Esomeprazol TAD® 40 mg magensaftresis-tente Hartkapseln – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI-MITTELS

Esomeprazol TAD^® 20 mg magensaftresis-tente Hartkapseln

Esomeprazol TAD^® 40 mg magensaftresis-tente Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATI-VE ZUSAMMENSETZUNG

Esomeprazol TAD^® 20 mg magensaft-resistente Hartkapseln:

Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält enthält: 20 mg Esomeprazol (als Esome-prazol-Hemimagnesium 1 H₂O).

Esomeprazol TAD^® 40 mg magensaft-resistente Hartkapseln:

Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält enthält: 40 mg Esomeprazol (als Esome-prazol-Hemimagnesium 1 H₂O).

Sonstiger Bestandteil:

Esomeprazol TAD^® 20 mg magensaft-resistente Hartkapseln:

28,46 mg – 32,56 mg Sucrose pro magen-saftresistenter Hartkapsel.

Esomeprazol TAD^® 40 mg magensaft-resistente Hartkapseln:

56,93 mg – 65,11 mg Sucrose pro magensaftresistenter Hartkapsel.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Magensaftresistente Hartkapsel

• 20 mg: Der Kapselboden und die Kapsel-kappe sind hellrosa gefärbt, und die Kapseln enthalten weiße bis cremeweiße Pellets. Kapselgröße: Nr. 3.
• 40 mg: Der Kapselboden und die Kapsel-kappe sind dunkelrosa gefärbt, und die Kap-seln enthalten weiße bis cremeweiße Pellets. Kapselgröße: Nr.1.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Esomeprazol TAD ist bei Erwachsenen an-gezeigt bei:

Gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD)

• Behandlung der erosiven Refluxösopha-gitis
• Langzeitbehandlung zur Rezidivprophy-laxe bei Patienten mit geheilter Ösophagi-tis
• Symptomatische Behandlung der gast-roösophagealen Refluxkrankheit (GERD)

Eradikation des Helicobacter pylori in Kombination mit einer geeigneten Antibi-otikabehandlung und

• Heilung des Helicobacter-pylori-assozi-ierten Ulcus duodeni und
• Rezidivprophylaxe des peptischen Ulcus bei Patienten mit Helicobacter-pylori-as-soziierten Ulcera

Patienten, die einer kontinuierlichen The-rapie mit nichtsteroidalen Antiphlogis-tika (NSAR) bedürfen

• Heilung von Ulcera ventriculi, die durch die Therapie mit nichtsteroidalen An-tiphlogistika verursacht werden
• Prophylaxe von Ulcera ventriculi und du-odeni, die durch die Therapie mit nichtste-roidalen Antiphlogistika bei Risikopatien-ten verursacht werden

Langzeitbehandlung nach intravenös in-duzierter Prophylaxe von erneuten Blu-tungen von Magengeschwüren

Behandlung des Zollinger-Ellison-Syn-droms

Esomeprazol TAD ist bei Jugendlichen ab 12 Jahren angezeigt bei

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

• Behandlung der erosiven Reflux-ösopha-gitis
• Langzeitbehandlung zur Rezidiv-prophy-laxe bei Patienten mit geheilter Ösophagi-tis
• Symptomatische Behandlung der gast-roösophagealen Refluxkrankheit (GERD)

In Kombination mit Antibiotika zur Be-handlung von Zwölffingerdarmgeschwü-ren, die durch Helicobacter pylori hervor-gerufen wurden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

Behandlung der erosiven Refluxösophagitis

1-mal täglich 40 mg Esomeprazol für 4 Wo-chen.

Eine zusätzliche Therapie über 4 Wochen wird bei Patienten empfohlen, bei denen die Ösophagitis noch nicht abgeheilt ist oder die persistierende Symptome haben.

Langzeitbehandlung zur Rezidivprophylaxe bei Patienten mit geheilter Ösophagitis

1-mal täglich 20 mg Esomeprazol.

Symptomatische Behandlung der gastro-ösophagealen Refluxkrankheit (GERD)

1-mal täglich 20 mg Esomeprazol bei Pati-enten ohne Ösophagitis. Reicht eine 4-wö-chige Behandlungsperiode nicht aus, sind weitergehende Untersuchungen notwendig. Sobald Beschwerdefreiheit erreicht ist, kann die weitere Kontrolle der Symptome mit 1-mal täglich 20 mg Esomeprazol erreicht werden. Es kann eine Bedarfstherapie erfol-gen. Hierfür werden bei Bedarf 20 mg Eso-meprazol 1-mal täglich eingenommen. Bei Patienten, die mit nichtsteroidalen Antiphlo-gistika (NSAR) behandelt werden und bei denen das Risiko besteht, Ulcera ventriculi oder duodeni zu entwickeln, wird die wei-tere Kontrolle der Symptome mit einer The-rapie nach Bedarf nicht empfohlen.

Eradikation des Helicobacter pylori in Kombination mit einer geeigneten Antibi-otikabehandlung und

• Heilung des Helicobacter-pylori-assozi-ierten Ulcus duodeni und
• Rezidivprophylaxe des peptischen Ulcus bei Patienten mit Helicobacter-pylori-as-soziierten Ulcera

20 mg Esomeprazol TAD in Kombination mit 1 g Amoxicillin und 500 mg Clarithro-mycin über 7 Tage jeweils 2-mal täglich.

Patienten, die einer kontinuierlichen The-rapie mit nichtsteroidalen Antiphlogis-tika (NSAR) bedürfen

Heilung von Ulcera ventriculi, die durch die Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogis-tika verursacht werden: Die normale Dosis beträgt 1-mal täglich 20 mg Esomeprazol. Die Behandlungsdauer beträgt 4 - 8 Wo-chen.

Prophylaxe von Ulcera ventriculi und duo-deni, die durch die Therapie mit nichtsteroi-dalen Antiphlogistika bei Risikopatienten verursacht werden: 1-mal täglich 20 mg Esomeprazol.

Langzeitbehandlung nach intravenös in-duzierter Prophylaxe von erneuten Blu-tungen von Magengeschwüren

40 mg 1-mal täglich für 4 Wochen nach in-travenös induzierter Prophylaxe von erneu-ten Blutungen von Magengeschwüren.

Behandlung des Zollinger-Ellison-Syn-droms

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2-mal täglich 40 mg Esomeprazol. Anschließend sollte die Dosierung individuell angepasst werden. Die Behandlung sollte so lange fort-gesetzt werden, wie sie klinisch erforderlich ist. Basierend auf den verfügbaren klini-schen Daten kann die Mehrheit der Patienten mit einer Tagesgesamtdosis zwischen 80 mg und 160 mg Esomeprazol ausreichend kon-trolliert werden. Bei einer Tagesgesamtdosis von mehr als 80 mg sollte die Dosis in zwei Einzelgaben aufgeteilt werden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-funktion ist keine Dosisanpassung erforder-lich. Aufgrund der begrenzten Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizi-enz sollten diese Patienten mit Vorsicht be-handelt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisan-passung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die maximale tägliche Dosis von 20 mg Esome-prazol TAD nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpas-sung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche ab 12 Jahren

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

• Behandlung der erosiven Refluxösopha-gitis

  1-mal täglich 40 mg Esomeprazol für 4 Wochen.

  Eine zusätzliche Therapie über 4 Wo-chen wird bei Patienten empfohlen, bei denen die Ösophagitis noch nicht abge-heilt ist oder die persistierende Symp-tome haben.

• Langzeitbehandlung zur Rezidivprophy-laxe bei Patienten mit geheilter Ösopha-gitis

  1-mal täglich 20 mg Esomeprazol.

• Symptomatische Behandlung der gast-roösophagealen Refluxkrankheit (GERD)

  1-mal täglich 20 mg Esomeprazol bei Patienten ohne Ösophagitis. Reicht eine 4-wöchige Behandlungsperiode nicht aus, sollte der Patient weitergehend un-tersucht werden. Sobald Beschwerde-freiheit erreicht ist, kann die weitere Kontrolle der Symptome mit 1-mal täg-lich 20 mg Esomeprazol erreicht wer-den.

Behandlung von Zwölffingerdarmge-schwüren, die durch Helicobacter pylori vorgerufen wurden.

Bei der Auswahl einer geeigneten Kombina-tionstherapie sollten nationale, regionale und lokale Behandlungsrichtlinien bezüg-lich bakterieller Resistenzen, Behandlungs-dauer (üblicherweise 7 Tage aber manchmal bis 14 Tage) und geeigneter Anwendung an-tibakterieller Wirkstoffe beachtet werden.

Die Behandlung sollte durch einen Arzt mo-nitoriert werden.

Die empfohlene Dosierung ist:

Kinder unter 12 Jahren

Esomeprazol TAD sollte bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden, da keine Daten für die Behandlung von Kin-dern unter 12 Jahren vorliegen.

Art der Anwendung

Die Kapseln sollen unzerkaut und unzersto-ßen mit Flüssigkeit eingenommen werden.

Für Patienten mit Schluckbeschwerden kön-nen die Kapseln auch geöffnet und in ein halbes Glas mit Wasser (ohne Kohlensäure) gegeben werden. Andere Flüssigkeiten soll-ten hierzu nicht verwendet werden, weil sich der magensaftresistente Überzug auflösen könnte. Die pellethaltige Flüssigkeit soll so-fort, oder aber innerhalb von 30 Minuten ge-trunken werden. Das Glas wird erneut halb mit Wasser gefüllt, umgeschwenkt, so dass keine Rückstände im Glas bleiben, und dann ausgetrunken. Die Pellets dürfen nicht zer-kaut oder zerkleinert werden.

Für Patienten, die nicht schlucken können, ist es möglich, die Kapseln zu öffnen, die Pellets in kohlensäurefreies Wasser zu ge-ben und über eine Magensonde. Um ein Ver-stopfen der Sonden zu vermeiden, werden Magensonden von mindestens 16 Charrière (≥ 16 CH) Durchmesser empfohlen (siehe Abschnitt 6.6).

Nehmen Sie die Trockenkapsel in der Dose nicht ein.

4.3 Gegenanzeigen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, substituierten Benzimidazolen oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten sonstigen Bestandteile.

Esomeprazol darf nicht gleichzeitig mit Nel-finavir angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn Alarmzeichen auftreten (z. B. deutli-cher unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wie-derholtes Erbrechen, Dysphagie, Hämate-mesis oder Meläna) und bei Verdacht auf ein Magengeschwür oder bei bestehendem Ulcus ventriculi, sollte eine Bösartigkeit ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Esomeprazol TAD die Symptome lin-dern und eine Diagnose verzögern kann.

Langzeitbehandlung

Bei Patienten unter Langzeitbehandlung (besonders bei solchen, die länger als ein Jahr behandelt werden) sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchgeführt wer-den.

Bedarfstherapie

Patienten, bei denen eine Bedarfstherapie mit Esomeprazol durchgeführt wird, sollten angewiesen werden, ihren Arzt aufzusu-chen, wenn sich die Art ihrer Krankheits-symptome verändert.

Eradikation des Helicobacter pylori

Wenn Esomeprazol zur Beseitigung des Er-regers Helicobacter pylori verordnet wird, sollten mögliche Wechselwirkungen für alle Komponenten der Tripel-Therapie bedacht werden. Da Clarithromycin ein potenter In-hibitor des CYP3A4-Isoenzyms ist, sollten auch die Gegenanzeigen und Wechselwir-kungen für Clarithromycin berücksichtigt werden, wenn der Patient zusätzlich zur Tri-pel-Therapie noch andere Arzneimittel ein-nimmt, die ebenfalls über das CYP3A4 me-tabolisiert werden, wie z. B. Cisaprid.

Magen-Darm-Infektion

Eine Therapie mit einem Protonenpumpen-hemmer kann dazu führen, dass das Risiko für Magen-Darm-Infektionen, wie z. B. mit Salmonellen und Campylobacter, leicht er-höht ist (siehe Abschnitt 5.1).

Resorption von Vitamin B12

Esomeprazol kann, wie alle Säurehemmer, die Resorption von Vitamin B12 (Cyanoco-balamin) aufgrund von Hypo- oder Ach-lorhydrie reduzieren. Dies sollte im Falle ei-ner Langzeitbehandlung bei Patienten mit einem reduzierten körpereigenen Speicher oder mit Risikofaktoren für eine reduzierte Vitamin-B12-Aufnahme beachtet werden.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Pati-enten berichtet, die für mindestens drei Mo-nate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit Protonenpumpenhemmer (PPI) wie Esomeprazol behandelt wurden. Schwer-wiegende Manifestationen von Hypomagne-siämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfe, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftre-ten, aber sie können sich schleichend entwi-ckeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.

Bei Patienten, für die eine längere Behand-lungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einneh-men, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z. B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesium-werte in Betracht ziehen.

Frakturrisiko

Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (>1 Jahr) angewendet wer-den, können das Risiko von Hüft-, Handge-lenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbeson-dere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mäßig er-höhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40% erhöhen, wobei dieses erhöhte Ri-siko teilweise auch durch andere Risikofak-toren bedingt sein kann. Patienten mit Oste-oporoserisiko sollen entsprechend den gülti-gen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichen-dem Maße erhalten.

Kombination mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Esome-prazol mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wird die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpen-hemmer als unvermeidbar angesehen, wird eine engmaschige klinische Überwachung, kombiniert mit einer Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg zusammen mit 100 mg Ritonavir, empfohlen; eine Dosie-rung von 20 mg Esomeprazol sollte nicht überschritten werden.

Esomeprazol ist ein CYP2C19-Hemmer. Zu Beginn oder Ende der Behandlung mit Eso-meprazol sollte die Möglichkeit von Wech-selwirkungen mit Substanzen, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, berück-sichtigt werden. Eine Wechselwirkung wurde zwischen Clopidogrel und Esome-prazol beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Bedeutung dieser Wechselwir-kung ist ungewiss. Sicherheitshalber sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten werden.

Wenn Esomeprazol zur Bedarfstherapie ver-ordnet wird, sollten die Implikationen für Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit-teln aufgrund der wechselnden Plasmakon-zentrationen von Esomeprazol bedacht wer-den (siehe Abschnitt 4.5).

Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCARs)

Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCARs), wie Erythema multiforme (EM), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittel-reaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden sehr selten im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Esomeprazol berichtet.

Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome der schweren Hautreaktionen EM/SJS/TEN/DRESS hingewiesen werden und sollten sofort ihren Arzt konsultieren, wenn sie Anzeichen oder Symptome bemer-ken, die auf diese hindeuten.

Bei Anzeichen und Symptomen schwerer Hautreaktionen sollte Esomeprazol sofort abgesetzt und bei Bedarf zusätzliche ärztli-che Betreuung/eine engmaschige Überwa-chung erfolgen.

