Cardular duo 4 mg/5 mg Filmtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cardular duo 4 mg/5 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 4 mg Doxazosin (als Mesilat) und 5 mg Finasterid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Eine Tablette enthält 105,97 mg Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße runde, bikonvexe Filmtablette mit einem Durchmesser von 7 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Cardular duo ist angezeigt zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) als Substitutionstherapie bei Patienten, die bereits ausreichend mit separat verabreichtem Doxazosin und Finasterid in der gleichen Dosierung wie in der Kombination (4 mg Doxazosin täglich und 5 mg Finasterid täglich) eingestellt sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt eine Filmtablette täglich.

Die fixe Kombination ist nicht für die Initialtherapie oder Dosistitration geeignet und kann erst nach Stabilisierung der Doxazosin-Dosis verabreicht werden.

Die Kombination ist geeignet, das Risiko eines akuten Harnverhalts und eines chirurgischen Eingriffs zu verringern und sollte vor allem bei Patienten mit vergrößertem Prostatavolumen (über 40 cm³) eingesetzt werden.

Auch wenn eine frühe Besserung der Symptome zu beobachten ist, kann eine mindestens sechsmonatige Behandlung erforderlich sein, um zu beurteilen, ob eine positive Reaktion auf Finasterid erzielt wurde. Das Risiko eines akuten Harnverhalts verringert sich innerhalb von vier Monaten nach der Behandlung mit Finasterid.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz verschiedener Schweregrade sind keine Dosisanpassungen erforderlich, da sich die Pharmakokinetik von Doxazosin oder Finasterid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht verändert. Doxazosin ist nicht dialysierbar. Es liegen keine Daten für Finasterid bei Dialysepatienten vor.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es liegen nur begrenzte Daten zu Doxazosin und keine Informationen zu Finasterid bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor.

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollte Cardular duo mit Vorsicht angewendet werden und nur dann, wenn die freie Kombination gut vertragen wurde. Eine sorgfältige Überwachung ist erforderlich. Cardular duo sollte nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)

Älteren Patienten

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten sollten einmal täglich mit ausreichend Wasser zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Behandlungsdauer wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

4.3 Gegenanzeigen

Cardular duo ist nicht zur Anwendung bei Frauen oder Kindern indiziert und ist kontraindiziert bei:

• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Finasterid und Chinazoline (z. B. Prazosin, Terazosin, Doxazosin) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Patienten mit Hypotonie oder orthostatischer Hypotonie in der Vorgeschichte.
• Patienten mit benigner Prostatahyperplasie und gleichzeitiger Stauung der oberen Harnwege, einer chronischen Harnwegsinfektion oder Blasensteinen.
• Schwangerschaft – Frauen die schwanger oder möglicherweise schwanger sind (siehe Abschnitt 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“, Finasterid-Exposition – Risiko für männliche Feten).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Um obstruktive Komplikationen zu vermeiden, ist es wichtig, Patienten mit großem Restharnvolumen und/oder stark vermindertem Harnfluss sorgfältig zu überwachen. Die Möglichkeit eines chirurgischen Eingriffs sollte erwogen werden.

Auswirkungen auf das prostataspezifische Antigen (PSA) und die Diagnostik eines Prostatakarzinoms

Ein Prostatakarzinom kann viele der mit BPH verbundenen Symptome verursachen und beide Erkrankungen können gleichzeitig auftreten. Daher sollte vor Beginn einer Therapie zur Behandlung der BPH-Symptome ein Prostatakarzinom ausgeschlossen werden.

Es wurde bisher kein klinischer Nutzen einer Behandlung mit Finasterid bei Patienten mit Prostatakarzinom nachgewiesen. Patienten mit BPH und erhöhten prostataspezifischen Antigen(PSA)-Spiegeln wurden in kontrollierten klinischen Studien mit regelmäßigen PSA-Spiegel-Kontrollen und Prostatabiopsien überwacht. In diesen BPH-Studien scheint Finasterid die Rate der Diagnose von Prostatakarzinomen nicht zu verändern. Die Gesamthäufigkeit der Prostatakarzinome bei Patienten unter Behandlung mit Finasterid war nicht signifikant unterschiedlich im Vergleich zu der bei Patienten unter Placebo.

Bei Patienten mit BPH sollte während der Behandlung mit Cardular duo regelmäßig eine digitale rektale Untersuchung sowie andere geeignete Verfahren zur Erkennung eines Prostatakarzinoms durchgeführt werden. Die Bestimmung des prostataspezifischen Antigens (PSA) im Serum wird auch zur Diagnostik eines Prostatakarzinoms verwendet. Im Allgemeinen erfordert ein PSA-Ausgangswert > 10 ng/ml (Hybritech) weitere Maßnahmen, eine Biopsie sollte erwogen werden; bei PSA-Spiegeln zwischen 4 ng/ml und 10 ng/ml sind weitere Kontrollen zu empfehlen. Die PSA-Wert-Bereiche von Männern mit und von Männern ohne Prostatakarzinom können sich deutlich überschneiden. Deshalb schließen PSA-Werte im Normbereich ein Prostatakarzinom bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH), ungeachtet einer Behandlung mit Cardular duo, nicht aus. Auch ein PSA-Ausgangswert < 4 ng/ml schließt ein Prostatakarzinom nicht aus.

Finasterid führt bei Patienten mit BPH zu einer Senkung der Serum-PSA-Konzentrationen um etwa 50 %, auch bei Vorliegen eines Prostatakarzinoms. Dieser Abfall der Serum-PSA-Spiegel bei Patienten mit BPH, die mit Cardular duo behandelt werden, sollte bei der Bewertung der PSA-Werte berücksichtigt werden und schließt ein möglicherweise gleichzeitig vorliegendes Prostatakarzinom nicht aus. Dieser Abfall ist über den gesamten Bereich der PSA-Werte vorhersagbar, kann allerdings interindividuell einer Streuung unterliegen. Eine Analyse von Daten der PSA-Werte von über 3.000 Patienten in einer vierjährigen, doppelblinden, placebokontrollierten Langzeitstudie mit Finasterid („Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study“ (PLESS)) bestätigte, dass bei einem typischen Patienten unter einer mindestens sechsmonatigen Therapie mit Finasterid die PSA-Werte im Vergleich zu den Normalwerten bei unbehandelten Männern verdoppelt werden sollen. Diese Anpassung erhält die Empfindlichkeit und Spezifität der PSA-Bestimmung und ihrer Eignung für die Prostatakarzinom-Aufdeckung.

Jeder länger anhaltende Anstieg des PSA-Wertes während der Therapie mit Finasterid sollte sorgfältig beurteilt werden, auch hinsichtlich der Möglichkeit, dass der Patient Cardular duo nicht einnimmt.

Der Prozentsatz an freiem PSA (Verhältnis freies zu Gesamt-PSA) wird durch Finasterid nicht signifikant erniedrigt und bleibt auch unter der Wirkung von Finasterid konstant. Bei Heranziehung des freien PSA-Wertes in der Prostatakarzinom-Diagnostik ist daher keine Anpassung erforderlich.

Wechselwirkungen mit Labortests

Wirkung auf den PSA-Wert

Serum-Konzentrationen von PSA korrelieren mit dem Alter des Patienten und dem Prostatavolumen, das Prostatavolumen seinerseits korreliert mit dem Alter des Patienten. Bei der Beurteilung der PSA-Werte sollte berücksichtigt werden, dass PSA-Spiegel bei Patienten, die mit Finasterid behandelt werden, absinken. Bei der Mehrzahl der Patienten fällt der PSA-Spiegel innerhalb der ersten Behandlungsmonate rasch ab, danach stabilisiert sich der PSA-Wert auf einen neuen Ausgangswert, der etwa um die Hälfte niedriger liegt als vor Beginn der Behandlung. Daher sollten die PSA-Werte beim typischen Patienten, der mindestens sechs Monate oder länger mit Cardular duo behandelt wurde, verdoppelt werden im Vergleich zu den normalen Werten bei unbehandelten Männern. Zur klinischen Interpretation, siehe oben, „Auswirkungen auf das prostataspezifische Antigen (PSA) und die Diagnostik eines Prostatakarzinoms“.

Brustkrebs bei Männern

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde Brustkrebs bei Männern unter Finasterid 5 mg berichtet. Ärzte sollten ihre Patienten anweisen, unverzüglich jegliche Veränderungen des Brustgewebes wie Knoten, Schmerzen, Gynäkomastie oder Ausfluss aus der Brustwarze zu berichten.

Stimmungsänderungen und Depression

Bei Patienten, die mit Finasterid 5 mg behandelt wurden, wurde über Stimmungsänderungen einschließlich depressiver Verstimmung, Depression und, seltener, Suizidgedanken berichtet. Patienten sollten hinsichtlich psychiatrischer Symptome überwacht werden. Wenn solche Symptome auftreten, sollte dem Patienten geraten werden, medizinischen Rat einzuholen.

Akute Herzerkrankungen

Wie bei allen anderen vasodilatatorischen Antihypertensiva ist bei der Anwendung von Doxazosin bei Patienten mit den folgenden akuten Herzerkrankungen Vorsicht geboten:

• Lungenödem infolge einer Aorten- oder Mitralklappenstenose.
• High-Output-Herzinsuffizienz.
• Rechtsherzinsuffizienz infolge von Lungenembolie oder Perikarderguss.
• Linksherzinsuffizienz mit niedrigem Füllungsdruck.

Kataraktchirurgie

Das „Intraoperative Floppy-Iris-Syndrom“ (IFIS, eine Variante des „small pupil syndrome“) wurde bei Kataraktoperationen in einigen Patienten beobachtet, die Tamsulosin erhalten oder zuvor mit Tamsulosin behandelt wurden. Einzelberichte gab es auch mit anderen Alpha-1-Blockern und die Möglichkeit eines Klasseneffekts kann nicht ausgeschlossen werden. Da IFIS während einer Kataraktoperation zu vermehrten Komplikationen führen kann, sollte der Augenchirurg vor dem Eingriff über die aktuelle oder frühere Anwendung von Alpha-1-Blockern informiert werden.

