Rosuvastatin Juta 5 mg Filmtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rosuvastatin Juta 5 mg Filmtabletten

Rosuvastatin Juta 10 mg Filmtabletten

Rosuvastatin Juta 20 mg Filmtabletten

Rosuvastatin Juta 40 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Rosuvastatin Juta 5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg, Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Hemicalcium).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 32,50 mg Lactose.

Rosuvastatin Juta 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg, Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Hemicalcium).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 65,00 mg Lactose.

Rosuvastatin Juta 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg, Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Hemicalcium).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 130,00 mg Lactose.

Rosuvastatin Juta 40 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg, Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Hemicalcium).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 260,00 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Rosuvastatin Juta 5 mg Filmtabletten: Gelbe, runde Filmtabletten, mit der Prägung „U1“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite. Die Tabletten haben einen Durchmesser von ca. 5,5 mm.

Rosuvastatin Juta 10 mg Filmtabletten: Pinke, runde Filmtabletten, mit der Prägung „U7“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite. Die Tabletten haben einen Durchmesser von ca. 7,0 mm.

Rosuvastatin Juta 20 mg Filmtabletten: Pinke, runde Filmtabletten, mit der Prägung „U4“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite. Die Tabletten haben einen Durchmesser von ca. 9,5 mm.

Rosuvastatin Juta 40 mg Filmtabletten: Pinke, bikonvexe, ovale Filmtabletten, mit der Prä-gung „U11“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite. Die Tabletten haben Abmessun-gen von ca. 17,0 x 8,5 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Hypercholesterinämie

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren mit primärer Hypercholesterinämie (Typ IIa einschließlich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie) oder gemischter Dyslipidämie (Typ IIb), zusätzlich zu einer Diät, wenn das Ansprechen auf eine Diät und andere nicht phar-makologische Maßnahmen (z.B. Bewegung, Gewichtsreduktion) nicht ausreichend sind.

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholeste-rinämie zusätzlich zu einer Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z.B. LDL-Aphe-rese) oder, wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse

Vorbeugung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit erwartet hohem Risiko für erstmalige kardiovaskuläre Ereignisse (siehe Abschnitt 5.1), in Ergänzung der Kor-rektur anderer Risikofaktoren.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Der Patient sollte vor Behandlungsbeginn auf eine übliche cholesterinsenkende Diät einge-stellt werden, die während des gesamten Behandlungszeitraums fortgesetzt werden sollte. Die Dosierung sollte individuell entsprechend dem Therapieziel und dem Ansprechen des Patien-ten erfolgen, wobei die gültigen Therapierichtlinien herangezogen werden sollten.

Die Einnahme von Rosuvastatin Juta kann zu jeder Tageszeit mit einer Mahlzeit oder unab-hängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Behandlung von Hypercholesterinämie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg oder 10 mg Rosuvastatin einmal täglich zur Ein-nahme. Diese Empfehlung gilt sowohl bei Neueinstellungen von Patienten auf Statine als auch bei Patienten, die von anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern umgestellt werden.

Bei der Wahl der Anfangsdosis sollten der individuelle Cholesterinwert, ein zukünftiges Herz-Kreislauf-Risiko sowie das potenzielle Nebenwirkungsrisiko berücksichtigt werden (siehe unten). Wenn erforderlich kann eine Dosisanpassung auf die nächsthöhere Dosis nach 4 Wochen erfolgen (siehe Abschnitt 5.1). Angesichts der erhöhten Melderate von Nebenwir-kungen bei einer Rosuvastatin-Dosis von 40 mg im Vergleich zu niedrigeren Dosierungen (siehe Abschnitt 4.8) sollte letztlich eine Titration auf eine Maximaldosis von 40 mg Rosuvas-tatin pro Tag nur bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie sowie bei hohem kardi-ovaskulärem Risiko (besonders bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie) in Be-tracht gezogen werden, die das angestrebte Therapieziel mit 20 mg Rosuvastatin pro Tag nicht erreichen und bei denen routinemäßige Kontrollen durchgeführt werden (siehe Ab-schnitt 4.4). Eine Überwachung durch einen Spezialisten wird zu Beginn der Anwendung der 40-mg-Dosierung von Rosuvastatin empfohlen.

Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse

In der Studie zur Reduktion des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse war die angewendete Dosierung 20 mg pro Tag (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Die pädiatrische Anwendung sollte nur von Spezialisten durchgeführt werden.

Kinder und Jugendliche zwischen 6 und 17 Jahren (Tanner-Stadium <II-V)

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie

Bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt die übliche Anfangsdosis 5 mg täglich.

• Bei Kindern zwischen 6 und 9 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie liegt der übliche Dosisbereich bei 5-10 mg 1-mal täglich zur Einnahme. Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen über 10 mg wurden bei dieser Gruppe nicht untersucht.
• Bei Kindern zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinä-mie liegt der übliche Dosisbereich bei 5-20 mg 1-mal täglich zur Einnahme. Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen über 20 mg wurden bei dieser Gruppe nicht untersucht.

Wie von pädiatrischen Behandlungsempfehlungen empfohlen, sollte die Titration bei pädiatri-schen Patienten gemäß ihrer individuellen Reaktion und Tolerabilität erfolgen (siehe Ab-schnitt 4.4). Kinder und Jugendliche sollten auf eine standardisierte cholesterinsenkende Diät eingestellt werden, bevor eine Behandlung mit Rosuvastatin begonnen wird. Diese Diät sollte während der Behandlung mit Rosuvastatin fortgeführt werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Bei Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie ist die empfohlene Maximaldosis 20 mg einmal täglich.

Die übliche Startdosis beträgt 5 bis 10 mg einmal täglich, abhängig von Alter, Gewicht und Vorbehandlung mit Statinen. Die Auftitrierung bis zu einem Maximum von 20 mg einmal täglich ist möglich.

Die Auftitrierung sollte bei pädiatrischen Patienten in Abhängigkeit von individuellem An-sprechen und Verträglichkeit erfolgen, so wie es die pädiatrischen Behandlungsempfehlungen vorgeben (siehe Abschnitt 4.4). Sowohl Kinder als auch Jugendliche sind vor Therapiebeginn mit Rosuvastatin auf eine cholesterinsenkende Standarddiät zu setzen, die auch während der Therapie fortzuführen ist.

Erfahrungen mit der Anwendung anderer Dosierungen als 20 mg täglich in dieser Population sind begrenzt.

Die 40-mg-Tablette ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht geeignet.

Kinder unter 6 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren wurde nicht un-tersucht. Daher wird die Anwendung von Rosuvastatin Juta bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen.

Anwendung bei älteren Patienten

Für Patienten über 70 Jahre wird eine Anfangsdosis von 5 mg Rosuvastatin pro Tag empfoh-len (siehe Abschnitt 4.4). Davon abgesehen ist eine altersabhängige Dosisanpassung nicht er-forderlich.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpas-sung erforderlich.

Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kre-atinin-Clearance <60 ml/min) ist 5 mg Rosuvastatin pro Tag. Die Dosis 40 mg ist bei Patien-ten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert. Die Anwendung von Rosuvas-tatin Juta bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist für alle Dosierungen kontra-indiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die systemische Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin ist bei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 7 oder darunter nicht erhöht. Es wurde jedoch eine erhöhte systemische Bioverfügbarkeit bei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 8 und 9 beobachtet (siehe Abschnitt 5.2). Bei diesen Patienten sollte eine Bestimmung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden (siehe Ab-schnitt 4.4). Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit Child-Pugh-Scores über 9. Rosuvasta-tin Juta ist kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

Abstammung

Bei asiatischen Patienten wurde eine erhöhte systemische Bioverfügbarkeit beobachtet (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit asiatischer Ab-stammung ist 5 mg Rosuvastatin pro Tag. Die Dosis 40 mg ist bei diesen Patienten kontrain-diziert.

Genetischer Polymorphismus

Es sind bestimmte Arten von genetischem Polymorphismus bekannt, die zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin führen können (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten, die be-kanntermaßen diese bestimmten Arten von Polymorphismus haben, wird eine geringere Ro-suvastatin Juta-Tagesdosis empfohlen.

Dosierung bei Patienten mit Prädisposition für Myopathie

Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie ist 5 mg Rosuvastatin pro Tag (siehe Abschnitt 4.4).

Die Dosis 40 mg ist bei einigen dieser Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Begleittherapie

Rosuvastatin ist ein Substrat verschiedener Transportproteine (z.B. OATP1B1 und BCRP). Das Risiko für eine Myopathie (einschließlich Rhabdomyolyse) ist erhöht, wenn Rosuvastatin Juta gleichzeitig mit bestimmten Arzneimitteln angewendet wird, die die Plasmakonzentration von Rosuvastatin aufgrund von Wechselwirkungen mit diesen Transportproteinen erhöhen können (z.B. Ciclosporin und bestimmte Proteasehemmer, einschließlich Kombinationen von Ritonavir mit Atazanavir, Lopinavir und/oder Tipranavir; siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn möglich, sollte die Anwendung alternativer Arzneimittel in Erwägung gezogen werden und, wenn nötig, eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Rosuvastatin Juta erwo-gen werden. In Situationen, in denen die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Rosuvastatin Juta nicht vermieden werden kann, sollten Nutzen und Risiko der gleichzeitigen Behandlung sowie Anpassungen der Rosuvastatin Juta-Dosis sorgfältig geprüft werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.3 Gegenanzeigen

Bei Patienten:

• mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Rosuvastatin oder einem der sonstigen Be-standteile,
• mit aktiver Lebererkrankung, einschließlich einer ungeklärten und dauerhaften Erhöhung der Serumtransaminasen sowie jeglicher Erhöhung der Serumtransaminase-Konzentration auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes,
• mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min),
• mit Myopathie,
• bei gleichzeitiger Behandlung mit einer Kombination aus Sofosbuvir/Velpatas-vir/Voxilaprevir (siehe Abschnitt 4.5),
• bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin,
• während der Schwangerschaft und Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten kontrazeptiven Maßnahmen anwenden.

Die Dosis 40 mg ist bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie/Rhab-domyolyse kontraindiziert. Solche Faktoren sind unter anderem:

• mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min)
• Hypothyreose
• erbliche Muskelerkrankungen in der persönlichen oder familiären Anamnese
• muskelschädigende Wirkungen durch eine frühere Einnahme eines Fibrates oder eines an-deren HMG-CoA-Reduktase-Hemmers
• Alkoholmissbrauch
• Situationen, in denen erhöhte Plasmakonzentrationen auftreten können
• asiatische Abstammung
• gleichzeitige Anwendung von Fibraten (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wirkungen auf die Nieren

Eine mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie, meist tubulärer Genese, wurde bei Patienten beobachtet, die mit höheren Dosen Rosuvastatin Juta, insbesondere mit der 40-mg-Dosierung, behandelt wurden. Sie war in den meisten Fällen vorübergehend oder intermittierend. Es wurde nicht nachgewiesen, dass die Proteinurie ein Anzeichen für eine akute oder fortschrei-tende Erkrankung der Nieren ist (siehe Abschnitt 4.8).

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende renale Nebenwirkungen für die Dosis 40 mg häufiger gemeldet.

Eine Beurteilung der Nierenfunktion als Teil der routinemäßigen Überwachung von Patien-ten, die mit einer Dosis von 40 mg behandelt werden, sollte in Betracht gezogen werden.

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur

Bei Patienten, die mit Rosuvastatin Juta behandelt wurden, wurde bei allen Dosierungen über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z.B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyo-lyse berichtet, insbesondere bei Dosierungen über 20 mg Rosuvastatin. Nach der Anwendung von Ezetimib in Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden sehr seltene Fälle von Rhabdomyolyse beobachtet. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung kann nicht aus-geschlossen werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei der gleichzeitigen Anwendung ist daher Vor-sicht geboten.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist bei Rosuvastatin die nach der Marktein-führung registrierte Meldehäufigkeit für Rhabdomyolysen bei einer Dosis von 40 mg erhöht.

Creatinkinase-Bestimmung

Die Konzentration der Creatinkinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstren-gungen gemessen werden oder wenn andere mögliche Ursachen für einen CK-Anstieg vorlie-gen, die die Interpretation der Messwerte verfälschen können. Falls die CK-Ausgangswerte zu Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Norm-wertes), sollte innerhalb von 5 bis 7 Tagen eine Messung zur Bestätigung der Ergebnisse durchgeführt werden. Wenn der Wiederholungstest CK-Ausgangswerte, die größer als das 5-Fache des oberen Normwertes sind, bestätigt, darf die Behandlung nicht begonnen werden.

Vor der Behandlung

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sollte Rosuvastatin Juta bei Patienten mit prädis-ponierenden Faktoren für eine Myopathie/Rhabdomyolyse nur mit Vorsicht verschrieben wer-den. Solche Faktoren sind unter anderem:

• Nierenfunktionsstörungen
• Hypothyreose
• erbliche Muskelstörungen in der persönlichen oder familiären Anamnese
• muskelschädigende Wirkungen durch eine frühere Einnahme eines Fibrates oder eines an-deren HMG-CoA-Reduktase-Hemmers
• Alkoholmissbrauch
• Alter über 70 Jahre
• Situationen, in denen erhöhte Plasmakonzentrationen auftreten können (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.2)
• gleichzeitige Anwendung von Fibraten

Bei solchen Patienten muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden. Eine klinische Überwachung wird empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant (um mehr als das 5-Fache) über dem oberen Normwert liegen, darf die Behandlung nicht begon-nen werden.

Während der Behandlung

Die Patienten müssen aufgefordert werden, Muskelschmerzen aus ungeklärter Ursache, Mus-kelschwäche oder Krämpfe der Skelettmuskulatur unverzüglich zu melden, insbesondere wenn diese mit Unwohlsein oder Fieber einhergehen. Die CK-Werte sollten bei diesen Patien-ten überwacht werden. Die Therapie muss abgebrochen werden, wenn die CK-Werte wesent-lich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes) oder wenn die muskulären Symptome starke und anhaltende Beschwerden verursachen (selbst, wenn die CK-Werte we-niger als das 5-Fache oder genau das 5-Fache des oberen Normwertes betragen). Wenn die Symptome abgeklungen sind und die CK-Werte wieder im Normbereich liegen, kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit Rosuvastatin Juta oder einem anderen HMG-CoA-Re-duktase-Hemmer in der niedrigsten Dosierung und mit einer engmaschigen Kontrolle in Be-tracht gezogen werden. Eine routinemäßige Kontrolle der CK-Werte bei asymptomatischen Patienten ist nicht erforderlich. Sehr selten wurde über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) während oder nach der Behandlung mit Statinen, einschließlich Rosuvas-tatin, berichtet. IMNM ist klinisch durch eine proximale Muskelschwäche und erhöhte Se-rum-Creatinkinase-Werte charakterisiert, die auch nach Absetzen der Statinbehandlung fort-besteht.

In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlech-terung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe Abschnitt 4.8). Rosuvastatin Juta sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) ge-geben wurde.

In klinischen Studien gab es bei der geringen Anzahl von Patienten, die mit Rosuvastatin zu-sammen mit einem weiteren Medikament behandelt wurden, keine Hinweise auf eine ver-stärkte Wirkung auf die Skelettmuskulatur. Eine erhöhte Inzidenz von Myositis und Myopa-thie wurde jedoch bei jenen Patienten beobachtet, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer zusam-men mit Fibrinsäurederivaten (einschließlich Gemfibrozil), Ciclosporin, Nikotinsäure, An-timykotika vom Azol-Typ, Proteasehemmern oder Makrolidantibiotika erhielten. Gemfibrozil erhöht das Risiko einer Myopathie, wenn es gemeinsam mit bestimmten HMG-CoA-Reduk-tase-Hemmern gegeben wird. Daher wird die Kombination von Rosuvastatin Juta und Gem-fibrozil nicht empfohlen. Der Vorteil einer weiteren Senkung der Lipidwerte durch eine ge-meinsame Anwendung von Rosuvastatin Juta und Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen das potenzielle Risiko solcher Kombinationen abgewogen werden. Die 40-mg-Dosierung ist bei gleichzeitiger Anwendung von Fibraten kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Rosuvastatin Juta darf nicht zusammen mit systemischen Formulierungen von Fusidinsäure bzw. nicht vor Ablauf von 7 Tagen nach Beendigung einer Fusidinsäure-Behandlung ange-wendet werden. Bei Patienten, bei denen die systemische Anwendung von Fusidinsäure als unerlässlich angesehen wird, sollte die Behandlung mit einem Statin für die Dauer der Fusi-dinsäure-Behandlung unterbrochen werden. Es liegen Berichte über Rhabdomyolyse (ein-schließlich einiger Todesfälle) vor bei Patienten, die Fusidinsäure und Statine in Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Patienten sollte geraten werden, umgehend einen Arzt zu kon-sultieren, wenn bei ihnen Symptome wie Muskelschwäche, -schmerz oder Schmerzempfind-lichkeit der Muskeln auftreten. Die Statintherapie kann nach Ablauf von 7 Tagen nach der letzten Fusidinsäure-Dosis wiederaufgenommen werden. In Ausnahmesituationen, bei denen eine längere Therapiedauer mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, z.B. bei der Behand-lung von schweren Infektionen, sollte die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Behandlung von Rosuvastatin Juta und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizini-scher Überwachung erwogen werden.

Rosuvastatin Juta sollte nicht bei Patienten mit akuten schweren Erkrankungen angewendet werden, die das Auftreten einer Myopathie begünstigen oder die für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz als Folge einer Rhabdomyolyse anfällig machen (z.B. Sepsis, Hypotonie, größere chirurgische Eingriffe, Trauma, schwere Stoffwechsel-, endokrine und Elektrolytstö-rungen oder unkontrollierte Krampfanfälle).

Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen

Im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Rosuvastatin wurde über schwere arzneimittel-induzierte Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Arzneimittel-reaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zum Zeitpunkt der Verordnung soll-ten Patienten über die Anzeichen und Symptome von schweren Hautreaktionen aufgeklärt und engmaschig überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktion hindeuten, sollte Rosuvastatin Juta sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Wenn der Patient unter der Anwendung von Rosuvastatin Juta eine schwerwiegende Reaktion wie SJS oder DRESS entwickelt hat, darf die Behandlung mit Rosuvastatin Juta bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Wirkungen auf die Leber

So wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sollte Rosuvastatin Juta bei Patienten mit er-heblichem Alkoholkonsum und/oder einer Lebererkrankung in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden.

Es wird empfohlen, vor sowie drei Monate nach Behandlungsbeginn mit Rosuvastatin Juta Leberfunktionstests durchzuführen. Rosuvastatin Juta muss abgesetzt oder in der Dosierung reduziert werden, wenn die Serumtransaminasen-Konzentration auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes ansteigt. Die nach Markteinführung registrierte Meldehäufigkeit für schwerwiegende hepatische Ereignisse (hauptsächlich erhöhte Lebertransaminase-Werte) war bei Anwendung der Dosis 40 mg erhöht.

Bei Patienten mit sekundärer Hypercholesterinämie, die durch eine Hypothyreose oder ein ne-phrotisches Syndrom hervorgerufen wird, sollte die zugrundeliegende Erkrankung behandelt werden, bevor eine Therapie mit Rosuvastatin Juta begonnen wird.

Abstammung

Pharmakokinetische Studien zeigen bei asiatischen Patienten im Vergleich zu Kaukasiern eine erhöhte Bioverfügbarkeit (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Proteasehemmer

Eine erhöhte systemische Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin wurde bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Rosuvastatin und verschiedene Proteasehemmer in Kombination mit Ritona-vir erhielten. Es sollte sowohl der Nutzen der Lipidsenkung durch die Anwendung von Ro-suvastatin Juta bei HIV-Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt werden, berücksichtigt werden, als auch die potenzielle Erhöhung der Rosuvastatin-Plasmakonzentration, wenn die Rosuvastatin Juta-Behandlung bei Patienten eingeleitet oder hochtitriert wird, die Pro-teasehemmer erhalten. Die gleichzeitige Einnahme mit bestimmten Proteasehemmern wird nicht empfohlen, es sei denn, die Rosuvastatin Juta-Dosis wird angepasst (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstiti-elle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine intersti-tielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetes-Behand-lung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Bei der JUPITER-Studie lag die berichtete Gesamthäufigkeit von Diabetes mellitus für Ro-suvastatin bei 2,8% und für Placebo bei 2,3% , meistens waren Patienten mit einem Nüchtern-blutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l betroffen.

Kinder und Jugendliche

Die Beurteilung des Längenwachstums (Körpergröße), Gewichts, BMI (Body Mass Index) und sekundärer Merkmale der sexuellen Reifung anhand der Tanner-Stadien bei pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 17 Jahren, die Rosuvastatin einnehmen, beschränkt sich auf einen Zeitraum von zwei Jahren. Nach einer 2-jährigen Behandlung mit der Studienmedikation wurde kein Einfluss auf Wachstum, Gewicht, BMI oder geschlechtliche Reifung festgestellt (siehe Abschnitt 5.1).

In einer klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen, die Rosuvastatin 52 Wochen erhiel-ten, wurde im Vergleich zu klinischen Studien mit Erwachsenen ein Anstieg des CK-Wertes um mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes und muskuläre Symptome nach sportlicher Betätigung oder anderen verstärkt körperlichen Aktivitäten häufiger beobachtet (siehe Ab-schnitt 4.8).

Lactoseintoleranz

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Rosuvastatin Juta nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln auf Rosuvastatin

Transportproteinhemmer: Rosuvastatin ist ein Substrat bestimmter Transportproteine, ein-schließlich des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin Juta und Arzneimitteln, die diese

Transportproteine inhibieren, führt möglicherweise zu erhöhten Rosuvastatin-Plasmakonzent-rationen und zu einem erhöhten Myopathie-Risiko (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5 Tabelle 1).

Ciclosporin: Während einer gleichzeitigen Behandlung mit Rosuvastatin und Ciclosporin waren die AUC-Werte für Rosuvastatin im Durchschnitt 7-mal höher als die bei gesunden Probanden beobachteten Werte (siehe Tabelle 1). Rosuvastatin Juta ist kontraindiziert bei Pa-tienten, die gleichzeitig Ciclosporin erhalten (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwen-dung hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Ciclosporin.

Proteasehemmer: Obwohl der genaue Mechanismus der Wechselwirkung unbekannt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern die Bioverfügbarkeit von Rosuvas-tatin stark erhöhen (siehe Tabelle 1). So war beispielsweise in einer pharmakokinetischen Stu-die die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und einem Kombinationsprodukt aus zwei Proteasehemmern (300 mg Atazanavir / 100 mg Ritonavir) bei gesunden Probanden mit einem etwa 3-fachen bzw. 7-fachen Anstieg der AUC bzw. der C_max von Rosuvastatin ver-bunden. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin Juta und einigen Proteasehemmer-Kombinationen kann in Betracht gezogen werden, wenn zuvor eine auf der erwarteten Erhö-hung der Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin basierende Dosisanpassung von Rosuvastatin Juta sorgfältig geprüft wurde (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5 Tabelle 1).

Gemfibrozil und andere lipidsenkende Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Gemfibrozil führte zu einem 2-fachen Anstieg der C_max und der AUC von Rosuvastatin (siehe Abschnitt 4.4).

Auf Grundlage von Ergebnissen spezifischer Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen sind keine relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Fenofibrat zu erwarten, doch könnte eine pharmakodynamische Wechselwirkung eintreten. Gemfibrozil, Fenofibrat, andere Fibrate und lipidsenkende Dosierungen (von 1 g/Tag und höher) von Niacin (Nikotin-säure) erhöhen das Risiko einer Myopathie, wenn sie gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben werden, wahrscheinlich, weil sie eine Myopathie hervorrufen können, wenn sie allein gegeben werden. Die Dosis 40 mg ist bei gleichzeitiger Anwendung von Fib-raten kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Diese Patienten sollten ebenfalls mit der Dosis 5 mg beginnen.

Ezetimib: Die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib führte zu einem 1,2-fachen Anstieg der AUC von Rosuvastatin bei Patienten mit einer Hypercholes-terinämie (Tabelle 1). In Bezug auf mögliche Nebenwirkungen kann eine pharmakodynami-sche Wechselwirkung zwischen Rosuvastatin Juta und Ezetimib nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Antazida: Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin und einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazida-Suspension führte zu einer Senkung der Rosuvastatin-Plasmaspiegel um ca. 50%. Dieser Effekt war abgeschwächt, wenn die Antazida-Dosis zwei Stunden nach Rosuvastatin verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung wurde nicht untersucht.

Erythromycin: Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Erythromycin führte zu einer 20%igen Abnahme der AUC und zu einer 30%igen Senkung der C_max von Rosuvastatin. Diese Wechselwirkung dürfte durch eine Zunahme der Darmmotilität, ausgelöst durch Eryth-romycin, verursacht werden.

Ticagrelor: Ticagrelor kann die renale Ausscheidung von Rosuvastatin beeinflussen, wodurch sich das Risiko einer Rosuvastatin-Akkumulation erhöht. Obwohl der genaue Me-chanismus nicht bekannt ist, führte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Ro-suvastatin in einigen Fällen zu einer Abnahme der Nierenfunktion, erhöhten CPK-Werten und Rhabdomyolyse.

Cytochrom P-450-Enzyme: Ergebnisse aus In-vitro- und In-vivo-Studien zeigen, dass Ro-suvastatin auf Cytochrom P-450-Isoenzyme weder hemmend noch induzierend wirkt. Außer-dem ist Rosuvastatin ein schlechtes Substrat für diese Isoenzyme. Daher sind keine Arznei-mittelwechselwirkungen zu erwarten, die auf einem durch Cytochrom P-450 vermittelten Me-tabolismus basieren. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Ro-suvastatin und Fluconazol (einem Hemmstoff von CYP2C9 und CYP3A4) oder Ketoconazol (einem Hemmstoff von CYP2A6 und CYP3A4) beobachtet.

Wechselwirkungen, die eine Dosisanpassung von Rosuvastatin erforderlich machen (siehe auch Tabelle 1): Wenn es erforderlich ist, Rosuvastatin Juta zusammen mit anderen Arzneimitteln anzuwenden, die dafür bekannt sind, die Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin zu erhöhen, sollte eine Dosisanpassung von Rosuvastatin Juta erfolgen. Wenn eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit (AUC) um das etwa 2-Fache oder höher erwartet wird, sollte die Behand-lung mit einer 5-mg-Dosis Rosuvastatin Juta einmal täglich begonnen werden. Die maximale Tagesdosis von Rosuvastatin Juta sollte so angepasst werden, dass die erwartete Bioverfüg-barkeit von Rosuvastatin die einer 40-mg-Tagesdosis von Rosuvastatin Juta (wenn Rosuvasta-tin Juta nicht zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die Wechselwirkungen her-vorrufen) voraussichtlich nicht überschreitet, z.B. eine 20-mg-Dosis Rosuvastatin Juta mit Gemfibrozil (1,9-fache Erhöhung) und eine 10-mg-Dosis Rosuvastatin Juta mit einem Atazanavir/Ritonavir-Kombinationspräparat (3,1-fache Erhöhung).

Wird beobachtet, dass ein Arzneimittel die AUC von Rosuvastatin um weniger als das 2-Fa-che erhöht, ist keine Erniedrigung der Anfangsdosis notwendig, aber bei Erhöhung der Ro-suvastatin Juta-Dosis über 20 mg ist Vorsicht geboten.

Die folgenden Arzneimittel/Kombinationen hatten keinen klinisch signifikanten Effekt auf das AUC-Verhältnis von Rosuvastatin bei gleichzeitiger Anwendung:

Aleglitazar 0,3 mg, Dosierung über 7 Tage; Fenofibrat 67 mg, Dosierung über 7 Tage dreimal täglich; Fluconazol 200 mg, Dosierung über 11 Tage einmal täglich; Fosamprenavir 700 mg / Ritonavir 100 mg, Dosierung über 8 Tage zweimal täglich; Ketoconazol 200 mg, Dosierung über 7 Tage zweimal täglich; Rifampicin 450 mg, Dosierung über 7 Tage einmal täglich; Silymarin 140 mg, Dosierung über 5 Tage dreimal täglich.

Wirkungen von Rosuvastatin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Vitamin K-Antagonisten: Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern können der Be-handlungsbeginn mit Rosuvastatin Juta oder eine Steigerung der Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Warfarin oder einem anderen Cumarin-An-tikoagulans) behandelt werden, zu einem Anstieg der International Normalised Ratio (INR) führen. Ein Absetzen oder eine Dosisreduzierung von Rosuvastatin Juta können zu einer Ver-ringerung der INR führen. In solchen Situationen ist eine angemessene Überwachung der INR wünschenswert.

Orale Kontrazeptiva/Hormonersatztherapie: Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem 26%igen bzw. 34%igen Anstieg der AUC von Ethinylestradiol bzw. Norgestrel. Diese erhöhten Plasmakonzentrationen sollten bei der Wahl der Dosierung oraler Verhütungsmittel berücksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokineti-schen Daten von Patienten, die gleichzeitig Rosuvastatin und eine Hormonersatztherapie er-halten. Daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch vielfach von Frauen in klinischen Studien angewendet und gut vertragen.

Andere Arzneimittel:

Digoxin: Auf Grundlage von Ergebnissen spezifischer Studien zur Erfassung vonWechselwir-kungen sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Digoxin zu erwarten.

Fusidinsäure: Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Rosuvasta-tin und Fusidinsäure durchgeführt. Das Myopathie-Risiko, einschließlich Rhabdomyolyse, kann durch die gleichzeitige systemische Anwendung von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung (sei er pharmakodynamisch oder pharmakoki-netisch bedingt oder beides) ist bisher nicht bekannt. Es liegen Berichte über Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten vor, die diese Kombination erhielten.

Wenn die Behandlung mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, sollte die Behandlung mit Rosvuvastatin Juta während der gesamten Dauer der Fusidinsäure-Behandlung unterbrochen werden. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmaß der Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Rosuvastatin Juta ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden.

Schwangerschaft

Da Cholesterin und andere Produkte der Cholesterinbiosynthese für die Entwicklung des Fö-ten notwendig sind, überwiegt das von der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase potenziell ausgehende Risiko den Nutzen einer Behandlung während der Schwangerschaft. Tierexperi-mentelle Studien erbrachten begrenzte Anzeichen einer Reproduktionstoxizität (siehe Ab-schnitt 5.3). Falls eine Patientin während der Anwendung von Rosuvastatin Juta schwanger wird, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.

Stillzeit

Begrenzte Daten aus veröffentlichten Berichten weisen darauf hin, dass Rosuvastatin in der Muttermilch vorhanden ist. Rosuvastatin wird in die Milch von Ratten ausgeschieden. Auf-grund des Wirkmechanismus von Rosuvastatin Juta besteht ein potenzielles Risiko für schäd-liche Auswirkungen beim Säugling. Rosuvastatin Juta ist während der Stillzeit kontraindi-ziert.

Fertilität

Es sind keine Auswirkungen auf die Fertilität nach der Anwendung von Rosuvastatin be-kannt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien durchgeführt, um den Einfluss von Rosuvastatin Juta auf die Ver-kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu untersuchen. Es ist je-doch aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften unwahrscheinlich, dass Rosuvastatin Juta diese Fähigkeiten beeinflusst. Beim Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Ma-schinen sollte berücksichtigt werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten könnte.

4.8 Nebenwirkungen

Die mit Rosuvastatin beobachteten Nebenwirkungen sind üblicherweise leicht und vorüberge-hend. In kontrollierten klinischen Studien brachen weniger als 4% der mit Rosuvastatin be-handelten Patienten die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle stellt das Nebenwirkungsprofil von Rosuvastatin auf Grundlage von Er-gebnissen aus klinischen Studien und umfassenden Erfahrungswerten nach Markteinführung dar. Die unten angegebenen Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und System-Organ-Klas-sen aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde ge-legt: Häufig (≥ 1/100, <1/10); Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Sehr selten (< 1/10 000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2. Nebenwirkungen auf Grundlage von Ergebnissen aus klinischen Studien und Erfahrungswerten nach Markteinführung

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen oft dosisabhängig.

Wirkungen auf die Nieren: Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde eine mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie beobachtet. Ein Anstieg des Harnproteins (von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Dosierungen von 10 mg und 20 mg Rosuvastatin wurde bei weniger als 1% der Patienten ge-sehen und bei ungefähr 3% der Patienten, die mit 40 mg Rosuvastatin behandelt wurden. Eine geringfügig erhöhte Häufigkeit des Anstiegs des Harnproteins von 0 oder Spuren auf + wurde bei der 20-mg-Dosierung beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortge-setzter Therapie geringer oder verschwindet spontan. Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung lieferten bisher keine Belege, die auf ei-nen Kausalzusammenhang zwischen der Proteinurie und einer akuten oder fortschreitenden Nierenerkrankung hinweisen.

Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde eine Hämaturie beobachtet. Da-ten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass die Häufigkeit gering ist.

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur: Bei allen Dosierungen von Rosuvastatin, insbeson-dere bei Dosierungen von mehr als 20 mg Rosuvastatin, wurde über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur der behandelten Patienten berichtet, z.B. Myalgie, Myopathie (einschließ-lich Myositis) und selten Rhabdomyolyse mit und ohne akuter Niereninsuffizienz.

Bei Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, wurde ein dosisabhängiger Anstieg der CK-Werte beobachtet. Diese Veränderungen waren in der Mehrheit der Fälle geringfügig, asymptoma-tisch und vorübergehend. Wenn die CK-Werte erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des obe-ren Normwertes), sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen auf die Leber: Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde bei ei-ner kleinen Patientengruppe, die mit Rosuvastatin behandelt wurde, ein dosisabhängiger An-stieg der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Veränderungen waren in den meisten Fällen geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

• Störung der Sexualfunktion
• In Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrank-heit (siehe Abschnitt 4.4).

Die Häufigkeit von Meldungen über Rhabdomyolyse sowie schwerwiegende renale und hepa-tische Nebenwirkungen (zumeist erhöhte Lebertransaminasen) ist bei der Dosis 40 mg erhöht.

Kinder und Jugendliche

In einer 52-wöchigen klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen wurde ein Anstieg des CK-Wertes um mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes und das Auftreten von Mus-kelsymptomen nach sportlicher Betätigung und gesteigerter körperlicher Aktivität im Ver-gleich zu Erwachsenen häufiger beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Ansonsten war das Sicher-heitsprofil von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem bei Erwach-senen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtig-keit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir-kung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt keine spezielle Therapie im Falle einer Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich unterstüt-zende Maßnahmen ergriffen werden. Es sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden und die CK-Werte sollten überwacht werden. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Hämodialyse von Nutzen ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, ATC-Code: C10A A07

Wirkungsmechanismus

Rosuvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, eine Vorstufe von Cholesterin. Der primäre Wirkort von Rosuvastatin ist die Leber, das Zielorgan für die Cholesterinsenkung.

Rosuvastatin erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden, und es hemmt die Synthese von VLDL in der Leber. Dadurch wird die Gesamtzahl von VLDL- und LDL-Parti-keln reduziert.

Pharmakodynamische Effekte

Rosuvastatin senkt erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- und Triglyceridwerte und erhöht das HDL-Cholesterin. Außerdem senkt es die Plasmawerte von ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG und erhöht den von ApoA-I (siehe Tabelle 3). Rosvuvastatin senkt auch das Verhältnis von LDL-C/HDL-C, Gesamt-C/HDL-C und nonHDL-C/HDL-C sowie von ApoB/ApoA-I.

Tabelle 3 Ansprechen von Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (Typ IIa und IIb) auf die Behandlung (angepasste mittlere Veränderung vom Ausgangswert in Pro-zent)

Eine therapeutische Wirkung tritt innerhalb einer Woche nach Beginn der Therapie ein, und 90% des Maximaleffektes werden in zwei Wochen erreicht. Die maximale Wirkung wird ge-wöhnlich nach vier Wochen erreicht und bleibt danach erhalten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Rosuvastatin ist bei erwachsenen Patienten mit Hypercholesterinämie mit und ohne Hyper-triglyceridämie wirksam, unabhängig von Faktoren wie Abstammung, Geschlecht oder Alter. Das Gleiche gilt für spezielle Patientengruppen wie Diabetiker oder Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie.

Gepoolte Daten aus Phase-III-Studien haben gezeigt, dass Rosuvastatin bei einem Großteil der Patienten mit Hypercholesterinämie vom Typ IIa und IIb (mittlere LDL-C-Ausgangswerte ca. 4,8 mmol/l) wirksam ist, wobei die anerkannten Richtwerte der European Atherosclerosis Society (EAS;1998) erreicht werden; ca. 80 % der mit 10 mg Rosuvastatin behandelten Pati-enten erreichten die EAS-Richtwerte für die LDL-C-Konzentration (<3 mmol/l).

In einer groß angelegten Studie an Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinä-mie erhielten 435 Patienten Rosuvastatin in Dosierungen von 20 mg bis 80 mg Rosuvastatin nach einem forcierten Titrationsdesign. Alle Dosen zeigten eine günstige Wirkung auf die Li-pidparameter und die Therapieziele wurden erreicht. Nach einer Titration auf eine tägliche Dosis von 40 mg Rosuvastatin (12-wöchige Behandlung) war der LDL-C-Wert um 53% redu-ziert. 33% der Patienten erreichten die EAS-Richtwerte für den LDL-C-Wert (<3 mmol/l).

In einer offenen Studie nach dem forcierten Titrationsdesign wurde bei 42 Patienten (ein-schließlich 8 pädiatrischer Patienten) mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie das Ansprechen auf Dosen von 20 bis 40 mg Rosuvastatin untersucht. In dieser Patientengruppe betrug die durchschnittliche LDL-C-Reduktion 22%.

In klinischen Studien mit einer limitierten Anzahl von Patienten zeigten sich additive Effekte für Rosuvastatin und Fenofibrat hinsichtlich der Senkung der Triglycerid-Serumkonzentration sowie für Rosuvastatin und Niacin hinsichtlich des Anstiegs der HDL-C-Serumkonzentration (siehe Abschnitt 4.4).

In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (METEOR) wurden 984 Patienten im Alter zwischen 45 und 70 Jahren mit einem geringen Risiko für eine koronare Herzkrankheit (definiert als Framingham-Risiko <10% über 10 Jahre) mit einem durchschnittlichen LDL-C Wert von 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) aber subklinischer Atheroskle-rose (durch die Messung der Intima-Media-Dicke an der Carotis ermittelt) randomisiert. Die Patienten erhielten zwei Jahre lang einmal täglich entweder 40 mg Rosuvastatin oder Placebo. Rosuvastatin verlangsamte im Vergleich zu Placebo den Zuwachs der maximalen Intima-Me-dia-Dicke (CIMT) an 12 Messpunkten der Karotiden um -0,0145 mm/Jahr [95 % Konfiden-zintervall -0,0196, -0,0093, p<0,0001]. Die Abnahme im Vergleich zum Ausgangswert betrug mit Rosuvastatin -0,0014 mm/Jahr (-0,12%/Jahr [nicht signifikant]), im Vergleich dazu wurde unter Placebo eine Zunahme um +0,0131 mm/Jahr (1,12%/Jahr [p<0,0001]) registriert. Es wurde jedoch noch kein direkter Zusammenhang zwischen der CIMT-Reduktion und einer Senkung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse nachgewiesen. Die Population der ME-TEOR-Studie hatte ein geringes Risiko für eine koronare Herzerkrankung und repräsentiert daher nicht die Zielgruppe von Rosuvastatin in der Dosierung 40 mg. Die Dosis 40 mg sollte lediglich Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und mit hohem kardiovaskulärem Ri-siko verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

In der Studie „Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)“ wurde die Wirkung von Rosuvastatin in Hinblick auf das Auftreten von größeren atherosklerotischen kardiovaskulären Ereignissen bei 17802 Männern (≥50 Jahre) und Frauen (≥60 Jahre) untersucht.

Die Studienteilnehmer erhielten nach dem Zufallsprinzip Placebo (n=8901) oder 20 mg Ro-suvastatin einmal täglich (n=8901) und wurden für eine Dauer von 2 Jahren beobachtet.

Die LDL-C-Konzentration wurde in der Rosuvastatin-Gruppe im Vergleich zu der Placebo-Gruppe um 45% (p<0,001) gesenkt.

Eine Post-hoc-Analyse einer Untergruppe von Hochrisiko-Patienten mit einer Ausgangs-Risi-koberechnung nach Framingham von >20% (1558 Patienten) ergab eine signifikante Vermin-derung des kombinierten Endpunkts von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardin-farkt (p<0,028) bei der Behandlung mit Rosuvastatin verglichen mit Placebo. Die absolute Verminderung des Risikos bei der Ereignisrate pro 1000 Patientenjahre war 8,8. Die Ge-samtsterblichkeit (p=0,193) war in dieser Hochrisiko-Gruppe unverändert.

Eine Post-hoc-Analyse einer Untergruppe von Hochrisiko-Patienten (9302 Patienten insge-samt) mit einem Anfangsrisiko von ≥5 % (extrapoliert, um Patienten über 65 Jahre zu erfas-sen) ergab eine signifikante Verminderung des kombinierten Endpunkts von kardiovaskulä-rem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt (p=0,0003) bei der Behandlung mit Rosuvastatin verglichen mit Placebo. Die absolute Verminderung des Risikos bei der Ereignisrate war 5,1 pro 1000 Patientenjahre. Die Gesamtsterblichkeit war in dieser Hochrisiko-Gruppe unverän-dert (p=0,076).

In der JUPITER-Studie brachen 6,6% der mit Rosuvastatin und 6,2% der mit Placebo behan-delten Patienten die Einnahme des Studienmedikamentes aufgrund eines unerwarteten Ereig-nisses ab. Die häufigsten unerwarteten Ereignisse, die zur Behandlungsunterbrechung führten, waren: Myalgien (0,3% Rosuvastatin, 0,2% Placebo), abdominale Schmerzen (0,03% Ro-suvastatin, 0,02 % Placebo) und Ausschlag (0,02% Rosuvastatin, 0,03% Placebo). Die häu-figsten unerwarteten Ereignisse, deren Rate größer oder gleich Placebo war, sind Harnwegsin-fektionen (8,7% Rosuvastatin, 8,6% Placebo), Nasen-Rachen-Entzündung (7,6% Rosuvasta-tin, 7,2% Placebo), Rückenschmerzen (7,6% Rosuvastatin, 6,9% Placebo) und Myalgien (7,6% Rosuvastatin, 6,6% Placebo).

Kinder und Jugendliche

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multi-Center-Studie über 12 Wochen (n=176, 97 männlich und 79 weiblich), gefolgt von einer 40-wöchigen (n=173, 96 männlich und 77 weiblich), offenen Rosuvastatin-Dosis-Titrationsphase, erhielten Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter von 10 bis 17 Jahren (Tanner-Stadium II-V, Mädchen frühestens ein Jahr nach ihrer ersten Menstruation) 5, 10 oder 20 mg Rosuvastatin bzw. Placebo täglich über einen Zeitraum von 12 Wochen. Anschließend erhiel-ten alle Patienten für 40 Wochen täglich Rosuvastatin. Zu Studienbeginn waren ungefähr 30% der Patienten 10 bis 13 Jahre alt, und ungefähr 17%, 18%, 40% und 25% waren in Tanner-Stadium II, III, IV bzw. V.

Rosuvastatin senkte das LDL-C um 38,3% (bei 5 mg), 44,6% (bei 10 mg) und 50% (bei 20 mg) verglichen mit 0,7% unter Placebo.

Am Ende der 40-wöchigen, offenen Titration bis zur Zieldosis, d.h. bis zu einer Maximaldosis von 20 mg einmal täglich, hatten 70 von 173 Patienten (40,5%) das Ziel von weniger als 2,8 mmol/l LDL-C erreicht.

Nach einer 52-wöchigen Behandlung mit der Studienmedikation zeigte sich kein Einfluss auf Wachstum, Körpergewicht, BMI oder sexuelle Reifung (siehe Abschnitt 4.4). Diese Studie (n=176) wurde nicht auf den Vergleich seltener unerwünschter Arzneimittelereignisse ausge-legt.

Rosuvastatin wurde auch in einer 2-jährigen, offenen Studie mit Titration bis zur Zieldosis an 198 Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter von 6 bis 17 Jahren (88 männlich und 110 weiblich, Tanner-Stadium <II-V) untersucht. Die Anfangsdosis für alle Patienten betrug 5 mg Rosuvastatin 1-mal täglich. Patienten im Alter von 6 bis 9 Jahren (n=64) konnten auf eine Maximaldosis von 10 mg 1-mal täglich titriert werden und Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren (n=134) auf eine Maximaldosis von 20 mg 1-mal täglich.

Gemessen am Ausgangswert betrug nach 24 Behandlungsmonaten mit Rosuvastatin die mitt-lere prozentuale LS-Reduktion des LDL-C -43% (Ausgangswert: 236 mg/dl, Monat 24: 133 mg/dl). Für die jeweiligen Altersgruppen betrugen die mittleren prozentualen LS-Reduk-tionen des LDL-C gemessen am Ausgangswert -43% (Ausgangswert: 234 mg/dl, Monat 24: 124 mg/dl), -45% (Ausgangswert: 234 mg/dl, Monat 24:124 mg/dl) und -35% (Ausgangs-wert: 241 mg/dl, Monat 24: 153 mg/dl) in den Altersgruppen 6 bis <10, 10 bis <14 bzw. 14 bis <18.

Rosuvastatin 5 mg, 10 mg und 20 mg erreichte darüber hinaus statistisch signifikante mittlere Veränderungen zum Ausgangswert in Bezug auf die folgenden sekundären Lipid- und Lip-oprotein-Variablen: HDL-C, TC, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Diese Veränderungen gingen jeweils in Richtung verbessertes Lipid-Ansprechen und wurden über 2 Jahre beibehalten.

Nach 24 Behandlungsmonaten wurde kein Einfluss auf Größe, Gewicht, BMI oder sexuelle Reifung festgestellt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Wirkung von einmal täglich 20 mg Rosuvastatin versus Placebo wurde in einer randomi-sierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Cross-Over-Studie bei 14 Kin-dern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren) mit homozygoter familiärer Hypercho-lesterinämie untersucht. Die Studie beinhaltete eine aktive 4-wöchige Diät-Einführungsphase, in der die Patienten mit 10 mg Rosuvastatin behandelt wurden, eine Cross-Over-Phase, die aus einer 6-wöchigen Behandlung mit 20 mg Rosuvastatin bestand, vorausgegangen oder ge-folgt von einer 6-wöchigen Placebo-Behandlung und einer 12-wöchigen Erhaltungsphase, in der alle Patienten mit 20 mg Rosuvastatin behandelt wurden. Patienten, die die Studie mit E-zetimib- oder Apherese-Therapie begonnen hatten, setzten ihre Behandlung während der kompletten Studie fort.

Es wurde eine statistisch signifikante (p=0,005) Reduktion von LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl oder 2,2 mmol/l) nach einer 6-wöchigen Behandlung mit 20 mg Rosuvastatin im Vergleich zu Placebo beobachtet. Es traten statistisch signifikante Senkungen bei Gesamt-C (20,1%, p=0,003), non-HDL-C (22,9%, p= 0,003) und ApoB (17,1%, p=0,024) auf. Ebenfalls wurden Senkungen bei TG, LDL-C/HDL-C, Gesamt-C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C und

ApoB/ApoA-I nach einer 6-wöchigen Behandlung mit 20 mg Rosuvastatin, verglichen mit Placebo, festgestellt. Die Reduktion von LDL-C nach 6-wöchiger Behandlung mit 20 mg Ro-suvastatin, die auf eine 6-wöchige Behandlung mit Placebo folgte, wurde während einer 12-wöchigen kontinuierlichen Therapie aufrechterhalten.

Nach Auftitration auf 40 mg gab es bei einem Patienten nach 6-wöchiger Behandlung eine weitere Reduktion von LDL-C (8,0%), Gesamt-C (6,7%) und nonHDL (7,4%).

Während einer verlängerten offenen Behandlung wurde bei 9 dieser Patienten, die 20 mg Ro-suvastatin für bis zu 90 Wochen erhielten, die LDL-C-Reduktion im Bereich von -12,1% bis -21,3% aufrechterhalten.

Es wurden die Daten von 7 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 8 bis 17 Jahren) mit ho-mozygoter familiärer Hypercholesterinämie (siehe oben) der offenen Studie mit forciertem Titrationsdesign ausgewertet. Die prozentuale Reduktion von LDL-C (21,0%), Gesamt-C (19,2%) und nonHDL (21,0%) vom Ausgangswert nach einer 6-wöchigen Behandlung mit 20 mg Rosuvastatin war übereinstimmend mit der beobachteten Reduktion, die in der zuvor erwähnten Studie bei Kindern und Jugendlichen mit homozygoter familiärer Hypercholesteri-nämie beobachtet wurde.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rosuvastatin eine Freistellung von der Ver-pflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, primär kombinierter (ge-mischter) Dyslipidämie und zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse gewährt (siehe Ab-schnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Maximale Rosuvastatin-Plasmaspiegel werden ungefähr fünf Stunden nach der oralen Gabe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 20%.

Verteilung

Rosuvastatin wird großteils von der Leber aufgenommen, dem primären Ort der Cholesterin-synthese und der LDL-C-Clearance. Das Verteilungsvolumen von Rosuvastatin beträgt ca. 134 l. Ungefähr 90% der verabreichten Menge von Rosuvastatin werden an Plasmaproteine, vor allem an Albumin, gebunden.

Biotransformation

Rosuvastatin unterliegt einem begrenzten Metabolismus (ca. 10%). In-vitro-Metabolisie-rungsstudien mit menschlichen Leberzellen zeigen, dass Rosuvastatin ein schwaches Substrat für einen auf dem Cytochrom-P-450-System basierenden Metabolismus ist. CYP2C9 war das hauptsächlich beteiligte Isoenzym, CYP2C19, -3A4 und -2D6 waren in geringerem Ausmaß beteiligt. Die identifizierten Hauptmetaboliten sind N-Desmethyl- und Laktonmetaboliten. Der N-Desmethylmetabolit ist etwa 50% weniger wirksam als Rosuvastatin, während die Laktonform als klinisch unwirksam angesehen wird. Mehr als 90% der zirkulierenden HMG-CoA-Reduktase- Hemmaktivität werden Rosuvastatin zugeschrieben.

Elimination

Annähernd 90% der Rosuvastatin-Dosis werden unverändert im Stuhl ausgeschieden (beste-hend aus resorbiertem und nicht resorbiertem aktiven Wirkstoff). Der Rest wird über den Harn eliminiert. Ca. 5% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasma-Elimi-nationshalbwertszeit beträgt ca. 19 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit nimmt bei höhe-ren Dosierungen nicht zu. Das geometrische Mittel der Plasmaclearance beträgt ca. 50 l/Stunde (Abweichungskoeffizient 21,7%). Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hem-mern ist bei der Aufnahme von Rosuvastatin durch die Leber der Membrantransporter OATP-

C beteiligt. Dieser Transporter ist bei der Ausscheidung von Rosuvastatin über die Leber wichtig.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin steigt proportional zur Dosierung. Die pharmakokine-tischen Parameter werden durch mehrfache tägliche Einnahme nicht beeinflusst.

Spezielle Patientengruppen

Alter und Geschlecht: Alter oder Geschlecht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen. Die Bioverfügbarkeit von Rosuvas-tatin bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie scheint ähnlich oder geringer zu sein als bei erwachsenen Patienten mit Dyslipidämie (siehe Kinder und Jugendliche weiter unten).

Abstammung: Pharmakokinetische Studien zeigen eine annähernd zweifache Erhöhung der durchschnittlichen AUC- und C_max –Werte bei Asiaten (Japanern, Chinesen, Filipinos, Vietna-mesen, Koreanern) im Vergleich zu Kaukasiern. Bei Indern ergab sich eine ungefähr 1,3-fa-che Erhöhung der mittleren AUC- und C_max-Werte. Eine pharmakokinetische Analyse mit Hilfe des Populationsansatzes zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Pharma-kokinetik zwischen Kaukasiern und schwarzen Bevölkerungsgruppen.

Nierenfunktionsstörungen: In einer Studie mit Patienten mit unterschiedlichen Schweregra-den von eingeschränkter Nierenfunktion hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenerkran-kung keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Rosuvastatin oder des N-Desmethyl-metaboliten. Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) zeigten im Vergleich zu gesunden Probanden eine 3-fache Zunahme der Plasma-konzentration und eine 9-fache Erhöhung der Konzentration des N-Desmethylmetaboliten. Die Steady-state-Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin bei Patienten unter Hämodialyse waren ca. 50% höher als bei gesunden Probanden.

Leberfunktionsstörungen: In einer Studie mit Patienten mit unterschiedlichen Schweregra-den von Leberfunktionsstörungen gab es keine Hinweise auf eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin bei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 7 oder darunter. Jedoch zeigten zwei Patienten (Child-Pugh-Scores von 8 und 9) eine im Vergleich zu Patienten mit niedrige-ren Child-Pugh-Scores erhöhte systemische Bioverfügbarkeit um mindestens das 2-Fache. Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit Child-Pugh-Scores über 9.

Genetischer Polymorphismus: An der Disposition von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, einschließlich Rosuvastatin, sind OATP1B1- und BCRP-Transportproteine beteiligt. Bei Pati-enten mit genetischem Polymorphismus der Gene SLCO1B1 (OATP1B1) und/oder ABCG2 (BCRP) besteht das Risiko einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin. Die individuel-len Polymorphismen SLCO1B1 c.521CC und ABCG2 c.421AA sind im Vergleich zu den Ge-notypen SLCO1B1 c. 521TT oder ABCG2 c.421CC mit einer höheren Bioverfügbarkeit (AUC) von Rosuvastatin verbunden. Diese spezifische Genotypisierung gehört nicht zur gän-gigen klinischen Praxis, doch für Patienten, die bekanntermaßen diese Arten von Polymor-phismus haben, wird eine geringere Tagesdosis von Rosuvastatin empfohlen.

Kinder und Jugendliche: Zwei Studien zur Pharmakokinetik mit Rosuvastatin (als Tablet-ten) bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Al-ter von 10 bis 17 oder 6 bis 17 Jahren (insgesamt 214 Patienten) zeigten, dass die Bioverfüg-barkeit bei Kindern und Jugendlichen mit der bei erwachsenen Patienten vergleichbar oder geringer ist. Die Rosuvastatin-Bioverfügbarkeit war bezüglich Dosis und Zeit über den Zeit-raum von 2 Jahren berechenbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Spezifische Untersuchungen zum Einfluss auf hERG wurden nicht evaluiert. Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf: In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosen wurden histopathologische Leberveränderungen, die wahrscheinlich auf die pharmakologische Wirkung von Rosuvastatin zurückzuführen sind, in Mäusen, Ratten, in geringerem Maße mit Wirkungen in der Gallenblase bei Hunden, nicht aber bei Affen, beo-bachtet. Des Weiteren wurde bei höheren Dosierungen eine Hodentoxizität bei Affen und Hunden beobachtet. Bei Ratten zeigte sich eine Reproduktionstoxizität durch reduzierte Wurfgrößen, vermindertes Wurfgewicht und einer geringeren Überlebensrate der Jungtiere. Diese Effekte wurden bei maternaltoxischen Dosen beobachtet, bei denen die systemische Ex-position ein Mehrfaches über dem therapeutischen Expositionsspiegel lag.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Calciumhydrogenphosphat

Lactose

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon Typ A

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Opadry 03K92426 Yellow (für 5 mg)

Opadry 03K540012 Pink (für 10 mg/ 20 mg/ 40 mg)

bestehend aus:

Hypromellose

Triacetin

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H₂O (E172) gelb (5 mg)

Eisen(III)-oxid (E172) rot (10 mg/ 20 mg/ 40 mg)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterverpackungen: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

HDPE-Flasche: Verschließen Sie die Flasche gut, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterverpackungen aus Aluminium-Formfolie und Aluminium-Deckfolie: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 und 100 Tabletten

HDPE-Flaschen: 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforde-rungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Juta Pharma GmbH

Gutenbergstraße 13

24941 Flensburg

info@jutapharma.de

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Rosuvastatin Juta 5 mg Filmtabletten: 2200891.00.00

Rosuvastatin Juta 10 mg Filmtabletten: 2200892.00.00

Rosuvastatin Juta 20 mg Filmtabletten: 2200893.00.00

Rosuvastatin Juta 40 mg Filmtabletten: 2200894.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

21/03/2019

10. STAND DER INFORMATION

September 2024

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig