Azelastin/Fluticason ACE Pharmaceuticals 137 Mikrogramm/50 Mikrogramm pro Sprühstoß Nasenspray, Suspension – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Azelastin/Fluticason ACE Pharmaceuticals 137 Mikrogramm/50 Mikrogramm pro Sprühstoß Nasenspray, Suspension

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Gramm Suspension enthält 1 000 Mikrogramm Azelastinhydrochlorid und 365 Mikrogramm Fluticasonpropionat.

Ein Sprühstoß (0,14 g) enthält 137 Mikrogramm Azelastinhydrochlorid, entsprechend 125 Mikrogramm Azelastin, und 50 Mikrogramm Fluticasonpropionat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Ein Sprühstoß (0,14 g) enthält 0,014 mg Benzalkoniumchlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Nasenspray, Suspension.

Weiße bis weißliche homogene Suspension.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Linderung der Symptome der mittelschweren bis schweren saisonalen und ganzjährigen allergischen Rhinitis, wenn eine Monotherapie mit einem intranasalen Antihistaminikum oder Glukokortikoid nicht als ausreichend erachtet wird.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Für einen vollständigen therapeutischen Nutzen ist eine regelmäßige Anwendung nötig.

Kontakt mit den Augen ist zu vermeiden.

Erwachsene und Jugendliche über (ab 12 Jahren)

Ein Sprühstoß in jedes Nasenloch zweimal täglich (morgens und abends).

Kinder unter 12 Jahren

Azelastin/Fluticason ACE wird nicht zur Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Altersgruppe noch nicht untersucht wurden.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist bei dieser Patientengruppe nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Es liegen keine Daten von Patienten mit Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion vor.

Dauer der Behandlung

Azelastin/Fluticason ACE ist zur Langzeitanwendung geeignet.

Die Dauer der Behandlung sollte dem Zeitraum der Allergenexposition entsprechen.

Art der Anwendung

Azelastin/Fluticason ACE ist nur zur nasalen Anwendung bestimmt.

Gebrauchsanweisung

Vorbereitung des Sprays:

Vor jedem Gebrauch die Flasche ca. 5 Sekunden lang durch mehrfaches Umdrehen leicht schütteln. Dann die Schutzkappe abnehmen. Vor der ersten Anwendung muss Azelastin/Fluticason ACE vorbereitet werden. Dazu die Pumpe 6-mal nach unten drücken und wieder loslassen. Wenn Azelastin/Fluticason ACE länger als 7 Tage nicht benutzt wurde, muss das Spray erneut vorbereitet werden. Dazu die Pumpe einmal nach unten drücken und wieder loslassen.

Anwendung des Sprays:

Vor jeder Anwendung die Flasche ca. 5 Sekunden lang durch mehrfaches Umdrehen leicht schütteln. Dann die Schutzkappe abnehmen.

Zuerst die Nase putzen. Den Kopf leicht nach unten neigen (siehe Abbildung), dann die Suspension einmal in jedes Nasenloch sprühen. Nach der Anwendung die Sprühdüse abwischen und die Schutzkappe wieder aufsetzen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nach Markteinführung gab es Berichte über klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen bei Patienten, die Fluticasonpropionat und Ritonavir erhielten. Diese resultierten in systemischen Kortikosteroideffekten, einschließlich Cushing-Syndrom und adrenaler Suppression. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung von Fluticasonpropionat und Ritonavir vermieden werden, es sei denn, dass der mögliche Nutzen für den Patienten das Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Systemische Wirkungen von nasal anzuwendenden Kortikosteroiden können besonders dann auftreten, wenn hohe Dosen über einen längeren Zeitraum verschrieben wurden. Diese Wirkungen treten viel seltener auf als bei oralen Kortikosteroiden und können sich je nach Patient und angewendetem Kortikosteroid unterscheiden. Mögliche systemische Wirkungen umfassen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierensuppression, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Katarakt, Glaukom sowie in noch selteneren Fällen verschiedene Veränderungen der Psyche oder des Verhaltens, einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (besonders bei Kindern).

Da Azelastin/Fluticason ACE einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus unterliegt, ist bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung wahrscheinlich die systemische Exposition von intranasalem Fluticasonpropionat erhöht. Dies kann zu einem häufigeren Auftreten von systemischen unerwünschten Ereignissen führen.

Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht angezeigt.

Eine Behandlung mit höheren als den empfohlenen Dosierungen nasaler Kortikosteroide kann zu einer klinisch signifikanten Nebennierensuppression führen. Wenn es Hinweise für eine Überschreitung der empfohlenen Dosierung gibt, sollte in Stresssituationen oder vor geplanten Operationen eine zusätzliche systemische Kortikosteroidgabe erwogen werden.

Die Dosierung von intranasalen Fluticason-Formulierungen sollte generell auf die niedrigste Dosierung reduziert werden, die noch eine effektive Kontrolle der Rhinitissymptome gewährleistet. Höhere Dosierungen als die empfohlene Dosierung (siehe Abschnitt 4.2) wurden bei Azelastin/Fluticason ACENadilaz nicht geprüft. Wie bei allen intranasal anzuwendenden Kortikosteroiden sollte immer dann, wenn gleichzeitig andere Formen einer Kortikosteroidbehandlung verschrieben werden, die gesamte systemische Belastung mit Kortikosteroiden bedacht werden.

Es wurde über Wachstumsverzögerungen bei Kindern berichtet, die nasal anzuwendende Kortikosteroide in empfohlenen Dosierungen erhielten. Es wird empfohlen, regelmäßig die Körpergröße von Kindern und auch Jugendlichen zu kontrollieren, die eine längerfristige Behandlung mit nasal anzuwendenden Kortikosteroiden erhalten. Bei Wachstumsverzögerungen sollte die Therapie mit dem Ziel überprüft werden, die Dosierung des nasal anzuwendenden Kortikosteroids nach Möglichkeit auf die niedrigste Dosierung zu reduzieren, die noch eine effektive Kontrolle der Symptome gewährleistet.

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese können unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, z. B. Chorioretinopathia centralis serosa (CSC), umfassen, die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Bei Patienten mit einer Veränderung des Sehvermögens oder mit einer Vorgeschichte von erhöhtem Augeninnendruck, Glaukom und/oder Katarakt ist eine engmaschige Kontrolle geboten.

Sollte es Grund zur Annahme geben, dass die Nebennierenrindenfunktion beeinträchtigt ist, ist Vorsicht geboten, wenn die Patienten von der Behandlung mit systemischen Steroiden auf Azelastin/Fluticason ACE umgestellt werden.

Bei Patienten, die an Tuberkulose oder einer anderen nicht behandelten Infektionskrankheit leiden, sich vor kurzem einem chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder eine Verletzung der Nase oder des Mundes aufweisen, sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung getroffen werden.

Infektionen der Nasen-Atemwege sollten antibakteriell bzw. antimykotisch behandelt werden, stellen aber keine spezifische Kontraindikation zur Behandlung mit Azelastin/Fluticason ACE dar.

Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:

Azelastin/Fluticason ACE enthält Benzalkoniumchlorid. Eine längere Anwendung kann eine Schwellung der Nasenschleimhaut hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Fluticasonpropionat

Unter Normalbedingungen werden nach der intranasalen Anwendung geringe Plasmakonzentrationen von Fluticasonpropionat erreicht, was auf den ausgeprägten First-Pass-Metabolismus und die hohe systemische Clearance, hervorgerufen durch das Cytochrom P450 3A4 in Darm und Leber, zurückzuführen ist. Daher sind klinisch signifikante Wechselwirkungen durch Fluticasonpropionat unwahrscheinlich.

Eine Studie an gesunden Probanden zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen hat gezeigt, dass Ritonavir (ein starker Cytochrom P450 3A4-Inhibitor) die Plasmakonzentrationen von Fluticasonpropionat stark erhöhen kann, was zu deutlich verringerten Serumkortisolspiegeln führt. Nach Markteinführung gab es Berichte über klinisch signifikante Wechselwirkungen bei Patienten, die gleichzeitig intranasales oder inhalatives Fluticasonpropionat und Ritonavir erhielten. Diese führen zu systemischen Kortikosteroideffekten. Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit anderen CYP3A4-Inhibitoren, einschließlich Cobicistat-haltiger Arzneimittel, ist auch mit einem erhöhten Risiko systemischer Nebenwirkungen zu rechnen. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Kortikosteroide; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwacht werden.

Studien haben gezeigt, dass andere Inhibitoren des Cytochroms P450 3A4 vernachlässigbare (Erythromycin) und geringe (Ketoconazol) Anstiege der systemischen Konzentration von Fluticasonpropionat bewirken, ohne dass eine deutliche Reduktion des Serumkortisolspiegels stattfindet. Dennoch sollte eine gleichzeitige Anwendung mit potenten Cytochrom P450 3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) aufgrund eines möglichen Anstiegs der systemischen Wirkungen von Fluticasonpropionat nur mit Vorsicht erfolgen.

Azelastinhydrochlorid

Spezifische Untersuchungen von Wechselwirkungen mit Azelastinhydrochlorid-Nasenspray wurden nicht durchgeführt. Es wurden Untersuchungen von Wechselwirkungen mit hohen oralen Dosen durchgeführt. Diese haben jedoch keine Relevanz für Azelastinhydrochlorid-Nasenspray, da die empfohlenen nasalen Dosierungen zu einer wesentlich niedrigeren systemischen Exposition führen. Dennoch sollte Azelastinhydrochlorid bei Patienten, die gleichzeitig Sedativa oder auf das zentrale Nervensystem wirkende Arzneimittel einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden, da die sedative Wirkung verstärkt werden kann. Alkohol kann diesen Effekt ebenfalls verstärken (siehe Abschnitt 4.7).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Azelastinhydrochlorid und Fluticasonpropionat bei Schwangeren vor. Daher sollte Azelastin/Fluticason ACE nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob nasal angewendetes Azelastinhydrochlorid, Fluticasonpropionat oder die jeweiligen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Azelastin/Fluticason ACE sollte nur dann während der Stillzeit angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für das Neugeborene/den Säugling rechtfertigt (siehe Abschnitt 5.3).

Fertilität

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen in Bezug auf die Fertilität vor (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Azelastin/Fluticason ACE hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In Einzelfällen können bei der Anwendung von Azelastin/Fluticason ACE Abgeschlagenheit, Mattigkeit, Erschöpfung, Schwindelgefühl oder Schwäche auftreten, was auch durch das Krankheitsgeschehen selbst bedingt sein kann. In diesen Fällen können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen beeinträchtigt sein. Alkohol kann diese Wirkung verstärken.

4.8 Nebenwirkungen

Häufig kann es nach der Anwendung zu einem substanzspezifischen unangenehmen Geschmack kommen (meist aufgrund unsachgemäßer Anwendung, d. h. bei zu weit zurück geneigtem Kopf während der Anwendung).

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

* Es gab nach Dauerbehandlung mit intranasal angewandtem Fluticasonpropionat eine geringe Zahl von Spontanmeldungen.

** Perforationen der Nasenscheidewand wurden nach intranasaler Anwendung von Kortikosteroiden beobachtet.

Systemische Nebenwirkungen wurden bei der Behandlung mit einigen nasalen Kortikosteroiden berichtet, insbesondere, wenn hohe Dosen über lange Zeiträume angewendet wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Unter Langzeitanwendung von nasalen Kortikosteroiden wurde in seltenen Fällen das Auftreten von Osteoporose beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Es wurde über Wachstumsverzögerungen bei Kindern berichtet, die nasale Kortikosteroide erhielten. Wachstumsverzögerungen sind auch bei Jugendlichen möglich (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei nasaler Anwendung sind keine Überdosierungsreaktionen zu erwarten.

Es liegen keine Daten von Patienten zu den Wirkungen einer akuten oder chronischen Überdosierung von intranasal angewendetem Fluticasonpropionat vor.

Die intranasale Anwendung von zweimal täglich 2 Milligramm Fluticasonpropionat (das 10-

fache der empfohlenen Tagesdosis) über sieben Tage hatte bei gesunden Probanden keine Auswirkung auf die Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse.

Eine Behandlung mit höheren als den empfohlenen Dosierungen über einen langen Zeitraum kann zu einer vorübergehenden Suppression der Nebennierenfunktion führen.

Bei diesen Patienten sollte die Behandlung mit Azelastin/Fluticason ACE mit einer Dosierung fortgesetzt werden, die noch eine effektive Kontrolle der Symptome gewährleistet. Die Nebennierenfunktion wird innerhalb von wenigen Tagen wiederhergestellt und kann durch die Messung von Plasmakortisol überprüft werden.

Bei Überdosierung nach versehentlicher oraler Aufnahme ist aufgrund der Ergebnisse von Tierstudien mit Störungen des zentralen Nervensystems (einschließlich Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Koma, Tachykardie und Hypotonie) zu rechnen, die durch Azelastinhydrochlorid verursacht werden.

Die Behandlung muss symptomorientiert erfolgen. Je nach geschluckter Menge wird eine Magenspülung empfohlen. Ein Antidot ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dekongestiva und andere Rhinologika zur topischen Anwendung, Corticosteroide, Fluticason, Kombinationen, ATC-Code: R01AD58.

Wirkmechanismus

Azelastin/Fluticason ACE enthält Azelastinhydrochlorid und Fluticasonpropionat, die unterschiedliche Wirkmechanismen haben und synergistische Wirkungen hinsichtlich der Besserung der Symptome von allergischer Rhinitis und Rhinokonjunktivitis aufweisen.

Fluticasonpropionat

Fluticasonpropionat ist ein synthetisches dreifach fluoriertes Kortikosteroid mit einer sehr hohen Affinität für den Glukokortikoidrezeptor und einer stark entzündungshemmenden Wirkung, d. h. es ist 3–5-mal potenter als Dexamethason in Assays zur geklonten human Glukokortikoidrezeptorbindung und Genexpression.

Azelastinhydrochlorid

Azelastin ist ein Phthalazinonderivat und wird als stark und lang anhaltende wirksame antiallergische Substanz mit selektiven H₁-antagonistischen, Mastzell-stabilisierenden und entzündungshemmenden Eigenschaften eingestuft. Die Daten aus (präklinischen) In-vivo- und In-vitro-Studien zeigen, dass Azelastin die Synthese bzw. Freisetzung von chemischen Mediatoren hemmt, die bekannterweise an den allergischen Reaktionen der frühen und späten Phase beteiligt sind, z. B. Leukotriene, Histamin, plättchenaktivierender Faktor (PAF) und Serotonin.

Eine Linderung der nasalen allergischen Symptome ist innerhalb von 15 Minuten nach der Anwendung zu beobachten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In vier klinischen Studien mit Erwachsenen und Jugendlichen mit allergischer Rhinitis führte die zweimal tägliche Anwendung von einem Sprühstoß Azelastinhydrochlorid und Fluticasonpropionat in jedes Nasenloch im Vergleich zu Placebo, Azelastinhydrochlorid und Fluticasonpropionat (jeweils als Monotherapie) zu einer signifikanten Verbesserung der Nasensymptome (einschließlich laufender Nase, verstopfter Nase, Niesen und Juckreiz). Außerdem verbesserte Azelastinhydrochlorid/Fluticason in allen vier Studien signifikant die Augensymptome (einschließlich Juckreiz, tränende/wässrige Augen und Rötung der Augen) und die krankheitsbezogene Lebensqualität des Patienten (anhand des Fragebogens zur Lebensqualität bei Rhinokonjunktivitis [Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire, RQLQ]).

Im Vergleich zu einem auf dem Markt befindlichen Fluticasonpropionat-Nasenspray wurde eine wesentliche Symptomverbesserung (50%ige Reduktion der Schwere der nasalen Symptome) mit Azelastinhydrochlorid/Fluticasonpropionat signifikant früher (mindestens 3 Tage) erreicht. Die überlegene Wirkung von Azelastinhydrochlorid/Fluticasonpropionat gegenüber Fluticasonpropionat-Nasenspray blieb während einer einjährigen Studie bei Patienten mit chronisch persistierender allergischer Rhinitis und nicht-allergischer/vasomotorischer Rhinitis bestehen.

In einer Ambrosia Pollenallergen-Expositionsstudie wurde 5 Minuten

nach Anwendung von Azelastinhydrochlorid/Fluticasonpropionat (im Vergleich zu Placebo) eine erste statistisch signifikante Linderung der Symptome beobachtet. 15 Minuten nach der Anwendung von Azelastinhydrochlorid/Fluticasonpropionat berichteten 60 % der Patienten über eine klinisch relevante Verringerung der Symptomwerte um mindestens 30 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach intranasaler Anwendung von zwei Sprühstößen Azelastinhydrochlorid/Fluticasonpropionat pro Nasenloch (548 Mikrogramm Azelastinhydrochlorid und 200 Mikrogramm Fluticason) betrug die mittlere (± Standardabweichung) Plasma-Spitzenexposition (C_max) 194,5 ± 74,4 pg/ml für Azelastin bzw. 10,3 ± 3,9 pg/ml für Fluticasonpropionat und die mittlere Gesamtexposition (AUC) 4 217 ± 2 618 pg/ml*h für Azelastin bzw. 97,7 ± 43,1 pg/ml*h für Fluticasonpropionat. Die mediane Zeit bis zur maximalen Exposition (t_max) einer Einzeldosis betrug 0,5 Stunde für Azelastin bzw. 1,0 Stunde für Fluticasonpropionat.

Beim Vergleich von Azelastinhydrochlorid/Fluticasonpropionat mit einem auf dem Markt befindlichen Fluticasonpropionat-Nasenspray war die systemische Exposition von Fluticason um ca. 50 % erhöht. Azelastinhydrochlorid/Fluticasonpropionat war mit einem auf dem Markt befindlichen Azelastin-Nasenspray hinsichtlich der systemischen Exposition von Azelastin gleichwertig. Es gab keine Hinweise für pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Azelastinhydrochlorid und Fluticasonpropionat.

Verteilung

Fluticasonpropionat hat ein großes Verteilungsvolumen im Steady-State (ca. 318 Liter). Die Plasmaproteinbindung beträgt 91 %.

Das Verteilungsvolumen von Azelastin ist groß; dies weist auf eine Verteilung vorwiegend in das periphere Gewebe hin. Die Proteinbindung beträgt 80– 90 %. Darüber hinaus haben beide Arzneimittel breite therapeutische Fenster. Medikamentenverdrängungsreaktionen sind daher unwahrscheinlich.

Biotransformation

Fluticasonpropionat wird schnell aus dem Blutkreislauf entfernt, vorwiegend durch die Verstoffwechselung über das Cytochrom P450-Enzym CYP3A4 in der Leber zu einem inaktiven Carbonsäure-Metaboliten. Über den Mund aufgenommenes Fluticasonpropionat unterliegt auch einem umfassenden First-Pass-Stoffwechsel. Azelastin wird über verschiedene CYP-Isoenzyme, vor allem CYP3A4, CYP2D6 und CYP2C19, zu N-Desmethylazelastin metabolisiert.

Elimination

Die Eliminationsrate von intravenös angewendetem Fluticasonpropionat liegt linear über dem Dosierungsbereich von 250–1000 Mikrogramm und ist durch eine rasche Plasmaclearance (1,1 Liter/min) charakterisiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 3–4 Stunden um ca. 98 % reduziert und die terminale Halbwertszeit von 7,8 h bezieht sich nur auf niedrige Plasmakonzentrationen. Die renale Clearance von Fluticasonpropionat ist unbedeutend (< 0,2 %) und weniger als 5 % wird als Carbonsäure-Metabolit ausgeschieden. Die Ausscheidung von Fluticasonpropionat und den zugehörigen Metaboliten erfolgt hauptsächlich über die Galle.

Nach einer Einzeldosis Azelastin beträgt die Halbwertszeit für die Plasmaelimination ca. 20–25 Stunden für Azelastin bzw. ca. 45 Stunden für den therapeutisch wirksamen Metaboliten N-Desmethylazelastin. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Fäzes. Die anhaltende Ausscheidung kleiner Mengen der Dosis in die Fäzes ist ein Hinweis darauf, dass ein gewisser entero-hepatischer Kreislauf stattfindet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Fluticasonpropionat

In allgemeinen Toxikologiestudien wurden ähnliche Befunde beobachtet wie für andere Glukokortikoide. Diese waren mit einer gesteigerten pharmakologischen Aktivität verbunden.

Für Menschen, die mit der empfohlenen nasalen Dosierung behandelt werden, sind diese Befunde aufgrund der minimalen systemischen Exposition wahrscheinlich nicht relevant. In herkömmlichen Genotoxizitätstests sind keine genotoxischen Wirkungen von Fluticasonpropionat beobachtet worden. Darüber hinaus sind in zweijährigen Inhalationsstudien mit Ratten und Mäusen keine behandlungsbedingten Anstiege der Tumorinzidenz aufgetreten.

In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Glukokortikoide Missbildungen einschließlich Gaumenspalten und intrauterine Wachstumsverzögerung hervorrufen. Es ist unwahrscheinlich, dass dies für den Menschen relevant ist, da die empfohlenen nasalen Dosierungen zu einer minimalen systemischen Exposition führen (siehe Abschnitt 5.2).

Azelastinhydrochlorid

Azelastinhydrochlorid wies bei Meerschweinchen kein Sensibilisierungspotenzial auf. Azelastin zeigte in In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen kein genotoxisches Potenzial, auch zeigte sich kein karzinogenes Potential an Ratten und Mäusen. Bei männlichen und weiblichen Ratten verursachte Azelastin bei oralen Dosen von mehr als 3 mg/kg/Tag eine dosisabhängige Verringerung des Fertilitätsindexes.

In Studien zur chronischen Toxizität traten jedoch weder bei männlichen noch bei weiblichen Tieren substanzspezifische Veränderungen der Reproduktionsorgane auf. Jedoch traten embryotoxische und teratogene Effekte bei Ratten, Mäusen und Kaninchen nur im maternal-toxischen Dosisbereich auf (so wurden zum Beispiel Skelettmissbildungen bei Ratten und Kaninchen bei Dosierungen von 68,6 mg/kg/Tag beobachtet).

Azelastinhydrochlorid/Fluticasonpropionat

Azelastinhydrochlorid/Fluticasonpropionatin zeigte in intranasalen Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen bei Ratten über einen Zeitraum von bis zu 90 Tagen und bei Hunden über 14 Tage keine neuen unerwünschten Wirkungen im Vergleich zu den einzelnen Komponenten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumedetat (Ph. Eur.)

Glycerol

Mikrokristalline Cellulose

Carmellose-Natrium

Polysorbat 80

Benzalkoniumchlorid

2-Phenylethan-1-ol

Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch: 6 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Bernsteinfarbene Typ-I-Glasflasche mit Spraypumpe, nasalem Polypropylen-Applikator (Betätigungsvorrichtung) und Schutzkappe, enthält 23 g Suspension (mindestens 120 Sprühstöße).

Packungsgrößen:

1 Flasche mit 23 g Suspension in 25-ml-Flaschen (mindestens 120 Sprühstöße)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ACE Pharmaceuticals BV

Schepenveld 41

3891 ZK Zeewolde

Niederlande

+31 36 522 7201

8. ZULASSUNGSNUMMER

7013454.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

10 September 2024

10. STAND DER INFORMATION