Viamlomid APONTIS 8 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Viamlomid APONTIS 4 mg/1,25 mg/5 mg Tabletten

Viamlomid APONTIS 4 mg/1,25 mg/10 mg Tabletten

Viamlomid APONTIS 8 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten

Viamlomid APONTIS 8 mg/2,5 mg/10 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Viamlomid APONTIS 4 mg/1,25 mg/5 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 4 mg Perindopril-tert-butylamin, entsprechend 3,338 mg Perindopril, 1,25 mg Indapamid und 5 mg Amlodipin als Amlodipinbesilat.

Viamlomid APONTIS 4 mg/1,25 mg/10 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 4 mg Perindopril-tert-butylamin, entsprechend 3,338 mg Perindopril, 1,25 mg Indapamid und 10 mg Amlodipin als Amlodipinbesilat.

Viamlomid APONTIS 8 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 8 mg Perindopril-tert-butylamin, entsprechend 6,676 mg Perindopril, 2,5 mg Indapamid und 5 mg Amlodipin als Amlodipinbesilat.

Viamlomid APONTIS 8 mg/2,5 mg/10 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 8 mg Perindopril-tert-butylamin, entsprechend 6,676 mg Perindopril, 2,5 mg Indapamid und 10 mg Amlodipin als Amlodipinbesilat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Viamlomid APONTIS 4 mg/1,25 mg/5 mg Tabletten:

Dunkelrosafarbene, marmorierte, runde Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm und der Prägung „4 1.25 5“ auf einer Seite.

Viamlomid APONTIS 4 mg/1,25 mg/10 mg Tabletten:

Hellrosafarbene, runde Tabletten mit einem Durchmesser von 9,4 mm und der Prägung „4 1.25 10“ auf einer Seite.

Viamlomid APONTIS 8 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten:

Rosafarbene marmorierte, runde Tabletten mit einem Durchmesser von 9,4 mm und der Prägung „8 2.5 5“ auf einer Seite.

Viamlomid APONTIS 8 mg/2,5 mg/10 mg Tabletten:

Dunkelrosafarbene marmorierte, runde Tabletten mit einem Durchmesser von 9,4 mm und der Prägung „8 2.5 10“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Viamlomid APONTIS ist angezeigt als Substitutionstherapie zur Behandlung der essenziellen Hypertonie bei erwachsenen Patienten, die bereits mit Perindopril/Indapamid und Amlodipin in denselben Dosierungen gut eingestellt sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Patienten sollten die Stärke verwenden, die ihrer bisherigen Behandlung entspricht.

Die übliche Dosis von Viamlomid APONTIS ist eine Tablette pro Tag als Einzeldosis.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Die Ausscheidung von Perindoprilat ist bei älteren Patienten verringert (siehe Abschnitt 5.2).

Die Behandlung sollte unter Berücksichtigung der Blutdruckreaktion und der Nierenfunktion eingeleitet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4)

In Zusammenhang mit Perindopril/Indapamid

Bei schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert.

Bei Patienten mit moderat eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min) sind Viamlomid APONTIS 8 mg/2,5 mg/5 mg und Viamlomid APONTIS 8 mg/2,5 mg/10 mg kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die übliche medizinische Nachsorge umfasst häufige Kontrollen von Kreatinin und Kalium.

In Zusammenhang mit Amlodipin

Zwischen dem Grad der Niereninsuffizienz und den Veränderungen der Amlodipinplasmaspiegel besteht keine Korrelation, sodass die üblichen Dosierungen empfohlen werden. Amlodipin ist nicht dialysierbar (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2)

Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist die Behandlung kontraindiziert. Für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen liegen keine Dosierungsempfehlungen für Amlodipin vor; deshalb sollte Viamlomid APONTIS mit Vorsicht verabreicht werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Viamlomid APONTIS bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Viamlomid APONTIS sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Art der Anwendung

Die Tablette wird vorzugsweise morgens und vor einer Mahlzeit eingenommen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Sulfonamide, Dihydropyridin-Derivate, einen anderen ACE-Hemmer oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorausgegangenen ACE-Hemmer-Therapie (siehe Abschnitt 4.4).
• Gleichzeitige Anwendung mit einer Sacubitril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung mit Viamlomid APONTIS darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Sacubitril/Valsartan-Dosis begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).
• Hereditäres/idiopathisches Angioödem.
• Zweites und drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
• Gleichzeitige Anwendung von Viamlomid APONTIS mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1.).
• Extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt (siehe Abschnitt 4.5).
• Signifikante bilaterale Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei nur einer funktionsfähigen Niere (siehe Abschnitt 4.4).
• Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).
• Mäßige Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min) für Viamlomid APONTIS Dosen, die 8 mg/2,5 mg der Kombination Perindopril/Indapamid enthalten (d. h. Viamlomid APONTIS 8 mg/2,5 mg/5 mg und 8 mg/2,5 mg/10 mg.
• Hepatische Enzephalopathie.
• Schwere Leberfunktionsstörung.
• Hypokaliämie.
• Kombination mit nicht-antiarrhythmischen Mitteln, die Torsades de pointes verursachen (siehe Abschnitt 4.5).
• Dialysepatienten.
• Patienten mit unbehandelter dekompensierter Herzinsuffizienz.
• Schwere Hypotonie.
• Schock (einschließlich kardiogener Schock).
• Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. höhergradige Aortenstenose).
• Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Alle Warnhinweise, die sich auf die einzelnen Bestandteile beziehen und nachstehend aufgeführt sind, sollten auch für die fixe Kombination von Viamlomid APONTIS gelten.

Warnhinweise

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Lithium

Eine gleichzeitige Behandlung mit Lithium und der Kombination von Perindopril und Indapamid wird normalerweise nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie

Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere komplizierende Faktoren tritt eine Neutropenie nur selten auf. Perindopril sollte bei Patienten mit kollagenösen vaskulären Erkrankungen, immunsuppressiver Therapie, Allopurinol oder Procainamid oder einer Kombination dieser komplizierenden Faktoren nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden, vor allem, wenn eine Einschränkung der Nierenfunktion besteht. Manche dieser Patienten entwickelten eine schwere Infektion, die in wenigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprach. Falls Perindopril bei solchen Patienten angewendet wird, wird geraten, die Anzahl an Leukozyten regelmäßig zu überprüfen und die Patienten anzuhalten, jegliche Anzeichen einer Infektion (z. B. Halsentzündung, Fieber) zu melden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Renovaskuläre Hypertonie

Es besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose bei Einzelniere mit ACE-Hemmern behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit Diuretika kann ein zusätzlicher Risikofaktor sein. Der Verlust der renalen Funktion kann auch unter nur geringfügigen Änderungen des Serumkreatininspiegels auftreten, selbst bei Patienten mit unilateraler Nierenarterienstenose.

Überempfindlichkeit/Angioödeme

Ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes wurde in seltenen Fällen bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Perindopril behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies kann zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen muss Perindopril unverzüglich abgesetzt und der Patient angemessen beobachtet werden, um ein vollständiges Abklingen der Symptome sicherzustellen, bevor der Patient entlassen wird. In Fällen, in denen sich das Ödem nur auf das Gesicht und die Lippen beschränkte, war der Verlauf im Allgemeinen ohne Behandlung rückläufig, wobei Antihistaminika hilfreich waren, um die Symptome zu lindern.

In Verbindung mit einem Kehlkopfödem kann das Angioödem tödlich sein. Wenn die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr einer Obstruktion der Luftwege besteht, sollten möglichst schnell geeignete therapeutische Maßnahmen ergriffen werden. Diese können eine subkutane Adrenalinlösung 1:1 000 (0,3 ml bis 0,5 ml) beinhalten und/oder Maßnahmen, um freie Atemwege zu gewährleisten.

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde eine höhere Inzidenz für ein Angioödem beobachtet, verglichen mit Patienten anderer Hautfarbe.

Bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese, das nicht durch einen ACE-Hemmer bedingt war, kann ein erhöhtes Risiko eines Angioödems bei der Anwendung von ACE-Hemmern bestehen (siehe Abschnitt 4.3).

Ein erhöhtes Risiko für Angioödeme ist bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die Angioödeme verursachen können, möglich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Aufgrund des erhöhten Risikos eines Angioödems ist die Kombination von Perindopril mit Sacubitril/Valsartan kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Perindopril-Dosis begonnen werden. Nach Absetzen der Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf die Therapie mit Perindopril erst 36 Stunden nach der letzten Sacubitril/Valsartan-Dosis begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern mit NEP-Inhibitoren (z. B. Racecadotril), mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen. Selten wurde von einem intestinalen Angioödem bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten berichtet. Diese Patienten litten unter abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in manchen Fällen trat hierbei vorher kein Angioödem im Gesicht auf und C1-Esterase-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde mit Untersuchungsmethoden einschließlich abdominaler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während einer Operation diagnostiziert; die Symptome klangen nach Absetzen des ACE-Hemmers ab. Ein intestinales Angioödem sollte in die Differentialdiagnose von Patienten unter ACE-Hemmern, die unter abdominalen Schmerzen leiden, mit einbezogen werden.

Anaphylaktoide Reaktionen bei Desensibilisierung

Es liegen Einzelfallberichte über länger anhaltende, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten vor, die ACE-Hemmer während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (Bienen, Wespen) erhielten. ACE-Hemmer sollten nur mit Vorsicht bei allergischen Patienten unter einer Desensibilisierungstherapie angewendet werden bzw. nicht angewendet werden bei einer gleichzeitigen Immuntherapie gegen Insektengift. Diese Reaktionen können jedoch bei Patienten, die sowohl ACE-Hemmer als auch eine Desensibilisierungstherapie benötigen, vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend für mindestens 24 Stunden vor solch einer Behandlung abgesetzt wird.

Anaphylaktoide Reaktionen bei LDL-Apherese

Selten traten bei Patienten, die ACE-Hemmer während einer LDL (low density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat erhielten, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend vor jeder Apherese abgesetzt wurde.

Hämodialyse-Patienten

Es liegen Berichte über anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten vor, die ACE-Hemmer während einer Dialyse mit high-flux-Membranen (z. B. AN 69®) erhielten. Bei diesen Patienten sollte erwogen werden, einen anderen Membran-Typus oder ein Antihypertensivum aus einer anderen Klasse zu verwenden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus reagieren im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-System hemmen. Daher wird die Anwendung von Viamlomid APONTIS bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine

Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Hepatische Enzephalopathie

Bei Leberfunktionsstörungen können Thiaziddiuretika und thiazidverwandte Diuretika, insbesondere wenn der Elektrolythaushalt gestört ist, eine hepatische Enzephalopathie verursachen, die sich zu einem hepatischen Koma entwickeln kann. In diesem Fall muss die Diuretikagabe unverzüglich abgebrochen werden.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom

Sulfonamide oder Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann. Zu den Symptomen gehören akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder Augenschmerzen, die typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikation auftreten. Ein unbehandeltes akutes Winkelverschlussglaukom kann zu einem permanenten Verlust der Sehkraft führen. Als Erstversorgung ist die Medikation so schnell wie möglich abzusetzen. Falls der Augeninnendruck nicht kontrolliert werden kann, müssen unverzüglich medikamentöse oder chirurgische Maßnahmen in Betracht gezogen werden. Zu den Risikofaktoren für ein akutes Winkelverschlussglaukom gehört eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Anamnese.

Lichtempfindlichkeit

Bei der Anwendung von Thiaziddiuretika und damit verwandten Substanzen sind Fälle von Lichtempfindlichkeitsreaktionen berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Behandlung Lichtempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wird eine weitere Verabreichung des Diuretikums für notwendig erachtet, so wird empfohlen, die der Sonne oder künstlicher UVA-Strahlung ausgesetzten Hautareale zu schützen.

Leistungssportler

Die Anwendung des Arzneimittels Viamlomid APONTIS kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nierenfunktion

• Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist eine Behandlung mit der Kombination Perindopril/Indapamid kontraindiziert.
• Bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) ist die Behandlung mit Viamlomid APONTIS Dosen, die 8 mg/2,5 mg der Kombination Perindopril/Indapamid enthalten, kontraindiziert (d. h. Viamlomid APONTIS 8 mg/2,5 mg/5mg und 8 mg/2,5 mg/10 mg.).

• Bei bestimmten Hypertonikern ohne vorbestehende manifeste Nierenschädigung, bei denen jedoch laborchemisch eine funktionelle Niereninsuffizienz festgestellt wird, sollte die Behandlung abgesetzt und eventuell mit reduzierter Dosierung oder nur mit einem der beiden Wirkstoffe wieder aufgenommen werden. Bei diesen Patienten umfasst die normale ärztliche Kontrolle eine regelmäßige Kalium- und Kreatininuntersuchung, zunächst 2 Wochen nach Therapiebeginn und dann alle 2 Monate bei unveränderter Fortführung der Therapie. Nierenversagen wurde vor allem bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder einer bestehenden Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose, beobachtet.

  Die Anwendung des Arzneimittels wird bei einer bilateralen Nierenarterienstenose oder nur einer funktionierenden Niere nicht empfohlen.

• Thiaziddiuretika und thiazidverwandte Diuretika sind nur dann voll wirksam, wenn die Nierenfunktion normal oder nur wenig beeinträchtigt ist (Kreatininwerte unter etwa 25 mg/l, d. h. 220 µmol/l bei Erwachsenen).

• Bei älteren Patienten soll der Plasma-Kreatininspiegel in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten nach der Cockroft-Formel angepasst werden:

  Clcr = (140 – Alter) × Gewicht /0,814 × Plasma-Kreatininspiegel

  mit: Alter in Jahren

  Gewicht in kg

  Plasma-Kreatininspiegel in µmol/l.

  Diese Formel gilt für ältere männliche Patienten und muss bei Frauen durch Multiplikation des Ergebnisses mit 0,85 korrigiert werden.

• Die Hypovolämie als Folge von Wasser- und Natriumverlust durch das Diuretikum zu Beginn der Behandlung bewirkt eine Reduktion der glomerulären Filtration. Daraus kann ein Anstieg des Blutharnstoffs und des Kreatininspiegels entstehen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Konsequenzen, kann jedoch eine vorbestehende Nierenfunktionsstörung verschlechtern.
• Amlodipin kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen in normaler Dosierung angewendet werden. Änderungen der Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung.
• Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Hypotonie und Wasser- und Natriummangel

• Liegt bereits ein Natriummangel vor, besteht bei Patienten, die mit Perindopril/Indapamid behandelt werden, das Risiko eines plötzlichen Blutdruckabfalls (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose). Deshalb ist systematisch nach klinischen Anzeichen eines gestörten Wasser- und Elektrolyt-Haushalts zu suchen, die bei Episoden von interkurrentem Durchfall oder Erbrechen auftreten können. Bei diesen Patienten sind die Plasmaelektrolytspiegel regelmäßig zu kontrollieren.
• Bei starker Hypotonie kann eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung erforderlich sein.
• Eine vorübergehende Hypotonie ist keine Gegenanzeige für die Fortsetzung der Behandlung. Nach der Wiederherstellung eines zufriedenstellenden Blutvolumens und Blutdrucks kann die Behandlung entweder mit reduzierter Dosierung oder mit nur einem Wirkstoff wieder aufgenommen werden. - Bei Patienten mit initial niedrigem Blutdruck, bei Nierenarterienstenose, Herzinsuffizienz oder ödematöser Zirrhose mit Aszites ist mit Perindopril besonders bei starkem Wasser- und Elektrolytmangel (strenge natriumarme Diät oder längere Diuretikabehandlung) eine erhebliche Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu beobachten.
• Die Blockierung dieses Systems durch einen ACE-Hemmer kann in diesem Fall, insbesondere bei der ersten Einnahme und während der ersten beiden Behandlungswochen, einen plötzlichen Blutdruckabfall und/oder, wenn auch selten und zu einem späteren Zeitpunkt, einen Anstieg des Kreatininspiegels bewirken, der auf eine funktionelle, zuweilen akute Niereninsuffizienz hinweist. In diesen Fällen muss die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis begonnen und progressiv gesteigert werden.
• Natriumspiegel sollten vor Beginn der Indapamid-Behandlung und dann in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Da ein Absinken des Natriumspiegels anfänglich asymptomatisch verlaufen kann, ist eine regelmäßige Kontrolle unbedingt erforderlich und sollte bei älteren und Zirrhosepatienten häufiger erfolgen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9). Jede Diuretikatherapie kann eine Hyponatriämie mit manchmal schwerwiegenden Folgen verursachen. Eine Hyponatriämie in Verbindung mit einer Hypovolämie kann für eine Dehydratation und orthostatische Hypotonie verantwortlich sein.
• Der damit einhergehende Verlust an Chloridionen kann sekundär zu einer kompensatorischen metabolischen Alkalose führen. Die Inzidenz und der Schweregrad hierfür sind jedoch gering.

Kaliumspiegel

• Die Kombination von Perindopril und Indapamid kann das Auftreten einer Hypokaliämie nicht verhindern, insbesondere bei Diabetikern oder Patienten mit Niereninsuffizienz. Wie bei allen Antihypertensiva, die in Kombination mit einem Diuretikum eingenommen werden, ist eine regelmäßige Überprüfung des Kaliumspiegels angezeigt.
• ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder bei Patienten, die Kaliumpräparate (einschließlich Salzersatzstoffe), kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim oder Cotrimoxazol, auch bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol, und insbesondere Aldosteronantagonisten oder Angiotensin-Rezeptorenblocker einnehmen, kann jedoch eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptorenblocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden, und das Serumkalium und die Nierenfunktion sollten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
• Erhöhungen des Kaliumspiegels wurden bei einigen Patienten, die ACE-Hemmer einschließlich Perindopril einnahmen, beobachtet. Patienten mit Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind jene mit Niereninsuffizienz, einer Verschlechterung der Nierenfunktion, höherem Alter (> 70 Jahre), Diabetes mellitus oder zwischenzeitlichen Vorkommnissen, besonders Dehydratation, akuter kardialer Dekompensation, metabolischer Acidose und der gleichzeitigen Einnahme von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren, Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln; oder jene Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer Erhöhung des Kaliumspiegels führen (z. B. Heparin, Cotrimoxazol, auch bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol, andere ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Acetylsalicylsäure ≥ 3 g/Tag, COX-2-Inhibitoren und nichtselektive NSARs, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim). Die Einnahme von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln kann, vor allem bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumspiegels führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal lebensbedrohende Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Einnahme der o.g. Arzneimittel angemessen erscheint, sollten diese mit Vorsicht angewandt werden und der Serumkaliumspiegel regelmäßig kontrolliert werden ( (siehe Abschnitt 4.5).
• Der Kaliummangel mit Hypokaliämie ist das größte Risiko bei Thiaziddiuretika und thiazidverwandten Diuretika. - Eine Hypokaliämie, die in Zusammenhang mit niedrigen Magnesiumkonzentrationen im Serum auftritt, kann therapierefraktär sein, sofern der Magnesiumspiegel im Serum nicht korrigiert wird.
• Hypokaliämie kann Erkrankungen der Muskeln verursachen. Es wurden Fälle von Rhabdomyolyse berichtet, hauptsächlich in Zusammenhang mit schwerer Hypokaliämie.
• Das Risiko der Hypokaliämie (< 3,4 mmol/l) muss bei bestimmten Risikopopulationen wie älteren und/oder unterernährten Patienten mit oder ohne mehrfacher medikamentöser Behandlung, Zirrhosepatienten mit Ödemen und Aszites, Patienten mit koronarer Herzerkrankung und Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden.
• In diesen Fällen erhöht die Hypokaliämie die Kardiotoxizität der Digitalispräparate und das Risiko von Herzrhythmusstörungen.
• Patienten mit einem langen QT-Intervall sowohl kongenitalen als auch iatrogenen Ursprungs gehören ebenfalls zur Risikogruppe. Die Hypokaliämie sowie auch die Bradykardie begünstigen dann das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen, insbesondere potenziell fataler Torsade de pointes.
• In diesen Fällen sind häufigere Untersuchungen des Kaliumspiegels erforderlich. Die erste Messung des Plasmakaliumspiegels sollte in der ersten Woche nach Beginn der Behandlung stattfinden.
• Wird eine Hypokaliämie diagnostiziert, muss sie korrigiert werden.

Calciumspiegel

Thiaziddiuretika und thiazidverwandte Diuretika können die renale Calciumausscheidung vermindern und zu einem geringen und vorübergehenden Anstieg des Calciumspiegels führen. Stark erhöhte Calciumspiegel können auf einen nicht erkannten Hyperparathyreoidismus zurückzuführen sein. In diesem Fall sollte die Behandlung abgesetzt werden, bevor die Funktion der Nebenschilddrüsen untersucht wird.

Magnesiumspiegel

Es hat sich gezeigt, dass Thiazide und verwandte Diuretika, einschließlich Indapamid, die Ausscheidung von Magnesium mit dem Urin erhöhen, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Harnsäure

Bei Patienten mit erhöhtem Harnsäurespiegel, die mit Indapamid behandelt werden, kann die Tendenz zu Gichtanfällen erhöht sein.

Renovaskuläre Hypertonie

Die Behandlungsmethode bei renovaskulärer Hypertonie ist Revaskularisation. Dennoch können ACE-Hemmer für Patienten mit renovaskulärer Hypertonie von Nutzen sein, wenn ein chirurgischer Eingriff bevorsteht oder wenn dieser grundsätzlich nicht möglich ist.

Wenn Viamlomid APONTIS Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenarterienstenose verschrieben wird, sollte die Behandlung unter stationären Bedingungen mit einer niedrigen Dosis begonnen und die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel überwacht werden, da einige Patienten eine funktionelle Niereninsuffizienz entwickelt haben, die nach Absetzen der Behandlung reversibel war.

Atherosklerose

Da bei allen Patienten ein Hypotonierisiko besteht, ist insbesondere bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebraler Durchblutungsstörung besondere Vorsicht geboten, und die Behandlung mit Perindopril muss mit niedriger Dosierung begonnen werden.

Leberschädigung

• ACE-Hemmer sind selten mit einem Syndrom, welches mit Cholestaseikterus beginnt und sich zu einer fulminanten Lebernekrose entwickelt, die (manchmal) zum Tod führen kann, in Zusammenhang gebracht worden. Der Mechanismus dieses Syndroms ist noch nicht aufgeklärt. Patienten, die ACE-Hemmer einnehmen, sollten die Einnahme abbrechen, wenn ein Ikterus auftritt oder die Leberwerte deutlich ansteigen, und eine entsprechende medizinische Nachbehandlung erhalten (siehe Abschnitt 4.8). - Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertszeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werte sind höher; Dosierungsempfehlungen bestehen nicht. Amlodipin sollte daher am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden, und sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion können eine langsame Dosistitration sowie engmaschige Überwachung notwendig sein.

Herzinsuffizienz/schwere Herzinsuffizienz

• Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie gab es im Vergleich zur Placebogruppe bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) unter Amlodipin vermehrte Berichte von Lungenödemen (siehe Abschnitt 5.1). Calciumkanalblocker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.
• Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) sollte die Behandlung mit Perindopril unter ärztlicher Aufsicht mit einer reduzierten Anfangsdosis begonnen werden. Bei Bluthochdruckpatienten mit Koronarinsuffizienz sollte die Behandlung mit Betablockern nicht unterbrochen werden; der ACE-Hemmer sollte zusätzlich zum Betablocker verwendet werden.

Aorten- oder Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer müssen bei Patienten mit einer Obstruktion im Ausflusstrakt des linken Ventrikels vorsichtig angewendet werden.

Hypertensive Krise

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise konnten noch nicht bestätigt werden.

Diabetiker

Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus (mit spontaner Hyperkaliämietendenz) sollte die Behandlung unter medizinischer Überwachung mit reduzierter Anfangsdosis erfolgen.

Bei Diabetikern, die zuvor mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt wurden, sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig überwacht werden, und zwar während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer (siehe Abschnitt 4.5) oder während der Behandlung mit Indapamid, insbesondere wenn der Kaliumspiegel niedrig ist.

Ethnische Unterschiede

Wie bei anderen ACE-Hemmern ist Perindopril bei Patienten schwarzer Hautfarbe offenbar weniger wirksam bei der Senkung des Blutdrucks als bei Patienten anderer Hautfarbe, möglicherweise aufgrund einer höheren Prävalenz von niedrigen Renin-Spiegeln bei Bluthochdruckpatienten schwarzer Hautfarbe.

Chirurgischer Eingriff/Anästhesie

ACE-Hemmer können bei Narkosen eine Hypotonie verursachen, insbesondere wenn das verabreichte Narkosemittel ein Mittel mit hypotensivem Potenzial ist.

Es wird daher empfohlen, die Behandlung mit langwirksamen ACE-Hemmern wie Perindopril nach Möglichkeit einen Tag vor der Operation abzusetzen.

Husten

Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet. Seine Persistenz sowie das Abklingen nach Ende der Behandlung sind für ihn charakteristisch. Bei diesen Symptomen ist eine iatrogene Ätiologie in Betracht zu ziehen. Wenn die Verschreibung eines ACE-Hemmers unvermeidlich ist, kann die Fortsetzung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Ältere Patienten

Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten vor Beginn der Behandlung mit Perindopril überprüft werden. Die Anfangsdosis wird anschließend entsprechend der Blutdruckreaktion angepasst, insbesondere bei Wasser- und Elektrolytmangel, um jede plötzliche Hypotonie zu vermeiden.

Bei älteren Patienten sollte die Amlodipin-Dosis nur mit Vorsicht erhöht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Viamlomid APONTIS bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen.

Warnhinweis zu sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie auslösen

Einige Arzneimittel bzw. therapeutische Klassen können das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie erhöhen: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, NSAR, Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erhöht das Risiko für eine Hyperkaliämie.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Kaliumsparende Diuretika (z. B. Triamteren,

Amilorid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige

Salzersatzstoffe

Besondere Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung erforderlich

Gleichzeitige Anwendung, die eine gewisse Vorsicht erfordert

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Viamlomid APONTIS wird während des ersten Trimesters der Schwangerschaft nicht empfohlen. Viamlomid APONTIS ist während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft kontraindiziert.

Viamlomid APONTIS wird während der Stillzeit nicht empfohlen. Die Entscheidung über das Abstillen oder Absetzen der Therapie von Viamlomid APONTIS sollte unter Berücksichtigung der Wichtigkeit der Behandlung für die Mutter getroffen werden.

Schwangerschaft

Im Zusammenhang mit Perindopril

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters feto-toxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Im Zusammenhang mit Indapamid

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Indapamid bei Schwangeren vor. Eine längere Thiazid-Exposition während des dritten Schwangerschaftstrimesters kann zu einem erniedrigten Plasmavolumen bei der Mutter sowie einem verringerten uteroplazentaren Blutfluss führen, wodurch eine fetoplazentare Ischämie und Wachstumsstörungen auftreten können.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Anwendung von Indapamid während der Schwangerschaft vermieden werden.

Im Zusammenhang mit Amlodipin

Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft konnte bisher noch nicht bestätigt werden.

In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dann empfohlen, wenn keine sichereren Therapiealternativen zur Verfügung stehen und die Krankheit ein höheres Risiko für Mutter und Fötus bedingt.

Stillzeit

Viamlomid APONTIS wird während der Stillzeit nicht empfohlen.

Die Wirkung der Kombination aus Perindopril, Indapamid und Amlodipin auf Säuglinge ist nicht bekannt.

Im Zusammenhang mit Perindopril

Begrenzte Daten zeigen geringe Konzentrationen von Perindopril und seinem aktiven Metaboliten in der Muttermilch, daher ist keine bedeutende klinische Wirkung auf gestillte Säuglinge zu erwarten.

Im Zusammenhang mit Indapamid

Es liegen keine Daten zur Menge von Indapamid in der Muttermilch vor. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Indapamid ist eng mit Thiaziddiuretika verwandt, die bei Anwendung während der Stillzeit mit einem Rückgang oder sogar Aussetzen der Milchbildung in Verbindung gebracht wurden. Die zum Aussetzen der Milchbildung verwendeten Dosen von Thiaziddiuretika sind viel höher als die therapeutischen Dosen dieser Diuretika bei essenzieller Hypertonie. Bei typischen blutdrucksenkenden Dosen wurden keine Fälle von Aussetzen der Milchbildung berichtet.

Indapamid wird während der Stillzeit nicht empfohlen.

Im Zusammenhang mit Amlodipin

Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. Andere Studien ergaben eine geringere relative Säuglingsdosis oder nicht nachweisbare Amlodipin-Konzentrationen in der Muttermilch. Begrenzte Daten zeigen nicht nachweisbare Amlodipin-Spiegel im Plasma von gestillten Säuglingen.

Fertilität

Im Zusammenhang mit Perindopril und Indapamid

Reproduktionstoxizitätsstudien zeigten keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit bei weiblichen und männlichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Es sind keine Auswirkungen auf die menschliche Fruchtbarkeit zu erwarten.

Im Zusammenhang mit Amlodipin

Bei einigen Patienten, die mit Calciumkanalblockern behandelt wurden, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Viamlomid APONTIS hat moderaten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Falls Patienten unter Behandlung mit Viamlomid APONTIS an Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein. Vorsicht ist angezeigt, speziell zu Beginn der Behandlung.

4.8 Nebenwirkungen

Im Zusammenhang mit Perindopril/Indapamid

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Gabe von Perindopril hemmt die Renin-Angiotensin-Aldosteron-Achse und reduziert tendenziell den durch Indapamid verursachten Kaliumverlust.

Bei vier Prozent der mit Perindopril-Arginin/Indapamid 5 mg/1,25 mg behandelten Patienten tritt eine Hypokaliämie auf (Kaliumspiegel < 3,4 mmol/l).

Bei sechs Prozent der mit Perindopril-Arginin/Indapamid 10 mg/1,25 mg behandelten Patienten tritt eine Hypokaliämie auf (Kaliumspiegel < 3,4 mmol/l).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind:

• Mit Perindopril: Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie, Geschmacksstörungen, Sehstörungen, Vertigo, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, abdominale Schmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Pruritus, Ausschlag, Muskelkrämpfe und Asthenie.
• Mit Indapamid: Hypokaliämie, Überempfindlichkeitsreaktionen, vor allem der Haut bei Patienten mit einer Prädisposition für allergische und asthmatische Reaktionen, sowie makulopapulöse Ausschläge.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden bei der Behandlung mit Perindopril/Indapamid beobachtet und sind nach den folgenden Häufigkeiten geordnet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

*Die Häufigkeit für unerwünschte Ereignisse aus Spontanberichten wurde anhand von Daten aus klinischen Studien berechnet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:

In klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien, die Indapamid 1,5 mg und 2,5 mg verglichen, zeigte die Analyse der Kaliumplasmaspiegel einen dosisabhängigen Effekt von Indapamid:

• Indapamid 1,5 mg: Nach vier- bis sechswöchiger Behandlung wurde bei 10 % der Patienten ein Abfall des Kaliumplasmaspiegels auf < 3,4 mmol/l und bei 4 % der Patienten ein Abfall auf < 3,2 mmol/l beobachtet. Nach 12-wöchiger Therapie betrug die durchschnittliche Abnahme des Kaliumplasmaspiegels 0,23 mmol/l.
• Indapamid 2,5 mg: Nach vier- bis sechswöchiger Behandlung wurde bei 25 % der Patienten ein Abfall des Kaliumplasmaspiegels auf < 3,4 mmol/l beobachtet und bei 10 % der Patienten ein Abfall auf < 3,2 mmol/l. Nach 12-wöchiger Therapie betrug die durchschnittliche Abnahme des Kaliumplasmaspiegels 0,41 mmol/l.

Im Zusammenhang mit Amlodipin

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung sind Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Palpitationen, Flush (Hautrötung mit Wärmegefühl), Bauchschmerzen, Übelkeit, Knöchelschwellungen, Ödeme und Müdigkeit.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Amlodipin mit den folgenden Häufigkeiten beobachtet und berichtet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere geordnet.

*Meistens konsistent mit Cholestase.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen von Viamlomid APONTIS vor.

Symptome

Im Zusammenhang mit Perindopril/Indapamid

Das wahrscheinlichste Ereignis bei Überdosierung ist die Hypotonie, die manchmal mit folgenden klinischen Symptomen verbunden sein kann: Übelkeit, Erbrechen, Krämpfe, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Verwirrungszustände, Oligurie bis hin zur Anurie (hypovolämisch bedingt). Es können Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushalts auftreten (Hyponatriämie, Hypokaliämie).

Im Zusammenhang mit Amlodipin

Die Erfahrungen mit beabsichtigten Überdosierungen bei Menschen sind begrenzt.

Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine markante Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen kann. Ausgeprägte und möglicherweise anhaltende systemische Hypotonie bis hin zu und einschließlich einer tödlichen Schockreaktion wurden berichtet.

Als Folge einer Überdosierung mit Amlodipin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24-48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebungsmaßnahmen (einschließlich Flüssigkeitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung können Auslöser sein.

Behandlung

Im Zusammenhang mit Perindopril/Indapamid

Die zu ergreifenden Sofortmaßnahmen dienen der Entfernung des aufgenommenen Arzneimittels: Entgiftung durch Magenspülung und/oder Verabreichung von Aktivkohle, danach Wiederherstellung des Wasser- und Elektrolyt-Gleichgewichtes in einem darauf spezialisierten Zentrum bis zur Normalisierung.

Sollte eine starke Hypotonie auftreten, so kann sie dadurch bekämpft werden, dass der Patient in Rückenlage mit dem Kopf nach unten gelagert wird. Wenn nötig, kann eine isotonische Kochsalzlösung (intravenöse Infusion) oder ein anderes Mittel zur Volumenexpansion angewendet werden.

Perindoprilat, die aktive Form von Perindopril, ist dialysierbar (siehe Abschnitt 5.2).

Im Zusammenhang mit Amlodipin

Bei klinisch relevanter Hypotonie aufgrund einer Überdosis Amlodipin bedarf es aktiver Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Kontrolle der Flüssigkeitsbilanz und der Urinausscheidung.

Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor verabreicht werden, sofern dieser nicht kontraindiziert ist. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann bei der Umkehr der Effekte der Calciumkanalblockade von Nutzen sein.

Eine Magenspülung kann in bestimmten Fällen sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Aktivkohle bis zu 2 Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorption von Amlodipin verringert wird.

Da Amlodipin in großem Umfang an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse nicht erfolgversprechend.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System; ACE-Hemmer, Kombinationen, ATC-Code: C09BX01

Viamlomid APONTIS kombiniert drei antihypertensive Wirkstoffe mit sich ergänzenden Wirkmechanismen zur Kontrolle des Blutdrucks bei Patienten mit essenzieller Hypertonie: Perindopril, einen ACE-Hemmer, Indapamid, ein Chlorsulfonamid-Diuretikum, und Amlodipin, einen Calciumkanalblocker aus der Dihydropyridin-Gruppe.

Die Kombination dieser Wirkstoffe hat eine additive antihypertensive Wirkung und senkt den Blutdruck stärker als jeder einzelne Wirkstoff allein.

Wirkmechanismus

Im Zusammenhang mit Perindopril

Perindopril ist ein Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-Hemmer), das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt, eine vasokonstriktorische Substanz. Zusätzlich stimuliert das Enzym die Sekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde sowie den Abbau von Bradykinin, einer vasodilatatorischen Substanz, in inaktive Heptapeptide.

Daraus folgt:

• einer Verringerung der Aldosteronsekretion,
• einer Steigerung der Plasma-Renin-Aktivität, da Aldosteron keine negative Rückkopplung mehr ausübt,
• einer Verringerung des peripheren Gesamtwiderstands mit einer bevorzugten Wirkung auf Muskel- und Nierengefäße, ohne dass es bei einer chronischen Behandlung zu einer Salz- und Wasserretention oder einer Reflextachykardie kommt.

Die antihypertensive Wirkung von Perindopril tritt auch bei Patienten mit niedrigen oder normalen Reninkonzentrationen auf. Perindopril wirkt über seinen aktiven Metaboliten Perindoprilat. Die anderen Metaboliten sind inaktiv.

Perindopril reduziert die Herzarbeit:

• durch eine vasodilatatorische Wirkung auf die Venen, die wahrscheinlich durch Veränderungen im Prostaglandinstoffwechsel verursacht wird: Verringerung der Vorlast,

• durch Verringerung des peripheren Gesamtwiderstands: Verringerung der Nachlast.

  Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz haben gezeigt:

• eine Verringerung des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks,
• eine Verringerung des peripheren Gesamtgefäßwiderstandes,
• eine Erhöhung des Herzzeitvolumens und eine Verbesserung des Herzindex,
• eine Erhöhung des regionalen Blutflusses im Muskel.

Auch Ergebnisse von Belastungstests zeigten eine Verbesserung.

Im Zusammenhang mit Indapamid

Indapamid ist ein Sulfonamid-Derivat mit einem Indolring, das pharmakologisch mit den Thiaziddiuretika verwandt ist. Indapamid hemmt die Rückresorption von Natrium im distalen Tubulus. Es steigert die Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Urin und in geringerem Maße auch die Ausscheidung von Kalium und Magnesium. Dadurch verstärkt es die Diurese und wirkt blutdrucksenkend.

Im Zusammenhang mit Amlodipin

Amlodipin ist ein Calciumantagonist vom Dihydropyridintyp, der den Einstrom von Calciumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen hemmt (Blockade der langsamen Calciumkanäle; Calciumkanalblocker). Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf der Erschlaffung der glatten Gefäßmuskulatur. Die genaue Wirkungsweise, durch die Amlodipin antianginös wirkt, ist noch nicht vollständig bekannt, es verringert die Ischämie jedoch durch folgende zwei Wirkungen:

Periphere Arteriolen werden erweitert. Damit wird der periphere Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss, gesenkt. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, verringert diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.

Wahrscheinlich bewirkt Amlodipin eine Dilatation von koronaren Arterien und Arteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Durch diese Dilatation wird die myokardiale Sauerstoffversorgung bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder vasospastische Angina) verstärkt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Im Zusammenhang mit Perindopril

Perindopril ist in allen Stadien des Bluthochdrucks wirksam, bei leichter, mäßiger, aber auch schwerer Hypertonie: sowohl im Liegen wie im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.

Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt mindestens 24 Stunden lang bestehen.

Die Restblockierung des Konversionsenzyms ist hoch - sie beträgt nach 24 Stunden noch 80 %.

Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt die Normalisierung des Blutdrucks innerhalb eines Monates nach Behandlungsbeginn ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.

Bei Abbruch der Behandlung ist kein Rebound-Effekt zu beobachten.

Perindopril besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, stellt die elastische Qualität der großen Arterien wieder her, korrigiert histomorphometrische Veränderungen in Widerstandsgefäßen und bewirkt eine Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie.

Bei Bedarf führt die zusätzliche Anwendung eines Thiaziddiuretikums zu einer additiven Synergie.

Die Kombination eines ACE-Hemmers und eines Thiaziddiuretikums vermindert darüber hinaus das bei Anwendung eines Diuretikums bestehende Hypokaliämierisiko.

Im Zusammenhang mit Indapamid

Indapamid als Monotherapie hat eine blutdrucksenkende, 24 Stunden anhaltende Wirkung. Diese Wirkung tritt bereits bei Dosen auf, unter denen die diuretischen Eigenschaften nur schwach in Erscheinung treten.

Die blutdrucksenkende Wirkung ist proportional der Verbesserung der arteriellen Compliance und der Verringerung des gesamten und arteriolären peripheren Gefäßwiderstands.

Indapamid reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.

Bei Thiaziddiuretika und damit verwandten Substanzen wird bei Überschreiten einer bestimmten Dosis ein Plateauwert der blutdrucksenkenden Wirkung erreicht, während die Nebenwirkungen mit steigender Dosierung weiter zunehmen. Daher sollte bei fehlender Wirksamkeit eine Dosiserhöhung unterbleiben.

Außerdem wurde bei Bluthochdruckpatienten kurz-, mittel- und langfristig nachgewiesen, dass Indapamid

• Fettstoffwechsel-neutral ist: Triglyceride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin - Kohlenhydratstoffwechsel-neutral ist, selbst bei Bluthochdruckpatienten mit gleichzeitigem Diabetes mellitus

Im Zusammenhang mit Perindopril/Indapamid

Beim Bluthochdruckpatienten übt Perindopril-Arginin/Indapamid 5 mg/1,25 mg unabhängig vom Alter eine dosisabhängige blutdrucksenkende Wirkung auf den diastolischen und systolischen Blutdruck im Liegen und im Stehen aus. Diese blutdrucksenkende Wirkung dauert 24 Stunden an. Die Blutdrucksenkung wird nach weniger als einem Monat und ohne Anzeichen einer Tachyphylaxie erreicht. Bei Absetzen der Behandlung findet kein Reboundeffekt statt. In klinischen Studien führte die gleichzeitige Gabe von Perindopril und Indapamid zu einer synergistischen blutdrucksenkenden Wirkung im Vergleich zur separaten Verabreichung der einzelnen Wirkstoffe.

Im Zusammenhang mit Amlodipin

Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin zu einer signifikanten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei Amlodipingabe nicht mit akutem Blutdruckabfall zu rechnen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Im Zusammenhang mit Perindopril

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) – Daten aus klinischen Studien

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die ONTARGET–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die VA NEPHRON-D-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der ALTITUDE-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Im Zusammenhang mit Perindopril/Indapamid

PICXEL, eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie, untersuchte den Effekt der Kombination Perindopril/Indapamid auf die LVH im Vergleich zu einer Enalapril-Monotherapie anhand von Echokardiographie.

In PICXEL wurden Bluthochdruckpatienten mit linksventrikulärer Hypertrophie (LVH) (definiert als linksventrikulärer Massenindex [LVMI] > 120 g/m² bei Männern und > 100 g/m² bei Frauen) randomisiert, auf einmal täglich 2 mg Perindopril-tert-butylamin (entspricht 2,5 mg Perindopril-Arginin)/ 0,625 mg Indapamid oder 10 mg Enalapril für die Behandlungsdauer von einem Jahr. Die Dosis konnte je nach Blutdruckkontrolle angepasst werden bis zu einmal täglich 8 mg Perindopril-tert-butylamin (entspricht 10 mg Perindopril-Arginin)/ 2,5 mg Indapamid oder 40 mg Enalapril. Nur 34 % der Patienten blieben bei der Dosierung von 2 mg Perindopril-tert-butylamin (entsprechend 2,5 mg Perindopril-Arginin)/ 0,625 mg Indapamid (im Vergleich zu 20 % der Patienten bei 10 mg Enalapril).

Nach Abschluss der Behandlung wurde in der gesamt randomisierten Patientenpopulation der LVMI in der Perindopril/Indapamid-Gruppe (-10,1 g/m²) signifikant stärker verringert als in der Enalapril-Gruppe (-1,1 g/m²). Der Unterschied zwischen beiden Gruppen in der Reduktion des LVMI betrug – 8,3 (95 % CI [-11,5;-5,0], p < 0,0001).

Ein besserer Effekt auf den LVMI wurde mit höheren Dosierungen von Perindopril/Indapamid erreicht, als für Perindopril/Indapamid 2,5 mg/0,625 mg und Perindopril/Indapamid 5 mg/1,25 mg zugelassen sind.

Hinsichtlich des Blutdrucks waren die geschätzten mittleren Zwischengruppendifferenzen in der randomisierten Patientenpopulation systolisch –5,8 mmHg (95 % CI [-7,9;-3,7], p < 0,0001) und diastolisch –2,3 mmHg (95 % CI [-3,6;-0,9], p = 0,0004) zugunsten der Gruppe Perindopril/Indapamid.

Im Zusammenhang mit Amlodipin

Unter Amlodipin kam es zu keinen unerwünschten metabolischen Wirkungen oder zu Veränderungen der Lipidwerte. Es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht angewendet werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril/Indapamid und Amlodipin führt nicht zu Veränderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften der Wirkstoffe im Vergleich zur separaten Gabe.

Besondere Patientengruppen

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Im Zusammenhang mit Perindopril

In den Studien zur chronischen oralen Toxizität (Ratten und Affen) ist das Zielorgan die Niere mit reversibler Schädigung.

Mutagenität wurde weder in vitro noch bei in vivo-Studien beobachtet.

Studien zur Reproduktionstoxizität (Ratten, Mäuse, Kaninchen und Affen) ergaben keine Anzeichen einer Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie unerwünschte Effekte in der späten fetalen Entwicklung verursachen, die bei Nagern und Kaninchen zum Tod des Feten und kongenitalen Effekten führen: Nierenschäden sowie eine erhöhte peri- und postnatale Mortalität wurden beobachtet.

In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Karzinogenität beobachtet.

Im Zusammenhang mit Indapamid

Die höchsten p.o. verabreichten Dosen (40- bis 8000fache therapeutische Dosis) zeigten in verschiedenen Tiermodellen eine Exazerbation der diuretischen Eigenschaften von Indapamid. Die Hauptvergiftungssymptome in den akuten Toxizitätsstudien nach intravenöser und intraperitonealer Verabreichung von Indapamid waren auf die pharmakologische Wirkung von Indapamid zurückzuführen, z. B. Bradypnoe und periphere Vasodilatation.

Indapamid zeigte in Untersuchungen keine mutagenen und kanzerogenen Eigenschaften.

Im Zusammenhang mit Perindopril/Indapamid

Die Toxizität von Perindopril/Indapamid ist etwas höher als die der Einzelbestandteile. Die Nierenveränderungen scheinen bei der Ratte nicht potenziert zu sein. Die Kombination zeigte jedoch eine gastrointestinale Toxizität beim Hund und erhöhte maternotoxische Wirkungen bei der Ratte (verglichen mit Perindopril).

Diese unerwünschten Wirkungen treten jedoch erst bei Dosierungen auf, die mit einem entsprechenden deutlichen Sicherheitsabstand weit über den zur Therapie angewendeten Dosen liegen.

Präklinische Untersuchungen, getrennt für Perindopril und Indapamid durchgeführt, zeigten kein genotoxisches oder karzinogenes Potential. Studien zur Reproduktionstoxizität ergaben keine Anzeichen einer Embryotoxizität oder Teratogenität. Auch die Fertilität war nicht beeinträchtigt.

Im Zusammenhang mit Amlodipin

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über 2 Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebensoviel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbedingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem Chromosomenniveau.

* ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Calciumhydrogenphosphat

Eisen(III)-oxid

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Alu/PVC//Alu-Blisterpackungen, bedruckter Karton.

Packungsgrößen: 30, 60, 90 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. INHABER DER ZULASSUNG

APONTIS PHARMA Deutschland GmbH & Co. KG

Rolf-Schwarz-Schütte-Platz 1

40789 Monheim am Rhein

Deutschland

Telefon: 02173/8955-4949

Telefax: 02173/8955-4941

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Viamlomid APONTIS 4 mg/1,25 mg/5 mg Tabletten: 7017639.00.00

Viamlomid APONTIS 4 mg/1,25 mg/10 mg Tabletten: 7017638.00.00

Viamlomid APONTIS 8 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten: 7017637.00.00

Viamlomid APONTIS 8 mg/2,5 mg/10 mg Tabletten: 7017636.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Juni 2026

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2026

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig