Clonazepam Holsten 0,5 mg Tabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clonazepam Holsten 0,5 mg Tabletten

Clonazepam Holsten 2 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Clonazepam Holsten 0,5 mg Tabletten

1 Tablette enthält 0,5 mg Clonazepam.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

1 Tablette enthält 134 mg Lactose.

Clonazepam Holsten 2 mg Tabletten

1 Tablette enthält 2 mg Clonazepam.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

1 Tablette enthält 132 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Clonazepam Holsten 0,5 mg Tabletten

Weiße, runde, flache Tablette mit einem Durchmesser von 8 mm, mit der Prägung „0.5“ auf der einen Seite und Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in zwei gleiche Dosen geteilt werden.

Clonazepam Holsten 2 mg Tabletten

Weiße, runde, flache Tablette mit einem Durchmesser von 8 mm, mit der Prägung „2“ auf der einen Seite und Kreuz-Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in zwei oder vier gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Clonazepam Holsten ist als Zusatztherapie oder in Fällen von Nichtansprechen auf andere Arzneimittel als Monotherapie zur Behandlung der meisten Formen der Epilepsie, insbesondere von Absencen, einschließlich atypischen Absencen, myoklonisch-atonischen und tonisch-atonischen Anfällen indiziert.

Bei epileptischen Spasmen (einschließlich des West-Syndroms) und tonisch-klonischen Anfällen ist Clonazepam Holsten ausschließlich als Zusatztherapie indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosis von Clonazepam Holsten muss individuell, je nach Verträglichkeit und klinischem Ansprechen des Patienten, angepasst werden.

Vor dem Hinzufügen von Clonazepam Holsten zu einer bestehenden antikonvulsiven Therapie muss berücksichtigt werden, dass die Anwendung mehrerer Antikonvulsiva zu einer Zunahme der Nebenwirkungen führen kann.

Dosierung

Einleitung der Behandlung

Zur Vermeidung von Nebenwirkungen wird die Behandlung mit niedrigen täglichen Dosen begonnen, z. B.:

• Säuglinge und Kinder (≤ 10 Jahre oder ≤ 30 kg Körpergewicht): 0,01 mg/kg/Tag bis 0,05 mg/kg/Tag.
• Kinder (≥ 10 Jahre oder > 30 kg Körpergewicht): 0,25 mg zweimal täglich (zweimal täglich ½ Tablette Clonazepam Holsten 0,5 mg).
• Jugendliche (13 bis 18 Jahre) und Erwachsene: zweimal täglich 0,5 mg.

Anschließend wird die Dosis im Laufe von 2 bis 4 Behandlungswochen schrittweise bis zur Erreichung der für den Patienten notwendigen täglichen Erhaltungsdosis erhöht.

Erhaltungstherapie

Für die Erhaltungstherapie können – in Abhängigkeit vom Alter – die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Dosierungsrichtlinien gelten.

Für Säuglinge und Kinder bis 10 Jahre oder 30 kg Körpergewicht beträgt die Erhaltungsdosis 0,1 bis 0,2 mg/kg/Tag.

Um eine optimale Dosisanpassung zu gewährleisten, können für diese Patientengruppe andere Darreichungsformen/Stärken (Lösung zum Einnehmen) besser geeignet sein.

Die Tagesdosen sind auf 2 bis 4 Einzelgaben über den Tag zu verteilen; sie können, falls erforderlich, überschritten werden.

Die maximal empfohlene Tagesdosis für Erwachsene beträgt 20 mg.

Die Tagesdosis für Kinder sollte 0,2 mg/kg Körpergewicht nicht überschreiten.

Clonazepam Holsten darf nicht abrupt abgesetzt werden, die Dosis muss vielmehr schrittweise reduziert werden (siehe auch Abschnitt 4.4)

Eine anfänglich gute Kontrolle kann bei manchen Patienten nach einigen Monaten der Behandlung mit Clonazepam Holsten nachlassen.

Besondere Patientengruppen

Ältere und geschwächte Patienten

Es sollte die niedrigst mögliche Dosis angewendet werden. Hier ist besondere Vorsicht geboten, insbesondere während der Zeit der schrittweisen Erhöhung der Dosis.

Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clonazepam bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurden nicht untersucht, aber auf der Basis pharmakokinetischer Überlegungen ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörungen

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung dürfen nicht mit Clonazepam behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion sollten die niedrigst mögliche Dosis erhalten.

Chronische Ateminsuffizienz

Bei diesen Patienten sollte eine individuelle Anpassung der Dosis in Betracht gezogen werden.

Art der Anwendung

Clonazepam Holsten ist zum Einnehmen.

Die Tabletten sollten unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Tabletten sind mit einer Bruchkerbe versehen, um die Anwendung niedriger Dosen zu ermöglichen.

Legen Sie die Tablette mit der Bruchkerbe nach oben und üben Sie Druck nach unten aus, um sie zu teilen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Clonazepam oder andere Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;
• Arzneimittel-, Drogen- oder Alkoholabhängigkeit;
• Koma;
• schwere Ateminsuffizienz;
• schwere Leberinsuffizienz, da Benzodiazepine eine hepatische Enzephalopathie auslösen können.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Im Laufe der Behandlung mit Clonazepam kann es zu einem gewissen Verlust der Wirksamkeit kommen.

Risiken durch eine gleichzeitige Anwendung mit Opioiden:

Die gleichzeitige Anwendung von Clonazepam Holsten und Opioiden kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verordnung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimittel wie Clonazepam Holsten zusammen mit Opioiden nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verordnung von Clonazepam Holsten zusammen mit Opioiden für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein (siehe auch allgemeine Dosierungsempfehlung in Abschnitt 4.2).

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und deren Bezugspersonen (falls zutreffend) über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Leberfunktionsstörungen

Bei der Anwendung von Clonazepam Holsten bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion ist besondere Vorsicht geboten und sie sollten deshalb die niedrigst mögliche Dosis erhalten.

Erkrankungen des ZNS

Bei Patienten mit spinalen oder zerebellären Ataxien darf Clonazepam Holsten nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Myasthenia gravis

Bei der Anwendung von Clonazepam Holsten bei Patienten mit Myasthenia gravis ist besondere Vorsicht geboten.

Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem

Clonazepam Holsten sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem angewendet werden, da hierdurch die klinischen Wirkungen von Clonazepam Holsten möglicherweise verstärkt werden und es zu tiefer Sedierung bis hin zum Koma oder Tod, und klinisch bedeutsamer respiratorischer und/oder kardiovaskulärer Depression kommen kann (siehe Abschnitte 4.5 und 4.9).

Psychische und „paradoxe" Reaktionen

Es ist bekannt, dass es bei der Anwendung von Benzodiazepinen zu sogenannten „paradoxen“ Reaktionen wie Agitiertheit, Erregbarkeit, Reizbarkeit, Aggressivität, Angst, Wahnvorstellungen, Wut, Albträumen, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenem Verhalten und anderen Verhaltensstörungen kommen kann (siehe Abschnitt 4.8). In solchen Fällen sollte die Behandlung mit diesem Arzneimittel beendet werden. Paradoxe Reaktionen treten bei Kindern und Jugendlichen und bei älteren Menschen häufiger auf als bei Erwachsenen.

Benzodiazepine werden nicht als Primärbehandlung bei psychotischen Erkrankungen empfohlen.

Amnesie

Benzodiazepine können eine anterograde Amnesie verursachen. Das bedeutet, dass (meist einige Stunden) nach Einnahme des Arzneimittels unter Umständen Handlungen ausgeführt werden, an die sich der Patient später nicht erinnern kann. Amnestische Wirkungen können mit unangemessenem Verhalten verbunden sein.

Das Risiko einer anterograden Amnesie steigt mit der Höhe der Dosis (siehe Abschnitt 4.8).

Schlafapnoe

Die Anwendung von Benzodiazepinen wird aufgrund der möglichen additiven Wirkung auf die Atemdepression bei Schlafapnoe nicht empfohlen. Schlafapnoe scheint bei Patienten mit Epilepsie häufiger aufzutreten und der Zusammenhang zwischen Schlafapnoe, dem Auftreten von Absencen und postiktaler Hypoxie muss bei einer Benzodiazepin-induzierten Sedierung und Atemdepression berücksichtigt werden. Daher sollte Clonazepam Holsten bei Patienten mit Epilepsie und Schlafapnoe nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.

Erkrankungen der Atemwege

Bei vorbestehenden Erkrankungen der Atmungsorgane (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung) sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen zentralwirksamen Arzneimitteln oder Antikonvulsiva (Arzneimittel zur Behandlung von Krampfleiden) ist eine besonders sorgfältige individuelle Dosierung erforderlich (siehe auch Abschnitt 4.5). Die atemdepressive Wirkung kann bei vorbestehender Atemwegsobstruktion oder Hirnschädigung oder bei gleichzeitiger Anwendung anderer atemdepressiv wirkender Arzneimittel verstärkt in sein. Eine Atemdepression lässt sich in der Regel durch sorgfältige und individuelle Einstellung der Dosis vermeiden.

Epilepsie

Die Dosis von Clonazepam muss sorgfältig an die individuellen Bedürfnisse der Patienten, die eine Behandlung mit zentral wirksamen Arzneimitteln oder Antikonvulsiva erhalten, angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Clonazepam Holsten darf bei Patienten mit Epilepsie nicht plötzlich abgesetzt werden, da hierdurch ein Status epilepticus ausgelöst werden kann. Falls aus klinischer Sicht eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Clonazepam erforderlich wird, muss die Dosis schrittweise reduziert werden. Dabei ist eine Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika angezeigt.

Bei bestimmten Epilepsieformen ist bei Langzeitbehandlung eine Zunahme der Anfallshäufigkeit möglich (siehe Abschnitt 4.8).

Depression

Patienten mit Depression und/oder Suizidversuchen in der Vorgeschichte müssen unter engmaschiger Überwachung behandelt werden. Unter bestimmten Umständen kann die depressive Symptomatik verstärkt werden, wenn keine geeignete Behandlung der Grunderkrankung mit Antidepressiva erfolgt (Suizidgefahr).

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Clonazepam Holsten nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Unerwünschte Wirkungen auf das Nervensystem und die Skelettmuskulatur sowie Fatigue, die relativ häufig auftreten und im Allgemeinen vorübergehend sind, verschwinden normalerweise spontan oder nach Dosisreduktion während der Behandlung. Sie können durch eine langsame Steigerung der Dosis zu Behandlungsbeginn zum Teil verhindert werden (siehe Abschnitt 4.8).

Insbesondere bei Langzeitbehandlung und hohen Dosen können reversible Störungen wie Dysarthrie, Bewegungs- und Gangunsicherheit (Ataxie) sowie Nystagmus und Sehstörungen (Diplopie) auftreten.

Arzneimittelmissbrauch und Abhängigkeit

Die Anwendung von Benzodiazepinen kann zur Entwicklung von psychischer und physischer Abhängigkeit führen (siehe Abschnitt 4.8). Dies gilt nicht nur für die missbräuchliche Anwendung besonders hoher Dosen, sondern auch bereits für den therapeutischen Dosierungsbereich. Das Risiko einer Abhängigkeit steigt mit der Dosis und der Dauer der Behandlung.

Wenn sich eine körperliche Abhängigkeit entwickelt hat, treten bei plötzlichem Abbruch der Behandlung Entzugssymptome auf (siehe unten).

Absetzerscheinungen/Entzugssymptome

Insbesondere beim Beenden einer längeren Behandlung kann es zu Entzugssymptomen kommen, wenn diese mit hohen Dosen erfolgte. Entzugssymptome können sich in Zittern, Schwitzen, Agitiertheit, Schlafstörungen und Angst, Kopfschmerzen, Diarrhö, Muskelschmerzen, extremen Angstzuständen, Spannungszuständen, Unruhe, Stimmungsschwankungen, Verwirrtheit, Reizbarkeit und epileptischen Anfällen (die mit der zugrundeliegenden Erkrankung in Zusammenhang stehen können) äußern. In schweren Fällen können außerdem folgende Symptome auftreten: Derealisation, Depersonalisation, Hyperakusis, Taubheit und Parästhesien in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Geräuschen und körperlichem Kontakt oder Halluzinationen.

Auch bei plötzlicher Reduzierung der Tagesdosis oder beim plötzlichen Beenden einer kürzeren Behandlung kann es vorübergehend zu Absetzerscheinungen (Rebound- Phänomenen) kommen.

Da das Risiko von Absetzerscheinungen/Entzugssymptome nach plötzlichem Beenden der Therapie höher ist, sollte ein plötzliches Absetzen von Clonazepam Holsten vermieden und die Behandlung, auch wenn diese nur kurzzeitig erfolgt, durch schrittweise Reduktion der Dosis beendet werden. Das Risiko von Entzugssymptomen ist erhöht, wenn Benzodiazepine zusammen mit Tagessedativa angewendet werden (Kreuztoleranz).

Porphyrie

Clonazepam könnte eine porphyrogene Wirkung haben. Bei Patienten mit Porphyrie muss Clonazepam Holsten deshalb mit Vorsicht angewendet werden.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Ältere Patienten

Die pharmakologische Wirkung von Benzodiazepinen scheint bei älteren Patienten bei gleichen Plasma-Benzodiazepin-Konzentrationen stärker zu sein als bei jungen Patienten, möglicherweise aufgrund einer altersabhängigen Veränderung der Arzneimittel-Rezeptor- Interaktionen, der Post-Rezeptor-Mechanismen und der Organfunktion.

Kinder und Jugendliche

Clonazepam Holsten kann bei Säuglingen und Kleinkindern zu vermehrtem Speichelfluss und zu Bronchialhypersekretion führen, weshalb auf die Freihaltung der Atemwege geachtet werden muss.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Opioide

Die gleichzeitige Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln wie Clonazepam Holsten mit Opioiden erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosierung und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Clonazepam Holsten kann gleichzeitig mit einem oder mehreren Antiepileptika angewendet werden.

Bei Zugabe eines weiteren Arzneimittels soll das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung jedoch sorgfältig überwacht werden, da Nebenwirkungen, wie z. B. Sedierung und Apathie, häufiger auftreten können. In diesem Fall muss die Dosierung jedes einzelnen Arzneimittels angepasst werden, um die optimale gewünschte Wirkung zu erzielen (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Gleichzeitig angewendete Leberenzyminduktoren wie Barbiturate, Hydantoine und die Antiepileptika Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Lamotrigin und, in geringerem Ausmaß, Valproat können den Abbau von Clonazepam beschleunigen und dadurch eine höhere Clearance sowie um bis zu 38 % niedrigere Plasmaspiegel von Clonazepam verursachen.

Clonazepam kann die Konzentrationen von Phenytoin beeinflussen. Aufgrund der bidirektionalen Natur der Clonazepam-Phenytoin-Interaktionen wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Clonazepam, in Abhängigkeit von der Dosis und von individuellen Patientenfaktoren, unveränderte, erhöhte oder erniedrigte Phenytoin-Spiegel festgestellt.

Clonazepam kann die Plasmakonzentrationen von Primidon verändern (im Allgemeinen werden diese erhöht).

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin oder mit Primidon sollten die Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe deshalb kontrolliert werden.

Clonazepam selbst bewirkt keine Induktion seiner metabolisierenden Enzyme. Die Enzyme, die am Metabolismus von Clonazepam beteiligt sind, wurden bisher nicht eindeutig identifiziert, jedoch gehört CYP3A4 dazu. CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Fluconazol) können den Metabolismus von Clonazepam beeinträchtigen und zu übermäßigen Konzentrationen und Wirkungen führen.

Die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Sertralin (schwacher CYP3A4- Induktor) und Fluoxetin (CYP2D6-Inhibitor) und das Antiepileptikum Felbamat (CYP2C19-Inhibitor; CYP3A4-Induktor) haben bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Clonazepam.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die Kombination von Clonazepam mit Valproinsäure kann gelegentlich zu der Ausbildung eines Petit-mal-Status führen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Clonazepam und Arzneimitteln mit zentraldämpfender Wirkung und Alkohol kann es ebenfalls zu vertiefter Sedierung und kardio-respiratorischer Depression kommen.

Patienten, die mit Clonazepam Holsten behandelt werden, sollten Alkohol meiden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.9).

Bei der Kombinationstherapie mit zentralwirksamen Arzneimitteln muss die Dosis jedes einzelnen Arzneimittels angepasst werden, um die optimale Wirkung zu erzielen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Präklinische Studien können nicht ausschließen, dass Clonazepam angeborene Fehlbildungen hervorrufen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Epidemiologische Auswertungen zeigen, dass Antikonvulsiva teratogen wirken. Es ist jedoch anhand der publizierten epidemiologischen Studienberichte schwierig zu beurteilen, welches Arzneimittel oder welche Arzneimittelkombinationen für Fehlbildungen bei Neugeborenen verantwortlich sind. Ebenso besteht die Möglichkeit, dass bei der Entstehung von angeborenen Fehlbildungen andere Einflussfaktoren, wie z. B. genetische Faktoren oder die Epilepsie selbst, eine größere Rolle als die Arzneimitteltherapie spielen. Unter diesen Umständen darf das Arzneimittel bei Schwangeren nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko für den Fetus überwiegt.

Wenn Clonazepam Holsten einer Patientin im gebärfähigen Alter verordnet wird, sollte diese darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn sie beabsichtigt schwanger zu werden oder vermutet, schwanger zu sein.

Wenn eine Behandlung mit Clonazepam Holsten unverzichtbar ist, sollte in der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimenon, Clonazepam Holsten in der niedrigsten anfallskontrollierenden Dosis angewendet und eine Kombination mit anderen Antiepileptika nach Möglichkeit vermieden werden.

Die Anwendung hoher Dosen von Clonazepam im letzten Trimester der Schwangerschaft oder während der Geburt kann beim ungeborenen Kind unregelmäßigen Herzschlag verursachen und beim Neugeborenen Hypothermie, Hypotonie, leichte Ateminsuffizienz und Trinkschwäche („Floppy-Infant-Syndrom“) zur Folge haben.

Kinder von Müttern, die während der Schwangerschaft über längere Zeit Benzodiazepine eingenommen haben, können eine körperliche Abhängigkeit entwickeln und können ein gewisses Risiko für die Entwicklung von Entzugssymptome in der Postpartalphase haben.

Die Behandlung mit Clonazepam Holsten sollte während der Schwangerschaft nicht ohne ärztliche Zustimmung unterbrochen werden, da ein plötzliches Absetzen der Therapie oder eine unkontrollierte Reduzierung der Dosis zu erneuten epileptischen Anfällen bei der Schwangeren führen kann, die ihr oder dem ungeborenen Kind schaden können.

Stillzeit

Clonazepam geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Daher sollte Clonazepam Holsten in der Stillzeit nicht angewendet werden. Wenn Clonazepam Holsten in der Stillzeit zwingend indiziert ist, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch kann Clonazepam das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen erheblich beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Deshalb sollten das Führen von Fahrzeugen, das Bedienen von Maschinen oder sonstige gefährliche Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung vermieden werden. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000, <1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Folgende Nebenwirkungen wurden beobachtet:

Clonazepam besitzt ein primäres Abhängigkeitspotenzial. Bereits bei täglicher Einnahme über wenige Wochen besteht die Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung (siehe Abschnitt 4.4, Arzneimittelmissbrauch und Abhängigkeit). Beim Beenden der Behandlung mit Clonazepam können Absetzerscheinungen oder. Entzugssymptome auftreten (siehe Abschnitt 4.4, Absetzerscheinungen/Entzugssymptome).

Kinder und Jugendliche:

Endokrine Erkrankungen: Einzelfälle einer reversiblen, vorzeitigen Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale (inkomplette Pubertas praecox).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Vermehrter Speichelfluss und Bronchialhypersekretion bei Säuglingen und Kleinkindern (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome:

Benzodiazepine verursachen häufig Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie und Nystagmus. Eine Überdosierung von Clonazepam nimmt bei alleiniger Einnahme des Arzneimittels nur sehr selten einen letalen Verlauf, sie kann jedoch zu Areflexie, Apnoe, Hypotonie, Kreislauf- und Atemdepression und zu Koma führen. Wenn Koma auftritt, hält dieses in der Regel nur wenige Stunden an; es kann aber auch, insbesondere bei älteren Patienten, ausgedehnter und periodisch sein. Insbesondere bei Patienten mit supratherapeutischen Plasmakonzentrationen können Anfälle häufiger auftreten (siehe Abschnitt 5.2). Die atemdepressive Wirkung von Benzodiazepinen verstärkt bestehende respiratorische Störungen und ist daher bei Patienten mit Atemwegserkrankung schwerwiegender.

Benzodiazepine verstärken die Wirkung anderer zentralwirksamer Substanzen, einschließlich Alkohol.

Therapie:

Die Vitalparameter des Patienten sind zu überwachen und unterstützende Maßnahmen entsprechend dem klinischen Bild des Patienten sind zu ergreifen. Insbesondere kann eine symptomatische Behandlung kardiorespiratorischer und zentralnervöser Wirkungen erforderlich sein.

Nach Einnahme einer Überdosis Clonazepam ist eine weitere Resorption durch geeignete Maßnahmen, wie z. B. die Gabe von Aktivkohle, innerhalb der ersten 1 - 2 Stunden zu verhindern. Bei schläfrigen Patienten, die mit Aktivkohle behandelt werden, ist es unbedingt notwendig, die Atemwege freizuhalten. Im Falle einer Mehrfachintoxikation kann eine Magenspülung in Betracht gezogen werden. Dies wird jedoch nicht als eine Routinemaßnahme empfohlen.

Warnhinweis:

Die Anwendung des Benzodiazepin-Antagonisten Flumazenil ist nicht angezeigt bei Patienten mit Epilepsie, die mit Benzodiazepinen behandelt wurden. Die Antagonisierung der Benzodiazepin-Wirkung kann bei solchen Patienten zur Auslösung von Konvulsionen führen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, Benzodiazepin-Derivate,

ATC-Code: N03AE01

Die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen werden durch Verstärkung der GABAergen Neurotransmission an den inhibitorischen Synapsen vermittelt. In Gegenwart von Benzodiazepinen wird die Affinität der GABA-Rezeptoren für den Neurotransmitter durch positive allosterische Modulation erhöht, was zu einer verstärkten Wirkung des freigesetzten GABA auf den postsynaptischen transmembranen Chloridionenfluss führt.

Clonazepam besitzt beruhigende, schlafanstoßende, anxiolytische, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften. Die antikonvulsive Wirkung ist stärker ausgeprägt als die anderen Wirkungen.

Der Wirkungsmechanismus besteht in der Verstärkung der im ZNS natürlicherweise vorhandenen Hemm-Mechanismen, an denen der Neurotransmitter GABA (γ-Aminobuttersäure) beteiligt ist. Darüber hinaus zeigen tierexperimentelle Daten eine Wirkung von Clonazepam auf Serotonin. Tierexperimentelle Daten sowie elektroenzephalographische Untersuchungen beim Menschen zeigen, dass Clonazepam rasch verschiedene Arten paroxysmaler Aktivitäten dämpft, einschließlich die Spitze- Wellen-Entladung bei Absencen (Petit mal), die langsame Spitze-Welle, die generalisierte Spitze-Welle, Spitzen mit temporaler und anderer Lokalisation und unregelmäßige Spitzen und Wellen.

Generalisierte EEG-Abweichungen werden regelmäßiger als fokale gedämpft. Aufgrund dieser Befunde besitzt Clonazepam Wirksamkeit bei generalisierten und fokalen Epilepsien.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Clonazepam rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen von Clonazepam werden nach 1 - 4 Stunden erreicht. Die Resorptions-Halbwertszeit beträgt etwa 25 Minuten.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Clonazepam beträgt circa 90 %, mit großen Unterschieden zwischen den einzelnen Individuen.

Die Plasmakonzentrationen von Clonazepam im Steady State bei einmal täglicher Dosiseinnahme sind dreimal höher als diejenigen nach einer Einzeldosis. Die vorausbestimmten Akkumulations-Quotienten betragen für die zweimal tägliche Einnahme 5 und für die dreimal tägliche Einnahme 7. Nach mehrfacher Einnahme von 2 mg Clonazepam dreimal täglich betragen die Steady-State-Plasmakonzentrationen vor Einnahme einer Dosis durchschnittlich 55 ng/ml. Es besteht eine lineare Plasmakonzentration-Dosis-Beziehung. Therapeutisch wirksame Plasmakonzentrationen von Clonazepam liegen im Bereich von 20 bis 70 ng/ml. Schwere toxische Auswirkungen, einschließlich einer erhöhten Frequenz von Anfällen, traten bei den meisten Patienten bei Steady-State-Plasmakonzentrationen von über 100 ng/ml auf.

Verteilung

Clonazepam verteilt sich rasch in verschiedenen Organen und Geweben, mit bevorzugter Aufnahme in Gehirnstrukturen.

Die Verteilungshalbwertszeit beträgt etwa 0,5 - 1 Stunde. Das Verteilungsvolumen beträgt 3 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt 82 % - 86 %. Es muss davon ausgegangen werden, dass Clonazepam die Plazentaschranke passiert und es wurde in der Muttermilch nachgewiesen.

Biotransformation

Clonazepam wird durch Reduktion zu 7-Amino-Clonazepam und N-Acetylierung zu 7- Acetamido-Clonazepam weitgehend abgebaut. Darüber hinaus erfolgt Hydroxylierung an der C-3-Position. Unter Beteiligung von hepatischem Cytochrom P450 3A4 erfolgt Nitroreduktion von Clonazepam zu pharmakologisch inaktiven oder schwach aktiven Metaboliten.

50 % - 70 % einer Clonazepam-Dosis werden als Metaboliten über den Urin und 10 % - 30 % werden über die Fäzes ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Clonazepam beträgt üblicherweise weniger als 2 % der angewendeten Dosis. Die Metaboliten liegen in freier und konjugierter Form (als Glucuronide und Sulfate) im Urin vor.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 30 - 40 Stunden und ist unabhängig von der Dosis. Die Clearance liegt geschlechtsunabhängig bei ca. 55 ml/min, aber die gewichtsnormierten Werte nahmen mit zunehmendem Körpergewicht ab.

Pharmakokinetik in besonderen Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Clonazepam wird durch eine Nierenerkrankung nicht beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Plasmaproteinbindung von Clonazepam bei Zirrhosepatienten unterscheidet sich deutlich von der gesunder Probanden (freie Fraktion 17,1 +/- 1,0 % vs. 13,9 +/- 0,2 %).

Auch wenn der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Clonazepam nicht genauer untersucht wurde, weist die Erfahrung mit einem anderen, eng verwandten, Nitrobenzodiazepin (Nitrazepam) darauf hin, dass die Clearance von ungebundenem Clonazepam bei einer Leberzirrhose reduziert sein könnte.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Clonazepam bei älteren Patienten wurde nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Im Allgemeinen ist die Eliminationskinetik bei Kindern und Jugendlichen mit der von Erwachsenen vergleichbar. Nach Gabe therapeutischer Dosen (0,03 - 0,11 mg/kg) an Kinder und Jugendliche lagen die Serumkonzentrationen im gleichen Bereich (13 - 72 Nanogramm/ml) wie die wirksamen Konzentrationen bei Erwachsenen.

Bei Neugeborenen führen Dosen von 0,10 mg/kg am Ende einer kurzen Infusion zu Konzentrationen zwischen 28 - 117 Nanogramm/ml. Diese fallen nach 30 Minuten auf 18 – 60 Nanogramm/ml ab. Die Dosis wurde ohne nennenswerte Nebenwirkungen vertragen. Die Clearancewerte von Neugeborenen sind abhängig vom jeweiligen Alter nach der Geburt. Die Eliminationshalbwertszeit bei Neugeborenen liegt in der gleichen Größenordnung wie die von Erwachsenen.

Bei Kindern wurden Clearancewerte von 0,42 +/- 0,32 ml/min/kg (Alter 2 - 18 Jahre) und 0,88 +/- 0,4 ml/min/kg (Alter 7 - 12 Jahre) berichtet. Diese Werte sanken mit zunehmendem Körpergewicht. Eine ketogene Ernährung hat bei Kindern und Jugendlichen keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Clonazepam.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Kanzerogenität

Mit Clonazepam wurden keine konventionellen Kanzerogenitätsstudien durchgeführt. In einer 18- Monatsstudie zur chronischen Toxizität bei Ratten wurden jedoch bis zur höchsten untersuchten Dosis von 300 mg/kg/Tag keine histopathologischen Veränderungen beobachtet.

Mutagenität

In Untersuchungen zur Genotoxizität wurden unter Verwendung bakterieller Systeme mit in-vitro- oder Wirts-vermittelter metabolischer Aktivierung keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial von Clonazepam gefunden.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Untersuchung der Fertilität und des Reproduktionsverhaltens von Ratten zeigten bei Dosen von 10 und 100 mg/kg/Tag eine verringerte Schwangerschaftsrate sowie eine verringerte Überlebensrate der Jungtiere.

Bei Mäusen oder Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Clonazepam in Dosen von bis zu 20 oder 40 mg/kg/Tag während der Organbildung keine unerwünschten maternalen oder embryo-fetalen Wirkungen beobachtet.

In mehreren Studien mit Kaninchen wurden nach Verabreichung von Clonazepam-Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag gleichbleibende Fehlbildungsmuster (Gaumenspalten, offene Augenlider, verschmolzene Sternebrae und Defekte der Gliedmaßen) in niedriger, nicht dosisabhängiger Inzidenz beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Clonazepam Holsten 0,5 mg und 2 mg Tabletten

Weiße HDPE-Flaschen mit einem weißen, runden, kindergesicherten Verschluss aus Kunststoff mit integriertem Trockenmittel (Kieselgel G).

Packungsgrößen: 50, 100 oder 150 Tabletten.

Clonazepam Holsten 0,5 mg Tabletten

OPA/Al/PVC//Al-Blisterpackungen mit integriertem Trockenmittel. In jeder Blisterpackung ist jede Tablette mit einem Molekularsieb-Trockenmittel (Metakieselsäure) verbunden.

Die Blisterpackungen sind in Umkartons verpackt.

Packungsgrößen: 30, 50, 100, 150 oder 200 Tabletten.

Clonazepam Holsten 2 mg Tabletten

OPA/Al/PVC//Al-Blisterpackungen in Umkartons.

Packungsgrößen: 30, 50 oder 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Holsten Pharma GmbH

Hahnstraße 31-35

60528 Frankfurt am Main

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Clonazepam Holsten 0,5 mg Tabletten

7012028.00.00

Clonazepam Holsten 2 mg Tabletten

7012029.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

30.10.2024

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2024

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig