Dydrogesteron Adalvo 10 mg Filmtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dydrogesteron Adalvo 10 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 10 mg Dydrogesteron.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 106,9 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Runde, bikonvexe, weiße bis cremeweiße Filmtablette Tablette (ca. 7,1 mm Durchmesser) mit der Prägung „711“ auf der einen und glatt auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• Zyklusunregelmäßigkeiten
• Endometriose
• Dysmenorrhö
• Sekundäre Amenorrhö
• Dysfunktionelle Uterusblutung
• Infertilität infolge Corpus-luteum-Insuffizienz
• Unterstützung der Gelbkörperphase im Rahmen eines Verfahrens der assistierten Reproduktionstherapie (ART)
• Drohender Abort infolge eines Progesteronmangels
• Habitueller Abort infolge eines Progesteronmangels

Zyklische Anwendung in Ergänzung zur Östrogensubstitutions-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit intaktem Uterus zur Prävention einer Endometriumhyperplasie.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Für die Behandlung mit Dydrogesterone Adalvo werden die nachfolgend aufgeführten Dosierungsschemata empfohlen. Dosierung, Behandlungsschema und Therapiedauer sollten sich an der Stärke der Symptome und am klinischen Ansprechen orientieren.

Zyklusunregelmäßigkeiten

1 Tablette pro Tag, von Tag 11 bis Tag 25 des Zyklus. Mit diesem Dosierungsschema kann ein Menstruationszyklus von 28 Tagen Dauer erreicht werden.

Endometriose

1 bis 3 Tabletten pro Tag, von Tag 5 bis Tag 25 des Zyklus oder während des gesamten Zyklus. Dosierungen von 10 mg sollten mehrmals täglich über den Tag verteilt verabreicht werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit der höchsten Dosierung zu beginnen.

Dysmenorrhö

1 bis 2 Tabletten pro Tag, von Tag 5 bis Tag 25 des Zyklus. Bei Dosierungen von mehrmals täglich 10 mg sollten die Einzeldosen regelmäßig über den Tag verteilt werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit der höchsten Dosierung zu beginnen.

Infertilität infolge Corpus-luteum-Insuffizienz

1 Tablette pro Tag, von Tag 14 bis Tag 25 des Zyklus.

Die Behandlung sollte über mindestens drei aufeinanderfolgende Zyklen durchgeführt werden. Es ist ratsam, diese Behandlung in den ersten Monaten jeder Schwangerschaft in den für habituelle Aborte angegebenen Dosierungen fortzusetzen.

Unterstützung der Gelbkörperphase während eines Verfahrens der assistierten Reproduktionstherapie (ART)

3 Tabletten pro Tag, beginnend am Tag der Eizellentnahme und für 12 Wochen während der Schwangerschaft.

Drohender Abort

Anfangsdosis: 4 Tabletten auf einmal, dann alle 8 Stunden 1 Tablette.

Wenn die Symptome nicht abklingen oder unter der Behandlung erneut auftreten, sollten alle 8 Stunden 2 Tabletten gegeben werden. Die wirksame Dosis sollte nach Abklingen der Symptome eine Woche lang beibehalten werden und kann dann schrittweise reduziert werden. Sobald erneut Symptome auftreten, sollte die Behandlung mit der wirksamen Dosis sofort wieder aufgenommen werden.

Habitueller Abort

1 Tablette zweimal täglich bis zur 20. Schwangerschaftswoche; anschließend kann die Dosis schrittweise reduziert werden. Die Behandlung sollte bevorzugt vor der Empfängnis begonnen werden.

Wenn sich unter der Behandlung Anzeichen eines drohenden Aborts auftreten, sollte die Behandlung wie für diese Indikation beschrieben fortgesetzt werden.

Dysfunktionelle Unterusblutung

Wenn die Behandlung zur Beendigung einer Blutungsepisode begonnen wird, sollte 5 bis 7 Tage lang zweimal täglich 1 Tablette gegeben werden. Innerhalb einiger Tage kommt es zu einem deutlichen Rückgang der Blutung. Einige Tage nach dem Ende dieser Behandlung tritt eine starke Entzugsblutung auf. Darauf sollte die Patientin hingewiesen werden.

Als kontinuierliche Behandlung wird für 2 bis 3 Zyklen von Tag 11 bis Tag 25 des Zyklus eine prophylaktische Dosis von 1 Tablette pro Tag gegeben, falls notwendig in Kombination mit einem Östrogen. Danach kann die Behandlung ausgesetzt werden, um festzustellen, ob sich der Zyklus der Patientin normalisiert hat.

Sekundäre Amenorrhö

1 bis 2 Tabletten pro Tag von Tag 11 bis Tag 25 des Zyklus zur optimalen sekretorischen Transformation des Endometriums nach adäquater Vorbereitung mit endogenem oder exogenem Östrogen.

Prävention einer postmenopausalen Endometriumhyperplasie

In jedem 28-Tage-Zyklus der Östrogentherapie wird in den ersten 14 Tagen nur das Östrogen gegeben und in den folgenden 14 Tagen werden 1 oder 2 Tabletten Dydrogesteron 10 mg zusätzlich zur Östrogentherapie gegeben. Bei einer Dosierung von 2 Tabletten Dydrogesteron 10 mg pro Tag sollten die Tabletten regelmäßig über den Tag verteilt werden. Normalerweise tritt während der Anwendung von Dydrogesteron eine Entzugsblutung ein.

Die Östrogen/Progestagen-Kombinationstherapie bei postmenopausalen Frauen sollte auf die niedrigst mögliche wirksame Dosis und für die kürzest mögliche Dauer, die zur Erreichung der Behandlungsziele erforderlich sind, beschränkt werden und die individuellen Risiken für die Patientin sollten regelmäßig überprüft werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vorgehen bei vergessener Einnahme

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte die Einnahme schnellstmöglich, aber nicht später als nach 12 Stunden nachgeholt werden. Falls bereits mehr als 12 Stunden vergangen sind, sollte die Patientin die Behandlung mit der nächsten Dosis zur üblichen Zeit fortsetzen und die vergessene Tablette nicht mehr einnehmen.

Bei Vergessen einer oder mehrerer Dosen ist die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- oder Schmierblutungen erhöht.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Anwendungsbereich von Dydrogesteron vor der Menarche. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dydrogesteron bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 18 Jahren ist bisher nicht belegt.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Bei Anwendung höherer Dosierungen müssen die Tabletten gleichmäßig über den Tag verteilt eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Vaginale Blutungen ungeklärter Ursache.
• bestehende schwere Lebererkrankungen oder eine solche Erkrankung in der Vorgeschichte, bis sich die Leberwerte wieder normalisiert haben. Kontraindikationen für die Anwendung von Östrogenen zusammen mit Gestagen wie Dydrogesteron in einer Kombinationstherapie.
• Bekannte oder vermutete hormonabhängige Malignome.
• bestehendes oder anamnestisch bekanntes Meningeom.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor der Einleitung einer Behandlung mit Dydrogesteron bei dysfunktioneller Uterusblutung müssen organische Ursachen ausgeschlossen werden.

Durchbruchblutungen und geringe Blutabgänge können während ersten Behandlungsmonate auftreten. Wenn solche Durchbruchblutungen oder geringen Blutabgänge auch im weiteren Verlauf der Therapie auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und falls erforderlich eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen.

Wenn während der erstmaligen Anwendung eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt, muss ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden:

• ungewöhnlich starke Kopfschmerzen, Migräne oder Symptome, die auf eine zerebrale Ischämie hindeuten können,
• deutlicher Blutdruckanstieg,
• venöse Thromboembolie.

Bei drohendem oder habituellem Abort sollte die Lebensfähigkeit des Fetus festgestellt werden und während der Behandlung sollte überprüft werden, ob die Schwangerschaft fortschreitet und/oder der Fetus noch am Leben ist.

Die Anwendung von Dydrogesteron zur Unterstützung der Gelbkörperphase während eines Verfahrens der assistierten Reproduktionstherapie (ART) ist im Falle eines Aborts/einer Fehlgeburt abzubrechen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern:

Die folgenden seltenen Erkrankungen können durch Geschlechtshormone beeinflusst werden und können während einer Schwangerschaft oder der Anwendung von Geschlechtshormonen auftreten bzw. sich verschlimmern: cholestatischer Ikterus, Herpes gestationis, starker Pruritus, Otosklerose und Porphyrie.

Zu überwachende Erkrankungen:

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Situationen oder Erkrankungen während einer Therapie mit Dydrogesteron wieder auftreten oder sich verschlechtern können, insbesondere:

Meningeom

Die Entwicklung von (einzelnen oder mehreren) Meningeomen wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Dydrogesteron berichtet.

Die Patientinnen sollten gemäß der klinischen Praxis auf Anzeichen und Symptome von Meningeomen überwacht werden. Wenn bei einer Patientin ein Meningeom diagnostiziert wird, muss jede Behandlung mit Dydrogesteron abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3). Nach Absetzen der Behandlung wurden Fälle von Tumorverkleinerung beobachtet.

Patientinnen mit Depressionen in der Vorgeschichte müssen sorgfältig überwacht werden; falls erneut eine Major- Depression auftritt, muss die Behandlung mit Dydrogesteron beendet werden.

Sonstige Erkrankungen

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von Dydrogesterone Adalvo in der Indikation „Prävention einer postmenopausalen Endometriumhyperplasie“:

Bitte beachten Sie auch die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in der Produktinformation des Östrogenpräparates.

Eine Hormonersatztherapie (HRT) sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens einmal jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur dann fortgesetzt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer HRT ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich geeigneter bildgebender Verfahren wie z. B. Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Endometriumhyperplasie und -krebs

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht.

Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer 2-fachen bis zu einer 12-fachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mehr als 10 Jahre nach Absetzen des Estrogens erhöht bleiben.

Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierlich kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen nach den ersten Behandlungsmonaten anhalten, einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen.

Brustkrebs

Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen oder eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Östrogen-Progestagen-Kombinationstherapie:

Die Studie Women‘s Health Initiative (WHI, eine randomisierte, placebokontrollierte Studie) sowie eine Metaanalyse prospektiver epidemiologischer Studien zeigen übereinstimmend ein erhöhtes Brustkrebsrisiko nach 3 (1–4) oder mehr Anwendungsjahren an (siehe Abschnitt 4.8).

Östrogen-Monotherapie:

In der WHI-Studie wurde kein erhöhtes Brustkrebsrisiko für hysterektomierte Frauen festgestellt, die eine HET ausschließlich mit Östrogenen erhalten. In Beobachtungsstudien wurde überwiegend eine leichte Zunahme der Mammakarzinomdiagnosen beschrieben, die geringer war als die bei Anwendung von Östrogen-Progestagen-Kombinationen beschriebene (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse einer großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Behandlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang angewendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinome

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs.

Epidemiologische Erkenntnisse einer großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Monoarzneimittel oder kombinierte Estrogen-Gestagen-Arzneimittel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt.

Einige weitere Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Anwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolien (VTE)

Eine HRT ist mit einem 1,3 bis 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v. a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später

(siehe Abschnitt 4.8).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein-S- und/oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert.

Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (z.B. schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HET mit Östrogen-Progestagen-Kombination oder eine Östrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myorkardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob eine KHK vorliegt oder nicht.

Kombinierte Östrogen-Progestagen-Therapie:

Das relative Risiko einer KHK ist unter einer kombinierten HET mit Östrogen und Progestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine KHK in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Östrogen und Progestagen zurückgehen, bei Frauen kurz vor der Menopause sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Ischämischer Schlaganfall

Die kombinierte HET und die Östrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für ischämischen Schlaganfall verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und von der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko eines Schlaganfalls in hohem Maße altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Daten belegen, dass der aktive Hauptmetabolit 20α-Dihydrodydrogesteron (DHD) und in geringerem Maß auch Dydrogesteron primär über CYP3A4 metabolisiert werden.

Substanzen, die die Progestagen-Clearance steigern (verminderte Wirksamkeit durch Enzyminduktion), sind beispielsweise Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin, Primidon, Rifampicin, HIV-Therapeutika wie Ritonavir, Nevirapin und Efavirenz sowie möglicherweise auch Produkte, die das pflanzliche Arzneimittel Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Klinisch kann ein gesteigerter Metabolismus von Dydrogesteron zu einer verminderten Wirksamkeit und zu Veränderungen des Blutungsmusters führen.

Substanzen mit unterschiedlicher Wirkung auf die Progestagen-Clearance

Viele Kombinationen von HIV-Protease-Inhibitoren und nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (einschließlich Kombinationen mit HCV-Inhibitoren) können bei gleichzeitiger Anwendung mit Progestagenen die Plasmakonzentrationen der Progestagene erhöhen oder erniedrigen. In manchen Fällen kann der Nettoeffekt dieser Veränderungen klinisch relevant sein.

Daher muss die Arzneimittelinformation der gleichzeitig angewendeten HIV/HCV-Therapeutika herangezogen werden, um potenzielle Wechselwirkungen und damit verbundene Empfehlungen festzustellen.

Substanzen, die die Progestagen-Clearance vermindern (Enzyminhibitoren)

Die klinische Relevanz möglicher Interaktionen mit Enzyminhibitoren ist nicht bekannt. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren kann die Plasmakonzentration von Progestagenen ansteigen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Schätzungen zufolge waren mehr als 9 Millionen Frauen in der Schwangerschaft Dydrogesteron ausgesetzt. Bis jetzt gibt es keine Hinweise auf schädliche Auswirkungen durch die Anwendung von Dydrogesteron während der Schwangerschaft. Für einige Gestagene ist in der Literatur eine Assoziation mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Hypospadien berichtet worden. Da dies jedoch bisher in anderen Studien nicht eindeutig bestätigt werden konnte, kann keine definitive Aussage darüber getroffen werden, welche Auswirkungen Progestagene auf das Auftreten von Hypospadien haben.

Klinische Studien, in denen eine begrenzte Anzahl von Frauen früh in der Schwangerschaft mit Dydrogesteron behandelt wurden, zeigten keinerlei Risikoerhöhung. Andere epidemiologische Daten sind bisher nicht verfügbar.

Die Beobachtungen im Rahmen präklinischer Studien zur embryonalen, fötalen und postnatalen Entwicklung waren in Übereinstimmung mit dem pharmakologischen Profil.. Unerwünschte Wirkungen traten erst bei Expositionen auf, die die maximale Exposition beim Menschen beträchtlich überstiegen (siehe Abschnitt 5.3).

Dydrogesteron kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn eine eindeutige Indikation dafür besteht.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dydrogesteron in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von Dydrogesteron in die Muttermilch wurde nicht erforscht. Erfahrungen mit anderen Progestagenen weisen darauf hin, dass Progestagene und ihre Metaboliten in kleinen Mengen in die Muttermilch übergehen. Ob dadurch ein Risiko für das gestillte Kind besteht, ist nicht bekannt. Daher darf Dydrogesteron während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Dydrogesteron auf die Fertilität vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dydrogesteron hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Dydrogesteron kann selten eine leichte Schläfrigkeit und/oder Schwindel verursachen, besonders in den ersten Stunden nach der Einnahme.

Daher sollten Maschinen oder Fahrzeuge nur mit Vorsicht bedient werden.

4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Studien zu Indikationen ohne Östrogenanwendung waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patientinnen unter Dydrogesteron-Behandlung Vaginalblutungen, Metrorrhagie, Brustschmerzen/Empfindlichkeit der Brüste, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Migräne/Kopfschmerzen.

Die folgenden unerwünschten Nebenwirkungen wurden in den angegebenen Häufigkeiten in klinischen Dydrogesteron-Studien zu Indikationen ohne Östrogenanwendung (n = 3 483) sowie in zwei herstellerfinanzierten klinischen Interventionsstudien zur Unterstützung der Gelbkörperphase im Rahmen eines Verfahrens der assistierten Reproduktionstherapie (ART) mit Dydrogesteron (n = 1 036) und in Spontanmeldungen erfasst. Die Häufigkeitsangaben basieren jeweils auf der konservativsten Abschätzung.

*Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, wurden der Häufigkeit „selten“ zugeordnet, da das obere Limit des 95%- Konfidenzintervalls der Häufigkeitsschätzung nicht höher als 3/x ist, wobei x = 3 483 ist (Gesamtzahl der Probanden in klinischen Studien).

Nebenwirkungen, die unter Östrogen-Progestagen-Behandlung auftreten können (siehe auch Abschnitt 4.4 und die Arzneimittelinformation des Östrogenpräparates):

• Brustkrebs, Endometriumhyperplasie, Endometriumkarzinom, Ovarialkarzinom

• Ovarialkarzinome:

  Die Anwendung einer Östrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Östrogen-Progestagen-HET ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4). Die Meta-Analyse von 52 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Ovarialkarzinom-Risiko bei Frauen unter HET im Vergleich zu dem Risiko von Frauen, die niemals eine HET angewendet haben, erhöht ist (RR 1,43; 95%-KI 1,31-1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HET über fünf Jahre angewendet haben, führt tritt etwa 1 zusätzlicher Fall pro 2 000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HET anwende, werden über einen 5-Jahres-Zeitraum etwa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2 000 Frauen diagnostiziert.

• Venöse Thromboembolien
• Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, ischämischer Schlaganfall

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Dydrogesteron ist eine Substanz mit sehr geringer Toxizität. Theoretisch können bei einer Überdosierung Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Schläfrigkeit und Schwindel auftreten. Es sind keine Fälle bekannt, bei denen eine Dydrogesteron-Überdosierung zu gesundheitlichen Folgeschäden führte.

Behandlung

Eine spezifische Behandlung ist offenbar nicht erforderlich. Im Falle einer Überdosierung kann eine symptomatische Behandlung in Betracht gezogen werden.

5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems, , Gestagene, Pregnadien Derivate, ATC-Code: G03DB01.

Wirkmechanismus

Dydrogesteron ist ein synthetisches, oral bioverfügbares Gestagen, das das Endometrium in einem durch Östrogen vorbereiteten Uterus in die sekretorische Phase überführt. Es schützt so vor dem östrogenbedingt erhöhten Risiko einer Endometriumhyperplasie und/oder eines Endometriumkarzinoms. Dydrogesteron weist keine östrogene, androgene, anabole oder kortikoide Aktivität auf.

Dydrogesteron bewirkt keine Ovulationshemmung. Infolgedessen ist bei Frauen im gebärfähigen Alter auch unter Dydrogesteron-Therapie eine Konzeption möglich.

Bei postmenopausalen Frauen mit Uterus erhöht eine Östrogensubstitution das Risiko für eine Endometriumhyperplasie und für ein Endometriumkarzinom. Die zusätzliche Gabe eines Progestagens verhindert dieses zusätzliche Risiko.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Unterstützung der Gelbkörperphase während eines Verfahrens der assistierten Reproduktionstherapie (ART):

Die Studien LOTUS I (Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, vergleichende Double-Dummy-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Dydrogesteron oral 30 mg täglich gegenüber mikronisiertem Progesteron intravaginal 600 mg täglich zur Unterstützung der Gelbkörperphase während einer In-vitro-Fertlilisationstherapie (IVF))

und LOTUS II (Eine randomisierte, offene, multizentrische, vergleichende Studie zum Vergleich der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Dydrogesteron oral 30 mg täglich gegenüber Crinone 8 % Progesteron-Gel intravaginal 90 mg täglich zur Unterstützung der Gelbkörperphase während einer In-vitro-Fertlilisationstherapie (IVF))

zeigten die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit oral verabreichtem Dydrogesteron im Vergleich zu intravaginal verabreichtem mikronisiertem Progesteron, gemessen anhand des Vorhandenseins eines fetalen Herzschlags in der 12. Schwangerschaftswoche (Gestationswoche 10).

In den untersuchten Studienpopulationen wurden in der 12. Schwangerschaftswoche (Gestationswoche 10) Schwangerschaftsraten von 37,6 % und 33,1 % (LOTUS I) versus 36,7 % und 34,7 % (LOTUS II) gemessen. Der Unterschied in der Schwangerschaftsrate zwischen beiden Gruppen betrug 4,7 (95%-KI -1,2; 10,6) in der Studie LOTUS I und 2,0 (95%-KI -4,0; 8,0) in der Studie LOTUS II.

In der Sicherheitspopulation von 1 029 (LOTUS I) bzw. 1 030 Frauen (LOTUS II), die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten hatten, war die Inzidenz von behandlungsbdingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) zwischen beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.

Aufgrund der Art der Indikation und der untersuchten Studienpopulation ist eine gewisse Anzahl von Frühaborten und Fehlgeburten zu erwarten. Insbesondere bis zu einer Schwangerschaftsdauer von 12 Wochen (Gestationswoche 10) beträgt die zu erwartende Schwangerschaftsrate bei etwa 35 %.

Das in den beiden LOTUS-Studien beobachtete Sicherheitsprofil entsprach dem bekannten Profil von Dydrogesteron in dieser Zielgruppe und Indikation.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe einer Tablette Dydrogesteron 10 mg wird Dydrogesteron schnell resorbiert. Der Plasmaspitzenspiegel beträgt etwa 3,2 ng/ml für Dydrogesteron und 57 ng/ml für den aktiven Metaboliten 20α-Dihydrodydrogesteron (DHD), die zugehörigen medianen t_max-Werte liegen bei 0,75 h bzw. 1,75 h. Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) beträgt für Dydrogesteron etwa 9,1 bzw. 220 ng×h/ml für DHD.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Dydrogesteron (20 mg oral versus 7,8 mg intravenös) liegt bei 28 %.

Durch Nahrungsaufnahme nach einer Einzeldosis wird der Dydrogesteron-Plasmaspitzenspiegel um etwa 1 Stunde verzögert erreicht, was zur einer etwa 20 % geringeren Dydrogesteron-Spitzenkonzentration führt, ohne den Grad der Exposition gegenüber Dydrogesteron und DHD zu beeinflussen.

Der beobachtete Effekt einer gleichzeitigen Nahrungsaufnahme auf den Plasmaspitzenspiegel wird als klinisch nicht relevant erachtet. Daher können Dydrogesteron 10 mg Tabletten gleichzeitig mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.

Verteilung

Nach intravenöser Gabe von Dydrogesteron liegt das Verteilungsvolumen im Steady State bei etwa 1 400 l. Dydrogesteron und DHD sind zu mehr als 90 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Nach oraler Gabe wird Dydrogesteron schnell zu DHD metabolisiert. In-vitro-Daten zeigen, dass die Umwandlung in DHD im menschlichen Zytosol hauptsächlich durch die Aldoketoreduktase 1C (AKR 1C) katalysiert wird. Neben diesem zytosolischen Metabolismus findet eine Verstoffwechselung über Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYPs) – fast ausschließlich über CYP3A4 – statt, bei der verschiedene weniger wichtige Metaboliten gebildet werden. Der Spiegel des wichtigsten aktiven Metaboliten DHD zeigt sein Maximum zur selben Zeit wie Dydrogesteron nach der Verabreichung. DerPlasmaspiegel von DHD ist wesentlich höher als die der Ausgangsubstanz. Das Verhältnis von DHD zu Dydrogesteron für die AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) beträgt 25 und für C_max (maximale Plasmakonzentration) 20. Die mittleren Eliminationsalbwertszeiten liegen sowohl für Dydrogesteron als auch für DHD bei etwa 15 Stunden. Ein gemeinsames Merkmal aller Metaboliten ist die Beibehaltung der 4,6-dien-3-on-Konfiguration der Ausgangsverbindung und das Fehlen der 17α-Hydroxylierung. Dies erklärt das Fehlen östrogener- und androgener Aktivität von Dydrogesteron.

Elimination

Nach oraler Gabe von markiertem Dydrogesteron werden durchschnittlich 63 % der Dosis mit dem Urin ausgeschieden. Die Gesamt-Plasmaclearance liegt bei 6,4 l/min. Nach 72 Stunden ist die Ausscheidung abgeschlossen. DHD liegt im Urin hauptsächlich als Glucuronsäurekonjugat vor.

Dosis-Zeit-Abhängigkeiten

Die Pharmakokinetik von Ein- und Mehrfachgaben ist im oralen Dosisbereich von 2,5 mg bis 20 mg linear. Der Vergleich der Einzeldosis- und Mehrfachdosis-Kinetik zeigt, dass sich die Pharmakokinetik von Dydrogesteron und DHD bei wiederholter Gabe nicht ändert. Ein Steady State wird im Allgemeinen nach 3 Tagen der Behandlung erreicht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei Einzel- und Mehrfachgaben, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten haben bei hohen Dosen (> 80-fache menschliche Exposition) eine erhöhte Inzidenz von markanten Brustwarzen (zwischen dem 11. und 19. Tag der Laktationsphase) und Hypospadien bei den männlichen Nachkommen gezeigt. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.

Limitierte Sicherheitsdaten aus Tierstudien deuten darauf hin, dass Dydrogesteron einen verzögerten Effekt auf den Geburtsvorgang hat. Dies ist in Übereinstimmung mit der gestagenen Aktivität von Dydrogesteron.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA])

Studien zur Umweltrisikobewertung haben gezeigt, dass Dydrogesteron ein Risiko für Wasserorgansimen darstellen kann.

Nicht mehr benötigte Arzneimittel dürfen nicht über den Haushaltsabfall oder das Abwasser entsorgt werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen oder in der Apotheke zurückzugeben.

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Zusammensetzung der Tablette:

Lactose-Monohydrat

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Hypromellose 2910, 5 mPa.s (E 464)

hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (E 572)

Zusammensetzung des Filmüberzugs:

Lactose-Monohydrat

Hypromellose 2910, 5 mPa.s (E 464)

Titandioxid (E 171)

Triacetin (E 1518)

6.2 Inkompatibilitäten

Keine.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in PVC/PVDC-Alu-Blisterpackungen verpackt.

Dydrogesteron Adalvo ist in Umkartons mit je 10, 14, 20, 30 oder 42 Tabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7 INHABER DER ZULASSUNG

Steden Pharma B.V. Galileiweg 8 2333 BD Leiden Niederlande

8 ZULASSUNGSNUMMER

7013571.00.00

9 DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

20.11.2025

10 STAND DER INFORMATION

04.2026