Atorvastatin Krka 10 mg Filmtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Atorvastatin Krka 10 mg Filmtabletten

Atorvastatin Krka 20 mg Filmtabletten

Atorvastatin Krka 40 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Atorvastatin Krka 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Atorvastatin-Hemicalcium, entsprechend 10 mg Atorvastatin.

Atorvastatin Krka 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Atorvastatin-Hemicalcium, entsprechend 20 mg Atorvastatin.

Atorvastatin Krka 40 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Atorvastatin-Hemicalcium, entsprechend 40 mg Atorvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Atorvastatin Krka 10 mg Filmtabletten

Die Tabletten sind weiße bis fast weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten und mit der Prägung 10 auf einer Seite der Tablette. Tablettendurchmesser: ca. 6 mm.

Atorvastatin Krka 20 mg Filmtabletten

Die Tabletten sind weiße bis fast weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten und mit der Prägung 20 auf einer Seite der Tablette. Tablettendurchmesser: ca. 8 mm.

Atorvastatin Krka 40 mg Filmtabletten

Die Tabletten sind weiße bis fast weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten und mit der Prägung 40 auf einer Seite der Tablette. Tablettendurchmesser: ca. 10 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Atorvastatin Krka ist als Zusatzmaßnahme zu einer Diät zur Senkung des erhöhten Gesamtcholesterins (Gesamt-C), LDL-Cholesterins (LDL-C), der Apolipoprotein B- und Triglycerid-Werte bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren mit primärer Hypercholesterinämie einschließlich familiärer Hypercholesterinämie (heterozygote Variante) oder kombinierter (gemischter) Hyperlipidämie (entsprechend Typ IIa und IIb der Fredrickson-Klassifikation) indiziert, wenn Diät und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen keine ausreichende Wirkung erbringen.

Atorvastatin Krka ist auch angezeigt, um zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Therapien (wie z. B. der LDL-Apherese), bzw. wenn diese Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen, die Gesamt-Cholesterin- und LDL-Cholesterin-Werte bei Erwachsenen mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie zu senken.

Zur Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen

Zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen bei erwachsenen Patienten, bei denen davon auszugehen ist, dass ein hohes Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis besteht (siehe Abschnitt 5.1), zusätzlich zur Korrektur anderer Risikofaktoren.

4.2 Dosierung und Art Dauer der Anwendung

Dosierung

Vor Beginn der Behandlung mit Atorvastatin Krka ist der Patient auf eine cholesterinsenkende Standarddiät zu setzen, die er während der Behandlung mit Atorvastatin Krka fortsetzen sollte.

Die Dosis ist abhängig von den Ausgangswerten des LDL-Cholesterins, dem Behandlungsziel und dem Ansprechen des Patienten individuell anzupassen.

Die übliche Anfangsdosis liegt bei einmal täglich 10 mg. Dosisanpassungen sind in zeitlichen Abständen von 4 Wochen oder mehr vorzunehmen. Die Höchstdosis beträgt einmal täglich 80 mg.

Primäre Hypercholesterinämie und kombinierte (gemischte) Hyperlipidämie

Die meisten Patienten werden mit Atorvastatin Krka 10 mg einmal täglich kontrolliert. Eine therapeutische Wirkung ist innerhalb von 2 Wochen nachweisbar und der maximale therapeutische Effektwird normalerweise innerhalb von 4 Wochen erreicht. Die therapeutische Wirkung wird unter Dauerbehandlung aufrechterhalten.

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie

Die Behandlung der Patienten sollte mit einer Dosierung von 10 mg Atorvastatin Krka täglich begonnen werden. Die Dosierung ist individuell in Abständen von 4 Wochen bis auf 40 mg täglich anzupassen. Anschließend kann die Dosis entweder auf eine Maximaldosis von bis zu 80 mg täglich erhöht oder ein gallensäurebindendes Ionenaustauscherharz mit einer Dosis von 40 mg Atorvastatin einmal täglich kombiniert werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Hierzu liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Die Dosis von Atorvastatin bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie liegt bei 10 bis 80 mg täglich (siehe Abschnitt 5.1). Atorvastatin sollte bei diesen Patienten als zusätzliche Maßnahme zu anderen lipidsenkenden Therapien (z. B. LDL-Apherese) eingesetzt werden bzw. wenn solche Behandlungsmaßnahmen nicht zur Verfügung stehen.

Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen

In primären Präventionsstudien lag die Dosierung bei 10 mg/Tag. Es sind eventuell höhere Dosen notwendig, um (LDL-) Cholesterinspiegel zu erzielen, die den aktuellen Richtlinien entsprechen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Atorvastatin Krka sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Atorvastatin Krka ist bei Patienten mit einer aktiven Lebererkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Menschen

Bei Anwendung der empfohlenen Dosierung sind Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten über 70 Jahren mit denjenigen vergleichbar, die innerhalb der allgemeinen Population festgestellt wurden.

Kinder und Jugendliche

Hypercholesterinämie:

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung einer Hyperlipidämie bei Kindern durchgeführt werden, und die Patienten sollten zur Kontrolle des Therapiefortschritts regelmäßig nachuntersucht werden.

Bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie ab 10 Jahren beträgt die empfohlene Initialdosis 10 mg Atorvastatin pro Tag (siehe Abschnitt 5.1). Die Dosis kann je nach Ansprechen und Verträglichkeit auf 80 mg pro Tag erhöht werden. Die Dosis sollte je nach empfohlenem Therapieziel individuell angepasst werden. Anpassungen sollten im Intervall von mindestens 4 Wochen erfolgen. Die Dosistitration auf 80 mg pro Tag wird durch Studiendaten bei Erwachsenen und begrenzte klinische Daten aus Studien an Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie unterstützt (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter von 6 bis 10 Jahren aus unverblindeten Studien vor. Atorvastatin darf bei Kindern im Alter von unter 10 Jahren nicht angewendet werden. Derzeit verfügbare Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Empfehlungen zur Dosierung sind jedoch nicht möglich.

Andere pharmazeutische Formen/Stärken können bei dieser Patientenpopulation besser geeignet sein.

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln

Bei Patienten, welche die Virostatika Elbasvir/Grazoprevir zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion oder Letermovir zur Vorbeugung einer Cytomegalievirus-Infektion gemeinsam mit Atorvastatin einnehmen, sollte eine Atorvastatin-Dosis von 20 mg/Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die Anwendung von Atorvastatin bei Patienten, die Letermovir in Kombination mit Ciclosporin einnehmen, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Art der Anwendung

Atorvastatin Krka ist zum Einnehmen. Die jeweilige Tagesdosis an Atorvastatin wird auf einmal verabreicht. Die Einnahme kann zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten vorgenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Atorvastatin Krka ist bei folgenden Patienten kontraindiziert:

• Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• bei aktiven Lebererkrankungen oder unklaren anhaltend erhöhten Serum-Transaminase-Werten, die das 3-fache des normalen Höchstwertes übersteigen
• in der Schwangerschaft, während der Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten empfängnisverhütenden Maßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.6). - die mit den Virostatika Glecaprevir/Pibrentasvir zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion behandelt werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Einfluss auf die Leber

Vor Behandlungsbeginn sowie in periodischen Abständen während der Behandlung sind Leberfunktionstests durchzuführen. Bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome entwickeln, die auf eine Leberschädigung hinweisen, müssen Leberfunktionstests durchgeführt werden. Patienten, bei denen die Transaminasewerte ansteigen, müssen überwacht werden, bis die Auffälligkeiten verschwinden. Sollte die Erhöhung der Transaminasewerte auf mehr als das 3-fache des oberen Normwertes (ULN) anhalten, wird eine Dosisreduktion bzw. der Abbruch der Behandlung mit Atorvastatin Krka empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Atorvastatin Krka ist bei Patienten, die wesentliche Mengen Alkohol konsumieren bzw. bei denen in der Vorgeschichte eine Lebererkrankung auftrat, mit Vorsicht anzuwenden.

Schlaganfallprävention durch aggressive Reduktion der Cholesterinspiegel (SPARCL)

In einer Post-hoc-Analyse der Schlaganfall-subtypen bei Patienten ohne koronare Herzkrankheit (KHK), die kurz zuvor einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten, fand man bei Patienten, die eine Behandlung mit Atorvastatin 80 mg begonnen hatten, eine höhere Inzidenz für einen hämorrhagischen Insult als bei Placebo-Patienten. Das erhöhte Risiko wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die bereits vor Studienbeginn einen hämorrhagischen Schlaganfall oder lakunären Infarkt erlitten hatten. Bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen Schlaganfall oder lakunären Infarkt ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Atorvastatin 80 mg unsicher und das mögliche Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls sollte vor Behandlungsbeginn sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer kann Atorvastatin in seltenen Fällen die Skelettmuskulatur beeinflussen und Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie verursachen, die sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem potentiell lebensbedrohlichen Zustand, der durch deutlich erhöhte Kreatinkinase-(CK-) Spiegel (> 10-fache des oberen Normwertes (ULN)), Myoglobinämie und Myoglobinurie gekennzeichnet ist, die zu Nierenversagen führen kann.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Vor Behandlungsbeginn

Atorvastatin sollte bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse mit Vorsicht verordnet werden. Vor einem Behandlungsbeginn mit Statinen sollte bei Vorliegen folgender Situationen eine Messung der Kreatinkinase- (CK-)Spiegel vorgenommen werden:

• Nierenfunktionsstörungen
• Hypothyreose

• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte mit erblichen Muskelfunktionsstörungen - In der Vorgeschichte aufgetretene muskuläre Toxizität unter Behandlung mit einem Statin oder

  Fibrat

• Zurückliegende Lebererkrankung bzw. Alkoholkonsum in wesentlichen Mengen - Bei älteren Patienten (über 70 Jahre) muss die Notwendigkeit einer solchen Maßnahme abhängig vom Vorliegen anderer prädisponierender Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse erwogen werden.

• Umstände, bei denen eine Erhöhung der Plasmaspiegel eintreten kann, wie beispielsweise

  Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) und spezielle Patientengruppen einschließlich genetische Subpopulationen (siehe Abschnitt 5.2).

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich und es wird die klinische Überwachung empfohlen.

Wenn die CK-Spiegel vor Behandlungsbeginn signifikant erhöht sind (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes), darf die Behandlung nicht begonnen werden.

Bestimmung der Kreatinkinase-Werte

Die Kreatinkinase-(CK-)Werte sollten nicht nach anstrengender körperlicher Betätigung oder bei Vorliegen einer plausiblen anderen Ursache für einen CK-Anstieg gemessen werden, da dies die Interpretation der Werte erschwert. Wenn die CK-Spiegel vor Behandlungsbeginn signifikant erhöht sind (um mehr als das 5-fache desoberen Normwertes), sollten die Spiegel innerhalb von 5 bis 7 Tagen nochmals gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Während der Behandlung

• Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihren Arzt umgehend über auftretende Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe oder Muskelschwäche informieren, insbesondere wenn diese mit Unwohlsein oder Fieber einhergehen.
• Wenn diese Symptome auftreten, während der Patient mit Atorvastatin behandelt wird, müssen die CK-Werte bestimmt werden. Wenn sich herausstellt, dass diese Werte signifikant erhöht sind (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und täglich Beschwerden verursachen, muss erwogen werden die Behandlung abzubrechen, auch wenn die CK-Spiegel unter dem 5-fachen des oberen Normwertes liegen.

• Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte sich normalisiert haben, kann die

  Wiederaufnahme der Behandlung mit Atorvastatin oder der Behandlungsbeginn mit einem anderen Statin bei niedrigster Dosierung und unter strenger Überwachung in Betracht gezogen werden.

• Atorvastatin muss abgesetzt werden, wenn klinisch signifikant erhöhte CK-Spiegel (über dem

  10-fachen des oberen Normwertes) auftreten, bzw. wenn eine Rhabdomyolyse diagnostiziert wird oder der Verdacht darauf besteht.

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln

Das Risiko für das Auftreten einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Atorvastatin gleichzeitig mit bestimmten anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen können, wie z. B. starke Hemmer von CYP3A4 oder Transportproteinen (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, Letermovir und bestimmte HIV-Protease-Inhibitoren einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, Tipranavir/Ritonavir usw.). Darüber hinaus kann die Gefahr einer Myopathie erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil und anderenFibraten, Virostatika zur Behandlung von Hepatitis C (HCV) (z. B. Boceprevir, Telaprevir, Elbasvir/Grazoprevir, Ledipasvir/Sofosbuvir) Erythromycin, Niacin oder Ezetimib. Wenn möglich, sollten anstelle dieser Arzneimittel alternative (nicht interagierende) Therapiemaßnahmen in Betracht gezogen werden.

Falls die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel mit Atorvastatin erforderlich ist, sind Nutzen und Risiko der gleichzeitigen Therapie sorgfältig abzuwägen. Wenn Patienten Arzneimittel erhalten, diedie Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, wird eine niedrigere Maximaldosis von Atorvastatin empfohlen. Bei starken CYP3A4-Hemmern muss zusätzlich eine niedrigere Anfangsdosis von Atorvastatin in Erwägung gezogen werden und die geeignete klinischeÜberwachung dieser Patienten wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Atorvastatin Krka darf nicht zusammen mit systemischen Formulierungen von Fusidinsäure oder in den 7 Tagen nach der letzten Dosis Fusidinsäure gegeben werden. Sofern die systemische Gabe von Fusidinsäure bei Patienten als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche Fusidinsäure in Kombination mit Statinen erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.

Sofern in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig ist, wie z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von Atorvastatin Krka mit Fusidinsäure nur im Einzelfall unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von HMG-CoA-Reduktasehemmern (z. B. Atorvastatin) und Daptomycin kann das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5). Es sollte in Erwägung gezogen werden, Atorvastatin Krka bei Patienten, welche mit Daptomycin behandelt wer-den, vorübergehend abzusetzen, es sei denn, der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung überwiegt das Risiko. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, sollten die CK-Werte zwei bis drei Mal wöchentlich bestimmt werden, und die Patienten sollten engmaschig auf jegliche Anzeichen oder Symptome hin überwacht werden, die auf eine Myopathie hindeuten könnten.

Kinder und Jugendliche

In einer 3-jährigen Studie zur Bewertung von Gesamtreifung und -entwicklung und des Tanner-Stadiums sowie Messung von Größe und Gewicht wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf Wachstum und Geschlechtsreife festgestellt (siehe Abschnitt 4.8).

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol / L, BMI> 30 kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Sonstige Bestandteile

Lactose

Atorvastatin Krka enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf Atorvastatin

Atorvastatin wird durch das Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1) und OATP1B3 (organic anion-transporting polypeptide 1B3). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als Substrat von MDR1 (multi-drug resistance protein 1) und BCRP (breast cancer resistance protein) identifiziert, wodurch die intestinale Resorption und biliäre Ausscheidung von Atorvastatin begrenzt sein könnten (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Hemmstoffe von CYP3A4 oder von Transportproteinen sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und einem erhöhten Myopathierisiko führen. Auch bei der gleichzeitigen Gabe von Atorvastatin zusammen mit anderen Arzneimitteln, die ein Myopathie induzierendes Potenzial aufweisen, wie etwa Fibrate und Ezetimib, kann das Risiko erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Inhibitoren von CYP3A4

Es hat sich gezeigt, dass starke CYP3A4-Hemmer die Konzentrationen von Atorvastatin deutlich erhöhen (siehe Tabelle 1 und die nachfolgenden Erläuterungen). Soweit möglich sollte eine Begleittherapie mit starken CYP3A4-Hemmern (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, einigen Virostatika zur Behandlung von HCV [z. B. Elbasvir/Grazoprevir] und bestimmte HIV-Protease-Inhibitoren einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir usw.) vermieden werden. In den Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Atorvastatin unumgänglich ist, sollte eine niedrigere Initial- und Maximaldosis erwogen werden und es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen (siehe Tabelle 1).

Mittelstarke CYP3A4-Hemmer (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol) können die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Bei Anwendung von Erythromycin zusammen mit Statinen wurde ein erhöhtes Myopathierisiko beobachtet. Es wurden keine Interaktionsstudien zu den Auswirkungen von Amiodaron oder Verapamil auf Atorvastatin durchgeführt. Amiodaron und Verapamil sind bekannte CYP3A4-Hemmstoffe, und eine Begleittherapie mit Atorvastatin kann daher möglicherweise zu einer erhöhten Atorvastatin-Exposition führen. Deshalb sollte bei einer Begleittherapie mit einem mittelstarken CYP3A4-Hemmer eine niedrigere Maximaldosis von Atorvastatin erwogen werden und es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen. Nach dem Behandlungsbeginn oder einer Dosisanpassung des Hemmstoffs wird eine entsprechende klinische Kontrolle empfohlen.

Induktoren von CYP3A4

Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und Induktoren des Cytochrom-P-450-Isoenzyms 3A4 (z. B. Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut) kann zu unterschiedlich starken Verringerungen der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (Induktor des Cytochrom-P-450-Isoenzyms 3A4 und Hemmer des hepatozellulären Aufnahme-transporters OATP1B1) wird die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin und Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Gabe von Rifampicin mit einer ausgeprägten Verringerung der Plasmakonzentration von Atorvastatin verbunden war. Die Auswirkungen von Rifampicin auf die Konzentration von Atorvastatin in den Hepatozyten ist jedoch unbekannt, und für den Fall, dass eine Komedikation nicht vermieden werden kann, sollten die Patienten sorgfältig hinsichtlich der Wirksamkeit überwacht werden.

Inhibitoren von Transportern

Hemmstoffe von Transportproteinen können die systemische Exposition von Atorvastatin erhöhen. Ciclosporin und Letermovir sind beide Inhibitoren von Transportern, die an der Disposition von Atorvastatin beteiligt sind, d. h. OATP1B1/1B3, P-gp und BCRP, was zu einer erhöhten systemische Exposition von Atorvastatin führt (siehe Tabelle 1). Die Auswirkungen einer Hemmung von hepatischen Aufnahmetransportern auf die Exposition von Atorvastatin in Hepatozyten sind nicht bekannt. Falls eine Komedikation nicht vermieden werden kann, wird eine Dosisreduktion und eine klinische Überwachung hinsichtlich der Wirksamkeit empfohlen (siehe Tabelle 1).

Die Anwendung von Atorvastatin bei Patienten, die Letermovir in Kombination mit Ciclosporin einnehmen, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Gemfibrozil/Fibrate

Bei Monotherapie mit Fibraten treten gelegentlich muskuläre Störungen einschließlich Rhabdomyolyse auf. Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten und Atorvastatin kann das Risiko für das Auftreten derartiger Störungen erhöht sein. Falls eine Komedikation nicht vermieden werden kann, sollte die niedrigste zum Erreichen des Therapieziels notwendige Dosis von Atorvastatin angewendet werden undeine entsprechende Kontrolle des Patienten erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Ezetimib

Die alleinige Anwendung von Ezetimib wird mit dem Auftreten von muskulären Erscheinungen einschließlich Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Daher kann bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin das Risiko für das Auftreten derartiger Erscheinungen erhöht sein. Es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen.

Colestipol

Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktivenMetaboliten waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol zusammen mit Atorvastatin erniedrigt (Anteil der Atorvastatin-Konzentration: 0,74). Die lipid-senkende Wirkung war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol größer als bei alleiniger Gabe der jeweiligen Arzneimittel.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet) ist derzeit noch nicht geklärt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten.

Sofern die Behandlung mit Fusidinsäure notwendig ist, ist Simvastatin während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Colchicin

Obwohl keine Wechselwirkungsstudien mit Atorvastatin und Colchicin durchgeführt wurden, sind Fälle von Myopathie bekannt, bei denen Atorvastatin gleichzeitig mit Colchicin verabreicht wurde. Atorvastatin und Colchicin dürfen nur mit besonderer Vorsicht gleichzeitig verordnet werden.

Daptomycin

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von HMG-CoA-Reduktasehemmern (z. B. Atorvastatin) und Daptomycin wurden Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse berichtet. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, wird zu einer angemessenen klinischen Überwachung geraten (siehe Ab-schnitt 4.4).

Auswirkungen von Atorvastatin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Digoxin

Wenn multiple Dosen von Digoxin und 10 mg Atorvastatin gleichzeitig verabreicht wurden, erhöhte sich die Steady-State-Konzentration von Digoxin geringfügig. Daher sollten Patienten, die Digoxin einnehmen, entsprechend überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit einem oralen Kontrazeptivum führte zu Erhöhungen der Plasmakonzentrationen an Norethindron und Ethinylöstradiol.

Warfarin

In einer klinischen Studie bei Patienten unter einer Dauertherapie mit Warfarin führte die gleichzeitige Verabreichung von 80 mg Atorvastatin täglich und Warfarin während der ersten 4 Therapietage zu einer leichten (ca. 1,7 Sekunden) Verkürzung der Prothrombinzeit, die sich jedoch innerhalb von 15 Behandlungstagen mit Atorvastatin normalisierte. Obwohl nur sehr seltene Fälle einer klinisch signifikanten Wechselwirkung mit Antikoagulanzien berichtet wurden, sollte bei Patienten, die Antikoagulanzien vom Coumarin-Typ einnehmen, vor der ersten Anwendung von Atorvastatin und während der ersten Therapiephase die Prothrombinzeit so häufig bestimmt werden, dass sichergestellt ist, dass keine signifikante Änderung der Prothrombinzeit eintritt. Wenn dann eine stabile Prothrombinzeit gesichert ist, kann sie in den Abständen, wie sie für Patienten unter Antikoagulanzien vom Coumarin-Typ üblich ist, kontrolliert werden. Wenn die Dosis von Atorvastatin verändert oder die Therapie abgebrochen wird, sollte die gleiche Vorgehensweise gewählt werden. Bei Patienten ohne Antikoagulanzientherapie wurde Atorvastatin nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht.

Arzneimittelinteraktionen

Tabelle 1: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

^& Angabe als Verhältnis der Behandlungen (Komedikation plus Atorvastatin im Vergleich zu Atorvastatin alleine).

^# Zur klinischen Signifikanz siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

* Enthält einen oder mehrere Inhaltsstoffe, die CYP3A4 hemmen, und kann die

Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Ein Glas Grapefruitsaft (240 ml) führte darüber hinaus zu einer 20,4%igen Abnahme der AUC des aktiven Orthohydroxy-Metaboliten. Große Mengen Grapefruitsaft (mehr als 1,2 Liter täglich über 5 Tage) erhöhten die AUC von Atorvastatin um das 2,5-Fache sowie die AUC der aktiven (Atorvastatin und Metaboliten) HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren um das 1,3-Fache. ** Verhältnis basierend auf einer einzelnen Probe 8 bis 16 Stunden nach der Dosierung.

Tabelle 2: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

^& Angabe als Verhältnis der Behandlungen (Komedikation plus Atorvastatin im Vergleich zu

Atorvastatin alleine)

^# Bei gleichzeitiger Mehrfachgabe von Atorvastatin und Phenazon zeigten sich nur geringe oder nicht erkennbare Auswirkungen auf die Clearance von Phenazon

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmaß anInteraktionen bei Kindern ist nicht bekannt. Die oben genannten Wechselwirkungen bei Erwachsenen und die Warnhinweise im Abschnitt 4.4 sollten auch bei Kindern beachtet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Atorvastatin Krka ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Sicherheit in der Schwangerschaft ist bisher nicht belegt. Mit schwangeren Frauen wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. In tierexperimentellen Studien hat sich eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Behandlung der Mutter mit Atorvastatin kann beim Fötus die Konzentration von Mevalonat, einem Vorprodukt der Cholesterinbiosynthese, verringern. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen einer lipidsenkenden Therapie während der Schwangerschaft sollte für gewöhnlich nur einen geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko einer primären Hypercholesterinämie haben.

Deshalb darf Atorvastatin Krka von Frauen, die schwanger sind, schwanger werden möchten oder vermuten, schwanger zu sein, nicht angewendet werden. Die Behandlung mit Atorvastatin Krka muss für die Dauer der Schwangerschaft oder bis festgestellt ist, dass keine Schwangerschaft vorliegt, augesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden, ist nicht bekannt. Bei Ratten wurden in der Milch ähnliche Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten wie im Plasma gemessen (siehe Abschnitt 5.3). Wegen der Gefahr schwerer Nebenwirkungen dürfen Frauen, die Atorvastatin Krka einnehmen, ihre Säuglinge nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

In tierexperimentellen Studien hatte Atorvastatin keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von männlichen oder weiblichen Tieren (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Atorvastatin Krka hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

In der 16.066 Patienten (8.755 Atorvastatin und 7.311 Placebo) mit einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 53 Wochen umfassenden Datenbank der placebokontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin brachen 5,2 % der Atorvastatin-Patienten und 4,0 % der Patienten unter Placebo die Therapie wegen Nebenwirkungen ab.

Aufgrund der Daten aus klinischen Studien und weitgehenden Erfahrungen nach Markteinführung deckt die folgende Liste das Nebenwirkungsprofil von Atorvastatin ab.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombopenie.

Gefäßerkrankungen

Selten: Vaskulitis

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: allergische Reaktionen.

Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperglykämie.

Gelegentlich: Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Anorexie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Alpträume, Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Benommenheit, Parästhesien, Hypästhesien, Störung des Geschmacksempfindens, Amnesie.

Selten: periphere Neuropathie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen.

Selten: Sehstörungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus.

Sehr selten: Hörverlust.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Häufig: pharyngolaryngeale Schmerzen, Nasenbluten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall.

Gelegentlich: Erbrechen, Ober- und Unterbauchschmerzen, Aufstoßen, Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Hepatitis.

Selten: Cholestase.

Sehr selten: Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Alopezie.

Selten: angioneurotisches Ödem, bullöses Exanthem einschließlich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, Lichenoide Arzneimittelreaktion.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelspasmen, Gelenkschwellungen, Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Nackenschmerzen, Muskelschwäche.

Selten: Myopathie, Myositis, Rhabdomyolyse, Muskelruptur, Tendopathie (manchmal verkompliziert durch eine Sehnenruptur).

Sehr selten: Lupus-ähnliches Syndrom.

Nicht bekannt: immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden

Gelegentlich: Unwohlsein, Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, periphere Ödeme, Erschöpfung, Fieber.

Untersuchungen

Häufig: veränderte Leberfunktionstests, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut. Gelegentlich: positiver Test auf weiße Blutzellen im Urin.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wurde bei Patienten, die mit Atorvastatin behandelt wurden, ein Anstieg der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Veränderungen waren normalerweise geringfügig und vorübergehend und führten nicht zu einem Behandlungsabbruch. Klinisch relevante Erhöhungen (um mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes) der Transaminasen traten bei 0,8 % der Patienten unter Atorvastatin-Medikation auf. Diese Erhöhungen waren dosisabhängig und bei allen Patienten reversibel.

Erhöhte Kreatinkinase(CK)-Konzentrationen im Serum, die über dem 3-Fachen des oberen Normwertes lagen, wurden in klinischen Studien bei 2,5 % der Patienten unter Behandlung mit Atorvastatin beobachtet, ähnlich wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern. Werte über dem 10-Fachen des oberen Normwertes traten bei 0,4 % der mit Atorvastatin behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis 17 Jahren, die mit Atorvastatin behandelt wurden, hatten ein Nebenwirkungsprofil, das im Allgemeinen demjenigen von Patienten unter Placebo entsprach. Die häufigsten Nebenwirkungen, die unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung in beiden Gruppen beobachtet wurden, waren Infektionen. In einer 3-jährigen Studie zur Bewertung von Gesamtreifung und -entwicklung und des Tanner-Stadiums sowie Messung von Größe und Gewicht wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf Wachstum und Geschlechtsreife festgestellt. Das Sicherheits-und Verträglichkeitsprofil bei Kindern und Jugendlichen entsprach weitgehend dem bekannten Sicherheitsprofil von Atorvastatin bei erwachsenen Patienten.

Die Datenbank zur klinischen Sicherheit enthält auch Daten von 520 pädiatrischen Patienten, die Atorvastatin erhielten. Davon waren 7 Patienten jünger als 6 Jahre, 121 Patienten im Alter zwischen 6 und 9 Jahren, und 392 Patienten waren zwischen 10 und 17 Jahre alt. Basierend auf den verfügbaren Daten ähneln Frequenz, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern denen Erwachsener.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

• Störung der Sexualfunktion
• Depressionen

• In Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie einer interstitiellen Lungenkrankheit

  (siehe Abschnitt 4.4)

• Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von

  Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, bestehende Hypertonie).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine spezielle Behandlung steht im Fall einer Überdosierung mit Atorvastatin nicht zur Verfügung. Falls eine Überdosierung auftritt, ist der Patient symptomatisch zu behandeln und es sollten, falls erforderlich, unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Leberfunktionstests sind durchzuführen und die Serum-CK-Spiegel sollten überwacht werden. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Atorvastatin lässt die Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance erwarten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, HMG-CoA-Reduktasehemmer, ATC-Code: C10AA05

Wirkmechanismus

Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase, des katalysierenden Enzyms für die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A zu Mevalonat, einem Vorläufer der Sterole, einschließlich des Cholesterins. Triglyceride und Cholesterin werden in der Leber in Lipoproteine sehr niedriger Dichte (VLDL) eingebaut und zwecks Weitertransports in das periphere Gewebe an das Plasma abgegeben. Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) werden aus VLDL gebildet und vorwiegend durch den Rezeptor mit hoher Affinität für LDL abgebaut (LDL-Rezeptor).

Pharmakodynamische Wirkungen

Atorvastatin senkt die Plasmaserumkonzentrationen von Cholesterin und Lipoprotein, indem es die HMG-CoA-Reduktase und nachfolgende Cholesterinbiosynthese in der Leber hemmt und die Zahl der hepatischen LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche für eine verstärkte Aufnahme und den Abbau von LDL erhöht.

Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Zahl der LDL-Partikel. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und nachhaltigen Anstieg der LDL-Rezeptoraktivität, verbunden mit einer positiven Veränderung hinsichtlich der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin ist wirksam zur Senkung des LDL-Cholesterins bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, einer Population, die nicht immer auf lipidsenkende Arzneimittel angesprochen hat.

Wie in einer Dosis-Wirkungs-Studie gezeigt wurde, senkt Atorvastatin nachweislich die Konzentrationen des Gesamt-Cholesterins (30 % bis 46 %), des LDL-Cholesterins (41 % bis 61 %), des Apolipoproteins B (34 % bis 50 %) und der Triglyceride (14 % bis 33 %), und führt gleichzeitig zu variablen Anstiegen von HDL-Cholesterin undApolipoprotein A1. Diese Ergebnisse wurden übereinstimmend bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, nicht-familiären Formen der Hypercholesterinämie sowie gemischter Hyperlipidämie, einschließlich von Patienten mit nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus beobachtet.

Es wurde nachgewiesen, dass eine Senkung von Gesamt-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Apolipoprotein B das Risiko für das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen und auch die kardiovaskuläre Sterblichkeit senkt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

In eine offene Multizenter-Compassionate-Use-Studie über acht Wochen mit einer optionalen Verlängerungsphase von variabler Dauer wurden 335 Patienten eingeschlossen. Bei 89 dieser Patienten wurde eine homozygote familiäre Hypercholesterinämie diagnostiziert. Die durchschnittliche prozentuale Senkung des LDL-Cholesterins belief sich bei diesen 89 Patienten auf ca. 20 %. Atorvastatin wurde in Dosen bis zu 80 mg pro Tag verabreicht.

Atherosklerose

In der REVERSAL-Studie hinsichtlich einer Umkehr der Atherosklerose durch aggressive Lipidsenkung (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study) wurde die Wirkung einer intensiven Lipidsenkung mit Atorvastatin 80 mg gegenüber einer mäßigen Lipidsenkung mit Pravastatin 40 mg auf die koronare Atherosklerose durch intravaskuläre Ultraschalluntersuchungen (IVUS) während einer Koronarangiographie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit untersucht. Bei dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Multicenterstudie wurde bei 502 Patienten zu Beginn und nach 18 Monaten eine IVUS durchgeführt. Bei der Atorvastatin-Gruppe (n = 253) wurde kein Fortschreiten der Atherosklerose beobachtet.

Die durchschnittliche Prozentänderung gegenüber dem Ausgangswert lag beim gesamten Atheromvolumen (dem primären Studienkriterium) in der Atorvastatin-Gruppe bei -0,4 % (p = 0,98) und in der Pravastatin-Gruppe (n = 249) bei +2,7 % (p = 0,001). Im Vergleich zu Pravastatin war die Wirkung von Atorvastatin statistisch signifikant (p = 0,02). Die Wirkung der intensiven Lipidsenkung auf die kardiovaskulären Endpunkte (z. B. Notwendigkeit einer Revaskularisation, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Herztod) wurde bei dieser Studie nicht untersucht.

In der Atorvastatin-Gruppe wurde das LDL-Cholesterin von einem Ausgangswert von 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) auf einen Mittelwert von 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) gesenkt, in der Pravastatin-Gruppe wurde das LDL-Cholesterin von einemAusgangswert von 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) auf einen Mittelwert von 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) gesenkt (p < 0.0001). Atorvastatin senkte außerdem das mittlere Gesamtcholesterin (TC) signifikant um 34,1 % (Pravastatin: -18,4 %, p < 0,0001), die mittleren Triglycerid-Spiegel um 20 % (Pravastatin: -6,8 %, p < 0,0009), und das mittlere Apolipoprotein B um 39,1 % (Pravastatin: -22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatin führte zu einem Anstieg des mittleren HDL-Cholesterins um 2,9 % (Pravastatin: +5,6 %, p = NS). Es wurde in der Atorvastatin-Gruppe eine mittlere Senkung der CRP um 36,4 % beobachtet, gegenüber einer Senkung um 5,2 % in der Pravastatin-Gruppe (p < 0,0001).

Die Studienergebnisse wurden bei einer Dosisstärke von 80 mg erzielt. Daher können sie nicht mit den niedrigeren Dosierungsstärken extrapoliert werden.

Die Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile der beiden Therapiegruppen waren vergleichbar.

Die Wirkung der intensiven Lipidsenkung auf schwere kardiovaskuläre Endpunkte wurde in dieser Studie nicht untersucht. Daher ist die klinische Signifikanz dieser Untersuchungsergebnisse im Hinblick auf die primäre und sekundäre Prävention kardiovaskulärer Ereignisse unbekannt.

Akutes Koronarsyndrom

In der MIRACL-Studie wurde 80 mg Atorvastatin bei 3.086 Patienten (Atorvastatin n = 1.538; Placebo n = 1.548) mit akutem Koronarsyndrom (Non-Q-Wave-Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris) untersucht. Die Behandlung wurde in der akuten Phase nach Klinikeinweisung begonnen und über 16 Wochen durchgeführt. Durch die Therapie mit 80 mg Atorvastatin täglich verlängerte sich die Zeit bis zum Auftreten des kombinierten primären Endpunktes (Tod jeglicher Ursache, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Herzstillstand mit Reanimation oder Angina pectoris mit Hinweis auf eine zugrunde liegende Myokardischämie und erforderlicher Hospitalisierung), was eine Risikoreduktion um 16 % (p = 0,048) bedeutet. Dies beruhte hauptsächlich auf einer Verringerung der Wiedereinweisungen ins Krankenhaus bei Angina pectoris mit Hinweis auf eine zugrunde liegende Myokardischämie um 26 % (p = 0,018). Die anderen sekundären Endpunkte erreichten für sich alleine keine statistische Signifikanz (insgesamt: Placebo: 22,2 %; Atorvastatin: 22,4 %).

Das Sicherheitsprofil von Atorvastatin inder MIRACL-Studie entsprach den unter Abschnitt 4.8 gemachten Angaben.

Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen

Die Wirkung von Atorvastatin auf koronare Herzerkrankungen mit tödlichem bzw. nicht-tödlichem Ausgang wurde im Rahmen des lipidsenkenden Arms einer randomisierten, placebo-kontrollierten Doppelblind-Studie, der Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), untersucht. Die Patienten litten unter Bluthochdruck, waren im Alter von 40 - 79 Jahren und wiesen in der Vorgeschichte keinen Myokardinfarkt oder eine Behandlung wegen Angina pectoris auf, wobei die Gesamtcholesterinspiegel bei ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl) lagen. Alle Patienten wiesen mindestens 3 der vordefinierten kardiovaskulären Risikofaktoren auf: männlich, Alter ≥ 55 Jahre, Raucher, Diabetes mellitus, KHK bei einem Verwandten ersten Grades in der Vorgeschichte, Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin > 6, periphere Gefäßerkrankung, linksventrikuläre Hypertrophie, zurückliegendes zerebrovaskuläres Ereignis, spezifische EKG-Veränderungen, Proteinurie/Albuminurie. Nicht bei allen eingeschlossenen Patienten wurde ein hohes Risiko für das Auftreten eines ersten kardiovaskulären Ereignisses angenommen.

Die Patienten wurden mit einer antihypertensiven Therapie (entweder Amlodipin oder eine Therapie auf Atenololbasis) sowie entweder Atorvastatin 10 mg täglich (n = 5.168) oder Placebo (n = 5.137) behandelt.

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin stellt sich wie folgt dar:

Die Gesamt-Mortalität und kardiovaskuläre Mortalität waren nicht signifikant reduziert (185 vs. 212 Ereignisse, p = 0,17 und 74 vs. 82 Ereignisse, p = 0,51). In der Untergruppenanalyse nach Geschlecht (81 % Männer, 19 % Frauen) wurde eine positive Wirkung von Atorvastatin bei Männern festgestellt, konnte jedoch bei Frauen möglicherweise aufgrund der geringen Ereignisrate in der weiblichen Untergruppe nicht nachgewiesen werden. Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität waren bei den weiblichen Patienten numerisch höher (38 vs. 30 und 17 vs. 12), dies war jedoch statistisch nicht signifikant. Es wurde eine signifikante Behandlungsinteraktion durch die antihypertensive Ausgangstherapie beobachtet. Beim primären Endpunkt (tödliche KHK plus nicht tödlicher MI) zeigte sich eine signifikante Reduktion durch Atorvastatin bei Patienten, die mit Amlodipin behandelt wurden (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), jedoch nicht bei denjenigen, die mit Atenolol behandelt wurden (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p = 0,287).

Die Wirkung von Atorvastatin auf eine kardiovaskuläre Erkrankung mit tödlichem bzw. nicht-tödlichem Ausgang wurde auch im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Multicenter-Studie, der Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), an Patienten mit Typ-2-Diabetes im Alter von 40-75 Jahren ohne kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte untersucht, bei denen das LDL-Cholesterin ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) und die Triglyceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl) betrugen. Alle Patienten wiesen mindestens einen der folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie, aktueller Tabakkonsum, Retinopathie, Mikroalbuminurie bzw. Makroalbuminurie.

Die Patienten wurden über einen medianen Nachbehandlungszeitraum von 3,9 Jahren entweder mit Atorvastatin 10 mg täglich (n = 1.428) oder mit Placebo (n = 1.410) behandelt.

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin stellt sich wie folgt dar:

Es gab keinerlei Hinweise für unterschiedliche Behandlungseffekte aufgrund des Geschlechts, des Alters oder der Ausgangs-LDL-Cholesterinwerte der Patienten. Ein positiver Trend wurde hinsichtlich der Mortalitätsrate beobachtet (82 Todesfälle in der Placebo-Gruppe vs. 61 Todesfälle in der Atorvastatin-Gruppe, p = 0,0592).

Rezidivierender Schlaganfall

In der Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)-Studie wurde die Wirkung von Atorvastatin 80 mg täglich gegenüber Placebo hinsichtlich des Auftretens eines Schlaganfalls bei 4.731 Patienten bewertet, die innerhalb der vorangegangenen 6 Monate einen Schlaganfalloder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten und in der Vorgeschichte keine koronare Herzkrankheit (KHK) aufwiesen. Die Patienten waren zu 60 % Männer, 21 - 92 Jahre alt (Durchschnittsalter 63 Jahre) und wiesen einen durchschnittlichen Ausgangswert des LDL-Cholesterins von 133 mg/dl (3,4 mmol/l) auf. Das mittlere LDL-Cholesterin betrug während der Behandlung mit Atorvastatin 73 mg/dl (1,9 mmol/l) und lag während der Behandlung mit Placebo bei 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Die mittlere Nachbehandlungszeit betrug 4,9 Jahre.

Atorvastatin 80 mg reduzierte das Risiko des primären Endpunktes tödlicher oder nicht-tödlicher Schlaganfall im Vergleich zu Placebo um 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72 - 1,00; p = 0,05 oder 0,84; 95 % CI, 0,71 - 0,99; p = 0,03 nach Berichtigung bezüglich der Ausgangsfaktoren). Die allgemeine Mortalität (alle Ursachen) lag bei Atorvastatin bei 9,1 % (216/2.365) gegenüber 8,9 % (211/2.366) in der Placebo-Gruppe.

In einer Post-hoc-Analyse senkte Atorvastatin 80 mg im Vergleich zu Placebo die Inzidenz eines ischämischen Insults (218/2.365, 9,2 % vs. 274/2.366, 11,6 %, p = 0.01) und erhöhte die Inzidenz eines hämorrhagischen Insults (55/2.365, 2,3 % vs. 33/2.366, 1,4 %, p = 0.02).

• Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei denjenigen Patienten erhöht, die bereits vor

  Studieneinschluss einen hämorrhagischen Insult erlitten hatten (7/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; HR 4,06; 95 % CI, 0,84 - 19,57) und das Risiko für einen ischämischen Insult war bei beiden Gruppen vergleichbar (3/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; HR 1,64; 95 % CI, 0,27 - 9,82).

• Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor

  Studieneinschluss einen lakunären Infarkt erlitten hatten (20/708 unter Atorvastatin versus 4/701 unter Placebo; HR 4,99; 95 % CI, 1,71 - 14,61), aber das Risiko für das Auftreten eines ischämischen Insults war bei diesen Patienten ebenfalls vermindert (79/708 unter Atorvastatin versus 102/701 unter Placebo; HR 0,76; 95 % CI, 0,57 - 1,02). Es ist möglich, dass das Netto-Risiko für das Auftreten eines Insults bei Patienten erhöht ist, die in der Vorgeschichte einen lakunären Infarkt erlitten hatten und nun Atorvastatin 80 mg/Tag erhielten.

Bei der Untergruppe der Patienten mit vorherigem hämorrhagischen Insult lag die allgemeine Mortalität (alle Ursachen) bei 15,6 % (7/45) unter Atorvastatin versus 10,4 % (5/48) unter Placebo. In der Untergruppe der Patienten mit vorangegangenem lakunären Infarkt lag die allgemeineMortalität (alle Ursachen) bei 10,9 % (77/708) unter Atorvastatin im Vergleich zu 9,1 % (64/701) unter Placebo.

Kinder und Jugendliche

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer genetisch bestätigten heterozygoten familiären Hypercholesterinämie und einem Ausgangs-LDL-C ≥4 mmol/l wurde eine achtwöchige offene Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Verträglichkeit von Atorvastatin durchgeführt. Insgesamt wurden 39 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren eingeschlossen. In der Kohorte A waren 15 Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahre und dem Tanner-Stadium 1, und in der Kohorte B waren 24 Kinder im Alter von 10 bis 17 Jahre und dem Tanner-Stadium ≥2.

In der Kohorte A betrug die Initialdosis von Atorvastatin 5 mg täglich als Kautablette und in der Kohorte B 10 mg täglich als Filmtablette. Wenn ein Teilnehmer nach vier Wochen den LDL-C-Zielwert von <3,35 mmol/l nicht erreicht hatte und Atorvastatin gut vertragen wurde, konnte die Atorvastatin-Dosis verdoppelt werden.

Ab der zweiten Woche gingen die Mittelwerte für LDL-C, TC, VLDL-C und Apo B bei allen Studienteilnehmern zurück. Bei den Personen, bei denen die Dosis verdoppelt wurde, wurde bereits zwei Wochen nach der Dosiserhöhung, bei der ersten Kontrolle, ein weiterer Rückgang beobachtet. Der durchschnittliche prozentuale Rückgang der Lipidparameter war in beiden Kohorten ähnlich, unabhängig davon, ob die Initialdosis beibehalten oder verdoppelt wurde. In der achten Woche betrug der durchschnittliche Rückgang gegenüber dem Ausgangswert für LDL-C und TC ca. 40 % bzw. 30 % bei allen Dosierungen.

In eine zweite offene, einarmige Studie wurden 271 Jungen und Mädchen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) im Alter von 6 bis 15 Jahren aufgenommen und bis zu 3 Jahre lang mit Atorvastatin behandelt. Für eine Aufnahme in die Studie musste eine bestätigte HeFH und ein Baseline-LDL-C-Wert ≥ 4 mmol/l (ca. 152 mg/dl) vorliegen. An der Studie nahmen 139 Kinder mit Tanner-Entwicklungsstadium 1 teil (im Allgemeinen im Alter von 6 bis 10 Jahren). Bei Kindern unter 10 Jahren betrug die Initialdosis Atorvastatin (einmal täglich) 5 mg als Kautablette. Kinder ab 10 Jahrenerhielten eine Initialdosis von 10 mg Atorvastatin (einmal täglich). Bei allen Kindern konnte die Dosis erhöht werden, um einen LDL-C-Zielwert von < 3,35 mmol/l zu erreichen. Die mittlere gewichtete Dosis bei Kindern im Alter von 6 bis 9 Jahren betrug 19,6 mg und die mittlere gewichtete Dosis bei Kindern ab 10 Jahren 23,9 mg.

Der mittlere (+/-SD) Baseline-LDL-C-Wert lag bei 6,12 (1,26) mmol/l, d. h. ca. 233 (48) mg/dl. Tabelle 3 unten enthält die endgültigen Ergebnisse.

Die Daten zeigten keinen Hinweis auf eine Auswirkung des Arzneimittels auf die Parameter für Wachstum und Entwicklung (d. h. Größe, Gewicht, BMI, Tanner-Stadium, Prüferbeurteilung von Reife und Entwicklung insgesamt) bei Kindern und Jugendlichen mit HeFH, die im Rahmen der 3-jährigen Studie mit Atorvastatin behandelt wurden. Es wurden keine prüferbeurteilten Arzneimittelwirkungen auf Größe, Gewicht oder BMI nach Alter oder Geschlecht pro Termin festgestellt.

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie, die in eine offene Phase überging, wurden 187 Jungen und Mädchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren (14,1 Jahre im Durchschnitt), die an heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder einer schweren Hypercholesterinämie litten, für 26 Wochen auf Atorvastatin (n = 140) oder Placebo (n = 47) randomisiert und erhielten anschließend alle Atorvastatin für weitere 26 Wochen. Die Dosis betrug 10 mg Atorvastatin einmal täglich für die ersten vier Wochen und wurde auf 20 mg erhöht, wenn das LDL-C >3,36 mmol/l war. In der 26-wöchigen Doppelblindphase führte Atorvastatin zu einem signifikanten Abfall der Plasmaspiegel von Gesamtcholesterin, LDL-C, Triglyceriden und Apolipoprotein B. Die durchschnittlichen LDL-C-Werte in der 26-wöchigen Doppelblindphase lagen bei 3,38 mmol/l (Bereich: 1,81 bis 6,26 mmol/l) in der Atorvastatingruppe und 5,91 mmol/l (Bereich: 3,93 bis 9,96 mmol/l) unter Placebo.

Eine weitere Kinderstudie mit Atorvastatin im Vergleich zu Colestipol bei Patienten mit Hypercholesterinämie im Alter von 10 bis 18 Jahren zeigte, dass in der Woche 26 Atorvastatin (n =

1. 25) im Vergleich zu Colestipol (n = 31) zu einem signifikanten (p <0,05) Abfall des LDL-C führte.

In einer Compassionate-Use-Studie wurden Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie (einschließlich homozygoter Hypercholesterinämie) behandelt. Darunter waren auch 46 pädiatrische Patienten, die mit Atorvastatin behandelt und entsprechend dem therapeutischen Ansprechen titriert wurden (einige Patienten erhielten 80 mg pro Tag). Die Studie ging über drei Jahre und das LDL-Cholesterin wurde um 36 % gesenkt.

Langzeiterfahrungen zu den Auswirkungen einer Atorvastatintherapie in derKindheit auf eine verringerte Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter liegen nicht vor.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Auflage verzichtet, Studienergebnisse zu Atorvastatin in der Behandlung von Kindern im Alter von 0 bis unter sechs Jahren mit heterozygoter Hypercholesterinämie und bei Kindern von 0 bis unter 18 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, kombinierter (gemischter) Hypercholesterinämie, primärer Hypercholesterinämie und zur Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse vorzulegen (siehe Abschnitt 4.2 zum Einsatz bei Kindern).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert; maximale Plasmakonzentrationen (C_max) werden innerhalb von 1 bis 2 Stunden erreicht. Die Resorptionsrate steigt proportional zur Atorvastatin-Dosis. Nach oraler Verabreichung liegt die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin Filmtabletten bei 95 % bis 99 % im Vergleich zur oralen Lösung. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin liegt bei ungefähr 12 % und die systemische Verfügbarkeit des HMG-CoA-Reduktase hemmenden Wirkstoffs beträgt ungefähr 30 %. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance über die gastrointestinale Mucosa bzw. dem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zu ≥ 98 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Atorvastatin wird über das Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Abgesehen von anderen Metabolisierungswegen werden diese Produkte durch Glucuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA- Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metabolite und durch Atorvastatin äquivalent. Ca. 70 % der zirkulierenden Hemmwirkung für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.

Elimination

Atorvastatin wird nach hepatischem bzw. extrahepatischem Metabolismus primär über die Galle eliminiert. Jedoch scheint Atorvastatin keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertzeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen ungefähr 14 Stunden. Die Halbwertzeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmwirkung beträgt ca. 20 bis 30 Stunden, was auf den Beitrag der aktiven Metaboliten zurückzuführen ist.

Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1) und OATP1B3 (organic anion-transporting po-lypeptide 1B3). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als Substrat der Efflux-Transporter MDR1 (multi-drug resistance protein 1) und BCRP (breast cancer re-sistance protein) identifiziert, wodurch die intestinale Resorption und biliäre Ausscheidung von Atorvastatin begrenzt sein könnten.

Besondere Patientengruppen

Ältere Menschen: Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind bei gesunden älteren Patienten höher, als bei jungen Erwachsenen, wogegen die Wirkung auf die Lipide mit derjenigen vergleichbar ist, die bei jungen Patientengruppen beobachtet wird. Kinder und Jugendliche: In einer offenen Studie über acht Wochen wurden pädiatrische Patienten (Alter: 6 bis 17 Jahre) im Tanner Stadium 1 (n = 15) und Tanner Stadium ≥2 (n = 24) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie und einem Ausgangs- LDL-C ≥4 mmol/l entweder mit 5 oder 10 mg Atorvastatin täglich als Kautablette oder mit 10 bis 20 mg Atorvastatin täglich in Form der Filmtablette behandelt. Das Körpergewicht war die einzige signifikante Kovariate im populationspharmakokinetischen Modell von Atorvastatin. Nach allometrischer Skalierung nach dem Körpergewicht schien die offensichtliche orale Clearance von Atorvastatin bei pädiatrischen Patienten ähnlich zu sein, wie die bei Erwachsenen. Über den gesamten Konzentrationsbereich von Atorvastatin und O-Hydroxyatorvastatin wurde eine übereinstimmende Abnahme von LDL-C und TC beobachtet.

Geschlecht: Die Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten bei Frauen unterscheiden sich von denjenigen bei Männern (Frauen: ca. 20 % höherer C_maxund ca. 10 % niedrigerer AUC-Wert). Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung und führten zu keinen klinisch signifikanten Unterschieden in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Eine Nierenerkrankung hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen oder lipidsenkende Wirkung von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit chronisch alkoholbedingter Lebererkrankung sind die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten deutlich erhöht (ca. um das 16-fache bei C_maxund ca. um das 11-fache hinsichtlich des AUC-Wertes) (Child-Pugh B).

SLCO1B1-Polymorphie: Die hepatische Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe einschließlich Atorvastatin geschieht u. a. über den OATP1B1-Transporter. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphie besteht das Risiko einer erhöhten Aufnahme von Atorvastatin, was zu einem erhöhten Rhabdomyolyse-Risiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Eine Nukleotidpolymorphie in dem Gen, das für OATP1B1 codiert (SLCO1B1 c.521CC) führt, im Vergleich zu Personen ohne diese Genotyp-Variante (c.521TT), zu einer 2,4-fach höheren Atorvastatin-Exposition (AUC). Bei diesen Patienten ist darüber hinaus eine genetisch bedingte Störung der hepatischen Aufnahme von Atorvastatin möglich. Eventuelle Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind nicht bekannt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In vier In-vitro-Tests und einem In-vivo-Testsystem zeigte Atorvastatin kein mutagenes oder klastogenes Potenzial. Bei Ratten erwies sich Atorvastatin als nicht karzinogen. Bei Mäusen kam es jedoch bei hohen Dosen (die zu einer 6- bis 11-fach höheren AUC_{0-24 h}führten, als mit der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen erreicht wird) zu hepatozellulären Adenomen bei den männlichen Tieren und bei den weiblichen Versuchstieren zu hepatozellulären Karzinomen.

Aus tierexperimentellen Studien gibt es Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Entwicklung von Embryo oder Fötus beeinflussen können. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden beeinflusste Atorvastatin die Fertilität nicht und es war nicht teratogen. Bei maternal toxischen Dosen wurde jedoch bei Ratten und Kaninchen eine fötotoxische Wirkung beobachtet. Bei einer Exposition des Muttertiers mit hohen Atorvastatin-Dosen kam es bei Ratten zu einer verzögerten Entwicklung und einer verringerten Überlebensrate des Nachwuchses. Bei Ratten ergaben sich Hinweise auf eine Plazentagängigkeit. Die Atorvastatinkonzentrationen sind bei Ratten im Plasma und in der Muttermilch ähnlich. Ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden, ist nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Calciumcarbonat (E170)

Hyprolose (E 463)

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Polysorbat 80 (E 433)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E 470b)

Filmüberzug

Hypromellose (E 464)

Macrogol 8000

Titandioxid (E 171)

Talkum (E 553b)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Für diese Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (OPA/Aluminium/PVC-Aluminiumfolie): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 oder 100 Filmtabletten in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Atorvastatin Krka 10 mg Filmtabletten: 2202791.00.00 Atorvastatin Krka 20 mg Filmtabletten: 2202792.00.00 Atorvastatin Krka 40 mg Filmtabletten: 2202793.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

07.05.2019

10. STAND DER INFORMATION

September 2024

11 VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.