Leberinsuffizienz

Es liegen nur begrenzte Daten zu Patienten mit Leberinsuffizienz vor, die Doxazosin einnehmen. Die Auswirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Finasterid wurden ebenfalls nicht untersucht.

Da beide Substanzen hauptsächlich über den hepatischen Metabolismus ausgeschieden werden, wird die Behandlung von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht empfohlen.

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz sollten mit Vorsicht und nur dann behandelt werden, wenn die freie Kombination von Doxazosin und Finasterid gut vertragen wurde. Eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion kann ratsam sein.

PDE-5-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung dieses Kombinationsproduktes mit Phosphodiesterase-5-Hemmern (z. B. Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil) wird nicht empfohlen. Es sind keine Daten verfügbar. Doxazosin sowie PDE-5-Hemmer haben vasodilatative Wirkungen und können zu symptomatischer Hypotonie führen.

Priapismus

Nach Markteinführung wurde bei Alpha-1-Blockern, einschließlich Doxazosin, über verlängerte Erektionen und Priapismus berichtet. Wenn Priapismus nicht sofort behandelt wird, kann dies zu einer Schädigung des Penisgewebes und einem dauerhaften Potenzverlust führen. Daher sollte der Patient sofort ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen.

Pädiatrische Anwendung

Cardular duo ist nicht zur Anwendung bei Kindern bestimmt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht erwiesen.

Sonstige Bestandteile

Lactose: Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Cardular duo nicht einnehmen.

Natrium: Cardular duo enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen im Zusammenhang mit der fixen Dosiskombination

Klinische Studien haben gezeigt, dass es keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Doxazosin und Finasterid gibt.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Cardular duo und anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da Cardular duo Doxazosin und Finasterid enthält, sind alle für diese einzeln identifizierten Wechselwirkungen auch für Cardular duo relevant. Vorsicht ist insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 geboten, da beide Substanzen Substrate dieses Cytochroms sind.

Doxazosin

Die gleichzeitige Verabreichung eines Alpha-Blockers mit einem PDE-5-Hemmer kann bei einigen Patienten zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.4).

Doxazosin bindet stark an Plasmaproteine (98 %). Untersuchungen von Humanplasma zeigen, dass Doxazosin keine Auswirkung auf die Proteinbindung der getesteten Arzneimittel (Digoxin, Phenytoin, Warfarin oder Indometacin) hat. Das theoretische Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen proteingebundenen Arzneimitteln sollte jedoch berücksichtigt werden.

In-vitro-Studien legen nahe, dass Doxazosin ein Substrat von Cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) ist. Bei gleichzeitiger Anwendung von Doxazosin mit einem starken CYP 3A4-Hemmer wie Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin oder Voriconazol ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Konventionelles Doxazosin wurde in der klinischen Praxis zusammen mit Thiaziddiuretika, Furosemid, Betablockern, nichtsteroidalen Antiphlogistika, Antibiotika, oralen Antidiabetika, Urikosurika und Antikoagulanzien gegeben, ohne dass unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen auftraten. Es liegen jedoch keine Daten aus formellen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen vor.

Doxazosin verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung anderer Alpha-Blocker und anderer Antihypertonika.

Doxazosin kann die Effekte von Dopamin, Ephedrin, Adrenalin, Metaraminol, Methoxamin und Phenylephrin auf Blutdruck und Gefäße verringern.

In einer offenen, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 22 gesunden männlichen Probanden führte die Verabreichung einer einzelnen 1-mg-Dosis Doxazosin am ersten Tag einer viertägigen oralen Cimetidin-Behandlung (400 mg zweimal täglich) zu einer 10%igen Erhöhung der mittleren AUC von Doxazosin und zu keinen statistisch signifikanten Änderungen der mittleren C_max und der mittleren Halbwertszeit von Doxazosin. Die 10%ige Erhöhung der mittleren AUC für Doxazosin mit Cimetidin liegt innerhalb der interindividuellen Variation (27 %) der mittleren AUC für Doxazosin mit Placebo.

Doxazosin kann die Plasmareninaktivität erhöhen und zu einer erhöhten Ausscheidung von Vanillinmandelsäure im Urin führen. Dies muss bei bestimmten Laboruntersuchungen (z. B. Phäochromozytom) berücksichtigt werden.

Finasterid

Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit Finasterid sind nicht bekannt. Finasterid wird vor allem über das Cytochrom-P450 3A4-System metabolisiert, ohne dieses relevant zu beeinflussen. Obwohl das Risiko, dass sich Finasterid auf die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln auswirkt, als gering eingeschätzt wird, ist es wahrscheinlich, dass Stoffe, die das Cytochrom P450 3A4 hemmen oder induzieren, die Plasmakonzentration von Finasterid beeinflussen. Wenn man die anerkannten Sicherheitsspannen zugrunde legt, ist es allerdings unwahrscheinlich, dass ein Anstieg, wie er durch die gleichzeitige Gabe solcher Hemmstoffe bedingt sein kann, von klinischer Bedeutung ist. Zu den beim Menschen überprüften Substanzen gehören Propranolol, Digoxin, Glibenclamid, Warfarin, Theophyllin und Phenazon, wobei keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen beobachtet wurden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Cardular duo ist kontraindiziert bei Frauen, die schwanger sind oder möglicherweise schwanger sein könnten.

Aufgrund der Fähigkeit von Typ-II-5α-Reduktasehemmern, die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron zu hemmen, können diese Arzneimittel, einschließlich Finasterid, bei Verabreichung an eine schwangere Frau Missbildungen der äußeren Genitalien eines männlichen Fetus verursachen.

-Exposition gegenüber Finasterid - Risiko für männliche Feten

Zerdrückte oder zerbrochene Cardular duo-Filmtabletten sollten von Frauen, die schwanger oder möglicherweise schwanger sind, nicht berührt werden, da die Möglichkeit einer Resorption von Finasterid und damit ein potenzielles Risiko für einen männlichen Fetus besteht (siehe Schwangerschaft). Cardular duo Filmtabletten haben einen Filmüberzug, der bei normaler Handhabung den Kontakt mit dem Wirkstoff verhindert, vorausgesetzt, dass die Filmtabletten nicht zerbrochen oder zerdrückt werden. Geringe Mengen von Finasterid wurden im Samen von Männern, die täglich 5 mg Finasterid erhielten, wiedergefunden. Es ist nicht bekannt, ob ein männlicher Fetus, dessen Mutter mit dem Samen eines mit Finasterid behandelten Patienten in Kontakt kommt, geschädigt wird. Wenn die Sexualpartnerin des Patienten schwanger ist oder möglicherweise schwanger sein könnte, wird empfohlen, dass der Patient den Kontakt seiner Partnerin mit seinem Samen möglichst gering hält.

Stillzeit

Cardular duo ist nicht für die Anwendung bei Frauen angezeigt.

Es wurde nachgewiesen, dass die Ausscheidung von Doxazosin in die Muttermilch sehr gering ist (die relative Säuglingsdosis beträgt weniger als 1 %). Daten beim Menschen liegen jedoch nur sehr begrenzt vor.

Es ist nicht bekannt, ob Finasterid in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Fertilität

Studien an Ratten zeigten eine verminderte Fertilität bei männlichen Ratten, die mit Doxazosin behandelt wurden (siehe auch Abschnitt 5.3). Dieser Effekt war innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.

Nach der Markteinführung gab es Spontanberichte über Unfruchtbarkeit und/oder schlechte Samenqualität bei anderen Finasterid-haltigen Arzneimitteln. Nach Absetzen von Finasterid wurde über eine Normalisierung oder Verbesserung der Samenqualität berichtet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Fähigkeit, Tätigkeiten wie das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen auszuüben, kann beeinträchtigt sein.

4.8 Nebenwirkungen

In einer großen Studie, in der die Kombination von Doxazosin 4 oder 8 mg mit Finasterid 5 mg mit den Einzelsubstanzen und Placebo verglichen wurde (MTOPS-Studie; siehe Abschnitt 5.1), entsprach das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der Kombinationstherapie im Allgemeinen den Profilen der einzelnen Bestandteile. Am häufigsten beobachtete Nebenwirkungen waren Schwindel, orthostatische Hypotonie und Asthenie. Die Inzidenz von Ejakulationsstörungen betrug ohne Berücksichtigung des Zusammenhangs mit den Arzneimitteln: Doxazosin 5,3 %, Finasterid 8,3 %, Kombination 15 %, Placebo 3,9 %.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei alleiniger Gabe von Doxazosin sind posturaler Art (selten verbunden mit Ohnmacht) oder sind unspezifisch.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei alleiniger Gabe von Finasterid sind Impotenz und verminderte Libido. Bei der Mehrheit der Patienten treten diese Nebenwirkungen zu Beginn der Therapie auf und bilden sich im Verlauf der Therapie zurück.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Doxazosin oder Finasterid, einzeln verabreicht, mit folgenden Häufigkeiten beobachtet:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Weitere Langzeitdaten zu Finasterid

Aus einer 7-jährigen placebokontrollierten Studie an 18.882 gesunden Männern, lagen für 9.060 Männer die Daten einer Nadelbiopsie der Prostata zur Analyse vor. Dabei wurden Prostatakarzinome bei 803 Männern (18,4 %) unter Finasterid und bei 1.147 Männern (24,4 %) unter Placebo festgestellt. In der Gruppe unter Finasterid wurde durch die Nadelbiopsie eine größere Anzahl hochgradiger Tumoren (Gleason-Score zwischen 7-10) entdeckt, 280 (6,4 %) gegenüber 237 (5,1 %). Zusätzliche Analysen legen nahe, dass die erhöhte Prävalenz von hochgradigen Prostatakarzinomen in der Gruppe unter Finasterid durch eine systematische Erfassungsabweichung auf Grund der Wirkung von Finasterid auf das Prostatavolumen erklärt werden kann. Der Zusammenhang zwischen der Langzeitanwendung von Finasterid und Tumoren mit einem Gleason-Score zwischen 7-10 ist nicht bekannt.

Laboruntersuchungen

Serum-Konzentrationen von PSA korrelieren mit dem Alter des Patienten und dem Prostatavolumen, das Prostatavolumen seinerseits korreliert mit dem Alter des Patienten. Bei der Bestimmung des Spiegels des prostataspezifischen Antigens (PSA) muss berücksichtigt werden, dass der PSA-Wert unter Finasterid um ca. 50 % erniedrigt ist (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung von Cardular duo kann aufgrund von Doxazosin zu Hypotonie führen. Im Falle einer Hypotonie sollte der Patient sofort in Rückenlage mit dem Kopf nach unten gebracht werden. Andere unterstützende Maßnahmen sollten durchgeführt werden, wenn dies im Einzelfall als angemessen erachtet wird.

Wenn diese Maßnahme nicht ausreicht, sollte ein Schock zunächst mit Volumenexpandern behandelt werden. Falls notwendig, sollte dann ein Vasopressor eingesetzt werden. Die Nierenfunktion sollte überwacht und bei Bedarf unterstützt werden. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Doxazosin, ist eine Dialyse nicht indiziert.

Patienten haben Einzeldosen von bis zu 400 mg Finasterid und Mehrfachdosen von Finasterid bis zu 80 mg/Tag über bis zu drei Monate erhalten, ohne dass es zu Nebenwirkungen kam.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei benigner Prostatahyperplasie, ATC-Code: G04CA55 Doxazosin und Finasterid

Wirkmechanismus/Pharmakodynamische Wirkungen

Doxazosin

Bei Patienten mit symptomatischer BPH führte die Anwendung von Doxazosin zu einer signifikanten Verbesserung der Urodynamik und der Symptome. Diese Wirkung bei BPH wird auf eine selektive Blockade der Alpha-Adrenozeptoren im muskulären Stroma der Prostata, in der Kapsel und im Blasenhals zurückgeführt.

Die Anwendung von Doxazosin senkt den Blutdruck aufgrund einer Verminderung des systemischen Gefäßwiderstands. Die einmal tägliche Gabe führt zu einer klinisch relevanten Blutdrucksenkung, die den ganzen Tag und noch 24 Stunden nach der Anwendung anhält. Zu Beginn der Therapie tritt eine allmähliche Senkung des Blutdrucks ein und die orthostatischen Wirkungen sind mit denen anderer Antihypertensiva vergleichbar.

Doxazosin hat nachweislich keine unerwünschten Stoffwechseleffekte und eignet sich für die Behandlung von Patienten, die gleichzeitig an Diabetes mellitus, Insulinresistenz oder Gicht leiden.

Doxazosin eignet sich für die Anwendung bei Patienten mit gleichzeitigem Asthma, linksventrikulärer Hypertrophie und bei älteren Patienten.

Die Behandlung mit Doxazosin bewirkte eine Rückbildung einer linksventrikulären Hypertrophie, eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und eine Erhöhung der Kapazität des Gewebeplasminogenaktivators. Doxazosin verbessert außerdem die Insulinempfindlichkeit bei Patienten mit eingeschränkter Insulinempfindlichkeit.

Doxazosin hat eine günstige Wirkung auf die Blutfette und bewirkt einen signifikanten Anstieg des HDL/Gesamtcholesterin-Verhältnisses und tendiert zu einer günstigen Senkung der Gesamtglyzeride.

Finasterid

Finasterid ist ein kompetitiver Hemmer der humanen Typ-II-5α-Reduktase, einem intrazellulären Enzym, das Testosteron in das stärkere Androgen Dihydrotestosteron (DHT) umwandelt. Bei der benignen Prostatahyperplasie (BPH) hängt die Vergrößerung der Prostata von der Umwandlung von Testosteron in DHT in der Prostata ab. Finasterid ist hochwirksam bei der Reduzierung von zirkulierendem und intraprostatischem DHT. Während die Plasmaspiegel von Finasterid schwanken, bleiben die DHT-Plasmaspiegel über 24 Stunden konstant. Dies zeigt, dass die Plasmakonzentrationen von Finasterid und DHT nicht direkt miteinander korrelieren. Finasterid hat keine Affinität zum Androgenrezeptor.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Doxazosin

Doxazosin hat sich als wirksamer Blocker des 1A-Subtyps des Alpha-1-Adrenozeptors erwiesen, die mehr als 70 % der adrenergen Subtypen in der Prostata ausmachen. Dies erklärt die Wirkung bei BPH-Patienten.

Doxazosin hat bei der Langzeitbehandlung von BPH anhaltende Wirksamkeit und Sicherheit bewiesen. Verglichen mit den Ausgangswerten und dem Placeboeffekt führte Doxazosin zu einer statistisch signifikanten Verbesserung sowohl der LUTS als auch des Harnflusses. Die Verbesserungen waren tendenziell bei obstruktiven Symptomen (schwacher Harnfluss, Harnverhalt, unvollständige Blasenentleerung und terminales Tröpfeln) ausgeprägter als bei irritativen Symptomen (häufiges und dringendes Wasserlassen).

Doxazosin führt zu einer durchschnittlichen Verbesserung der Werte des Prostatasymptom-Scores um etwa 2 Punkte gegenüber Placebo, die über 4 Jahre anhält. Es reduziert den Prozentsatz der Männer, bei denen der Wert des Prostatasymptom-Scores um mindestens 4 Punkte ansteigt, um 7 % im Vergleich zu Placebo. Die Wirksamkeit war mit anderen Alpha-1-Blockern vergleichbar.

Finasterid

In klinischen Studien an Patienten mit mittelschweren bis schweren Symptomen einer BPH, einer vergrößerten Prostata bei digitaler rektaler Untersuchung und geringen Restharnmengen reduzierte Finasterid die Häufigkeit akuter Harnretention über vier Jahre von 7/100 auf 3/100 und die Notwendigkeit einer Operation (TURP oder Prostatektomie) von 10/100 auf 5/100. Diese Reduktionen waren verbunden mit einer Verbesserung des QUASI-AUA-Symptomscores (Bereich 0-34) um 2 Punkte, einer anhaltenden Regression des Prostatavolumens um etwa 20 % und einer anhaltenden Steigerung der Harnflussrate. Die Reduktion der DHT-Spiegel und die Verkleinerung der hyperplastischen Prostata zusammen mit verminderten PSA-Werten blieben in klinischen Studien von bis zu vier Jahren Therapiedauer erhalten. Die Testosteronspiegel stiegen dabei um etwa 10-20 % an und blieben damit innerhalb des physiologischen Bereichs.

Finasterid hatte in placebokontrollierten Studien keinen Einfluss auf die Spiegel von Hydrocortison, Östradiol, Prolaktin, thyreostimulierendem Hormon (TSH) und Thyroxin. Bei Patienten, die 12 Monate behandelt wurden, stieg das luteinisierende Hormon (LH) bzw. das follikelstimulierende Hormon (FSH) um etwa 15 % bzw. 9 % an. Diese Werte blieben innerhalb des physiologischen Bereichs. Die durch das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) stimulierten Spiegel von LH und FSH waren nicht verändert; dies bedeutet, dass die hypophysäre Kontrolle der Gonaden nicht beeinträchtigt wird.

Die Konzentration der Spermien, die Mobilität und die Morphologie der Spermien oder der pH-Wert wurden bei gesunden Probanden nach 24-wöchiger Finasterid-Gabe nicht klinisch relevant beeinflusst. Das Ejakulatvolumen nahm im Median um 0,6 ml ab bei einer gleichzeitigen Reduktion der Gesamtzahl der Spermien pro Ejakulat. Diese Parameter blieben innerhalb des normalen Bereichs und erreichten nach Beendigung der Therapie wieder die Ausgangswerte.

Kombination

Medizinische Therapie von Prostatasymptomen

Die Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS)-Studie war eine doppelblinde Studie über vier bis sechs Jahre mit 3.047 Männern mit symptomatischer BPH, die randomisiert entweder Doxazosin 4 oder 8 mg/Tag (n=756), Finasterid 5 mg/Tag (n=768), die Kombination aus Doxazosin 4 oder 8 mg/Tag und Finasterid 5 mg/Tag (n=786) oder Placebo (n=737) erhielten. Die Doxazosindosis wurde wöchentlich je nach Verträglichkeit erhöht, beginnend von 1 mg, über 2 mg, dann 4 mg bis hin zu 8 mg. Nur die Patienten, die eine Dosierung von 4 mg oder 8 mg vertrugen, verblieben in der Studie.

Der primäre Endpunkt war die Zeitdauer bis zur klinischen Progression der BPH, die definiert wurde als ein um > 4 Punkte gesicherter Anstieg im Symptomenscore, akute Harnretention, BPH-abhängige Niereninsuffizienz, wiederholte Infektionen der Harnwege oder Urosepsis, oder Inkontinenz. Im Vergleich zu Placebo verringerte die Behandlung mit Doxazosin, Finasterid oder der Kombinationstherapie signifikant das Risiko einer klinischen Progression der BPH um 34 (p=0,002), 39 (p<0,001) bzw. 67 % (p<0,001) (Abbildung 1). Die Mehrheit der Ereignisse (274 von 351), die ein Fortschreiten der BPH darstellten, waren bestätigte Anstiege des Symptomenscores um > 4 Punkte. Das Risiko einer Progression des Symptomenscores war in den Doxazosin-, Finasterid- und Kombinationsgruppen im Vergleich zu Placebo um 30 (95 % KI 6 bis 48 %), 46 (95 % KI 25 bis 60 %) bzw. 64 % (95 % KI 48 bis 75 %) reduziert. Akuter Harnverhalt war für 41 der 351 BPH-Progressionsereignisse verantwortlich; das Risiko einer akuten Harnretention war in den Doxazosin-, Finasterid- und Kombinationsgruppen im Vergleich zu Placebo um 67 (p=0,011), 31 (p=0,296) bzw. 79 % (p=0,001) reduziert. Nur die Finasterid- und Kombinationstherapiegruppen unterschieden sich signifikant von Placebo.

Abbildung 1 Kumulative Inzidenz der klinischen Progression einer BPH

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Bioäquivalenz zwischen der fixen Doxazosin/Finasterid-Kombination und der gleichzeitigen Einnahme von separaten Doxazosin- und Finasterid-Tabletten wurde nachgewiesen.

Doxazosin-Finasterid-Kombination

Daten aus einer Wechselwirkungsstudie im Steady-State mit 8 mg Doxazosin und 5 mg Finasterid bei gesunden Probanden zeigten keine signifikant veränderte AUC oder C_max eines der beiden Arzneimittel nach gleichzeitiger Verabreichung.

Doxazosin

Nach oraler Anwendung beim Menschen (junge männliche Erwachsene oder ältere Menschen beiderlei Geschlechts) wird Doxazosin gut resorbiert und etwa 63 % der Dosis sind bioverfügbar. Plasmaspitzenkonzentrationen werden nach etwa 2 Stunden erreicht.

Doxazosin ist im Plasma stark proteingebunden (ca. 98 %). Doxazosin wird hauptsächlich durch O-Demethylierung und Hydroxylierung metabolisiert. Doxazosin wird in hohem Maße in der Leber metabolisiert. 6‘-Hydroxy-Doxazosin ist eine starke und selektive Substanz, die den alpha-adrenergen Rezeptor blockiert, und beim Menschen werden 5 % der oralen Dosis in diese Substanz metabolisiert.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass der primäre Eliminationsweg über CYP 3A4 verläuft; CYP 2D6 und CYP 2C9 sind jedoch ebenfalls an der Elimination beteiligt, wenn auch in geringerem Maße.

Doxazosin wird beim Menschen und bei den getesteten Tierarten extensiv metabolisiert, wobei die Faeces der vorherrschende Ausscheidungsweg sind (63-65 %); weniger als 5 % der Dosis werden als unverändertes Doxazosin ausgeschieden.

Die Plasmaelimination erfolgt in zwei Phasen mit einer mittleren Plasmaeliminationshalbwertszeit von 17 und 22 Stunden, so dass sich das Arzneimittel für eine einmal tägliche Verabreichung eignet.

Nach oraler Verabreichung von Doxazosin sind die Plasmakonzentrationen der Metaboliten gering. Der aktivste (6‘-Hydroxy-)Metabolit ist beim Menschen zu einem Vierzigstel der Plasmakonzentration der Ausgangsverbindung vorhanden, was darauf schließen lässt, dass die blutdrucksenkende Wirkung hauptsächlich auf Doxazosin zurückzuführen ist.

Pharmakokinetische Studien bei älteren Menschen und Patienten mit Niereninsuffizienz haben keine signifikanten Veränderungen im Vergleich zu jüngeren Patienten mit normaler Nierenfunktion gezeigt. Es liegen nur in begrenztem Umfang Daten zur Anwendung bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz und zur Wirkung von Arzneimitteln, die bekannterweise den Leberstoffwechsel beeinflussen (z. B. Cimetidin) vor. In einer klinischen Studie mit 12 Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung war nach Anwendung einer Einzeldosis Doxazosin die AUC um 43 % erhöht und die scheinbare orale Clearance um ca. 40 % verringert. Wie bei allen Arzneimitteln, die vollständig über die Leber verstoffwechselt werden, sollte die Anwendung von Cardular duo bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Finasterid

Nach oraler Gabe von ¹⁴C-Finasterid wurden beim Menschen von der verabreichten Dosis 39 % in Form von Metaboliten im Harn und 57 % der Gesamtdosis mit den Faeces ausgeschieden. Praktisch erscheint kein unverändertes Finasterid im Harn.

Bezogen auf eine intravenöse Referenzdosis beträgt die orale Bioverfügbarkeit von Finasterid etwa 80 %. Diese wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Plasmaspitzenspiegel werden etwa zwei Stunden nach Einnahme erreicht. Die Resorptionsdauer beträgt 6-8 Stunden. Die Plasma-Proteinbindung liegt bei etwa 93 %. Die Plasma-Clearance beträgt ca. 165 ml/min, das Verteilungsvolumen ca. 76 Liter.

Im Steady-State betrug die maximale Plasmakonzentration von Finasterid nach 1 mg/Tag im Durchschnitt 9,2 ng/ml und wurde 1-2 Stunden nach der Verabreichung erreicht; die AUC (0-24 Stunden) betrug 53 ng x h/ml.

Finasterid wird hauptsächlich über das Cytochrom-P450-System verstoffwechselt, beeinflusst es aber nicht. Es wurden zwei Metaboliten identifiziert, die nur einen Bruchteil der 5α-Reduktase-Hemmaktivität von Finasterid aufweisen.

Die Elimination von Finasterid ist bei älteren Menschen geringfügig erniedrigt. Die Eliminationshalbwertszeit verlängert sich mit steigendem Alter von etwa 6 Stunden bei Männern von 18-60 Jahren auf ca. 8 Stunden bei Männern über 70. Da dieser Befund ohne klinische Relevanz ist, wird eine Dosisreduktion nicht erforderlich.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von 9 bis 55 ml/min), unterschied sich die charakteristische Kinetik nach einer Einmalgabe von ¹⁴C-Finasterid nicht von derjenigen bei gesunden Probanden. Auch die Proteinbindung unterschied sich nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Ein Teil der Metaboliten, der sonst über die Nieren ausgeschieden wird, erschien hier in den Faeces. Die vermehrte Ausscheidung über die Faeces kompensiert offenbar die verminderte Ausscheidung der Metaboliten über die Nieren. Eine Dosisanpassung ist bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit einer Niereninsuffizienz nicht erforderlich.

Erkenntnisse mit Finasterid bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nicht vor.

Es wurde gezeigt, dass Finasterid die Blut-Hirn-Schranke passiert. Geringe Mengen Finasterid wurde auch im Sperma von behandelten Männern nachgewiesen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Doxazosin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien an trächtigen Kaninchen und Ratten mit Tagesdosen, die zu 4fach bzw. 10fach höheren Plasmaspiegeln verglichen mit der humantherapeutischen Exposition führten (C_max und AUC), ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fetus. Eine Verabreichung von 82 mg/kg/Tag (das 8fache der humantherapeutischen Exposition) war mit einer verringerten fetalen Überlebensrate verbunden.

Studien an Ratten zeigten eine verringerte Fertilität bei männlichen Tieren, die mit Doxazosin in oralen Dosen von 20 (aber nicht 5 oder 10) mg/kg/Tag behandelt wurden, was etwa dem Vierfachen der AUC-Exposition bei einer Humandosis von 12 mg/Tag entspricht. Dieser Effekt war innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel. Es liegen keine Berichte über Auswirkungen von Doxazosin auf die männliche Fertilität beim Menschen vor.

Studien an laktierenden Ratten, die eine orale Einzeldosis von 1 mg/kg [2-¹⁴C]-Doxazosin bekommen hatten, zeigten eine Anreicherung von Doxazosin in der Brustmilch, deren Spitzenkonzentration etwa das 20fache der Plasmakonzentration des Muttertieres betrug. Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Doxazosin erwies sich die Radioaktivität als plazentagängig.

Finasterid

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Reproduktionstoxizitätsstudien an männlichen Ratten kam es zu einer Gewichtsreduktion der Prostata und der Samenbläschen, einer verminderten Sekretion der akzessorischen Geschlechtsdrüsen und einem geringeren Fertilitätsindex (aufgrund der primären pharmakologischen Wirkung von Finasterid). Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar. Wie bei anderen 5α-Reduktase-Hemmern zeigte sich nach Finasteridgabe in der Gravidität eine Feminisierung männlicher Feten bei Ratten. Eine intravenöse Gabe von Finasterid bei trächtigen Rhesusaffen in Dosen bis zu 800 ng/Tag während der gesamten embryonalen und fetalen Entwicklungsphase führte zu keinen Anomalien der männlichen Feten. Diese Dosis liegt ca. 60-120-mal höher als die geschätzte Menge im Samen eines Mannes, der 5 mg Finasterid eingenommen hat, und der eine Frau durch den Samen ausgesetzt sein könnte. Die Relevanz des Modells der Rhesusaffen für die Entwicklung eines menschlichen Fetus wurde dadurch bestätigt, dass 2 mg/kg/Tag Finasterid oral bei trächtigen Affen zu Anomalien der äußeren Genitalien bei den männlichen Feten führten (die systemische Exposition [AUC] bei Affen war etwas höher [3x] als die bei Männern unter 5 mg Finasterid oder das 1-2 Millionenfache der geschätzten Menge Finasterid im Samen).

Andere Anomalien wurden bei männlichen Föten nicht gefunden und bei weiblichen Föten wurden bei keiner Dosis Finasterid-bedingte Anomalien beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Hypromellose

Natriumdodecylsulfat

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol 4000 (E1521)

Talkum (E553b)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Weiße undurchsichtige PVC/TE/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen.

Packungsgrößen: 30 und 90 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Frauen sollten keine zerdrückten oder zerbrochenen Cardular duo Filmtabletten berühren, wenn sie schwanger oder möglicherweise schwanger sind (siehe 4.3 „Gegenanzeigen“, 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“, Finasterid-Exposition – Risiko für männliche Feten).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Viatris Healthcare GmbH

Lütticher Straße 5

53842 Troisdorf

8. ZULASSUNGSNUMMER

7010424.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

11.07.2025

10. STAND DER INFORMATION

August 2025

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig