Tramabian® 37,5 mg/325 mg Filmtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tramabian^® 37,5 mg/325 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 37,5 mg Tramadolhydrochlorid entsprechend 32,94 mg Tramadol und 325 mg Paracetamol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung:

Jede Filmtablette enthält 1,25 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Gelb-braune, ovale, leicht bikonvexe Tab-letten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Tramabian ist angezeigt zur symptomati-schen Behandlung von mäßig starken bis starken Schmerzzuständen.

Die Einnahme von Tramabian sollte auf Pa-tienten beschränkt werden, deren mäßig starke bis starke Schmerzen eine Behand-lung mit einer Kombination von Tramadol und Paracetamol erfordern (siehe auch Ab-schnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Einnahme von Tramabian sollte auf Pa-tienten beschränkt werden, deren mäßig starke bis starke Schmerzen eine Behand-lung mit einer Kombination von Tramadol und Paracetamol erfordern (siehe Abschnitt 5.1).

Die Dosierung sollte an die Stärke der Schmerzen und das Schmerzempfinden des Patienten angepasst werden. Im Allgemei-nen sollte die niedrigste wirksame Dosis, die eine Analgesie ermöglicht, gewählt werden. Die Gesamtdosis von 8 Filmtabletten (ent-sprechend 300 mg Tramadolhydrochlorid und 2600 mg Paracetamol) pro Tag darf nicht überschritten werden. Ein Dosierungs-intervall von 6 Stunden darf nicht unter-schritten werden.

Erwachsene und Jugendliche (über 12 Jahre)

Eine Initialdosis von 2 Filmtabletten Trama-bian wird empfohlen. Nach Bedarf können weitere Dosen eingenommen werden, wobei 8 Filmtabletten (entsprechend 300 mg Tra-madolhydrochlorid und 2600 mg Paraceta-mol) pro Tag nicht überschritten werden dürfen.

Ein Dosierungsintervall von 6 Stunden darf nicht unterschritten werden.

Tramabian sollte unter keinen Umständen länger als therapeutisch unbedingt notwen-dig eingenommen werden (siehe auch Ab-schnitt 4.4.).

Kinder

Wirksamkeit und Sicherheit bei der Ein-nahme von Tramabian sind für Kinder unter 12 Jahren nicht belegt worden. Eine Be-handlung wird für Kinder unter 12 Jahren daher nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Eine Anpassung der Dosierung bei Patienten bis zu 75 Jahren ohne klinisch manifeste Le-ber- oder Niereninsuffizienz ist im Allge-meinen nicht notwendig. Bei älteren Patien-ten über 75 Jahren kann die Elimination ver-längert sein. Daher kann, wenn notwendig, das Dosierungsintervall entsprechend den Bedürfnissen des Patienten verlängert wer-den.

Niereninsuffizienz/Dialyse

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist die Elimination von Tramadol verzögert. Bei diesen Patienten sollte eine Verlänge-rung des Dosierungsintervalls entsprechend den Bedürfnissen des Patienten sorgfältig erwogen werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von Tramadol verzögert. Bei diesen Patienten sollte eine Verlänge-rung des Dosierungsintervalls entsprechend den Bedürfnissen des Patienten sorgfältig erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Da das Arzneimittel Paracetamol enthält, darf Tramabian nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten müssen im Ganzen mit ausrei-chend Flüssigkeit eingenommen werden. Sie dürfen nicht zerbrochen oder zerkaut werden.

Behandlungsziele und Beendigung der Be-handlung

Vor Beginn der Behandlung mit Tramabian sollte eine Behandlungsstrategie, einschließlich Behandlungsdauer und Behandlungszielen sowie ein Plan für das Behandlungsende gemeinsam mit dem Patienten und in Übereinstimmung mit den Leitlinien zur Schmerztherapie vereinbart werden. Während der Behandlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung zu beurteilen, die Beendigung der Behandlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Behandlung mit Tramadol nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um Entzugserscheinungen zu vermeiden. Bei unzureichender Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit einer Hyperalgesie, einer Gewöhnung (Toleranz) und einer Progression der Grunderkrankung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Akute Vergiftungen mit Alkohol, Schlafmit-teln, zentral wirkenden Analgetika, Opioi-den oder Psychopharmaka.

Tramabian darf nicht angewendet werden bei Patienten, die Monoaminooxidase-Hem-mer erhalten oder innerhalb der vergange-nen 2 Wochen erhalten haben (siehe Ab-schnitt 4.5).

Schwere Leberfunktionsstörungen.

Therapeutisch nicht kontrollierte Epilepsie (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

• Für Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre. Die Maximaldosis von 8 Filmtabletten Tramabian darf nicht überschritten werden. Um eine versehentliche Überdosierung zu vermeiden, sollten die Patienten vom Arzt darauf hingewiesen werden, die empfohlene Dosis nicht zu überschreiten und ohne ärztlichen Rat auf die gleichzeitige Einnahme jeglicher Arzneimittel zu verzichten, die Paracetamol (auch frei verkäuflich) oder Tramadolhydrochlorid enthalten.
• Bei schwerwiegender renaler Insuffizienz (Kreatin-Clearance < 10 ml/min) wird Tramabian nicht empfohlen.
• Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte Tramabian nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit nicht-zirrhotischer alkoholgeschädigter Leber ist die Gefahr einer Paracetamol-Überdosierung erhöht. Bei mäßig schweren Störungen sollte eine Verlängerung des Dosierungsintervalls sorgfältig erwogen werden.
• Bei schwerwiegender respiratorischer Insuffizienz wird Tramabian nicht empfohlen.
• Tramadol eignet sich nicht zur Substitu-tionsbehandlung bei Patienten mit einer Opioidabhängigkeit. Obwohl Tramadol ein Opioid-Agonist ist, können damit die Morphin-Entzugssymptome nicht unter-drückt werden.
• Über Krampfanfälle wurde bei Patienten mit entsprechender Prädisposition be-richtet, sowie bei Patienten, die mit die Krampfschwelle senkenden Arzneimit-teln behandelt wurden, insbesondere mit selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibito-ren, trizyklischen Antidepressiva, An-tipsychotika, zentral wirksamen Analge-tika oder Lokalanästhetika. Patienten, de-ren Epilepsie medikamentös kontrolliert ist, oder Patienten, die zu Krampfanfällen neigen, sollten nur in zwingenden Aus-nahmefällen mit Tramabian behandelt werden. Über Krampfanfälle bei Patien-ten, die Tramadol in empfohlener Dosie-rung erhielten, wurde berichtet. Das Ri-siko erhöht sich, wenn Tramadol in Do-sen angewendet wird, die über der emp-fohlenen Höchstdosis liegen.
• Der zusätzliche Gebrauch von Opioid A-gonist-Antagonisten (Nalbuphin, Buprenorphin, Pentazocin) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungs-störungen verursachen, darunter zentrale Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogene Hy-poxämie. Die Anwendung von Opioiden er-höht das Risiko einer ZSA in Abhängigkeit von der Dosierung. Bei Patienten mit ZSA ist eine Reduzierung der Opioid-Gesamtdo-sis in Betracht zu ziehen.

Serotoninsyndrom

Das Serotoninsyndrom, ein potenziell le-bensbedrohlicher Zustand, wurde bei Pati-enten berichtet, die Tramadol in Kombina-tion mit anderen serotonergen Arzneimitteln oder Tramadol allein erhielten (siehe Ab-schnitte 4.5, 4.8 und 4.9).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit an-deren serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobach-tung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhun-gen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms um-fassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen. Das Absetzen der serotonergen Arzneimittel führt in der Regel zu einer raschen Besse-rung.

CYP2D6-vermittelter Metabolismus

Tramadol wird durch das Leberenzym CYP2D6 metabolisiert. Wenn ein Patient ei-nen Mangel an diesem Enzym aufweist bzw. dieses Enzym beim Patienten vollständig fehlt, lässt sich unter Umständen keine aus-reichende schmerzlindernde Wirkung erzie-len. Laut Schätzungen weisen bis zu 7% der kaukasischen Population diesen Mangel auf. Wenn der Patient jedoch ein ultraschneller Metabolisierer ist, besteht selbst bei häufig verschriebenen Dosen das

Risiko für die Entwicklung von Nebenwir-kungen einer Opioid-Toxizität.

Allgemeine Symptome einer Opioid-Toxizi-tät sind unter anderem Verwirrtheit, Somno-lenz, flache Atmung, kleine Pupillen, Übel-keit, Erbrechen, Obstipation und Appetit-mangel. In schweren Fällen können Symp-tome einer Kreislauf- und Atemdepression auftreten, die lebensbedrohlich und in sehr seltenen Fällen sogar tödlich sein können. Schätzungen der Prävalenz ultraschneller Metabolisierer in unterschiedlichen Popula-tionen sind nachstehend

zusammengefasst:

Population Prävalenz in %

Afrikanisch/Äthiopisch 29%

Afroamerikanisch 3,4% bis 6,5%

Asiatisch 1,2% bis 2%

Kaukasisch 3,6% bis 6,5%

Griechisch 6,0%

Ungarisch 1,9%

Nordeuropäisch 1% bis 2%

Postoperative Anwendung bei Kindern

In der veröffentlichten Literatur wurde dar-über berichtet, dass postoperativ angewen-detes Tramadol bei Kindern nach einer Ton-sillektomie und/oder Adenoidektomie we-gen obstruktiver Schlafapnoe zu seltenen, aber lebensbedrohlichen unerwünschten Er-eignissen geführt hat. Wenn Tramadol Kin-dern zur postoperativen Schmerzlinderung verabreicht wird, sollte mit extremer Vor-sicht vorgegangen werden, und es sollte eine engmaschige Überwachung auf Symptome einer Opioid-Toxizität, einschließlich Atemdepression, erfolgen.

Kinder mit eingeschränkter Atemfunktion

Tramadol wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen, deren Atemfunktion unter Umständen eingeschränkt ist, ein-schließlich bei neuromuskulären Störungen, schweren Herz- oder Atemwegserkrankun-gen, Infektionen der oberen Atemwege oder der Lunge, multiplem Trauma oder extensi-ven chirurgischen Eingriffen. Diese Fakto-ren können zu einer Verschlechterung der Symptome einer Opioid-Toxizität führen.

Nebenniereninsuffizienz

Opioidanalgetika können gelegentlich eine reversible Nebenniereninsuffizienz verursa-chen, die eine Überwachung und eine Glu-cocorticoid-Ersatztherapie erfordert. Zu den Symptomen einer akuten oder chronischen Nebenniereninsuffizienz können z. B. starke Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, niedriger Blutdruck, extreme Müdigkeit, verminderter Appetit und Gewichtsverlust gehören.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Risiken durch eine gleichzeitige Anwendung mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodi-azepinen oder verwandten Árzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Trama-bian und Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Wirkstoffen kann zu Se-dierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken sollte die gleichzeitige Verordnung dieser Sedativa Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alternativen Behandlungsoptionen möglich sind. Falls eine Entscheidung für die Ver-ordnung von Tramabian zusammen mit Se-dativa fällt, sollte die niedrigste wirksame Dosis angewandt werden und die Dauer der gleichzeitigen Behandlung sollte so kurz wie möglich gehalten werden.

Fälle von metabolischer Azidose mit vergrö-ßerter Anionenlücke (HAGMA) aufgrund von Pyroglutaminsäure-(5-Oxoprolin-)Azi-dose wurden bei Patienten mit schweren Er-krankungen, wie schwerer Nierenfunktions-störung und Sepsis, oder bei Patienten mit Mangelernährung oder anderen Ursachen für Glutathionmangel (z.B. chronischer Al-koholismus) berichtet, die mit einer thera-peutischen Dosis von Paracetamol über ei-nen längeren Zeitraum oder mit einer Kom-bination von Paracetamol und Flucloxacillin behandelt wurden. Bei Verdacht auf HAGMA aufgrund einer Pyroglutamin-säure-Azidose wird ein sofortiges Absetzen von Paracetamol und eine engmaschige Überwachung empfohlen. Die Messung von Pyroglutaminsäure (5-Oxoprolin) im Urin kann nützlich sein, um Pyroglutaminsäure-Azidose als zugrunde liegende Ursache von HAGMA bei Patienten mit mehreren Risi-kofaktoren zu erkennen.

Die Patienten sollten Anzeichen und Symp-tome der Atemdepression und Sedierung ge-nau beobachten. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Betreuer zu informieren, auf diese Symp-tome zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden wie Tramabian können sich eine Tole-ranz,eine physische und psychische Abhän-gigkeit und eine Opioidgebrauchsstörung entwickeln. Die wiederholte Anwendung von Tramabian kann zu einer Opioidge-brauchsstörung führen. Eine höhere Dosis und längere Dauer der Opioidbehandlung können das Risiko erhöhen, eine Opioidge-brauchsstörung zu entwickeln. Durch Miss-brauch oder absichtliche Falschanwendung von Tramabian kann es zu einer Überdosie-rung und/oder zum Tod kommen. Das Ri-siko, eine Opioidgebrauchsstörung zu ent-wickeln, ist bei Patienten mit einer Sub-stanzgebrauchsstörung (einschließlich Al-koholgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patien-ten mit anderen psychischen Erkrankungen in der persönlichen Vorgeschichte (z. B. Major Depression, Angststörungen und Per-sönlichkeitsstörungen) erhöht.

Vor Beginn der Behandlung mit [Produkt-name] und während der Behandlung sollten die Behandlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Behandlung mit dem Pati-enten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Behandlung sollte der Patient außerdem über die Risiken und Anzeichen einer Opioidgebrauchsstö-rung aufgeklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich bei Auftreten dieser Anzeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Die Patienten müssen auf Anzeichen für ein Suchtverhalten (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühe Anfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und Psychopharmaka (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzei-chen und Symptomen einer Opioidge-brauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen wer-den.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Tramabian ist bei Patienten mit folgenden Zuständen/Erkrankungen angezeigt: Schädeltrauma, Prädisposition zu Krampfanfällen, Gallenwegsstörungen, Schockzustand, bei verändertem Bewusstseinszustand unbekannter Ursache, bei zentraler oder peripherer Beeinträchtigung der Atemfunktion oder bei erhöhtem intrakraniellen Druck.

Eine Überdosierung von Paracetamol kann bei manchen Patienten hepatotoxisch wirken.

Auch unter therapeutischen Dosierungen und bei kurzzeitiger Anwendung können Entzugssymptome, die denen eines Opiatentzugs ähneln, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Entzugssymptome können durch allmähliches ausschleichen der Dosis vermieden werden, insbesondere nach einer langen Behandlungszeit. Selten wurde über Fälle von Abhängigkeit und Missbrauch berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

In einer Studie wurde darüber berichtet, dass Tramadol während einer Allgemeinanästhesie mit Enfluran und Distickstoffoxid zu verstärkter intra-operativer Rückerinnerung geführt hat. Bis weitere Daten verfügbar sind, sollte die Anwendung von Tramadol während einer flachen Anästhesie vermieden werden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Kontraindiziert ist die gleichzeitige Behandlung mit:

• Nicht selektiven MAO-Hemmern

  Risiko des Auftretens eines Serotonin-Syndroms: Diarrhoe, Tachykardie, Schweißausbrüche, Zittern, Verwirrtheit, sogar Koma.

• Selektiven MAO-A-Hemmern

  Aufgrund der Erfahrung mit nicht-selektiven MAO-Hemmern:

  Risiko des Auftretens eines Serotonin-Syndroms: Diarrhoe, Tachykardie, Schweißausbrüche, Zittern, Verwirrtheit, sogar Koma.

• Selektiven MAO-B-Hemmern

  Zentrale Erregungssymptome, die an ein Serotonin-Syndrom erinnern: Diarrhoe, Tachykardie, Schweißausbrüche, Zittern, Verwirrtheit, sogar Koma.

Eine Behandlung mit Tramadol sollte erst 2 Wochen nach Absetzen einer Behandlung mit MAO-Hemmern erfolgen.

Nicht empfohlen wird die gleichzeitige Anwendung von:

• Alkohol

  Alkohol verstärkt die sedierende Wirkung von Opioid-Analgetika. Das Reaktionsvermögen und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Machinen kann dadurch beeinträchtigt werden. Der Konsum von alkoholischen Getränken und die Einnahme von alkoholhaltigen Arzneimitteln muss vermieden werden.

• Carbamazepin und andere Enzymin-duktoren

  Durch erniedrigte Plasmaspiegel von Tramadol entsteht ein Risiko verringerter Wirksamkeit und kürzerer Wirkungs-dauer.

  • Opioid-Agonisten/-Antagonisten (Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin)

    Abschwächung der analgetischen Wirkung aufgrund kompetitiver Rezeptorblockade mit dem Risiko des Auftretens eines Entzugssyndroms.

Begleitmedikationen, die berücksichtigt werden müssen:

• Tramadol kann Krämpfe induzieren und das Potential von selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren (SNRIs), trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika und Krampfschwelle senkenden Arzneimitteln (wie Bupropion, Mirtazapin, Tetrahydrocannabinol) Krämpfe auszulösen, erhöhen.
• Die gleichzeitige therapeutische Anwendung von Tramadol und serotonergen Arzneimitteln, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), MAO-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.3), trizyklischen Antidepressiva und Mirtazapin kann ein Serotoninsyndrom, einen potentiell lebensbedrohlichen Zustand, verursachen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
• Andere Opioid-Derivate (einschließlich Antitussiva und Substitutionsbehandlungen): Erhöhtes Risiko einer Atemdepression, die im Falle einer Überdosierung letal sein kann.
• Andere zentral dämpfende Arzneimittel, wie z. B. andere Opioid-Derivate (einschließlich Antitussiva und Substitutionsbehandlungen), andere Anxiolytika, Schlafmittel, sedativ wirkende Antidepressiva, sedativ wirkende Antihistaminika, Neuroleptika, zentral wirkende Antihypertensiva, Thalidomid und Baclofen. Diese Arzneimittel können die zentrale Dämpfung verstärken. Das Reaktionsvermögen und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Sraßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen können beeinträchtigt werden.
• Die gleichzeitige Anwendung von Tramabian und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) kann zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung, Koma oder Tod führen.
• Sedierende Arzneimittel wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht das Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosierung und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
• Aufgrund von Berichten über erhöhte INR (International Normalised Ratio) sollte, wenn medizinisch angezeigt, bei gleichzeitiger Anwendung von Tramabian und Warfarin-artigen Verbindungen die Prothrombinzeit regelmäßig überprüft werden.
• In einer begrenzten Anzahl von Studien wurde beobachtet, dass die prä- oder postoperative Anwendung des antiemetischen 5-HT3 Antagonisten Ondansetron den Bedarf an Tramadol bei Patienten mit postoperativem Schmerz erhöht.
• Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin angewendet wird, da die gleichzeitige Anwendung mit einer metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke aufgrund einer Pyroglutaminsäure-(5-Oxoprolin-)Azidose in Zusammenhang gebracht wurde, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Schwangerschaft

Da es sich bei Tramabian um eine fixe Kombination von Wirkstoffen handelt, die Tramadol enthält, sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Angaben zu Paracetamol:

Tierstudien sind unzureichend, um auf eine Reproduktionstoxizität schließen zu kön-nen. Eine große Datenmenge zu Schwange-ren weist weder auf eine Fehlbildung verur-sachende noch auf fetale/neonatale Toxizität hin. Epidemiologische Studien zur Neuro-entwicklung von Kindern, die im Uterus Pa-racetamol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf.

Angaben zu Tramadol:

Es liegen nicht genügend Daten vor, um die Sicherheit von Tramadol bei Schwangeren zu beurteilen. Tramadol beeinflusst - vor oder während der Geburt gegeben – die Kontraktionsfähigkeit des Uterus nicht. Beim Neugeborenen kann es zu – in der Re-gel klinisch nicht relevanten – Veränderun-gen der Atemfrequenz führen. Eine Lang-zeitbehandlung während der Schwanger-schaft kann, aufgrund eines Gewöhnungsef-fektes, nach der Geburt zu Entzugssympto-men beim Neugeborenen führen.

Stillzeit

Da es sich bei Tramabian um eine fixe Kombination von Wirkstoffen handelt, die Tramadol enthält, sollte dieses Arzneimittel nicht während der Stillzeit eingenommen werden, andernfalls sollte das Stillen während der Behandlung mit Tramabian unterbrochen werden. Ein Absetzen des Stillens ist nach einer Einzeldosis von Tramabian im Allgemeinen nicht erforderlich.

Angaben zu Paracetamol:

Paracetamol wird in die Muttermilch ausge-schieden, jedoch nicht in klinisch signifikan-ter Menge.

Angaben zu Tramadol:

Etwa 0,1% der mütterlichen Tramadol-Do-sis wird in die Muttermilch ausgeschieden. In der Zeit unmittelbar nach der Geburt nimmt ein gestillter Säugling bei einer ora-len mütterlichen Tramadol-Dosis von bis zu 400 mg im Mittel 3 % der mütterlichen ge-wichtsbezogenen Dosis auf. Aus diesem Grund sollte Tramadol in der Stillzeit nicht eingenommen oder das Stillen während ei-ner Behandlung mit Tramadol unterbrochen werden. Bei einmaliger Anwendung von Tramadol ist eine Unterbrechung des Stil-lens in der Regel nicht erforderlich.

Fertilität

Die Überwachung nach Markteinführung deutet nicht auf einen Effekt von Tramadol auf die Fertilität hin.

Studien an Tieren haben keinen Effekt von Tramadol auf die Fertilität gezeigt. Es wur-den keine Fertilitätsstudien mit der Kombi-nation von Tramadol und Paracetamol durchgeführt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tramadol kann Schwindel und Schläfrigeit verursachen, was durch Alkohol oder andere zentral dämpfende Arzneimittel verstärkt werden kann. Betroffene Patienten sollten nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwir-kungen während klinischer Studien mit Pa-racetamol/Tramadol-Kombinationen, die bei mehr als 10% der Patienten beobachtet wurden, waren Übelkeit, Benommenheit und Schläfrigkeit.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zu-grunde gelegt:

• Sehr häufig (≥ 1/10)
• Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
• Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
• Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
• Sehr selten (< 1/10.000)
• Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen geordnet nach Organsystemen:

¹*Nach der Markteinführung berichtet.

Arzneimittelabhängigkeit

Die wiederholte Anwendung von Tramabian kann, auch in therapeutischer Dosierung, zu einer Arzneimittelabhängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimittelabhängigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Ab-schnitt 4.4

Folgende Nebenwirkungen von denen be-kannt ist, dass sie unter Tramadol oder Para-cetamol auftreten können, können nicht aus-geschlossen werden, auch wenn sie in klini-schen Studien nicht beobachtet wurden:

Tramadol:

• Orthostatische Hypotonie, Bradykardie, Kollaps (Tramadol).

  • Anwendungsbeobachtungen über Tra-madol zeigten selten Veränderungen der Warfarin-Wirkung einschließlich Ver-längerung der Prothrombinzeit.
  • In seltenen Fällen (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000): allergische Reaktionen mit re-spiratorischen Symptomen (z. B. Dysp-noe, Bronchospasmen, Giemen, angio-neurotisches Ödem) und Anaphylaxie.
  • In seltenen Fällen (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000): Appetitveränderungen, motori-sche Schwäche und Atemdepression.

  • Nach Anwendung von Tramadol können psychische Nebenwirkungen auftreten, die hinsichtlich Stärke und Art individu-ell unterschiedlich (je nach Persönlich-keit und Medikationsdauer) in Erschei-nung treten. Darunter sind Stimmungs-veränderungen (meist euphorische Stim-

    • mung, gelegentlich Dysphorie), Verän-derungen der Aktivität (meist Dämpfung, gelegentlich Steigerung) und Verände-rungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z. B. Entscheidungs-verhalten, Wahrnehmungsstörungen).
    • Über eine Verschlimmerung von Asthma wurde berichtet. Ein Kausalzusammen-hang wurde jedoch nicht hergestellt.
    • Erkrankungen des zentralen und periphe-ren Nervensystems: Nicht bekannt: Sero-toninsyndrom.
    • Symptome eines Entzugssyndroms, ähn-lich der bei Opiaten, können auftreten: Agitation, Ängstlichkeit, Nervosität, Schlafstörungen, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome. Andere Symptome, die sehr selten beim abrupten Absetzen von Tramadolhydrochlorid be-obachtet wurden sind: Panikattacken,
  • schwere Angstzustände, Halluzinatio-nen, Parästhesien, Tinnitus und atypische ZNS-Symptome.
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Nicht be-kannt: Schluckauf.

Paracetamol:

• Nebenwirkungen von Paracetamol sind selten, jedoch können Überempfindlich-keitsreaktionen einschließlich Hautaus-schlag vorkommen. Es gibt Berichte über Fälle von Blutbildveränderungen ein-schließlich Thrombozytopenie und Agra-nulozytose. Ein Kausalzusammenhang mit Paracetamol wurde aber nicht herge-stellt.
• Verschiedene Berichte deuten darauf hin, dass Paracetamol zusammen mit Warfa-rin-ähnlichen Verbindungen angewen-det, Hypoprothrombinämie hervorrufen kann. In anderen Studien wurde keine Änderung der Prothrombinzeit gefunden.
• Sehr seltene Fälle von schwerwiegenden Hautreaktionen wurden berichtet.
• Metabolische Azidose mit vergrößerter Anionenlücke mit der Häufigkeit „nicht bekannt“ (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Bei Patienten mit Risikofaktoren, die Paracetamol ein-nahmen, wurden Fälle von metabolischer Azidose mit vergrößerter Anionenlücke aufgrund von Pyroglutaminsäure-(5 Oxoprolin-)Azidose beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Eine Pyroglutaminsäure-Azidose kann bei diesen Patienten in-folge eines niedrigen Glutathionspiegels auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne-benwirkung dem Bundesinstitut für Arznei-mittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma-kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an-zuzeigen.

4.9 Überdosierung

Tramabian ist eine fixe Kombination von Wirkstoffen. Im Fall einer Überdosierung können Anzeichen und Symptome einer Vergiftung von Tramadol, Paracetamol oder von beiden Wirkstoffen auftreten.

Symptome einer Tramadol-Überdosierung

Grundsätzlich ist bei Intoxikationen mit Tramadol eine Symptomatik, wie bei anderen zentral wirksamen Analgetika (Opioiden), zu erwarten. Insbesondere ist mit Miosis, Erbrechen, Herz-Kreislauf-Kollaps, Bewusstseinsstörungen bis hin zu Koma, Krämpfen und Atemdepression bis hin zu Atemstillstand zu rechnen.

Auch das Serotoninsyndrom wurde gemeldet.

Symptome einer Paracetamol-Überdosierung

Eine Überdosierung ist insbesondere bei kleinen Kindern besorgniserregend. Symptome einer Paracetamol-Überdosierung innerhalb der ersten 24 Stunden sind Blässe, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und Bauchschmerzen. Leberschädigungen können 12 bis 48 Stunden nach Einnahme deutlich werden. Anomalien des Glucose-Stoffwechsels und metabolische Azidose können auftreten. Bei schwerer Intoxikation kann Leberversagen zu Enzephalopathie, Koma und Tod führen. Akutes Nierenversagen mit akuter tubulärer Nekrose kann sich selbst bei Abwesenheit schwerer Leberschäden entwickeln. Über kardiale Arrhythmien und Pankreatitis wurde berichtet.

Bei Erwachsenen, die 7,5 - 10 g oder mehr Paracetamol eingenommen haben, ist eine Leberschädigung möglich. Es wird angenommen, dass ein dabei im Üermaß gebildeter toxischer Metabolit (der bei Einnahme normaler Paracetamol-Dosen gewöhnlich ausreichend über Glutathion entgiftet wird) irreversibel an Lebergewebe gebunden wird.

Notfallbehandlung

• Sofortige Einweisung in eine Spezialabteilung.
• Aufrechterhaltung von Atmung und Kreislauf.
• Vor Einleitung der Behandlung sollte so bald wie möglich eine Blutprobe entnommen werden, um die Plasmaspiegel von Paracetamol und Tramadol zu bestimmen und um Leberfunktionstests durchzuführen.
• Bei Überdosierung sollten zu Beginn Leberfunktionstests durchgeführt und in 24-stündigen Abständen wiederholt werden. Üblicherweise wird eine Erhöhung von Leberenzymen (ASAT, ALAT) beobachtet, die sich im Verlauf von einer oder zwei Wochen normalisiert.
• Magenentleerung durch Auslösen von Erbrechen (wenn der Patient bei Bewusstsein ist) oder durch Magenspülung.

• Unterstützende Maßnahmen wie Freihalten der Atemwege, und Aufrechterhaltung der kardiovaskulären Funktion sollten eingeleitet werden:

  • Naloxon sollte als Antidot bei Atemdepression gegeben werden; bei Krampfanfällen sollte Diazepam verabreicht werden.
  • Tramadol wird durch Hämodialyse oder Hämofiltration nur geringfügig aus dem Serum entfernt. Aus diesem Grund sind Hämodialyse oder Hämofiltration allein zur Behandlung der akuten Intoxikation mit Tramabian nicht geeignet.

Unverzügliches Handeln ist bei der Behandlung einer Paracetamol-Überdosierung unabdingbar. Selbst wenn signifikante frühe Symptome fehlen, sollte der Patient zur sofortigen Betreuung unverzüglich in ein Krankenaus eingeliefert werden. Jeder Erwachsene und Jugendliche, der etwa 7,5 g oder mehr Paracetamol in den vergangenen 4 Stunden eingenommen hat, oder jedes Kind, das ≥ 150 mg/kg Paracetamol in den vergangenen 4 Stunden zu sich genommen hat, sollte einer Magenspülung unterzogen werden. Um das Risiko einer sich entwickelnden Leberschädigung abzuklären (mittels des Paracetamol-Überdosierungs-Nomogramms) sollten die Blutkonzentrationen von Paracetamol erst nach mehr als 4 Stunden nach der Überdosierung bestimmt werden. Es kann erforderlich sein, oral Methionin oder intravenös NAC, das noch mindestens bis 48 Stunden nach Überdosierung einen vorteilhaften Effekt haben kann, zu verabreichen. Den größten Nutzen hat intravenöses NAC, wenn mit der Anwendung innerhalb von 8 Stunden nach der Überdosierung begonnen wird. Die Verabreichung von NAC sollte jedoch auch erfolgen, wenn mehr als 8 Stunden seit der Überdosierung verstrichen sind, und sollte während der gesamten Therapiedauer fortgesetzt werden. Wenn eine massive Überdosierung vermutet wird, sollte die Behandlung mit NAC sofort begonnen werden. Generelle unterstützende Maßnahmen müssen verfügbar sein.

Unabhängig von der vom Patienten angegebenen Paracetamol-Dosis sollte so schnell wie möglich als Antidot N-Acetylcystein oral oder intravenös verabreicht werden, wenn möglich, innerhalb von 8 Stunden nach der Überdosierung.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analge-tika, Opioide in Kombination mit nichtopio-iden Analgetika, Tramadol und Paracetamol

ATC-Code: N02AJ13.

Analgetika

Tramadol ist ein zentral wirksames Opioid-Analgetikum. Tramadol ist ein nicht selekti-ver reiner Agonist an μ-, δ- und κ-Opioid-Rezeptoren mit einer größeren Affinität zu μ-Rezeptoren. Andere Mechanismen, die zu seiner analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wieder-aufnahme von Noradrenalin, sowie die Ver-stärkung der Serotonin-Freisetzung. Tra-madol besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin besitzt Tramadol über einen weiten Bereich analgetischer Do-sen keine atemdepressive Wirkung. Ebenso wird die gastrointestinale Motilität nicht be-einflusst. Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind im Allgemeinen ge-ring. Die Wirkstärke von Tramadol wird mit 1/10 bis 1/6 derjenigen von Morphin ange-geben.

Der genaue Wirkmechanismus der analgeti-schen Eigenschaften von Paracetamol ist nicht bekannt; hierzu können sowohl zent-rale als auch periphere Wirkungen gehören.

Tramabian ist als Analgetikum der Stufe II des WHO-Schmerz-Stufenschemas einzuordnen und sollte vom Arzt entsprechend verwendet werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Tramadol wird in racemischer Form ange-wendet und die [-] und [+]-Formen von Tra-madol und seinem Metaboliten M1 sind im Blut nachweisbar. Tramadol wird zwar nach der Applikation schnell resorbiert, seine Re-sorption ist jedoch langsamer als die von Pa-racetamol (und seine Halbwertszeit ist län-ger).

Nach einmaliger Einnahme einer Tablette Tramadol/Paracetamol (37,5 mg/325 mg) werden maximale Plasmakonzentrationen von 64,3/55,5 ng/ml [(+)-Tramadol/(-)-Tra-madol] und 4,2 µg/ml (Paracetamol) nach 1,8 h [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] bzw. 0.9 h (Paracetamol) erreicht. Die mittlere Elimi-nationshalbwertszeiten t1/2 betragen 5,1/4,7 h [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] und 2,5 h (Paracetamol).

In Pharmakokinetik-Studien an gesunden Probanden nach einmaliger und wiederhol-ter Einnahme der fixen Kombination (Tramadol und Paracetamol) wurden keine klinisch signifikanten Änderungen der Kinetik-Parameter der Wirkstoffe im Vergleich zur Anwendung der einzelnen Wirkstoffe beobachtet.

Resorption

Das razemische Tramadol wird nach Einnahme schnell und praktisch vollständig resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit einer einmaligen 100 mg-Dosis beträgt ca. 75 %. Nach wiederholter Gabe ist die Bioverfügbarkeit erhöht und beträgt ca. 90 %.

Nach Einnahme von Tramadol/Paracetamol wird Paracetamol schnell und fast vollständig resorbiert. Die Resorption findet überwiegend im Dünndarm statt. Maximale Plasmakonzentrationen von Paracetamol werden nach einer Stunde erreicht und werden durch die gleichzeitige Anwendung von Tramadol nicht beeinflusst.

Die Einnahme von Tramadol/Paracetamol mit Nahrungsmitteln hat keine signifikanten Auswirkungen auf die Peak-Konzentrationen im Plasma oder das Ausmaß der Resorption von Tramadol oder Paracetamol. Tramabian kann deshalb unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (Vd,β = 203 ± 40 l). Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 20%.

Paracetamol scheint in die meisten Körpergewebe, mit Ausnahme von Fettgewebe, verteilt zu werden. Sein scheinbares Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,9 l/kg. Ein verhältnismäßig kleiner Anteil von Paracetamol (~ 20 %) ist an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Tramadol wird nach Einnahme in erheblichem Umfang metabolisiert. Ca. 30 % der Dosis werden als unveränderte Substanz über den Urin, 60 % der Dosis als Metaboliten ausgeschieden.

Tramadol wird durch O-Demethylierung (katalysiert durch das Enzym CYP2D6) zu seinem Metaboliten M1 und durch N-Demethylierung (katalysiert durch CYP3A) zu seinem Metaboliten M2 metabolisiert. M1 wird durch N-Demethylierung und durch Konjugation mit Glucuronsäure weiter verstoffwechselt. Die Eliminationshalbwertszeit von M1 aus dem Plasma beträgt 7 Stunden. Der Metabolit M1 besitzt analgetische Eigenschaften und ist wirksamer als die Ausgangssubstanz. Die Plasmakonzentration von M1 ist mehrfach niedriger als die von Tramadol und sein Beitrag zur klinischen Wirkung verändert sich bei wiederholter Verabreichung kaum.

Paracetamol wird hauptsächlich in der Leber über zwei Hauptbiotransformationswege metabolisiert: Konjugation mit Glucuron-säure und Schwefelsäure. Der letztgenannte Abbauweg kann bei Dosierung über dem therapeutischen Bereich sehr schnell gesät-tigt sein. Eine kleine Fraktion (weniger als 4 %) wird über Cytochrom P 450 zu der akti-ven Zwischenform (N-Acetylbenzochino-nimin) metabolisiert, die unter normalen Anwendungsbedingungen schnell über re-duziertes Glutathion entgiftet und als Kon-jugat mit Cystein und Mercaptursäure über den Urin ausgeschieden wird. Nach erhebli-cher Überdosierung ist die Menge des toxi-schen Metaboliten jedoch erhöht.

Elimination

Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig renal ausgeschieden.

Die Halbwertszeit von Paracetamol beträgt bei erwachsenen Patienten ca. 2 bis 3 Stun-den. Sie ist bei Kindern kürzer und bei Neu-geborenen und Patienten mit Leberzirrhose leicht verlängert. Paracetamol wird haupt-sächlich über eine dosisabhängige Bildung von Glucuronsäure- und Sulfat-Konjugaten ausgeschieden. Weniger als 9 % von Parace-tamol wird in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit von beiden Substanzen verlängert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Konventionelle Studien unter Verwendung der derzeit anerkannten Standards zur Bewertung der Toxizität für Reproduktion und Entwicklung liegen nicht vor.

Mit der fixen Kombination (Tramadol und Paracetamol) wurden keine präklinischen Studien zur Beurteilung ihrer Kanzerogenität, ihrer Mutagenität oder ihrer Wirkungen auf die Fertilität durchgeführt.

Beim Nachwuchs von Ratten wurden nach oraler Behandlung mit der Kombination Tramadol/Paracetamol keine wirkstoffbezogenen teratogenen Effekte beobachtet.

Es wurde gezeigt, dass die Tramadol/Para-cetamol-Kombination bei Ratten in mater-nal-toxischer Dosierung (50/434 mg/kg Tra-madol/Paracetamol), d.h. bei einer Dosis entsprechend dem 8,3-fachen der maxima-len therapeutischen Dosis beim Menschen, embryotoxisch und fetotoxisch wirkt. Teratogene Wirkungen wurden bei dieser Dosis nicht beobachtet. Die Embryo- und Fetotoxizität führte zu einem geringeren Ge-wicht der Feten und einer Zunahme der An-zahl an überzähligen Rippen. Niedrigere Dosierungen (10/87 und 25/217 mg/kg Tra-madol/Paracetamol) mit geringerer mater-nal-toxischer Wirkung hatten keine toxi-schen Effekte auf Embryo oder Fetus.

Die Ergebnisse von klassischen Mutageni-tätstests zeigten kein potenzielles genotoxi-sches Risiko von Tramadol für den Men-schen auf.

Die Ergebnisse von Kanzerogenitätstests weisen nicht auf ein potenzielles Risiko von Tramadol für den Menschen hin.

Tierstudien mit Tramadol zeigten bei sehr hohen Dosen Wirkungen auf die Organent-wicklung, Ossifikation und Mortalität der Neugeborenen in Verbindung mit materna-ler Toxizität auf. Fertilität, Reproduktions-leistung und Entwicklung der Nachkommen waren nicht beeinträchtigt. Tramadol über-windet die Plazentaschranke. Die männliche und weibliche Fertilität wurde nicht beein-trächtigt.

Umfangreiche Untersuchungen ergaben kei-nen Beleg für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol bei therapeutischen (d.h. nicht toxischen) Dosen.

Langzeitstudien an Ratten und Mäusen erga-ben keinen Beleg für bedeutsame tumori-gene Wirkungen von Paracetamol bei nicht hepatotoxischen Dosierungen.

Tierstudien und umfangreiche Erfahrungen am Menschen ergaben bisher keinen Hin-weis auf eine Reproduktionstoxizität.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbat 80

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Kindersichere Blisterpackung (PVC/PVDC weiße Folie, Papier/Aluminiumfolie): 2 Filmtabletten (Blisterpackung mit 2 Filmtabletten) oder 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 und 100 Filmtabletten (Blisterpackung mit 10 Filmtabletten) in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Deutschland

Tel.: (04721) 606 0

Fax: (04721) 606 333

E-Mail: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

93507.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Ja-nuar 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulas-sung: 02. September 2019

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2025

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig