Ramipril/Amlodipin 089PHARM 5 mg/5 mg Hartkapseln – Beipackzettel, Nebenwirkungen, Dosierung

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ramipril/Amlodipin 089PHARM 5 mg/5 mg Hartkapseln

Ramipril/Amlodipin 089PHARM 5 mg/10 mg Hartkapseln

Ramipril/Amlodipin 089PHARM 10 mg/5 mg Hartkapseln

Ramipril/Amlodipin 089PHARM 10 mg/10 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ramipril/Amlodipin 089PHARM 5 mg/5 mg: Jede Kapsel enthält 5 mg Ramipril und 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

Ramipril/Amlodipin 089PHARM 5 mg/10 mg: Jede Kapsel enthält 5 mg Ramipril und 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

Ramipril/Amlodipin 089PHARM 10 mg/5 mg: Jede Kapsel enthält 10 mg Ramipril und 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

Ramipril/Amlodipin 089PHARM 10 mg/10 mg: Jede Kapsel enthält 10 mg Ramipril und 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Ramipril/Amlodipin 089PHARM 5 mg/5 mg

Hartgelatinekapseln, hellblau, Inhalt ist weißes oder fast weißes Pulver oder leicht verdichtete Agglomerate, Kapselgröße – Nr. 3 (ca. 16 mm lang).

Ramipril/Amlodipin 089PHARM 5 mg/10 mg

Hartgelatinekapseln mit weißem Unterteil und blauer Kappe, Inhalt ist weißes oder fast weißes Pulver oder leicht verdichtete Agglomerate; Kapselgröße – Nr. 1 (ca. 19 mm lang).

Ramipril/Amlodipin 089PHARM 10 mg/5 mg

Hartgelatinekapseln mit weißem Unterteil und weißer Kappe, Inhalt ist weißes oder fast weißes Pulver oder leicht verdichtete Agglomerate; Kapselgröße – Nr. 1 (ca. 19 mm lang).

Ramipril/Amlodipin 089PHARM 10 mg/10 mg

Hartgelatine, blaue Kapseln, Inhalt ist weißes oder fast weißes Pulver oder leicht verdichtete Agglomerate; Kapselgröße – Nr. 1 (ca. 19 mm lang).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ramipril/Amlodipin 089PHARM ist angezeigt als Substitutionstherapie zur Behandlung der Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck ausreichend durch die gleichzeitige Einnahme der Einzelpräparate in der gleichen Dosisstärke wie in der Kombination ausreichend eingestellt ist, jedoch als separate Arzneimittel verabreicht werden, ausreichend eingestellt ist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Tagesdosis beträgt eine Kapsel der angegebenen Stärke.

Die Fixkombination ist nicht für die Initialtherapie geeignet.

Falls die Anpassung der Dosierung erforderlich ist, kann die Dosis von Ramipril/Amlodipin 089PHARM geändert werden, oder die individuelle Titration der Bestandteile einer beliebigen Kombination in Betracht gezogen werden.

Besondere Patientengruppen

Mit Diuretika behandelte Patienten

Bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, ist Vorsicht geboten, da es bei diesen Patienten zu Flüssigkeits- und/oder Salzmangel kommen kann.

Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel im Serum sollten überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion darf die Behandlung mit Ramipril nur unter genauer ärztlicher Überwachung eingeleitet werden, und die maximale tägliche Dosis beträgt 2,5 mg Ramipril. Dosierungen von 2,5 mg Ramipril können mit diesem Arzneimittel nicht erreicht werden.

Im Fall einer eingeschränkten Leberfunktion kann die Elimination von Amlodipin verlängert sein. Exakte Dosisempfehlungen in Bezug auf Amlodipin wurden nicht festgelegt, das Arzneimittel sollte jedoch mit besonderer Vorsicht bei diesen Patienten verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung:

Um die optimale Anfangsdosis und Erhaltungsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu ermitteln, sollte eine individuelle Dosisanpassung durch getrenntes Einstellen der Ramipril- und Amlodipin-Komponente erfolgen (Einzelheiten hierzu finden sich in den Fachinformationen der jeweiligen Einzelkomponenten). Ramipril/Amlodipin 089PHARM wird nur für Patienten empfohlen, die auf 5 mg Ramipril als optimale Erhaltungsdosis während der Dosistitration von Ramipril umgestellt wurden.

Die Tagesdosis von Ramipril bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte auf der Kreatinin-Clearance basieren:

• wenn die Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min beträgt, besteht keine Notwendigkeit der Anpassung der Anfangsdosis (2,5 mg/Tag); die maximale Tagesdosis beträgt 10 mg;
• wenn die Kreatinin-Clearance zwischen 30-60 ml/min beträgt, besteht keine Notwendigkeit der Anpassung der Anfangsdosis (2,5 mg/Tag); die maximale Tagesdosis beträgt 5 mg;
• wenn die Kreatinin-Clearance zwischen 10-30 ml/min beträgt, beträgt die Anfangsdosis 1,25 mg/Tag und die maximale Tagesdosis beträgt 5 mg;
• bei Hämodialysepatienten mit Hypertonie ist Ramipril leicht dialysierbar; die Anfangsdosis beträgt 1,25 mg/Tag und die maximale Dosis beträgt 5 mg; das Arzneimittel sollte einige Stunden nach der Durchführung der Hämodialyse verabreicht werden.

Amlodipin ist nicht dialysierbar. Es sollte daher bei Dialysepatienten mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel im Serum sollten während der Behandlung mit Ramipril/Amlodipin 089PHARM überwacht werden. Falls sich die Nierenfunktion verschlechtert, wird empfohlen, die Behandlung mit Ramipril/Amlodipin 089PHARM abzubrechen und stattdessen die Einzelkomponenten in entsprechend angepasster Dosierung zu verabreichen.

Ältere Patienten

Die Anfangsdosierungen sollten niedriger sein und eine nachfolgende Dosistitration sollte allmählicher erfolgen, da die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen höher ist. Bei sehr alten und gebrechlichen Patienten wird Ramipril/Amlodipin 089PHARM nicht empfohlen.

Bei älteren Menschen können die normalen Dosierungsschemata von Amlodipin verwendet werden, bei der Dosistitration ist jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Ramipril/Amlodipin 089PHARM wird nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter dem Alter von 18 Jahren empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vorliegen.

Die aktuell verfügbaren Daten für die Bestandteile Ramipril und Amlodipin werden in den Abschnitten 4.8, 5.1, 5.2 und 5.3 beschrieben, aber es kann keine spezifische Empfehlung für die Dosierung gemacht werden.

Art der Anwendung

Ramipril/Amlodipin 089PHARM ist für die orale Einnahme bestimmt.

Ramipril/Amlodipin 089PHARM kann einmal täglich, zur selben Tageszeit, mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Kapseln sollten nicht gekaut oder zerdrückt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Im Zusammenhang mit Ramipril/Amlodipin 089PHARM

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, Dihydropyridine, andere ACE (Angiotensin Converting Enzyme)-Hemmer oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Im Zusammenhang mit Ramipril:

• Vorgeschichte von Angioödem (erblich, idiopathisch früheres Angioödem aufgrund der Einnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten)
• Extrakorporale Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen (siehe Abschnitt 4.5)
• Signifikante beidseitige Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere
• Zweites und drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)
• Ramipril darf nicht bei hypotensiven oder hämodynamisch instabilen Patienten angewandt werden
• Die gleichzeitige Anwendung von Ramipril/Amlodipin 089PHARM mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
• Gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung mit Ramipril/Amlodipin 089PHARM darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

Im Zusammenhang mit Amlodipin:

• Schwere Hypotonie
• Schock (einschließlich kardiogener Schock)
• Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. höhergradige Aortenstenose)
• Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Im Zusammenhang mit Ramipril:

Besondere Patientengruppen

• Schwangerschaft:

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

• Patienten mit besonderem Hypertonie-Risiko

Patienten mit stark erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Es besteht das Risiko eines plötzlichen ausgeprägten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung. Dies gilt insbesondere, wenn ein ACE-Hemmer zum 1. Mal oder erstmals gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wird oder bei der 1. Dosissteigerung.

Eine signifikante Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, die eine ärztliche Überwachung mit Kontrolle des Blutdrucks erfordert, ist z. B. bei folgenden Patienten zu erwarten:

• Patienten mit schwerer Hypertonie
• Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz
• Patienten mit einer hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z. B. Aorten- oder Mitralklappenstenose)
• Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose mit einer zweiten funktionsfähigen Niere
• Patienten mit manifestem oder latentem Flüssigkeits- oder Salzmangel (einschließlich Patienten mit Diuretika)
• Patienten mit Leberzirrhose und/oder Aszites
• Patienten, bei denen ein größerer operativer Eingriff durchgeführt wird oder während einer Anästhesie mit Arzneimitteln, die eine Hypotonie verursachen können.

Es wird allgemein empfohlen, eine Dehydratation, Hypovolämie oder Salzmangel vor dem Behandlungsbeginn zu korrigieren (bei Patienten mit Herzinsuffizienz müssen solche Korrekturmaßnahmen jedoch sorgfältig mit dem Risiko der Volumenüberlastung abgewogen werden).

• Vorübergehende oder anhaltende Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt
• Patienten mit dem Risiko der kardialen oder zerebralen Ischämie im Fall der akuten Hypotonie

Während der Anfangsphase der Behandlung muss der Patient sorgfältig ärztlich überwacht werden.

• Ältere Patienten

Siehe Abschnitt 4.2.

Operation

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern, wie Ramipril, möglichst einen Tag vor der geplanten Operation auszusetzen.

Überwachung der Nierenfunktion

Die Nierenfunktion sollte vor und während der Behandlung überwacht werden und eine entsprechende Dosisanpassung insbesondere während der ersten Behandlungswochen vorgenommen werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedürfen einer besonders engmaschigen Kontrolle (siehe Abschnitt 4.2). Insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder nach Nierentransplantation besteht das Risiko einer Nierenfunktionsstörung.

Überempfindlichkeit/Angioödem

Bei Patienten unter ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, wurde über das Auftreten von Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Im Fall von Angioödemen ist Ramipril abzusetzen.

Es sollte unverzüglich eine Notfallbehandlung eingeleitet werden. Patienten sollten mindestens 12 bis 24 Stunden in Beobachtung bleiben und erst nach dem vollständigen Abklingen der Symptome entlassen werden.

Bei Patienten unter ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, wurde über das Auftreten von intestinalen Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Patienten litten unter Abdominalschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Ramipril/Amlodipin 089PHARM begonnen werden. Eine Behandlung mit Ramipril/Amlodipin 089PHARM darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko von Angioödemen führen (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge, mit oder ohne Beeinträchtigung der Atmung) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Anaphylaktische Reaktionen während einer Hyposensibilisierung

Die Wahrscheinlichkeit und Schwere anaphylaktischer und anaphylaktoider Reaktionen auf Insektengift und andere Allergene wird unter ACE-Hemmung erhöht. Eine vorübergehende Absetzung von Ramipril sollte vor der Hyposensibilisierung in Erwägung gezogen werden.

Hyperkaliämie

ACE-Hemmer können Hyperkaliämie verursachen, da sie die Freisetzung von Aldosteron hemmen. Diese Wirkung ist für gewöhnlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutend. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und/oder bei Patienten, die Kaliumpräparate einnehmen (einschließlich Salzersatz), kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim oder Co-Trimoxazol, auch bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol, sowie insbesondere Aldosteronantagonisten oder Angiotensin-Rezeptorantagonisten, bei Patienten im Alter über 70 Jahren, bei Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus, oder bei Patienten, die andere Wirkstoffe einnehmen, die mit Anstiegen des Kaliumspiegels im Serum verbunden sind, oder bei solchen Zuständen wie Dehydratation, akute kardiale Dekompensation, metabolische Azidose kann eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptorantagonisten sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, vorsichtig eingesetzt werden, und der Kaliumspiegel im Serum sowie die Nierenfunktion sollten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Hyponatriämie

Das Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) und eine nachfolgende Hyponatriämie wurden bei einigen mit Ramipril behandelten Patienten beobachtet. Es wird empfohlen, die Natriumspiegel im Serum bei älteren und anderen Patienten mit einem Risiko für Hyponatriämie regelmäßig zu überwachen.

Neutropenie/Agranulozytose

In seltenen Fällen wurden Neutropenie/Agranulozytose sowie Thrombozytopenie und Anämie beobachtet, auch über Knochenmarkdepression wurde berichtet. Zur Erkennung einer möglichen Leukopenie wird eine Kontrolle der Leukozytenwerte empfohlen. Eine häufigere Überwachung ist ratsam in der Anfangsphase der Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Kollagenose (z. B. Lupus erythematodes oder Sklerodermie) und allen Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die Veränderungen des Blutbilds verursachen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Ethnische Unterschiede

ACE-Hemmer verursachen eine höhere Rate von Angioödemen bei schwarzen Patienten als bei nicht schwarzen Patienten.

So, wie bei anderen ACE-Hemmern auch, kann Ramipril weniger wirksam sein bei der Senkung des Blutdrucks in der schwarzen Bevölkerung als bei nicht schwarzen Patienten, möglicherweise bedingt durch eine höhere Häufigkeit von Bluthochdruck mit niedrigem Reninspiegel bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.

Husten

Husten wurde bei der Anwendung von ACE-Hemmern berichtet. Charakteristisch ist, dass der Husten unproduktiv und anhaltend ist und nach Beendigung der Therapie abklingt. Durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte bei der Differentialdiagnose von Husten berücksichtigt werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Im Zusammenhang mit Amlodipin:

Hypertensive Krise

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise konnte bisher nicht bestätigt werden.

Herzinsuffizienz

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz mit Calciumkanalblockern ist Vorsicht geboten. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie gab es im Vergleich zur Placebogruppe bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) unter Amlodipin vermehrte Berichte von Lungenödemen (siehe Abschnitt 5.1). Calciumkanalblocker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertzeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werte sind höher; Dosisempfehlungen bestehen nicht. Amlodipin sollte daher bei diesen Patienten am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden und sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion können eine langsame Dosistitration sowie engmaschige Überwachung notwendig sein.

Ältere Patienten

Bei älteren Menschen sollte die Erhöhung der Dosis mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Amlodipin kann bei derartigen Patienten in üblichen Dosierungen angewendet werden. Zwischen dem Grad der Nierendysfunktion und den Veränderungen der Amlodipinplasmaspiegel besteht keine Korrelation. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Im Zusammenhang mit Ramipril

Gegenanzeigen für die gleichzeitige Anwendung

Extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt, wie Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z. B. Polyacrylnitrilmembranen) und Low-Density-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat aufgrund eines erhöhten Risikos schwerer anaphylaktoider Reaktionen (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine solche Behandlung erforderlich ist, sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder einer anderen Antihypertensiva-Klasse erwogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmer mit Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die kombinierte Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzungsmittel oder kaliumhaltiger Salzersatz:

Obwohl der Kaliumspiegel im Serum normalerweise innerhalb der normalen Grenzen bleibt, kann bei manchen mit Ramipril behandelten Patienten Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren, oder Amilorid), Kaliumergänzungsmittel, oder kaliumhaltiger Salzersatz können zu bedeutenden Anstiegen des Kaliumspiegels im Serum führen. Vorsicht ist auch bei der gemeinsamen Verabreichung von Ramipril mit anderen Mitteln geboten, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), da Trimethoprim dafür bekannt ist, wie Amilorid als kaliumsparendes Diuretikum zu wirken. Daher wird die Kombination von Ramipril mit den oben erwähnten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, sollten sie vorsichtig und unter häufiger Überwachung des Kaliumspiegels im Serum erfolgen.

Ciclosporin: Hyperkaliämie kann während der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmern mit Ciclosporin auftreten. Die Überwachung von Kalium im Serum wird empfohlen.

Heparin: Hyperkaliämie kann während der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmern mit Heparin auftreten. Die Überwachung von Kalium im Serum wird empfohlen.

Sonstige, Kalium im Plasma erhöhende Wirkstoffe (einschließlich Angiotensin-II-Antagonisten, Tacrolimus): Hyperkaliämie kann auftreten, daher ist eine strenge Überwachung des Kaliumspiegels im Serum erforderlich.

Antihypertensiva (z. B. Diuretika) und andere Stoffe, die den Blutdruck senken können (z. B. Nitrate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika, akuter Alkoholkonsum, Baclofen, Alfuzosin, Doxazosin, Prazosin, Tamsulosin, Terazosin): Eine Verstärkung des Risikos eines Blutdruckabfalls ist zu erwarten (siehe Abschnitt 4.2 für Diuretika).

Vasopressor-Sympathomimetika und andere Stoffe (z. B. Isoproterenol, Dobutamin, Dopamin, Epinephrin), die die antihypertensive Wirkung von Ramipril reduzieren können: Die Überwachung des Blutdrucks wird empfohlen.

Allopurinol, Immunsuppressiva, Corticosteroide, Procainamid, Zytostatika und andere Stoffe, die das Blutbild verändern können: Erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4).

Lithiumsalze: Die Ausscheidung von Lithiumsalzen kann durch ACE-Hemmer gesenkt werden, so dass die toxische Wirkung von Lithium zunehmen kann. Der Lithiumspiegel muss beobachtet werden.

Antidiabetika einschließlich Insulin: Es kann zu einer Hypoglykämie kommen. Die Überwachung des Blutzuckerspiegels wird empfohlen.

Nicht-steroidale Antirheumatika und Acetylsalicylsäure: Die Reduzierung der antihypertensiven Wirkung von Ramipril ist zu erwarten. Außerdem kann die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSAIDs das Risiko einer Nierenfunktionsstörung und eines Anstiegs des Serumkaliumspiegels erhöhen.

mTOR-Hemmer, Racecadotril, Vildagliptin: Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko von Angioödemen führen (siehe Abschnitt 4.4).

Im Zusammenhang mit Amlodipin

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Amlodipin

CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder moderaten CYP3A4-Hemmern (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Makrolide wie Erythromycin oder Clarithromycin sowie Verapamil oder Diltiazem) kann zu einem signifikanten Anstieg der Amlodipin-Exposition führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik können bei älteren Patienten ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Kontrolle sowie eine Dosisanpassung notwendig werden.

Clarithromycin ist ein CYP3A4-Inhibitor. Es besteht ein erhöhtes Risiko der Hypotonie bei Patienten, die Clarithromycin mit Amlodipin erhalten. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Amlodipin wird eine engmaschige Überwachung der Patienten empfohlen.

CYP3A4-Induktoren: Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]).

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen.

Dantrolen (Infusion): Bei Tieren wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumblockern wie Amlodipin bei Patienten, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden, zu vermeiden.

Wirkung von Amlodipin auf andere Arzneimittel

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung anderer Antihypertensiva.

Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin besteht das Risiko eines erhöhten Tacrolimus-Spiegels im Blut. Um die Toxizität von Tacrolimus zu vermeiden, muss bei mit Tacrolimus behandelten Patienten, die Amlodipin erhalten, der Tacrolimus-Spiegel im Blut überwacht und gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden.

Cyclosporin: Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Ciclosporin und Amlodipin an gesunden Probanden oder anderen Patientengruppen durchgeführt. Eine Ausnahme sind Patienten mit Nierentransplantation, bei denen variable Anstiege der Talspiegelkonzentrationen (durchschnittlich 0 % bis 40 %) von Ciclosporin beobachtet wurden. Bei Patienten mit Nierentransplantation sollte unter Anwendung von Amlodipin eine Überwachung der Ciclosporinspiegel erwogen und, falls erforderlich, eine Dosisreduktion von Ciclosporin vorgenommen werden.

Simvastatin: Die gleichzeitige Mehrfachgabe von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führte, im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin, zu einer 77 %igen Erhöhung der Simvastatin-Exposition. Bei Patienten, die Amlodipin erhalten, ist die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich zu beschränken.

In klinischen Studien zur Wechselwirkung beeinträchtigt Amlodipin die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin nicht.

mTOR-Inhibitoren: mTOR-Inhibitoren, wie Sirolimus, Temsirolimus, und Everolimus sind CYP3A-Substrate. Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-Inhibitoren die mTOR-Inhibitoren-Exposition erhöhen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Im Zusammenhang mit Ramipril:

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Im Zusammenhang mit Amlodipin:

Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft konnte bisher noch nicht bestätigt werden.

In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dann empfohlen, wenn keine sichereren Therapiealternativen zur Verfügung stehen und die Krankheit ein höheres Risiko für Mutter und Fötus bedingt.

Stillzeit:

Im Zusammenhang mit Ramipril:

Da ungenügende Erkenntnisse zur Anwendung von Ramipril in der Stillzeit vorliegen, wird Ramipril nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Im Zusammenhang mit Amlodipin:

Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat. Bei der Entscheidung, entweder weiter zu stillen/ abzustillen oder die Behandlung mit Amlodipin fortzusetzen/abzusetzen, sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie mit Amlodipin für die Mutter zu berücksichtigen.

Fruchtbarkeit:

Im Zusammenhang mit Amlodipin:

Bei einigen Patienten, die mit Calciumblockern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ramipril/Amlodipin 089PHARM hat einen geringen bis mäßigten Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen. Wenn Patienten an Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Abgeschlagenheit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit eingeschränkt sein. Besonders zu Beginn der Behandlung ist Vorsicht geboten.

4.8 Nebenwirkungen

Die unerwünschten Ereignisse, die entweder mit Ramipril oder mit Amlodipin alleine beobachtet wurden, können potenzielle Nebenwirkungen von Ramipril/Amlodipin 089PHARM sein.

Geschätzte Häufigkeiten von Reaktionen werden nach der folgenden Konvention eingestuft: häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Pädiatrische Altersgruppe

Die Sicherheit von Ramipril wurde bei 325 Kindern und Jugendlichen im Alter von 2-16 Jahren während 2 klinischen Studien untersucht. Während die Art und Schwere der unerwünschten Ereignisse jenen bei Erwachsenen ähnelten, ist die Häufigkeit der folgenden Nebenwirkungen bei Kindern höher:

• Tachykardie, verstopfte Nase und Rhinitis, „häufig“ (d. h. ≥ 1/100 bis < 1/10) bei der pädiatrischen Altersgruppe, und „gelegentlich“ (d. h. ≥ 1/1.000 bis < 1/100) bei der erwachsenen Altersgruppe.
• Konjunktivitis „häufig“ (d. h. ≥ 1/100 bis < 1/10) bei der pädiatrischen Altersgruppe, bei der erwachsenen Altersgruppe hingegen „selten“ (d. h. ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000).
• Tremor und Urtikaria „gelegentlich“ (d. h. ≥ 1/1.000 bis < 1/100) bei der pädiatrischen Altersgruppe, bei der erwachsenen Altersgruppe hingegen „selten“ (d. h. ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000).

Das Sicherheitsprofil insgesamt für Ramipril bei pädiatrischen Patienten unterscheidet sich nicht wesentlich vom Sicherheitsprofil bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Zusammenhang mit Ramipril:

Symptome:

Die mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern verbundenen Symptome können übermäßige periphere Vasodilatation (mit markierter Hypotonie, Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen umfassen.

Behandlung:

Der Patient sollte genau überwacht und die Behandlung symptomatisch und unterstützend sein. Empfohlene Maßnahmen umfassen die primäre Detoxifikation (Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien) sowie Maßnahmen zur Wiederherstellung des hämodynamischen Gleichgewichts, einschließlich der Verabreichung von Alpha₁-adrenergen Antagonisten oder Verabreichung von Angiotensin II (Angiotensinamid). Ramiprilat, der aktive Metabolit von Ramipril, ist kaum dialysierbar.

Im Zusammenhang mit Amlodipin:

Die Erfahrungen mit beabsichtigten Überdosierungen bei Menschen sind begrenzt.

Symptome

Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine markante Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen kann. Ausgeprägte und möglicherweise anhaltende systemische Hypotonie bis hin zu und einschließlich einer tödlichen Schockreaktion wurden berichtet.

Als Folge einer Überdosierung mit Amlodipin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24-48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebungsmaßnahmen (einschließlich Flüssigkeitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung können Auslöser sein.

Behandlung

Bei klinisch relevanter Hypotonie aufgrund einer Überdosis Amlodipin bedarf es aktiver Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Kontrolle der Flüssigkeitsbilanz und der Urinausscheidung.

Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor verabreicht werden, sofern dieser nicht kontraindiziert ist. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann bei der Umkehr der Effekte der Calciumkanalblockade von Nutzen sein.

Eine Magenspülung kann in bestimmten Fällen sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Aktivkohle bis zu 2 Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorption von Amlodipin verringert wird.

Da Amlodipin in großem Umfang an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse nicht erfolgversprechend.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer, Kombinationen; ACE-Hemmer und Calciumkanalblocker, ATC-Code: C09BB07

Wirkmechanismus von Ramipril:

Ramiprilat, der aktive Metabolit des Prodrugs Ramipril, hemmt das Enzym Dipeptidylcarboxypeptidase I (auch als Angiotensin Converting Enzyme oder Kininase II bekannt). Dieses Enzym katalysiert in Plasma und Gewebe die Umwandlung von Angiotensin I in die vasokonstriktorisch wirkende Substanz Angiotensin II und den Abbau des Vasodilatators Bradykinin. Eine verminderte Bildung von Angiotensin II und die Hemmung des Bradykininabbaus führen zu einer Vasodilatation.

Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Aldosteron stimuliert, verursacht Ramiprilat eine Verminderung der Aldosteronsekretion. Im Durchschnitt sprachen Hypertoniker mit schwarzer Hautfarbe (afrokaribische Patienten), generell eine hypertensive Population mit niedriger Reninaktivität, geringer auf eine Monotherapie mit ACE-Hemmern an als Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Pharmakodynamische Wirkung

Die Gabe von Ramipril bewirkt eine deutliche Abnahme des peripheren arteriellen Widerstands. In der Regel kommt es zu keinen wesentlichen Veränderungen des renalen Plasmaflusses und der glomerulären Filtrationsrate. Die Gabe von Ramipril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei den meisten Patienten tritt die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis 1-2 Stunden nach der oralen Einnahme ein. Die maximale Wirkung einer Einzeldosis wird in der Regel 3-6 Stunden nach der oralen Einnahme erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis hält in der Regel über 24 Stunden an.

Die maximale blutdrucksenkende Wirkung einer kontinuierlichen Behandlung mit Ramipril wird in der Regel nach 3-4 Wochen erreicht. Es ist belegt, dass die blutdrucksenkende Wirkung über eine 2-jährige Langzeittherapie erhalten bleibt.

Plötzliches Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Wirkmechanismus von Amlodipin:

Amlodipin ist ein Calciumantagonist vom Dihydropyridintyp, der den Einstrom von Calciumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen hemmt (Blockade der langsamen Calciumkanäle; Calciumkanalblocker). Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf der Erschlaffung der glatten Gefäßmuskulatur. Die genaue Wirkungsweise, durch die Amlodipin antianginös wirkt, ist noch nicht vollständig bekannt, es verringert die Ischämie jedoch durch folgende zwei Wirkungen:

• Periphere Arteriolen werden erweitert. Damit wird der periphere Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss, gesenkt. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, verringert diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.
• Wahrscheinlich bewirkt Amlodipin eine Dilatation von koronaren Arterien und Arteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Durch diese Dilatation wird die myokardiale Sauerstoffversorgung bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder vasospastische Angina) verstärkt.

Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin zu einer signifikanten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei Amlodipingabe nicht mit akutem Blutdruckabfall zu rechnen.

Bei Patienten mit Angina pectoris bewirkt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin eine Erhöhung der Belastbarkeit, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Beschwerden sowie bis zur ST-Strecken-Senkung um 1 mm und eine Senkung der Anfallshäufigkeit und des Nitratbedarfs.

Unter Amlodipin kam es zu keinen unerwünschten metabolischen Wirkungen oder zu Veränderungen der Lipidwerte. Es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht angewendet werden.

Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK):

In einer unabhängigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multizenterstudie mit 1.997 Patienten (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis – CAMELOT) wurde die Wirkung von Amlodipin auf die Verhinderung klinischer Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit überprüft. Über 2 Jahre wurden von diesen Patienten 663 mit 5 bis 10 mg Amlodipin behandelt, 673 Patienten wurden mit 10 bis 20 mg Enalapril behandelt und 655 Patienten erhielten Placebo zusätzlich zu einer Standardtherapie mit Statinen, Betablockern, Diuretika oder Aspirin. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen, dass es bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit unter der Behandlung mit Amlodipin zu weniger Krankenhauseinweisungen wegen Angina pectoris und Revaskularisierungsmaßnahmen kommt.

Tabelle 1. Häufigkeit signifikanter klinischer Ergebnisse in CAMELOT

KI: Konfidenzintervall

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz:

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Grad II bis IV zeigten hämodynamische Untersuchungen und kontrollierte klinische Belastungsstudien keine klinische Verschlechterung durch Amlodipin. Messparameter waren Belastbarkeit, linksventrikuläre Ejektionsfraktion und klinische Symptomatik.

Eine placebokontrollierte Studie (PRAISE) zur Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien III bis IV, die mit Digoxin, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt wurden, zeigte, dass Amlodipin zu keiner Erhöhung des Mortalitätsrisikos oder der kombinierten Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz führte.

In einer anschließenden, langfristigen und placebokontrollierten Studie (PRAISE-2) mit Amlodipin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien III und IV ohne klinische Symptome oder objektive Befunde einer zugrundeliegenden ischämischen Erkrankung, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern, Digitalis und Diuretika in stabiler Dosis behandelt wurden, ergab sich für Amlodipin kein Einfluss auf die gesamte kardiovaskuläre Mortalität. In der gleichen Patientenpopulation wurde Amlodipin mit vermehrt berichteten Lungenödemen in Verbindung gebracht.

Treatment-to-Prevent-Heart-Attack (ALLHAT)-Studie

Um neuere Therapieansätze zu vergleichen, wurden die Auswirkungen auf Mortalität und Morbidität in einer randomisierten doppelblinden Studie (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) von täglich 2,5 bis 10 mg Amlodipin (Calciumkanalblocker) oder täglich 10 bis 40 mg Lisinopril (ACE-Hemmer) als First-Line-Therapie im Vergleich mit täglich 12,5 bis 25 mg Thiaziddiuretikum Chlortalidon bei leichter bis mittelschwerer Hypertonie untersucht.

In diese Studie wurden insgesamt 33.357 Hypertoniepatienten ab einem Alter von 55 Jahren eingeschlossen und über durchschnittlich 4,9 Jahre beobachtet. Sie hatten mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit, einschließlich Myokardinfarkt oder Apoplex in der Anamnese (> 6 Monate vor Einschluss in die Studie) bzw. eine andere nachgewiesene atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung (insgesamt 51,5 %), Typ 2 Diabetes (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), durch EKG oder Echokardiographie bestätigte linksventrikuläre Hypertrophie (20,9 %), Zigarettenraucher (21,9 %).

Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus Tod durch koronare Herzkrankheit oder nicht tödlichem Myokardinfarkt. Zwischen der Amlodipin-Therapie und der Chlortalidon-Therapie ergab sich hinsichtlich des primären Endpunkts kein signifikanter Unterschied (RR 0,98; 95 %-KI 0,90 bis 1,07; p = 0,65). Bei den sekundären Endpunkten war die Häufigkeit von Herzinsuffizienz (Bestandteil eines zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkts) in der Amlodipin-Gruppe im Vergleich mit der Chlortalidon-Gruppe signifikant höher (10,2 % vs. 7,7 %; RR 1,38; 95 %-KI 1,25 bis 1,52; p < 0,001). Bei der Gesamtmortalität gab es zwischen der Amlodipin-Therapie und der Chlortalidon-Therapie keine signifikanten Unterschiede (RR 0,96; 95 %-KI 0,89 bis 1,02; p = 0,20).

Kinder und Jugendliche

Im Zusammenhang mit Ramipril

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit 244 pädiatrischen Patienten mit Hypertonie (73 % primäre Hypertonie) im Alter von 6 - 16 Jahren erhielten die Patienten eine niedrige, mittlere oder hohe Ramipril-Dosis, um Ramiprilat-Plasmakonzentrationen zu erreichen, die dem Dosisbereich für Erwachsene von 1,25 mg, 5 mg und 20 mg auf Basis des Körpergewichts entsprachen. Nach 4 Wochen war Ramipril unwirksam bezüglich des Endpunktes systolische Blutdrucksenkung, senkte aber den diastolischen Blutdruck in der höchsten Dosis. Sowohl mittlere als auch hohe Ramipril-Dosen senkten signifikant den systolischen und diastolischen Blutdruck bei Kindern mit gesicherter Hypertonie.

Dieser Effekt wurde nicht in einer 4-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Dosiseskalationsstudie mit Absetzversuch bei 218 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 – 16 Jahren (75 % primäre Hypertonie) beobachtet, in der sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck einen mäßigen Reboundeffekt zeigte, jedoch keine statistisch signifikante Rückkehr zum Ausgangswert. Dies galt für alle drei geprüften Dosierungen (niedrige Dosis [0,625 mg - 2,5 mg], mittlere Dosis [2,5 mg - 10 mg] oder hohe Dosis [5 mg - 20 mg] Ramipril basierend auf dem Körpergewicht). Ramipril hatte keine lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung bei den untersuchten Kindern und Jugendlichen.

Im Zusammenhang mit Amlodipin

In einer Studie, die 268 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren mit überwiegend sekundärer Hypertonie einschloss, zeigte der Vergleich einer 2,5-mg-Dosis und einer 5-mg-Dosis Amlodipin zu Placebo, dass beide Dosierungen den systolischen Blutdruck signifikant stärker senkten als Placebo. Der Unterschied zwischen den beiden Dosierungen war statistisch nicht signifikant.

Die Langzeiteffekte von Amlodipin auf das Wachstum, die Pubertät und die generelle Entwicklung wurden nicht untersucht. Die Langzeitwirkung von Amlodipin bei einer Behandlung in der Kindheit zur Verringerung kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter ist ebenfalls nicht bekannt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Im Zusammenhang mit Ramipril

Resorption

Ramipril wird nach oraler Anwendung schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert: Maximale Plasmakonzentrationen von Ramipril werden innerhalb von 1 Stunde erzielt. Basierend auf der Recovery im Urin beträgt die Resorption mindestens 56 % und wird durch die Gegenwart von Nahrungsmitteln im Magen-Darm-Trakt nicht wesentlich beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat beträgt nach oraler Gabe von 2,5 mg und 5 mg Ramipril 45 %.

Maximale Plasmakonzentrationen von Ramiprilat, dem einzigen aktiven Metaboliten von Ramipril, werden 2-4 Stunden nach der Einnahme von Ramipril erreicht. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden bei 1-mal täglicher Gabe der üblichen Ramipril-Dosierungen ungefähr am 4. Behandlungstag erreicht.

Verteilung

Die Serumproteinbindung beträgt für Ramipril etwa 73 %, für Ramiprilat ungefähr 56 %.

Biotransformation

Ramipril wird fast vollständig zu Ramiprilat sowie dem Diketopiperazinester, der Diketopiperazinsäure und den Glucuroniden von Ramipril und Ramiprilat metabolisiert.

Elimination

Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt größtenteils renal.

Die Ramiprilat-Plasmakonzentrationen nehmen polyphasisch ab. Aufgrund der starken, sättigungsfähigen Bindung an ACE und der langsamen Abspaltung vom Enzym zeigt Ramiprilat bei sehr niedrigen Plasmakonzentrationen eine verlängerte terminale Eliminationsphase.

Die effektive Halbwertszeit der Ramiprilat-Konzentration beträgt nach wiederholter 1-mal täglicher Gabe von 5-10 mg Ramipril 13-17 Stunden und länger bei der Gabe der niedrigeren Dosen (1,25-2,5 mg). Dieser Unterschied beruht auf der Sättigungskapazität der Enzym-Ramiprilat-Bindung.

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung einer 10 mg Einzeldosis Ramipril wurden in der Muttermilch weder Ramipril noch dessen Metabolit nachgewiesen. Die Auswirkungen nach Mehrfachdosen sind jedoch nicht bekannt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2)

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei sich die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance verhält. Daraus resultieren erhöhte Plasmakonzentrationen von Ramiprilat, die langsamer abnehmen als bei Nierengesunden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2)

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verzögert sich die Metabolisierung von Ramipril zu Ramiprilat aufgrund der geringeren Aktivität der hepatischen Esterasen. Diese Patienten weisen erhöhte Ramipril-Serumspiegel auf. Die maximale Plasmakonzentration von Ramiprilat ist bei diesen Patienten jedoch mit der von Lebergesunden identisch.

Kinder und Jugendliche

Das pharmakokinetische Profil von Ramipril wurde bei 30 pädiatrischen Patienten mit Hypertonie im Alter von 2 – 16 Jahren und einem Körpergewicht ≥ 10 kg untersucht. Nach Dosen von 0,05 bis 0,2 mg/kg wurde Ramipril schnell und umfangreich zu Ramiprilat metabolisiert. Maximale Plasmaspiegel von Ramiprilat traten innerhalb von 2 bis 3 Stunden auf. Die Ramiprilat-Ausscheidung korrelierte stark mit dem Logarithmus des Körpergewichts (p < 0,01) und mit der Dosis (p < 0,001). Die Clearance und das Verteilungsvolumen stiegen mit steigendem Kindesalter bei jeder Dosisgruppe an. Die Dosis von 0,05 mg/kg führte bei Kindern zu einer vergleichbaren Wirkstoffexposition wie 5 mg Ramipril bei Erwachsenen. Die Dosis von 0,2 mg/kg resultierte bei Kindern in einer höheren Wirkstoffexposition als die für Erwachsene empfohlene Maximaldosis von 10 mg pro Tag.

Im Zusammenhang mit Amlodipin

Absorption:

Nach oraler Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird 6-12 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 64-80 %.

Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme

Verteilung:

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaeiweiße gebunden sind. Ein Steady-State-Plasmaspiegel von Amlodipin wird nach 7 bis 8 Tagen einer aufeinanderfolgenden täglichen Dosierung erreicht.

Biotransformation/Elimination:

Amlodipin wird in der Leber größtenteils zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. 10 % der Substanz werden unverändert sowie 60 % der Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden.

Die Elimination aus dem Plasma ist zweiphasig mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 30-50 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktionsstörung:

Es sind sehr beschränkte klinische Daten zur Verabreichung von Amlodipin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen verfügbar. Patienten mit einer Leberinsuffizienz haben eine reduzierte Amlodipin-Clearance, was zu einer längeren Halbwertszeit und einer Zunahme der AUC von ungefähr 40-60 % führt.

Ältere Menschen:

Die Zeitspanne bis zum Erreichen der maximalen Amlodipin-Plasmakonzentrationen ist bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprachen den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.

Anwendung bei Kindern

Es wurde eine Studie zur Populationskinetik mit 74 hypertensiven Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren (mit 34 Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren und 28 Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren) durchgeführt, die Amlodipin zwischen 1,25 mg und 20 mg entweder einmal oder zweimal täglich erhielten. Bei den Kindern von 6 bis 12 Jahren und bei den Jugendlichen von 13 bis 17 Jahren betrug die durchschnittliche orale Clearance (CL/F) 22,5 bzw. 27,4 l/h, bei den männlichen Patienten 16,4 bzw. 21,3 l/h bei den weiblichen Patienten. Es wurde eine große Expositionsvariabilität zwischen den einzelnen Personen beobachtet. Die verfügbaren Daten bei Kindern unter 6 Jahren sind begrenzt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Im Zusammenhang mit Ramipril

Die orale Gabe von Ramipril bei Nagern und Hunden zeigte keine akute Toxizität.

Studien mit chronischer oraler Gabe wurden bei Ratten, Hunden und Affen durchgeführt. Dabei traten bei allen 3 Spezies Anzeichen von Elektrolytverschiebungen im Plasma und Blutbildveränderungen auf.

Bei Hunden und Affen wurde ab einer Tagesdosis von 250 mg/kg/Tag als Ausdruck der pharmakodynamischen Aktivität von Ramipril eine erhebliche Vergrößerung des juxtaglomerulären Apparats beobachtet. Tagesdosen von 2, 2,5 und 8 mg/kg Körpergewicht und Tag zeigten bei Ratten, Hunden bzw. Affen gute Verträglichkeit ohne Nebenwirkungen.

In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten, Kaninchen und Affen zeigten sich keine teratogenen Eigenschaften. Weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten wurde die Fertilität beeinträchtigt.

Die Verabreichung von Ramipril in einer Tagesdosis von 50 mg/kg Körpergewicht und darüber an tragende oder säugende Ratten führte bei den Nachkommen zu irreversiblen Nierenschädigungen (Nierenbeckenerweiterung).

Umfassende Studien zur Mutagenität an mehreren Testmodellen ergaben keine Anzeichen für mutagene oder genschädigende Eigenschaften von Ramipril.

Irreversible Nierenschäden wurden bei sehr jungen Ratten nach einmaliger Gabe von Ramipril beobachtet.

Im Zusammenhang mit Amlodipin

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine geringere Überlebensrate der Neugeborenen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse eine ähnlich hohe und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim

Menschen, bezogen auf mg/m²) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbedingten Wirkungen auf dem Gen- oder Chromosomen-Niveau.

*Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Crospovidon (Typ B)

Glyceryldibehenat (Ph.Eur.)

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171)

Indigokarmin (E132) (nur für die Stärken 5/5, 5/10 und 10/10)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium//OPA/Aluminium/PVC Blisterpackungen.

28, 30, 50, 60, 90, 98, 100 Kapseln in der Kartonschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

1. 7. INHABER DER ZULASSUNG

089PHARM GmbH

Terminalstraße Mitte 18

85356 München

Deutschland

1. 8. ZULASSUNGSNUMMERN

7018893.00.00

7018894.00.00

7018895.00.00

7018896.00.00

1. 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Zustelldatuш 30.10.2025

1. 10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2025

1. 11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig