Ramipril/Indapamid Egis 5 mg/1,5 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ramipril/Indapamid Egis 5 mg/1,5 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 5 mg Ramipril und 1,5 mg Indapamid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

80,1 mg Lactose (als 84,3 mg Lactose-Monohydrat) in jeder Hartkapsel.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel mit veränderter Wirkstofffreisetzung.

Unbeschriftete, selbstschließende Hartgelatinekapsel der Größe 0 mit hellgelbem Kapselunterteil und rotem Kapseloberteil, gefüllt mit zwei Tabletten. Die Länge der Hartkapsel beträgt etwa 21,7 mm. Eine Tablette, die Ramipril enthält, ist eine hellgelbe, runde, bikonvexe Tablette ohne Beschriftung auf beiden Seiten; weiße und gelblich-braune Flecken auf der Oberfläche dieser Tablette sind möglich. Die andere Tablette, die Indapamid enthält, ist eine weiße oder gelblich-weiße, runde, bikonvexe Tablette mit einer stilisierten I-Beschriftung auf einer Seite und ohne Beschriftung auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ramipril/Indapamid Egis ist zur Behandlung der essenziellen Hypertonie als Substitutionstherapie für erwachsene Patienten indiziert, die mit Ramipril und Indapamid in gleicher Dosierung wie in der Fixkombination, jedoch als separate Produkte, ausreichend eingestellt sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Tagesdosis ist eine Hartkapsel der angegebenen Stärke, die zur gleichen Tageszeit, vorzugsweise morgens, eingenommen wird. Die Tagesdosis sollte eine Hartkapsel nicht überschreiten.

Ramipril/Indapamid Egis ist nicht für die Ersttherapie vorgesehen.

Vor der Umstellung auf Ramipril/Indapamid Egis sollten Patienten mit stabilen Dosen der gleichzeitig eingenommenen Einzelkomponenten kontrolliert werden. Die Dosis von Ramipril/Indapamid Egis sollte auf den Dosen der einzelnen Komponente der Kombination zum Zeitpunkt des Wechsels basieren.

Wenn eine Änderung der Dosierung erforderlich ist, sollte die Titration mit den einzelnen Komponenten durchgeführt werden.

Spezielle Populationen

Ältere Menschen

Der Wechsel zu Ramipril/Indapamid Egis ist bei älteren Patienten möglich, nachdem die Dosis durch Titration der Einzelkomponenten festgelegt und die Nierenfunktion berücksichtigt wurde (siehe unten).

Die Titration von Ramipril sollte aufgrund des erhöhten Risikos unerwünschter Wirkungen, insbesondere bei sehr alten und gebrechlichen Patienten, schrittweise erfolgen. Bei älteren Menschen muss das Plasmakreatinin in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und Geschlecht angepasst werden. Ältere Patienten dürfen nur dann mit Ramipril/Indapamid Egis behandelt werden, wenn ihre Nierenfunktion normal oder nur minimal beeinträchtigt ist (aufgrund des Inhaltsstoffs Indapamid, siehe Details unten).

Nierenfunktionsstörung

Die Tagesdosis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte auf der Kreatinin-Clearance basieren (siehe Abschnitt 5.2). Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Behandlung aufgrund des Wirkstoffs Indapamid kontraindiziert. Wenn die Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min liegt, dürfen nach entsprechender Titration der Einzelkomponenten nur Ramipril/Indapamid Egis 5 mg/1,5 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung angewendet werden (da die maximale Tagesdosis von Ramipril bei diesen Patientengruppen 5 mg beträgt). Ramipril/Indapamid Egis 10 mg/1,5 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung dürfen bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Bei einer Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörung

Ramipril/Indapamid Egis ist aufgrund des Wirkstoffs Indapamid bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert und für die Behandlung von Patienten mit leichter/mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht geeignet, da in diesem Fall die empfohlene Tageshöchstdosis von Ramipril 2,5 mg beträgt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ramipril/Indapamid Egis bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Ramipril/Indapamid Egis kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Es muss mit einer ausreichenden Menge an Flüssigkeit geschluckt werden.

Um das Schlucken zu erleichtern, wird empfohlen, dass der Patient beim Schlucken der Hartkapsel den Kopf leicht nach vorne neigt.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder andere ACE-Hemmer (Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer) oder andere Sulfonamide oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten Hilfsstoffe.

Im Zusammenhang mit Ramipril

• Vorgeschichte von Angioödemen (hereditäre, idiopathische oder aufgrund früherer Angioödeme unter ACE-Hemmern oder AIIRA)
• Gleichzeitige Anwendung mit Sacubitril/Valsartan-Therapie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)
• Extrakorporale Behandlungen, die zu einem Kontakt des Blutes mit negativ geladenen Oberflächen führen (siehe Abschnitt 4.5)
• Signifikante bilaterale Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose in einer einzigen funktionierenden Niere
• Zweites und drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)
• Ramipril darf nicht bei Patienten mit Hypotonie oder hämodynamisch instabilen Zuständen angewendet werden.
• Die gleichzeitige Anwendung von Ramipril mit Aliskiren-haltigen Produkten ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörungen (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Im Zusammenhang mit Indapamid

• Schwere Nierenfunktionsstörung
• Hepatische Enzephalopathie oder schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion.
• Hypokaliämie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Alle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Verwendung der Einzelkomponenten gelten auch für Ramipril/Indapamid Egis.

Warnhinweise, die für Ramipril und Indapamid gelten

Bekannte Wechselwirkung zwischen ACE-Hemmern und Diuretika zu Beginn der Behandlung (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)

Risiko einer plötzlichen Hypotonie und/oder eines akuten Nierenversagens bei Beginn einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer bei bereits bestehender Natriumverarmung (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose) (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Vor der Umstellung auf Ramipril/Indapamid Egis sollten Patienten mit stabilen Dosen der gleichzeitig eingenommenen Einzelkomponenten kontrolliert werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) und bei signifikanter beidseitiger Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose in einer einzigen funktionierenden Niere ist die Behandlung mit Ramipril/Indapamid Egis kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

• Ramipril in Verbindung mit Nierenfunktion

  Die Nierenfunktion sollte vor und während der Behandlung überprüft und die Dosis angepasst werden, insbesondere in den ersten Wochen der Behandlung. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine besonders sorgfältige Überwachung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Es besteht das Risiko einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion, insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder nach einer Nierentransplantation.

• Indapamid in Verbindung mit Nierenfunktion

  Thiazide und verwandte Diuretika sind nur dann voll wirksam, wenn die Nierenfunktion normal oder nur minimal beeinträchtigt ist (Plasmakreatinin unter Werten in der Größenordnung von 25 mg/l, d. h. 220 µmol/l bei einem Erwachsenen). Bei älteren Menschen muss dieser Plasmakreatininwert in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und Geschlecht angepasst werden.

  Hypovolämie, die sekundär zum Wasser- und Natriumverlust durch das Diuretikum zu Beginn der Behandlung auftritt, führt zu einer Verringerung der glomerulären Filtration. Dies kann zu einem Anstieg des Harnstoffs im Blut und des Kreatinins im Plasma führen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz hat bei Personen mit normaler Nierenfunktion keine Auswirkungen, kann jedoch eine bereits bestehende Niereninsuffizienz verschlimmern.

Plasmakalium

Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums wird empfohlen.

• Ramipril und Plasmakalium - Hyperkaliämie

  Bei einigen Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Ramipril behandelt wurden, wurde Hyperkaliämie beobachtet. Zu den Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie zählen Patienten mit Niereninsuffizienz, Alter (> 70 Jahre), unkontrolliertem Diabetes mellitus oder Patienten, die Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika und andere den Kaliumspiegel im Plasma erhöhende Wirkstoffe einnehmen oder unter Erkrankungen wie Dehydratation, akuter kardialer Dekompensation oder metabolischer Azidose leiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung der oben genannten Wirkstoffe als angemessen erachtet wird, wird eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

• Indapamid und Plasmakalium

  Kaliumverlust mit Hypokaliämie ist das größte Risiko von Thiazid- und verwandten Diuretika. Hypokaliämie kann Muskelstörungen verursachen. Es wurden Fälle von Rhabdomyolyse gemeldet, hauptsächlich im Zusammenhang mit schwerer Hypokaliämie. Das Risiko des Auftretens einer Hypokaliämie (< 3,4 mmol/L) muss bei bestimmten Hochrisikopopulationen verhindert werden, d. h. bei älteren, mangelernährten und/oder polymedizierten Patienten, bei Patienten mit Leberzirrhose mit Ödemen und Aszites sowie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz. In dieser Situation erhöht eine Hypokaliämie die kardiale Toxizität von Digitalispräparaten und das Risiko von Arrhythmien.

  Auch Personen mit einem langen QT-Intervall sind gefährdet, unabhängig davon, ob die Ursache angeboren oder iatrogen ist. Hypokaliämie ist ebenso wie Bradykardie ein prädisponierender Faktor für das Auftreten schwerer Arrhythmien, insbesondere potenziell tödlicher Torsades de Pointes.

  In allen oben genannten Situationen ist eine häufigere Überwachung des Kaliumspiegels im Plasma erforderlich. Die erste Messung des Plasmakaliumspiegels sollte in der ersten Woche nach Beginn der Behandlung erfolgen.

  Die Erkennung von Hypokaliämie erfordert deren Korrektur. Eine Hypokaliämie in Verbindung mit einer niedrigen Magnesiumkonzentration im Serum kann therapieresistent sein, sofern der Magnesiumspiegel im Serum nicht korrigiert wird.

Plasmanatrium

Es wird empfohlen, die Serunatriumspiegel regelmäßig zu überwachen. Bei älteren Menschen und anderen Patienten mit einem Risiko für Hyponatriämie sollte dies noch häufiger erfolgen.

• Ramipril und Plasmanatrium - Hyponatriämie

  Bei einigen mit Ramipril behandelten Patienten wurde ein Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) und eine daraus resultierende Hyponatriämie beobachtet. Es wird empfohlen, den Natriumspiegel im Serum bei älteren Menschen und anderen Patienten, bei denen das Risiko einer Hyponatriämie besteht, regelmäßig zu kontrollieren.

• Indapamid und Plasmanatrium

  Dies muss vor Beginn der Behandlung und anschließend in regelmäßigen Abständen gemessen werden. Der Abfall des Natriumspiegels im Plasma kann zunächst asymptomatisch sein, daher ist eine regelmäßige Überwachung unerlässlich, die bei älteren Patienten und Patienten mit Leberzirrhose noch häufiger erfolgen sollte (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9). Jede Behandlung mit Diuretika kann zu Hyponatriämie führen, manchmal mit sehr schwerwiegenden Folgen. Hyponatriämie mit Hypovolämie kann für Dehydrierung und orthostatische Hypotonie verantwortlich sein. Der gleichzeitige Verlust von Chloridionen kann zu einer sekundären kompensatorischen metabolischen Alkalose führen: die Häufigkeit und das Ausmaß dieses Effekts sind gering.

Die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Verwendung der Einzelkomponenten gelten auch für Ramipril/Indapamid Egis.

Warnhinweise im Zusammenhang mit Ramipril

Schwangerschaft

ACE-Hemmer wie Ramipril oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AIIRA) sollten während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Sofern eine fortgesetzte Therapie mit ACE-Hemmern/AIIRA nicht als unbedingt notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Arzneimittel umgestellt werden, deren Sicherheitsprofil für die Anwendung während der Schwangerschaft bekannt ist. Bei Feststellung einer Schwangerschaft sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs sofort abgebrochen und, falls angebracht, eine alternative Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Patienten mit besonderem Risiko für Hypotonie

• Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

  Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System sind aufgrund der ACE-Hemmung einem Risiko für einen akuten starken Blutdruckabfall und eine Verschlechterung der Nierenfunktion ausgesetzt, insbesondere wenn ein ACE-Hemmer oder ein begleitendes Diuretikum zum ersten Mal oder bei der ersten Dosiserhöhung verabreicht wird. Eine signifikante Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ist zu erwarten, und eine medizinische Überwachung einschließlich Blutdruckkontrolle ist erforderlich, beispielsweise bei:

  • Patienten mit schwerer Hypertonie
  • Patienten mit dekompensierter kongestiver Herzinsuffizienz
  • Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z. B. Aorten- oder Mitralklappenstenose)
  • Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose und einer zweiten funktionierenden Niere
  • Patienten, bei denen ein Flüssigkeits- oder Salzverlust vorliegt oder auftreten kann (einschließlich Patienten, die Diuretika einnehmen)
  • Patienten mit Leberzirrhose und/oder Aszites
  • Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen oder während einer Anästhesie mit Mitteln, die eine Hypotonie hervorrufen.

Im Allgemeinen wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung eine Dehydrierung, Hypovolämie oder einen Salzverlust zu korrigieren (bei Patienten mit Herzinsuffizienz muss eine solche Korrekturmaßnahme jedoch sorgfältig gegen das Risiko einer Volumenüberlastung abgewogen werden).

• Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

  Es gibt Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine verminderte Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) erhöht. Eine doppelte Blockade des RAAS durch die kombinierte Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

  Wenn eine duale Blockadetherapie als absolut notwendig erachtet wird, sollte diese nur unter fachärztlicher Aufsicht und unter häufiger engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion, der Elektrolyte und des Blutdrucks erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

• Vorübergehende oder anhaltende Herzinsuffizienz nach MI

  • Patienten mit Risiko einer Herz- oder Hirnischämie bei akuter Hypotonie

    Die Anfangsphase der Behandlung erfordert eine besondere medizinische Überwachung.

• Ältere Menschen

  Siehe Abschnitt 4.2.

Operation

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern wie Ramipril nach Möglichkeit einen Tag vor der Operation abzubrechen.

Angioödem

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Ramipril behandelt wurden, wurde über Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Dieses Risiko eines Angioödems (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge, mit oder ohne Atembeeinträchtigung) kann bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die ein Angioödem verursachen können, wie die mTOR-Hemmern (mammalian target of rapamycin) (z.B. Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus); die Hemmern Vildagliptin oder Neprilysin (NEP)(wie Racecadotril) erhöht sein. Die Kombination von Ramipril mit Sacubitril/Valsartan ist aufgrund des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Bei Auftreten eines Angioödems muss Ramipril/Indapamid Egis abgebrochen werden.

Eine Notfalltherapie sollte umgehend eingeleitet werden. Der Patient sollte mindestens 12 bis 24 Stunden unter Beobachtung bleiben und nach vollständigem Abklingen der Symptome entlassen werden.

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Ramipril behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Patienten litten unter Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen).

Anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung

Die Wahrscheinlichkeit und Schwere von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und andere Allergene sind unter ACE-Hemmung erhöht. Vor einer Desensibilisierung sollte eine vorübergehende Absetzung von Ramipril/Indapamid Egis in Betracht gezogen werden.

Neutropenie/Agranulozytose

Neutropenie/Agranulozytose sowie Thrombozytopenie und Anämie wurden selten beobachtet, und es wurde auch über Knochenmarksdepression berichtet. Es wird empfohlen, die Anzahl der weißen Blutkörperchen zu überwachen, um eine mögliche Leukopenie erkennen zu können. Eine häufigere Überwachung wird in der Anfangsphase der Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei Patienten mit begleitenden Kollagenosen (z. B. Lupus erythematodes oder Sklerodermie) und bei allen Patienten empfohlen, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die Veränderungen im Blutbild verursachen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Ethnische Unterschiede

ACE-Hemmer verursachen bei schwarzen Patienten eine höhere Rate an Angioödemen als bei nicht-schwarzen Patienten.

Wie andere ACE-Hemmer, auch Ramipril kann bei schwarzen Menschen weniger wirksam bei der Senkung des Blutdrucks sein als bei nicht-schwarzen Patienten, möglicherweise aufgrund einer höheren Prävalenz von Bluthochdruck mit niedrigem Reninspiegel in der schwarzen hypertensiven Population.

Husten

Husten wurde bei der Anwendung von ACE-Hemmern berichtet. Typischerweise ist der Husten unproduktiv, anhaltend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. Ein durch ACE-Hemmer verursachter Husten sollte als Teil der Differenzialdiagnose von Husten in Betracht gezogen werden.

Warnhinweise im Zusammenhang mit Indapamid

Besondere Warnhinweise

Leberfunktionsstörung

Bei eingeschränkter Leberfunktion können Thiazid-Diuretika, insbesondere bei Elektrolytstörungen, eine hepatische Enzephalopathie verursachen, die zu einem Leberkoma führen kann. In diesem Fall muss die Verabreichung des Diuretikums sofort abgebrochen werden.

Lichtempfindlichkeit:

Bei Thiaziden und thiazidähnlichen Diuretika wurden Fälle von Lichtempfindlichkeitsreaktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Behandlung eine Lichtempfindlichkeitsreaktion auftritt, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn eine erneute Verabreichung des Diuretikums als notwendig erachtet wird, wird empfohlen, die der Sonne oder künstlichem UVA-Licht ausgesetzten Bereiche zu schützen.

Wasser-Elektrolyt-Haushalt:

(Siehe auch Warnhinweise zu Plasmanatrium- und Kaliumspiegeln im oben im Abschnitt „Warnhinweise, die für Ramipril und Indapamid gelten“).

• Plasmamagnesium:

  Es wurde gezeigt, dass Thiazide und verwandte Diuretika, einschließlich Indapamid, die Ausscheidung von Magnesium im Urin erhöhen, was zu Hypomagnesiämie führen kann (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

• Plasmakalzium:

  Thiazide und verwandte Diuretika können die Kalziumausscheidung im Urin verringern und einen leichten und vorübergehenden Anstieg des Plasmakalziums verursachen. Eine manifeste Hyperkalzämie kann auf einen zuvor nicht erkannten Hyperparathyreoidismus zurückzuführen sein.

  Die Behandlung sollte vor der Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.

Blutzucker:

Die Überwachung des Blutzuckerspiegels ist bei Diabetikern wichtig, insbesondere bei Vorliegen von Hypokaliämie.

Harnsäure:

Bei Patienten mit Hyperurikämie kann die Neigung zu Gichtanfällen erhöht sein.

Aderhauterguss, akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom:

Sulfonamid oder Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion hervorrufen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Kurzsichtigkeit und akutem Winkelverschlussglaukom führt. Zu den Symptomen gehören ein plötzlich einsetzender Rückgang der Sehschärfe oder Augenschmerzen, die typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Behandlung auftreten. Unbehandeltes akutes Winkelverschlussglaukom kann zu einem dauerhaften Verlust der Sehkraft führen. Die primäre Behandlung besteht darin, die Einnahme des Medikaments so schnell wie möglich abzubrechen. Wenn der Augeninnendruck weiterhin unkontrolliert bleibt, müssen möglicherweise sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen in Betracht gezogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelblockglaukoms können eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Vorgeschichte einschließen.

Bestandteile mit bekannter Wirkung

Ramipril/Indapamid Egis enthält Lactose und Natrium.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ramipril/Indapamid Egis nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bekannte Wechselwirkung zwischen ACE-Hemmern und Diuretika bei Behandlungsbeginn

Vor der Umstellung auf Ramipril/Indapamid Egis sollten Patienten mit stabilen Dosen der gleichzeitig eingenommenen Einzelkomponenten kontrolliert werden.

Risiko einer plötzlichen Hypotonie und/oder eines akuten Nierenversagens bei Beginn einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer bei bereits bestehender Natriumverarmung (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose).

Bei Hypertonie, wenn eine vorherige Diuretika-Behandlung zu einem Natriummangel geführt haben könnte, ist es notwendig:

• entweder das Diuretikum 3 Tage vor Beginn der Behandlung mit dem ACE-Hemmer abzusetzen und gegebenenfalls ein hypokaliämisches Diuretikum wieder einzusetzen.
• oder niedrige Anfangsdosen des ACE-Hemmers zu verabreichen und die Dosis schrittweise zu erhöhen.

Bei kongestiver Herzinsuffizienz sollte mit einer sehr niedrigen Dosis eines ACE-Hemmers begonnen werden, möglicherweise nach einer Reduzierung der Dosis des gleichzeitig verabreichten hypokaliämischen Diuretikums.

Überwachen Sie in jedem Fall die Nierenfunktion (Plasmakreatinin) während der ersten Wochen der Behandlung mit einem ACE-Hemmer.

Kontraindizierte Kombinationen (aufgrund der Ramipril-Komponente)

Aliskiren

Die gleichzeitige Anwendung von Ramipril mit Aliskiren-haltigen Produkten ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörungen (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Sacubitril/Valsartan

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Sacubitril/Valsartan ist kontraindiziert, da dies das Risiko für Angioödeme erhöht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die Behandlung mit Ramipril darf frühestens 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden. Sacubitril/Valsartan darf erst 36 Stunden nach der letzten Dosis von Ramipril/Indapamid Egis eingenommen werden.

Hochdurchflussmembranen

Extrakorporale Behandlungen, bei denen Blut mit negativ geladenen Oberflächen in Kontakt kommt, wie Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten Hochflussmembranen (z. B. Polyacrylnitril-Membranen) und Apherese von Lipoproteinen niedriger Dichte mit Dextransulfat, aufgrund des erhöhten Risikos schwerer anaphylaktoider Reaktionen (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine solche Behandlung erforderlich ist, sollte die Verwendung einer anderen Art von Dialysemembran oder einer anderen Klasse von blutdrucksenkenden Mitteln in Betracht gezogen werden.

Wechselwirkungen, die für Ramipril und Indapamid gemeinsam sind

Lithium

Die Ausscheidung von Lithium kann durch ACE-Hemmer verringert werden, wodurch die Lithiumtoxizität erhöht werden kann.

Ein erhöhter Plasmalithiumspiegel mit Anzeichen einer Überdosierung kann aufgrund von Indapamid auftreten, ebenso wie bei einer salzfreien Ernährung (verringerte Lithiumausscheidung im Urin). Daher wird eine Kombination mit Lithium nicht empfohlen. Ist jedoch die Verwendung von Diuretika erforderlich, sind eine sorgfältige Überwachung des Plasmalithiumspiegels und eine Dosisanpassung erforderlich.

NSAIDs, einschließlich COX-2-selektive Hemmer und Acetylsalicylsäure (ASA)

Die gleichzeitige Verabreichung von Ramipril/Indapamid Egis mit NSAIDs kann die Nierenfunktion verschlechtern und die blutdrucksenkende Wirkung verringern.

• In Verbindung mit Ramipril: Eine Verringerung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril ist zu erwarten. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einem Anstieg der Kaliämie führen.
• In Verbindung mit Indapamid: Die blutdrucksenkende Wirkung von Indapamid kann verringert sein. Dehydrierte Patienten sind einem Risiko für akutes Nierenversagen (verminderte glomeruläre Filtration) ausgesetzt. Die Patienten sollten hydriert werden, und die Nierenfunktion sollte zu Beginn der Behandlung überwacht werden.

Antihypertensive Mittel und andere Substanzen, die den Blutdruck weiter senken können (z. B. andere Diuretika, Nitrate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika, akuter Alkoholkonsum, Alfuzosin, Doxazosin, Prazosin, Tamsulosin, Terazosin, Neuroleptika), sollten in Kombination mit Ramipril/Indapamid Egis mit Vorsicht angewendet werden. Eine Verstärkung des Risikos einer Hypotonie ist zu erwarten.

Baclofen

Erhöhte antihypertensive Wirkung.

Die Patienten sollten hydriert werden, und die Nierenfunktion sollte zu Beginn der Behandlung überwacht werden.

Weitere Wechselwirkungen bezüglich der Ramipril-Monokomponente

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kaliumsalze, Heparin, kaliumsparende Diuretika und andere plasmakaliumsteigernde Wirkstoffe (einschließlich Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Trimethoprim und in fester Dosiskombination mit Sulfamethoxazol, Tacrolimus, Ciclosporin): Es kann zu Hyperkaliämie kommen, daher ist eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums erforderlich.

Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die kombinierte Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren mit einer höheren Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und verminderter Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) verbunden ist als die Anwendung eines einzelnen RAAS-wirksamen Mittels (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Vasopressoren, Sympathomimetika und andere Substanzen (z. B. Isoproterenol, Dobutamin, Dopamin, Adrenalin), die die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril verringern können: Eine Blutdrucküberwachung wird empfohlen.

Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikosteroide, Procainamid, Zytostatika und andere Substanzen, die das Blutbild verändern können: Erhöhte Wahrscheinlichkeit von hämatologischen Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4).

Antidiabetika einschließlich Insulin: Hypoglykämische Reaktionen können auftreten. Eine Blutzuckerüberwachung wird empfohlen.

mTOR-Hemmer oder Vildagliptin: Bei Patienten, die gleichzeitig Medikamente wie mTOR-Hemmer (z. B. Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus) oder Vildagliptin einnehmen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Angioödeme. Bei Beginn der Therapie ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Neprilysin (NEP)-Hemmer: Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und NEP-Hemmern wie Racecadotril wurde über ein erhöhtes Risiko für Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Andere Wechselwirkungen bezüglich der Indapamid-Monokomponente

Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung erfordern:

Medikamente, die Torsades de pointes induzieren, z. B. (unter anderem):

• Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid),
• Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium),

• bestimmte Antipsychotika:

  • Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin),
  • Benzamide (z. B. Amisulprid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid),
  • Butyrophenone (z. B. Droperidol, Haloperidol),
  • andere Antipsychotika (z. B. Pimozid),
• andere Substanzen: (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Moxifloxacin, Vincamin i. v., Methadon, Astemizol, Terfenadin).

In diesen Fällen besteht ein erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien, insbesondere Torsades de Pointes (Hypokaliämie ist ein Risikofaktor).

Überwachen Sie den Kaliumspiegel und korrigieren Sie gegebenenfalls vor der Einführung dieser Kombinationstherapie. Eine klinische Überwachung der Patienten, der Plasmaelektrolyte und des EKGs wird empfohlen.

Bei Hypokaliämie sollten Substanzen verabreicht werden, die keine Torsades de Pointes verursachen.

Andere Verbindungen, die Hypokaliämie verursachen: Amphotericin B (i. v.), Gluko- und Mineralokortikoide (systemische Verabreichung), Tetracosactid, stimulierende Abführmittel:

Das Risiko einer Hypokaliämie ist erhöht (additiver Effekt).

Plasmakalium sollte überwacht und bei Bedarf korrigiert werden. Besondere Vorsicht ist bei gleichzeitiger Digitalis-Behandlung geboten. Die Verwendung von nicht stimulierenden Abführmitteln wird empfohlen.

Digitalis-Präparate

Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie begünstigen die toxischen Wirkungen von Digitalis. Überwachen Sie den Plasmakalium- und Magnesiumspiegel sowie das EKG und passen Sie die Behandlung gegebenenfalls an.

Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern:

Allopurinol

Die gleichzeitige Behandlung mit Indapamid kann die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.

Zu berücksichtigende Kombinationen:

Kaliumsparende Diuretika (Amilorid, Spironolacton, Triamteren)

Obwohl rationale Kombinationen bei einigen Patienten sinnvoll sind, kann es dennoch zu Hypokaliämie oder Hyperkaliämie kommen (insbesondere bei Patienten mit Nierenversagen oder Diabetes). Plasmakalium und EKG sollten überwacht und die Behandlung bei Bedarf überprüft werden.

Metformin

Es besteht ein erhöhtes Risiko einer durch Metformin verursachten Laktatazidose aufgrund der Möglichkeit einer funktionellen Niereninsuffizienz in Verbindung mit Diuretika und insbesondere mit Schleifendiuretika. Verwenden Sie Metformin nicht, wenn der Plasmakreatininwert bei Männern 15 mg/l (135 µmol/l) und bei Frauen 12 mg/l (110 µmol/l) überschreitet.

Jodhaltige Kontrastmittel

Bei einer durch Diuretika verursachten Dehydrierung besteht ein erhöhtes Risiko für akutes Nierenversagen, insbesondere wenn hochdosierte jodhaltige Kontrastmittel verwendet werden. Vor der Verabreichung der jodhaltigen Verbindung ist eine Rehydrierung erforderlich.

Kalzium (Salze)

Eine verminderte Kalziumausscheidung über den Urin erhöht das Risiko einer Hyperkalzämie.

Ciclosporin, Tacrolimus

Das Plasmakreatinin kann ohne Veränderung der zirkulierenden Ciclosporin-Spiegel erhöht sein, selbst wenn kein Wasser-/Natriumverlust vorliegt.

Kortikosteroide, Tetracosactid (systemischer Weg:

Die blutdrucksenkende Wirkung ist vermindert (Wasser-/Natriumretention aufgrund von Kortikosteroiden).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Aufgrund der vorliegenden Daten zu den Einzelkomponenten wird Ramipril/Indapamid Egis während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4) und ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Im Zusammenhang mit Ramipril

Ramipril wird während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4) und ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Epidemiologische Daten zum Risiko einer Teratogenität nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters sind nicht schlüssig; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern eine fortgesetzte Therapie mit ACE-Hemmern nicht als unbedingt notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Medikamente umgestellt werden, deren Sicherheit während der Schwangerschaft nachgewiesen ist. Bei Feststellung einer Schwangerschaft sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Therapie begonnen werden.

Die Exposition gegenüber einer Therapie mit ACE-Hemmern/Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA) während des zweiten und dritten Trimesters kann bekanntermaßen zu Fötotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und Neugeborenentoxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) führen (siehe Abschnitt 5.3). Sollte eine Exposition gegenüber ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester stattgefunden haben, wird eine Ultraschalluntersuchung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Neugeborene, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie überwacht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Im Zusammenhang mit Indapamid

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) zur Anwendung von Indapamid bei Schwangeren vor. Langanhaltende Exposition gegenüber Thiazid während des dritten Schwangerschaftstrimesters kann das Plasma-Volumen der Mutter sowie den uteroplazentaren Blutfluss verringern, was zu einer fetoplazentaren Ischämie und Wachstumsverzögerung führen kann. Tierversuche lassen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen hinsichtlich der Reproduktionstoxizität erkennen (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Anwendung von Indapamid während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Ramipril/Indapamid Egis wird während der Stillzeit nicht empfohlen.

Im Zusammenhang mit Ramipril

Da nur unzureichende Informationen über die Anwendung von Ramipril während der Stillzeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.2), wird Ramipril nicht empfohlen. Alternative Behandlungen mit besser etablierten Sicherheitsprofilen während der Stillzeit sind vorzuziehen, insbesondere während der Stillzeit eines Neugeborenen oder Frühgeborenen.

Im Zusammenhang mit Indapamid

Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Ausscheidung von Indapamid/Metaboliten in die Muttermilch vor. Es kann zu Überempfindlichkeitsreaktionen gegen sulfonamidabgeleitete Arzneimittel und zu Hypokaliämie kommen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Indapamid ist eng mit Thiazid-Diuretika verwandt, die während der Stillzeit mit einer Abnahme oder sogar Unterdrückung der Laktation in Verbindung gebracht wurden. Indapamid wird während der Stillzeit nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen für Ramipril und das Kombinationsprodukt vor. Siehe Abschnitt 5.3.

Im Zusammenhang mit Indapamid

Reproduktionstoxizitätsstudien zeigten keine Auswirkungen auf die Fertilität bei weiblichen und männlichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Es werden keine Auswirkungen auf die menschliche Fertilität erwartet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Einige Nebenwirkungen (z. B. Symptome einer Blutdrucksenkung wie Schwindel) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen, insbesondere zu Beginn der Behandlung oder wenn ein weiteres blutdrucksenkendes Mittel hinzugefügt wird, und stellen daher ein Risiko in Situationen dar, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Bedienen von Fahrzeugen oder Maschinen).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:

Das Sicherheitsprofil von Ramipril umfasst anhaltenden trockenen Husten und Reaktionen aufgrund von Hypotonie. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen zählen Angioödeme, Hyperkaliämie, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Pankreatitis, schwere Hautreaktionen und Neutropenie/Agranulozytose.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Indapamid sind Hypokaliämie, Überempfindlichkeitsreaktionen, vor allem dermatologischer Art, bei Patienten mit einer Veranlagung zu allergischen und asthmatischen Reaktionen sowie makulopapulöse Hautausschläge.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen:

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) klassifiziert. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wird nach folgender Konvention eingestuft: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Im Zusammenhang mit der Kombination von Ramipril und Indapamid:

Analyse von Nebenwirkungen der Kombination von Ramipril und Indapamid

Es wurde eine prospektive, offene, multizentrische Phase-IV-Studie bei Patienten mit essenzieller Hypertonie durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit der gleichzeitigen Verabreichung von Indapamid SR und Ramipril zur Senkung des Blutdrucks bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Hypertonie zu untersuchen, deren Blutdruck (BP) durch Ramipril 5 mg, 10 mg oder Indapamid SR 1,5 mg allein nicht kontrolliert werden konnte. Die Behandlung mit der Kombination dauerte 10 Wochen, 194 Patienten bildeten die Sicherheitspopulation und erhielten mindestens eine Dosis der Kombinationstherapie.

Während der Studie wurden insgesamt 102 unerwünschte Ereignisse berichtet, unabhängig von ihrem Zusammenhang mit der Studienbehandlung, bei den in die Sicherheitspopulation eingeschlossenen Personen.

In der ersten Gruppe (Ramipril 5 mg) wurden bei 1 Patienten (1,1 % von 89) 4 unerwünschte Ereignisse gemeldet. In der zweiten Gruppe (Ramipril 10 mg) wurden 5 unerwünschte Ereignisse bei 3 Patienten (3,5 % von 83) gemeldet, in der dritten Gruppe (Indapamid SR) bei 1 Patienten (4,5 % von 22). Die Gesamtinzidenz über alle Behandlungsgruppen hinweg (insgesamt 194 Patienten) betrug 10 unerwünschte Ereignisse bei 5 Patienten (2,6 % von 194).

Zu diesen spezifischen unerwünschten Ereignissen gehörten:

• Herzstörungen mit Tachykardie wurden: 1 AE (0,5 % der Patienten) gemeldet.
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort mit Asthenie und Brustbeschwerden: jeweils 1 AE (0,5 % der Patienten), insgesamt 2 AE (1,0 % der Patienten) gemeldet.
• Störungen des Immunsystems mit Überempfindlichkeit: 1 AE (0,5 % der Patienten) gemeldet.
• Störungen des Nervensystems mit Schwindelgefühl: 1 AE (0,5 % der Patienten) gemeldet.
• Psychiatrische Störungen mit Somnolenz: 1 AE (0,5 % der Patienten) gemeldet.
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums mit Husten und Oropharyngealschmerzen: jeweils 1 AE (0,5% der Patienten), insgesamt 2 AE (1,0% der Patienten) gemeldet.
• Haut- und Unterhautgewebestörungen mit Juckreiz und Ausschlag: jeweils 1 AE (0,5% der Patienten), insgesamt 2 AEs (1,0% der Patienten) gemeldet.

Die Prozentsätze werden auf Basis der folgenden Daten berechnet: Probanden mit AE / Gruppe N (insgesamt 194, [N=194=89+83+22] Patienten).

Die gemeldeten Nebenwirkungen von Ramipril/Indapamid Egis waren konsistent mit dem Nebenwirkungsprofil von Ramipril und Indapamid als Monotherapie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Informationen über eine Überdosierung mit Ramipril/Indapamid Egis beim Menschen vor.

Symptome

Im Zusammenhang mit Ramipril

Zu den Symptomen einer Überdosierung von ACE-Hemmern können eine ausgeprägte periphere Vasodilatation (mit deutlicher Hypotonie, Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen gehören.

Im Zusammenhang mit Indapamid

Indapamid erwies sich bis zu einer Dosis von 40 mg, d. h. dem 27-fachen der therapeutischen Dosis, als frei von Toxizität.

Anzeichen einer akuten Vergiftung äußern sich vor allem in Form von Wasser-/Elektrolytstörungen (Hyponatriämie, Hypokaliämie). Klinische Symptome können Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Krämpfe, Schwindel, Benommenheit, Verwirrtheit, Polyurie oder Oligurie bis hin zur Anurie (durch Hypovolämie) sein.

Behandlung

Der Patient sollte engmaschig überwacht werden, und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen. Empfohlene Maßnahmen umfassen die primäre Entgiftung (Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien) sowie Maßnahmen zur Wiederherstellung der hämodynamischen Stabilität und des Wasser-/Elektrolyt-Haushalts in einem spezialisierten Zentrum, einschließlich der Gabe von alpha-1-adrenergen Agonisten oder Angiotensin II (Angiotensinamid). Ramiprilat, der aktive Metabolit von Ramipril, wird durch Hämodialyse nur unzureichend aus dem allgemeinen Kreislauf entfernt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Wirkstoffe, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken; ACE-Hemmer und Diuretika; ATC-Code: C09BA05

Wirkmechanismus

Im Zusammenhang mit Ramipril/Indapamid

Ramipril und Indapamid bewirken eine additive Synergie der blutdrucksenkenden Wirkungen der beiden Komponenten.

Im Zusammenhang mit Ramipril

Ramiprilat, der wirksame Abbauprodukt von Ramipril, hemmt das Enzym namens Dipeptidylcarboxypeptidase I (Synonyme: Angiotensin-Converting-Enzym oder Kininase II). In Plasma und Gewebe katalysiert dieses Enzym die Umwandlung von Angiotensin I in die aktive vasokonstriktorische Substanz Angiotensin II sowie den Abbau des aktiven Vasodilatators Bradykinin. Verminderte Bildung von Angiotensin-II und die Hemmung des Bradykininabbaus führen zu einer Gefäßerweiterung.

Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Aldosteron stimuliert, bewirkt Ramiprilat eine Verringerung der Aldosteronsekretion. Die durchschnittliche Reaktion auf eine Monotherapie mit ACE-Hemmern war bei schwarzen (afro-karibischen) Hypertoniepatienten (in der Regel eine Population mit niedrigem Reninspiegel) geringer als bei nicht-schwarzen Patienten.

Im Zusammenhang mit Indapamid

Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit einem Indolring, das pharmakologisch mit Thiaziddiuretika verwandt ist und durch Hemmung der Natriumrückresorption im kortikalen Verdünnungssegment wirkt. Es erhöht die Ausscheidung von Natrium und Chloriden über den Urin und in geringerem Maße auch die Ausscheidung von Kalium und Magnesium, wodurch die Urinausscheidung erhöht wird und eine blutdrucksenkende Wirkung erzielt wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

Im Zusammenhang mit Ramipril

Antihypertensive Eigenschaften

Die Verabreichung von Ramipril führt zu einer deutlichen Verringerung des peripheren arteriellen Widerstands. Im Allgemeinen gibt es keine wesentlichen Veränderungen des renalen Plasmastroms und der glomerulären Filtrationsrate. Die Verabreichung von Ramipril an Patienten mit Hypertonie führt zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und Stehen, ohne dass es zu einem kompensatorischen Anstieg der Herzfrequenz kommt.

Bei den meisten Patienten tritt die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis 1 bis 2 Stunden nach oraler Verabreichung ein. Die Spitzenwirkung einer Einzeldosis wird in der Regel 3 bis 6 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis hält in der Regel 24 Stunden an.

Die maximale blutdrucksenkende Wirkung einer fortgesetzten Behandlung mit Ramipril zeigt sich in der Regel nach 3 bis 4 Wochen. Es wurde nachgewiesen, dass die blutdrucksenkende Wirkung auch bei einer zweijährigen Behandlung bestehen bleibt.

Ein abruptes Absetzen von Ramipril führt nicht zu einem schnellen und übermäßigen Wiederanstieg des Blutdrucks.

Im Zusammenhang mit Indapamid

Studien der Phasen II und III mit Monotherapie haben eine 24 Stunden anhaltende blutdrucksenkende Wirkung gezeigt. Dies war bei Dosierungen der Fall, bei denen die harntreibende Wirkung von geringer Intensität war.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Indapamid hängt mit einer Verbesserung der arteriellen Compliance und einer Verringerung des arteriellen und peripheren Gesamtwiderstands zusammen. Indapamid reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.

Thiazid- und verwandte Diuretika haben eine Plateau-Therapiewirkung jenseits einer bestimmten Dosis, während Nebenwirkungen weiterhin zunehmen. Die Dosis sollte nicht erhöht werden, wenn die Behandlung unwirksam ist.

Es wurde auch gezeigt, dass Indapamid bei hypertensiven Patienten kurz-, mittel- und langfristig den Fettstoffwechsel nicht beeinträchtigt: Triglyceride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin; es beeinträchtigt auch nicht den Kohlenhydratstoffwechsel, selbst bei diabetischen hypertensiven Patienten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Bezogen auf Ramipril und Indapamid

Es wurde eine prospektive, offene, multizentrische Phase-IV-Studie bei Patienten mit essenzieller Hypertonie durchgeführt. Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit der gleichzeitigen Verabreichung von Indapamid SR und Ramipril zur Senkung des Blutdrucks bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie zu untersuchen, deren Blutdruck (BP) durch Ramipril 5 mg, 10 mg oder Indapamid SR 1,5 mg allein nicht kontrolliert werden konnte. Der primäre Endpunkt war die mittlere Senkung des systolischen Blutdrucks (SBP) nach 10-wöchiger Behandlung im Vergleich zum letzten systolischen Blutdruck (SBP) vor der gleichzeitigen Gabe von Ramipril und Indapamid SR. Sekundäre Endpunkte waren die Senkung des diastolischen Blutdrucks (DBP) nach 10 und 6 Wochen, die Senkung des SBP nach 6 Wochen, der Prozentsatz der Patienten, die eine Blutdruckkontrolle erreichten, die Anzahl der unerwünschten Ereignisse (AEs) und die Untersuchung der Sicherheit. Insgesamt erhielten 194 Patienten mindestens eine Dosis der Kombinationstherapie, 190 wurden in die mITT-Population aufgenommen. Nach einer 10-wöchigen Kombinationstherapie wurde bei Patienten, die zuvor mit Ramipril 5 mg (Gruppe 2) oder Ramipril 10 mg (Gruppe 3) behandelt worden waren und denen zu Beginn der Studie zusätzlich Indapamid SR 1,5 mg verabreicht worden war, ein signifikanter Rückgang des systolischen Blutdrucks gemessen. SBP sank um -17,7 mmHg (± 8,52, p<0,0001, N = 89) in Gruppe 2 und um -14,0 mmHg (± 6,30, p<0,0001, N = 81) in Gruppe 3 im Vergleich zur Ausgangslage. SBP sank signifikant um -16,3 mmHg (± 7,93, p<0,0001, N = 190) in der gesamten Studienpopulation, unabhängig von der Behandlungsgruppe. Der diastolische Blutdruck am Ende der Studie (EoS) sank im Vergleich zum Ausgangswert um -6,6 mmHg ± 7,38, -6,4 mmHg ± 5,22 und -6,6 mmHg ± 6,79 in Gruppe 2, Gruppe 3 bzw. in der gesamten Studienpopulation.

Die Indapamid-SR-Gruppe wurde aufgrund der zu geringen Patientenzahl (weniger als 30 Patienten in dieser Gruppe) nicht auf statistische Signifikanz untersucht.

Im Zusammenhang mit Ramipril

Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) haben die Verwendung der Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.

ONTARGET war eine Studie, die bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Herz-Kreislauf- oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder Typ-2-Diabetes mellitus mit Anzeichen einer Endorganschädigung durchgeführt wurde. VA NEPHRON-D war eine Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie.

Diese Studien haben keine signifikante positive Wirkung auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität gezeigt, während im Vergleich zur Monotherapie ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie, akutes Nierenversagen und/oder Hypotonie beobachtet wurde. Aufgrund ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten daher bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) war eine Studie, die darauf abzielte, den Nutzen einer Ergänzung der Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker durch Aliskiren bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankung oder beidem zu untersuchen. Die Studie wurde aufgrund eines erhöhten Risikos für unerwünschte Ergebnisse vorzeitig abgebrochen. Herz-Kreislauf-Todesfälle und Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe zahlenmäßig häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von Interesse (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger gemeldet als in der Placebo-Gruppe.

Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 4.2)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ramipril/Indapamid Egis bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Im Zusammenhang mit Ramipril

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit 244 pädiatrischen Patienten mit Bluthochdruck (73% primärer Bluthochdruck), im Alter von 6-16 Jahren, erhielten die Patienten entweder eine niedrige, mittlere oder hohe Dosis Ramipril, um Plasmakonzentrationen von Ramiprilat zu erreichen, die der Erwachsenendosis von 1,25 mg, 5 mg und 20 mg entsprechen, basierend auf dem Körpergewicht. Nach 4 Wochen zeigte Ramipril keine Wirkung hinsichtlich des Endpunkts der Senkung des systolischen Blutdrucks, senkte jedoch bei der höchsten Dosis den diastolischen Blutdruck. Sowohl mittlere als auch hohe Dosen von Ramipril zeigten eine signifikante Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks bei Kindern mit bestätigter Hypertonie.

Dieser Effekt wurde in einer 4-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Entzugsstudie mit 218 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren (75 % primäre Hypertonie) nicht beobachtet, in der sowohl der diastolische als auch der systolische Blutdruck einen moderaten Rebound zeigten, jedoch keine statistisch signifikante Rückkehr zum Ausgangswert in allen drei getesteten Dosierungen [niedrige Dosis (0,625 mg – 2,5 mg), mittlerer Dosis (2,5 mg – 10 mg) oder hoher Dosis (5 mg – 20 mg)) auf Basis des Körpergewichts. Ramipril zeigte bei der untersuchten pädiatrischen Population keine lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Im Zusammenhang mit Ramipril

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Ramipril schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert: die maximalen Plasmakonzentrationen von Ramipril werden innerhalb einer Stunde erreicht. Basierend auf der Urinausscheidung beträgt das Ausmaß der Resorption mindestens 56 % und wird durch das Vorhandensein von Nahrung im Magen-Darm-Trakt nicht signifikant beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat nach oraler Gabe von 2,5 mg und 5 mg Ramipril beträgt 45 %.

Die höchsten Plasmakonzentrationen von Ramiprilat, dem einzigen aktiven Metaboliten von Ramipril, werden 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme von Ramipril erreicht. Die stationären Plasmakonzentrationen von Ramiprilat nach einmal täglicher Gabe der üblichen Ramipril-Dosen werden etwa am vierten Tag der Behandlung erreicht.

Verteilung

Die Serumproteinbindung von Ramipril beträgt etwa 73 % und die von Ramiprilat etwa 56 %.

Biotransformation

Ramipril wird fast vollständig zu Ramiprilat, zum Diketopiperazinester, zur Diketopiperazinsäure und zu den Glucuroniden von Ramipril und Ramiprilat metabolisiert.

Elimination

Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt hauptsächlich über die Nieren.

Die Plasmakonzentrationen von Ramiprilat nehmen in einer mehrphasigen Weise ab. Aufgrund seiner starken, sättigbaren Bindung an ACE und seiner langsamen Dissoziation vom Enzym weist Ramiprilat eine verlängerte terminale Eliminationsphase bei sehr niedrigen Plasmakonzentrationen auf.

Nach mehrfacher einmal täglicher Gabe von Ramipril betrug die effektive Halbwertszeit der Ramiprilat-Konzentrationen 13-17 Stunden bei den 5–10-mg-Dosen und war bei den niedrigeren 1,25–2,5-mg-Dosen länger. Dieser Unterschied hängt mit der sättigbaren Kapazität des Enzyms zur Bindung von Ramiprilat zusammen.

Spezielle Populationen

Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2)

Die renale Ausscheidung von Ramiprilat ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert, und die renale Ramiprilat-Clearance steht in proportionalem Zusammenhang mit der Kreatinin-Clearance. Dies führt zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Ramiprilat, die langsamer abnehmen als bei Personen mit normaler Nierenfunktion.

Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2)

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war der Metabolismus von Ramipril zu Ramiprilat aufgrund einer verminderten Aktivität der Leberesterasen verzögert, und die Ramipril-Plasmaspiegel waren bei diesen Patienten erhöht. Die Spitzenkonzentrationen von Ramiprilat bei diesen Patienten unterscheiden sich jedoch nicht von denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Stillzeit

Eine einzelne orale Dosis Ramipril führte zu einem nicht nachweisbaren Gehalt an Ramipril und seinem Metaboliten in der Muttermilch. Die Wirkung mehrerer Dosen ist jedoch nicht bekannt. Ramipril/Indapamid Egis wird während der Stillzeit nicht empfohlen (siehe 4.6).

Im Zusammenhang mit Indapamid

Indapamid 1,5 mg wird in einer Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung geliefert, basierend auf einem Matrixsystem, in dem der Wirkstoff in einem Träger verteilt ist, der eine anhaltende Freisetzung von Indapamid ermöglicht.

Absorption

Der freigesetzte Anteil von Indapamid wird schnell und vollständig über den Magen-Darm-Trakt resorbiert. Nahrungsaufnahme beschleunigt geringfügig die Resorption, beeinflusst jedoch nicht die aufgenommene Wirkstoffmenge. Die Spitzen-Serumkonzentration nach einer Einzeldosis tritt etwa 12 Stunden nach der Einnahme auf; wiederholte Gabe verringert die Schwankungen der Serumspiegel zwischen zwei Dosen. Es gibt individuelle Unterschiede.

Verteilung

Die Bindung von Indapamid an Plasmaproteine beträgt 79 %. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 14 bis 24 Stunden (im Durchschnitt 18 Stunden). Der Gleichgewichtszustand wird nach 7 Tagen erreicht. Bei wiederholter Einnahme sammelt sich der Wirkstoff nicht im Körper an.

Stoffwechsel

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den Urin (70 % der Dosis) und den Stuhl (22 %) in Form von inaktiven Metaboliten.

Nierenfunktionsstörung

Die pharmakokinetischen Parameter sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert.

Pädiatrische Population

Ramipril/Indapamid Egis wird für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Im Zusammenhang mit Ramipril

Die orale Verabreichung von Ramipril hat sich bei Nagetieren und Hunden als frei von akuter Toxizität erwiesen. Studien zur chronischen oralen Verabreichung wurden an Ratten, Hunden und Affen durchgeführt. Bei allen drei Arten wurden Anzeichen für Veränderungen des Plasmaelektrolythaushalts und des Blutbildes festgestellt. Als Ausdruck der pharmakodynamischen Aktivität von Ramipril wurde bei Hunden und Affen bei täglichen Dosen von 250 mg/kg/Tag eine deutliche Vergrößerung des juxtaglomerulären Apparats festgestellt. Ratten, Hunde und Affen vertrugen Tagesdosen von 2, 2,5 bzw. 8 mg/kg/Tag ohne schädliche Auswirkungen. Bei sehr jungen Ratten, denen eine Einzeldosis Ramipril verabreicht wurde, wurden irreversible Nierenschäden beobachtet. Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, Kaninchen und Affen ergaben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften.

Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.

Die Verabreichung von Ramipril an weibliche Ratten während der Fetalperiode und Stillzeit führte bei den Nachkommen bei Tagesdosen von 50 mg/kg Körpergewicht oder höher zu irreversiblen Nierenschäden (Erweiterung des Nierenbeckens).

Umfangreiche Mutagenitätstests unter Verwendung mehrerer Testsysteme haben keine Hinweise darauf ergeben, dass Ramipril mutagene oder genotoxische Eigenschaften besitzt.

Im Zusammenhang mit Indapamid

Indapamid wurde hinsichtlich mutagener und karzinogener Eigenschaften negativ getestet.

Die höchsten oral verabreichten Dosen an verschiedene Tierarten (das 40- bis 8000-fache der therapeutischen Dosis) haben eine Verstärkung der diuretischen Eigenschaften von Indapamid gezeigt. Die wichtigsten Symptome einer Vergiftung während akuter Toxizitätsstudien mit intravenös oder intraperitoneal verabreichtem Indapamid standen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Indapamid, d. h. Bradypnoe und periphere Vasodilatation.

Reproduktionstoxizitätsstudien haben keine Embryotoxizität und Teratogenität gezeigt.

Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon Typ B

Hypromellose 2910, 3 mPa.s

Hypromellose 2208, 15000 mPa.s

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Hochdisperses, hydrophobes Siliciumdioxid

Hochdisperses Siliciumdioxid

Eisen(III)-hydroxid-oxid-Hydrat (E172)

Kapselhülle:

Gelatine

Eisen(III)-hydroxid-oxid-Hydrat (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Unter 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behälters

10, 28, 30, 56, 60, 90, 100 oder 112 Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung in OPA/Al/PVC//Al-Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Egis Gyógyszergyár Zrt.

Keresztúri út 30-38

1106 BUDAPEST

Ungarn

8. ZULASSUNGSNUMMER

7017127.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

08 Juni 2026

10. STAND DER INFORMATION

08 Juni 2026