die Nahrungsaufnahme hat unabhängig von der Darreichungsform von Carbamazepin keinen signifikanten Einfluss auf die Resorptionsgeschwindigkeit und -Ausmaß.

Steady-State-Plasmakonzentrationen von Carbamazepin werden innerhalb von etwa 1-2 Wochen erreicht, abhängig von der Autoinduktion durch Carbamazepin und der Heteroinduktion durch andere enzyminduzierende Arzneimittel sowie vom Status vor der Behandlung, der Dosierung und der Behandlungsdauer.

Verschiedene Carbamazepin-Formulierungen können in der Bioverfügbarkeit variieren; um eine verminderte Wirkung oder das Risiko von Durchbruchanfällen oder übermäßigen Nebenwirkungen zu vermeiden, ist es ratsam, eine Änderung der Formulierung zu vermeiden.

Verteilung

Carbamazepin ist zu 70-80% an Serumproteine gebunden. Die Konzentration der MutterS substanz im Liquor und im Speichel spiegelt den nicht-proteingebundenen Anteil im Plasma wider (20-30%). Die Konzentrationen in der Muttermilch entsprachen 25-60% der entsprechenden Plasmaspiegel.

Carbamazepin durchdringt die Plazentaschranke. Unter der Annahme einer vollständigen Resorption von Carbamazepin liegt das scheinbare Verteilungsvolumen im Bereich von 0,8 bis 1,9 l/kg.

Biotransformation

Carbamazepin wird in der Leber metabolisiert, wo der Epoxidweg der Biotransformation der wichtigste ist, wobei das 10, 11-trans-Diol Derivat und sein Glucuronid als Hauptmetaboliten erhalten werden.

Cytochrom P450 3A4 wurde als die Hauptisoform identifiziert, die für die Bildung von Carbamazepin-10,11-epoxid aus Carbamazepin verantwortlich ist. Die humane mikrosomale Epoxidhydrolase wurde als dasjenige Enzym identifiziert, das für die Bildung des 10,11-trans-Diol Derivats aus Carbamazepin-10,11-Epoxid verantwortlich ist. 9-Hydroxymethyl-10-carbamoylacridan ist ein kleiner Metabolit, der mit diesem Weg verwandt ist. Nach einmaliger oraler Gabe von Carbamazepin erscheinen etwa 30% im Urin als Endprodukte des Epoxidweges.

Andere wichtige Biotransformationswege für Carbamazepin führen zu verschiedenen monohydroxylierten Verbindungen sowie zum von UGT2B7 produzierten N-Glucuronid von Carbamazepin.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von unverändertem Carbamazepin beträgt durchschnittlich ca. 36 Stunden nach einer oralen Einzeldosis, während sie nach wiederholter Verabreichung im Durchschnitt nur 16 bis 24 Stunden (Autoinduktion des hepatischen Monooxygenase-Systems) beträgt, abhängig von der Dauer des Therapie. Bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen enzyminduzierenden Arzneimitteln (z. B. Phenytoin, Phenobarbital) behandelt wurden, wurden Halbwertszeiten von durchschnittlich 9 bis 10 Stunden beobachtet.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit des 10,11-Epoxid-Metaboliten im Plasma beträgt etwa 6 Stunden nach oralen Einzeldosen des Epoxids.

Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 400 mg Carbamazepin werden 72% im Urin und 28% in Stuhl ausgeschieden. Im Urin liegt etwa 2% der Dosis als unverändertes Arzneimittel (Muttersubstanz) und etwa 1% als pharmakologisch aktiver 10,11-Epoxid-Metabolit vor.

Patientenmerkmale

Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Carbamazepin, die als „therapeutischer Bereich“ betrachtet werden, variieren erheblich von Patient zu Patient. Für die Mehrheit der Patienten wurde ein Bereich zwischen 4 und 12 µg/ml (entsprechend 17 bis 50 µmol/l) angegeben. Konzentrationen von Carbamazepin 10,11-Epoxid (pharmakologisch aktiver Metabolit): etwa 30% der Carbamazepinspiegel.

Spezielle Populationen

Pädiatrische Population

Aufgrund der verstärkten Elimination von Carbamazepin benötigen Kinder möglicherweise höhere Dosen von Carbamazepin (in mg/kg) als Erwachsene, um die therapeutischen Konzentrationen aufrechtzuerhalten.

Ältere Patienten

Es gibt keinen Hinweis auf eine veränderte Pharmakokinetik von Carbamazepin bei älteren Patienten im Vergleich zu jungen Erwachsenen.

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Carbamazepin bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe, lokaler Toleranz, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die Studien zur Reproduktionstoxizität bei Tieren waren jedoch unzureichend, um eine teratogene Wirkung von Carbamazepin beim Menschen auszuschließen.

Karzinogenität

Reproduktionstoxizität

In Tierstudien an Mäusen, Ratten und Kaninchen führte die orale Verabreichung von Carbamazepin während der Organogenese zu einer erhöhten embryo-fetalen Letalität und einer Verzögerung des fetalen Wachstums bei täglichen Dosen, die mit maternaler Toxizität verbunden waren (über 200 mg/kg/Tag). Carbamazepin war in einer Reihe von Studien, insbesondere an Mäusen, teratogen, zeigte jedoch bei für den Menschen relevanten Dosen kein oder nur ein geringes teratogenes Potential.

Tierdaten

Die kumulativen Daten aus verschiedenen Tierstudien an Mäusen, Ratten und Kaninchen zeigen, dass Carbamazepin bei für den Menschen relevanten Dosen kein oder nur ein geringes teratogenes Potenzial aufweist. Die Tierversuche waren jedoch unzureichend, um eine teratogene Wirkung von Carbamazepin auszuschließen. In einer Reproduktionsstudie an Ratten zeigte der gestillte Nachwuchs eine reduzierte Gewichtszunahme bei einer Dosis von 192 mg/kg/Tag beim Muttertier.

Fertilität

In Studien zur chronischen Toxizität traten bei Ratten, die Carbamazepin erhielten, dosisabhängige Hodenatrophie und Aspermatogenese auf. Die Sicherheitsmarge für diesen Effekt ist nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Vorgelatinierte Stärke

Hochdisperses Siliciumdioxid

Vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (Croscarmellose) (E486) Magnesiumstearat (E572)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

24 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerbedingungen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Carbamazepin 400-mg Tabletten sind in transparenten Aluminium/PVDC-beschichteten starren PVC/PE-laminierten Blisterpackungen mit 30, 56, 100 und 200 Tabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen

1. 7. INHABER DER ZULASSUNG

Umedica Niederlande B.V.

Korte Lijnbaanssteeg 1 CB-4181

1012SL Amsterdam

Niederlande

1. 8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

2204643.00.00

1. 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: {TT. Monat JJJJ} Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: {TT. Monat JJJJ}

<ist national auszufüllen >

1. 10. STAND DER INFORMATION

{10.2023}

<ist national auszufüllen >