Bei Patienten mit EM/SJS/TEN/DRESS sollte keine erneute Einnahme von Esome-prazol erfolgen.

Auswirkung auf Laboruntersuchungen

Erhöhte Chromogranin-A(CgA)-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Um diese Auswir-kung zu vermeiden, sollte die Behandlung mit Esomeprazol TAD mindestens fünf Tage vor den CgA Messungen vorüberge-hend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Liegen die CgA- und Gastrinspiegel nach der ersten Messung nicht im Referenz-bereich, sind die Messungen 14 Tage nach dem Absetzen des Protonenpumpenhem-mers zu wiederholen.

Subakuter kutaner Lupus erythematosus (SCLE)

Protonenpumpenhemmer sind mit sehr sel-tenen Fällen von SCLE assoziiert. Falls Lä-sionen, insbesondere in den der Sonne aus-gesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in An-spruch nehmen und das medizinische Fach-personal sollte erwägen, Esomeprazol TAD abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behand-lung mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Ein-nahme anderer Protonenpumpen-Inhibito-ren erhöhen.

Spezielle Information über bestimmte In-haltsstoffe

Esomeprazol TAD enthält Sucrose. Patien-ten mit den seltenen hereditären Fruktose-Intoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorp-tion oder Sucrase-Isomaltase-Mangel soll-ten Esomeprazol TAD nicht einnehmen.

Esomeprazol TAD enthält Natrium

Esomeprazol TAD enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Wirkung von Esomeprazol auf die Pharma-kokinetik anderer Arzneimittel

Proteasehemmer

Es ist über Interaktionen von Omeprazol mit einigen Proteasehemmern berichtet worden. Die klinische Bedeutsamkeit und die Me-chanismen, auf denen diese Interaktionen beruhen, sind nicht immer bekannt. Ein er-höhter pH-Wert im Magen während der Therapie mit Omeprazol kann die Absorp-tion des Proteasehemmers verändern. An-dere mögliche Interaktionsmechanismen be-ruhen auf der Hemmung von CYP2C19.

Bei Atazanavir und Nelfinavir sind bei gleichzeitiger Anwendung von Omeprazol verringerte Serumspiegel beobachtet wor-den und eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwen-dung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Atazanavir 300 mg / Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer deutlichen Verringerung der Exposition ge-genüber Atazanavir (Verringerung der AUC-, C_max- und C_min-Werte um ca. 75%). Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg konnte den Einfluss von Omeprazol auf die Exposition gegenüber Atazanavir nicht ausgleichen. Die gleichzeitige Anwen-dung von Omeprazol (20 mg einmal täglich) und Atazanavir 400 mg / Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer etwa 30%igen Verringerung der Exposition ge-genüber Atazanavir im Vergleich zur Expo-sition, die bei täglicher Gabe von 300 mg Atazanavir / 100 mg Ritonavir, ohne gleich-zeitige Gabe von 20 mg Omeprazol, beo-bachtet wurde. Die gleichzeitige Anwen-dung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) reduziert die mittleren AUC-, C_max- und C_min-Werte von Nelfinavir um 36-39% und die mittleren AUC-, C_max- und C_min-Werte des pharmakologisch wirksamen Metaboli-ten M8 um 75-92%. Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir nicht empfohlen (siehe Ab-schnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Nelfinavir ist kontra-indiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Saquinavir (gleichzeitig mit Ritonavir)

wurden während einer gleichzeitigen Be-handlung mit Omeprazol (40 mg einmal täg-lich) erhöhte Serumspiegel (80-100%) beo-bachtet. Eine Behandlung mit täglich 20 mg Omeprazol hatte keinen Einfluss auf die Ex-position gegenüber Darunavir (gleichzeitig mit Ritonavir) und Amprenavir (gleichzeitig mit Ritonavir). Eine Behandlung mit täglich 20 mg Esomeprazol hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Amprenavir (mit und ohne gleichzeitige Anwendung von Ritonavir). Die Behandlung mit täglich 40 mg Esomeprazol hat keinen Effekt auf die Exposition von Lopinavir (gleichzeitig mit Ritonavir).

Methotrexat

Bei einigen Patienten wurde über eine Erhö-hung der Methotrexat-Spiegel berichtet, wenn Methotrexat zusammen mit einem PPI gegeben wurde. Wird Methotrexat in hohen Dosen gegeben, muss möglicherweise ein zeitweiliges Absetzen von Esomeprazol in Betracht gezogen werden.

Tacrolimus

Bei gleichzeitiger Anwendung von Esome-prazol und Tacrolimus wurde über eine Er-höhung der Serumspiegel von Tacrolimus berichtet. Es sollte eine verstärkte Überwa-chung der Tacrolimus-Konzentrationen so-wie der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) erfolgen und die Tacrolimus-Do-sis, wenn erforderlich, angepasst werden.

Arzneimittel mit pH-abhängiger Resorption

Die Suppression von Magensäure während einer Behandlung mit Esomeprazol und an-deren Protonpumpeninhibitoren (PPIs) kann die Resorption von Arzneimitteln, deren Re-sorption vom pH-Wert der Magensäure ab-hängig ist, vermindern oder erhöhen. Wie bei anderen Arzneimitteln, die den intragast-rischen Säuregrad vermindern, kann wäh-rend einer Behandlung mit Esomeprazol die Resorption von Arzneimitteln wie Ketoco-nazol, Itraconazol und Erlotinib vermindert werden und die Resorption von Digoxin her-aufgesetzt sein. Bei gleichzeitiger Behand-lung mit Omeprazol (20mg täglich) und Di-goxin erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Digoxin bei gesunden Probanden um 10% (um bis zu 30% bei zwei von zehn Proban-den). Über eine Digoxin-Toxizität wurde selten berichtet. Die Anwendung hoher Eso-meprazol-Dosen sollte bei älteren Patienten jedoch mit Vorsicht erfolgen. Die Digoxin-Spiegel sollten dann verstärkt therapeutisch kontrolliert werden.

Arzneimittel, die über CYP2C19 verstoff-wechselt werden

Esomeprazol hemmt CYP2C19, ein wesent-liches Enzym, durch das Esomeprazol ver-stoffwechselt wird. Bei gleichzeitiger An-wendung von Esomeprazol und Substanzen, die ebenfalls über das Enzym CYP2C19 ver-stoffwechselt werden, wie u. a. Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin, Phe-nytoin, kann deshalb die Plasmakonzentra-tion dieser Substanzen erhöht werden, so dass eine Herabsetzung der Dosis erforder-lich werden kann. Dies sollte insbesondere dann bedacht werden, wenn Esomeprazol zur Bedarfstherapie verordnet wird.

Diazepam

Die gleichzeitige Anwendung von 30 mg Esomeprazol führte zu einer Abnahme der Clearance des CYP2C19-Substrats Dia-zepam um 45 %.

Phenytoin

Epileptiker, die gleichzeitig Phenytoin und 40 mg Esomeprazol erhielten, wiesen eine 13%ige Steigerung des Talplasmaspiegels von Phenytoin auf. Deshalb wird empfoh-len, die Phenytoinplasmakonzentration zu kontrollieren, wenn eine Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder beendet wird.

Voriconazol

Die gleichzeitige Anwendung von Ome-prazol (40 mg 1-mal täglich) und Voricona-zol erhöhte die C_max von Voriconazol (einem CYP2C19-Substrat) um 15% und die AUC um 41%.

Cilostazol

Omeprazol sowie auch Esomeprazol sind CYP2C19-Hemmer. Bei gesunden Proban-den erhöhte die Gabe von 40-mg-Dosen Omeprazol in einer Cross-Over-Studie die C_max- und AUC-Werte von Cilostazol um 18% bzw. um 26% und die entsprechenden Werte für einen seiner aktiven Metaboliten um 29% bzw. um 69%.

Cisaprid

Bei gesunden Probanden führte die gleich-zeitige Anwendung von 40 mg Esomeprazol zu einer 32%igen Erhöhung der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und zu einer Verlängerung der Eliminationshalb-wertszeit (t_1/2) um 31%, aber zu keinem sig-nifikanten Anstieg der maximalen Plasma-spiegel von Cisaprid. Die leichte Verlänge-rung des QTc-Intervalls, die nach der Gabe von Cisaprid beobachtet wurde, nahm bei kombinierter Gabe von Cisaprid und Eso-meprazol nicht zu (siehe auch Abschnitt 4.4).

Warfarin

Im Rahmen einer klinischen Prüfung lagen bei gleichzeitiger Anwendung von 40 mg Esomeprazol bei mit Warfarin behandelten Patienten die Gerinnungszeiten innerhalb des empfohlenen Bereiches. Jedoch wurde seit Markteinführung bei der gleichzeitigen Behandlung über wenige Einzelfälle von klinisch signifikant erhöhten INR-Werten berichtet. Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere Cumarinderivate ein-nehmen, werden entsprechende Kontrollen bei Beginn und am Ende einer Behandlung mit Esomeprazol empfohlen.

Clopidogrel

Ergebnisse aus Studien an gesunden Proban-den zeigten eine pharmakokinetische (PK)/pharmakodynamische (PD) Interak-tion zwischen Clopidogrel (300 mg Aufsät-tigungsdosis/75 mg tägliche Erhaltungsdo-sis)

und Esomeprazol (40 mg oral täglich). Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Clopidogrel wurde dabei im Mittel um 40 % und die maximale Hemmung der (ADP-induzierten) Plättchenaggregation im

Mittel um 14% verringert.

In einer Studie an gesunden Probanden wurde die Bioverfügbarkeit des aktiven Me-taboliten von Clopidogrel bei gleichzeitiger Anwendung eines Kombinationsarzneimit-tels aus Esomeprazol 20 mg und ASS

81 mg und Clopidogrel verglichen mit der alleinigen Anwendung von Clopidogrel um nahezu 40 % verringert. Allerdings war bei diesen Probanden die maximale Hemmung der (ADP-induzierten) Plättchenaggregation in der Clopidogrel-Gruppe und der Gruppe, die Clopidogrel + Kombinationsarzneimittel (Esomeprazol + ASS) erhielt, gleich.

Widersprüchliche Daten bezüglich der klini-schen Bedeutung dieser PK/PD-Interaktion in Bezug auf schwerwiegende kardiovasku-läre Ereignisse sind sowohl bei Beobach-tungsstudien als auch bei klinischen Studien berichtet worden. Sicherheitshalber sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten werden.

Untersuchte Arzneimittel ohne klinisch rele-vante Interaktion

Amoxicillin und Chinidin

Es konnte gezeigt werden, dass Esome-prazol keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin hat.

Naproxen oder Rofecoxib

In Kurzzeitstudien, in denen die gleichzei-tige Anwendung von Esomeprazol und Na-proxen oder Rofecoxib untersucht wurde, sind keine klinisch relevanten pharmakoki-netischen Wechselwirkungen festgestellt worden.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Phar-makokinetik von Esomeprazol

Arzneimittel, die CYP2C19 und/oder CYP3A4 inhibieren

Esomeprazol wird durch die Enzyme CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Hemmer Clarithromycin (2-mal täglich 500 mg) führte zu einer Ver-doppelung der Bioverfügbarkeit von Esome-prazol (AUC).

Die gleichzeitige Anwendung von Esome-prazol und einem kombinierten CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer kann zu einer mehr als verdoppelten Bioverfügbarkeit von Eso-meprazol führen. Voriconazol, ein CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer, erhöhte die AUC von Omeprazol um 280%.

Üblicherweise ist in den o. g. Fällen keine Dosisanpassung von Esomeprazol erforder-lich. Bei Patienten mit schwerer Einschrän-kung der Leberfunktion und bei Patienten, bei denen eine Langzeitanwendung indiziert ist, sollte jedoch eine Dosisanpassung in Er-wägung gezogen werden.

Arzneimittel, die CYP2C19 und/oder CYP3A4 induzieren

Wirkstoffe, für die bekannt ist, dass sie CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide indu-zieren (wie z. B. Rifampicin und Johannis-kraut) können durch Erhöhung der Stoff-wechselrate von Esomeprazol zu einer er-niedrigten Esomeprazol-Konzentration im Serum führen.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkun-gen wurden nur bei Erwachsenen durchge-führt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Schwangerschaft

Die klinischen Daten zur Anwendung von Esomeprazol in der Schwangerschaft sind nicht ausreichend. Daten aus epidemiologi-schen Studien über eine größere Anzahl von gegenüber dem razemischen Gemisch Ome-prazol exponierter Schwangerschaften wei-sen nicht auf eine teratogene oder fetotoxi-sche Wirkung hin. In tierexperimentellen Studien mit Esomeprazol zeigte sich weder eine direkte noch eine indirekte schädliche Wirkung auf die Entwicklung des Emb-ryos/Fetus. Tierexperimentelle Studien mit dem razemischen Gemisch zeigten keinen direkten oder indirekten schädlichen Ein-fluss auf Schwangerschaft, Geburt oder postnatale Entwicklung. Das Arzneimittel sollte Schwangeren nur mit Vorsicht verord-net werden.

Eine moderate Anzahl an Daten von schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1000 Schwangerschaften) ergab keine Hin-weise auf Missbildungen oder Feto-/neona-tale Toxizität von Esomeprazol.

Tierstudien zeigten weder eine direkte noch

eine indirekte schädliche Wirkung in Bezug

auf die Reproduktionstoxizität (siehe Ab-schnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol in die Muttermilch übergeht. Es liegen nur unzu-reichende Daten in Bezug auf die Auswir-kungen von Esomeprazol auf Neugebo-rene/Säuglinge vor. Esomeprazol sollte während der Stillzeit nicht angewendet wer-den.

Fertilität

Tierstudien mit dem razemischen Gemisch von Omeprazol, oral verabreicht, zeigten keinen direkten oder indirekten schädlichen Einfluss in Bezug auf die Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Esomeprazol hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen wie Schwindel (gelegentlich) und Sehstö-rungen (selten) wurden berichtet (siehe Ab-schnitt 4.8). Betroffene Patienten sollten nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Durch-fall und Übelkeit gehören zu den Nebenwir-kungen, über die im Rahmen von klinischen Studien (und auch seit Markteinführung) am häufigsten berichtet wurde. Darüber hinaus ist das Sicherheitsprofil für die verschiede-nen Formulierungen, Behandlungsindikatio-nen, Altersgruppen und Patientengruppen ähnlich. Es wurden keine dosisabhängigen Nebenwirkungen ermittelt.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun-gen

Die folgenden Nebenwirkungen sind auf-grund von klinischen Studien zu Esome-prazol sowie seit Markteinführung festge-stellt bzw. vermutet worden. Keine davon war dosisbezogen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwir-kungen werden folgende Kategorien zu-grunde gelegt:

• sehr häufig (≥ 1/10)
• häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
• gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100)
• selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000)
• sehr selten (< 1/10 000)
• nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen

Die Meldung des Verdachts auf Neben-wirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nut-zen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit-tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei-ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bisher liegen sehr begrenzte Erfahrungen zur absichtlichen Überdosierung vor. Die im Zusammenhang mit der Einnahme von 280 mg Esomeprazol beschriebenen Symptome waren gastrointestinale Symptome und Schwäche. Bei Einzeldosen von 80 mg Eso-meprazol wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

Es ist kein spezielles Gegenmittel bekannt. Esomeprazol ist stark plasmaproteingebun-den und deshalb nicht leicht dialysierbar. Wie bei allen Fällen von Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch erfol-gen, verbunden mit der Einleitung allgemein unterstützender Maßnahmen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arznei-mittel gegen säurebedingte Störungen, Pro-tonenpumpenhemmer

ATC-Code: A02BC05

Esomeprazol ist das S-Isomer von Ome-prazol und vermindert die Sekretion von Magensäure über einen speziellen, gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Protonenpumpenhemmer in der Parie-talzelle. Die pharmakodynamische Aktivität von S- und R-Omeprazol an der Protonen-pumpe ist aufgrund des Wirkungsmechanis-mus gleich.

Wirkmechanismus

Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretori-schen Canaliculi der Parietalzelle kon-zentriert und in die aktive Form umgewan-delt, wo es das Enzym H⁺K⁺-ATPase – die Protonenpumpe – hemmt und sowohl die ba-sale als auch die stimulierbare Säuresekre-tion verringert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach oraler Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol setzt die Wirkung innerhalb ei-ner Stunde ein. Bei wiederholter Anwen-dung von 20 mg Esomeprazol 1-mal täglich über 5 Tage ist die durchschnittliche maxi-male pentagastrinstimulierte Säureproduk-tion um 90% vermindert (gemessen am 5. Tag, 6 - 7 Stunden nach der Anwendung).

Bei einer oralen Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol über 5 Tage wird der intra-gastrische pH-Wert bei Patienten mit symp-tomatischer Refluxkrankheit über einen mittleren Zeitraum von 13 bzw. 17 von 24 Stunden auf Werte über 4 angehoben. Der Anteil der Patienten, bei denen der pH-Wert im Magen für mindestens 8, 12 bzw. 16 Stunden bei über 4 lag, betrug für Esome-prazol 20 mg 76%, 54% und 24%. Für 40 mg Esomeprazol betrug der entsprechende Anteil 97%, 92% und 56%.

Durch Verwendung der AUC als Surrogat-parameter für die Plasmakonzentration konnte ein Zusammenhang zwischen der Hemmung der Säuresekretion und der Dosis gezeigt werden.

Bei ca. 78% der Patienten wird eine Re-fluxösophagitis durch 40 mg Esomeprazol innerhalb von 4 Wochen geheilt und bei 93% nach 8 Wochen.

Eine einwöchige Behandlung mit 20 mg Esomeprazol 2-mal täglich und geeigneten Antibiotika führt bei ca. 90% der Patienten zu einer erfolgreichen Beseitigung des Erre-gers Helicobacter pylori.

Nach der einwöchigen Eradikationstherapie ist bei unkomplizierten Zwölffingerdarmge-schwüren für eine wirksame Heilung des Geschwürs und zur Symptombeseitigung keine weitere Monotherapie mit sekretions-hemmenden Wirkstoffen erforderlich.

In einer randomisierten, doppelblinden, pla-cebo-kontrollierten Studie wurden Patienten mit endoskopisch bestätigten Magenge-schwürblutungen, die als Forrest Ia, Ib, IIa oder IIb charakterisiert wurden (9%, 43%, 38% oder 10%), zufällig ausgewählt, um mit Esomeprazol Infusionslösung (n = 375) oder Placebo (n = 389) behandelt zu werden. Im Anschluss an die endoskopische Hämostase erhielten die Patienten entweder 80 mg Eso-meprazol als intravenöse Infusion über ei-nen Zeitraum von 30 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit 8 mg/h über einen Zeitraum von 71,5 Stunden, oder Placebo über einen Zeitraum von 72 Stun-den. Nach der initialen 72-Stunden-Admi-nistration erhielten alle Patienten informa-tionsoffen 27 Tage lang eine orale Gabe von 40 mg Esomeprazol zur Hemmung der Ma-gensäure. Erneute Blutungen innerhalb von 3 Tagen traten bei 5,9% in der mit Esome-prazol behandelten Gruppe im Vergleich zu 10,3% in der mit Placebo behandelten Gruppe auf. Am Tag 30 nach der Behand-lung kamen erneute Blutungen bei 7,7% in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe vs. 13,6% in der Gruppe, die Placebo erhielt, vor.

Während der Behandlung mit sekretions-hemmenden Arzneimitteln steigt das Serum-gastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Chromogranin A (CgA) steigt aufgrund der erniedrigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Die erhöhten CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuro-endokrine Tumoren beeinflussen.

Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass Protonenpumpenhemmer fünf Tage bis zwei Wochen vor einer CgA-Messung abgesetzt werden sollten. Hier-durch soll erreicht werden, dass die durch eine PPI-Behandlung möglicherweise er-höhten CgA-Spiegel wieder in den Refe-renzbereich absinken.

Sowohl bei Kindern als auch bei Erwachse-nen ist während der Langzeitbehandlung mit Esomeprazol eine erhöhte Zahl an ECL-Zellen (Enterochromaffin-ähnlichen Zellen) beobachtet worden, die möglicherweise mit erhöhten Serumgastrinwerten in Zusam-menhang steht. Es wird davon ausgegangen, dass dieser Befund keine klinische Relevanz hat.

Während der Langzeitbehandlung mit sekre-tionshemmenden Wirkstoffen wurden ver-einzelt Drüsenzysten beobachtet. Diese Ver-änderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Hemmung der Säuresekre-tion; sie sind gutartig und scheinen reversi-bel zu sein.

Ein verringerter Säuregrad im Magen erhöht - unabhängig von den möglichen Ursachen (einschließlich Protonenpumpenhemmer) - die Anzahl derjenigen Bakterien im Magen, die normalerweise den Magen-Darm-Trakt besiedeln. Eine Therapie mit einem Proto-nenpumpenhemmer kann das Risiko für Ma-gen-Darm-Infektionen, wie z. B. mit Salmo-nellen und Campylobacter, und bei hospita-lisierten Patienten möglicherweise auch mit Clostridium difficile leicht erhöhen.

Klinische Wirksamkeit

In zwei Studien mit Ranitidin als aktiver Vergleichssubstanz zeigte Esomeprazol eine bessere Wirkung bezüglich der Heilung von Ulcera ventriculi bei Patienten, die nichtste-roidale Antiphlogistika (einschließlich COX-2-selektiver NSAR) anwenden.

In zwei Studien zeigte Esomeprazol im Ver-gleich zu Placebo eine bessere Wirkung be-züglich der Prophylaxe von Ulcera ventri-culi und duodeni bei Patienten (> 60 Jahre und/oder mit Ulcus in der Vorgeschichte), die nichtsteroidale Antiphlogistika (ein-schließlich COX-2-selektiver NSAR) an-wenden.

Kinder und Jugendliche

In einer Studie mit pädiatrischen GERD-Patienten (im Alter von < 1 bis 17 Jahren), die eine Langzeittherapie mit PPIs erhielten, entwickelten 61% der Kinder ECL-Zellhyperplasien leichten Grades ohne be-kannte klinische Signifikanz und ohne Ent-wicklung einer atrophischen Gastritis oder karzinogener Tumoren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Esomeprazol ist säurelabil und wird oral in Form von magensaftresistenten Pellets an-gewendet. Die In-vivo-Umwandlung zum R-Isomer ist vernachlässigbar klein. Die Aufnahme von Esomeprazol erfolgt schnell, wobei die maximalen Plasmaspiegel unge-fähr 1 – 2 Stunden nach der Anwendung auf-treten. Die absolute Bioverfügbarkeit be-trägt nach einer Einzeldosis von 40 mg 64 % und erhöht sich nach wiederholter täglicher Einmalgabe auf 89 %. Für 20 mg Esome-prazol sind die entsprechenden Werte 50 % bzw. 68 %. Nahrungsaufnahme verzögert und reduziert die Resorption von Esome-prazol, dies hat jedoch keinen signifikanten Einfluss auf den Effekt von Esomeprazol auf den Säuregehalt des Magensaftes.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei gesunden Proban-den ca. 0,22 l/kg Körpergewicht. Die Plas-maproteinbindung von Esomeprazol beträgt 97 %.

Biotransformation

Esomeprazol wird vollständig durch das Cy-tochrom-P-450-System (CYP) metaboli-siert. Ein großer Teil der Verstoffwechse-lung von Esomeprazol erfolgt durch das po-lymorphe CYP2C19, das für die Bildung der Hydroxy- und Desmethylmetaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist. Der verblei-bende Teil wird durch eine andere spezifi-sche Isoform, nämlich CYP3A4, verstoff-wechselt, die für die Bildung von Esome-prazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.

Elimination

Die nachfolgend angegebenen Parameter beziehen sich hauptsächlich auf die Pharma-kokinetik bei Personen mit einem funktions-tüchtigen CYP2C19-Enzym, einem so ge-nannten „extensive metabolizer” (schnellen Verstoffwechsler).

Die Gesamtplasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einzeldosis und ca. 9 l/h nach einer Mehrfachanwendung. Die Plasmaeli-minationshalbwertszeit beträgt nach wieder-holter täglicher Einmalgabe ungefähr 1,3 Stunden.

Esomeprazol wird im Dosierungsintervall vollständig aus dem Plasma eliminiert mit keinem Anhaltspunkt zur Kumulation bei ei-ner 1-mal täglichen Anwendung.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Esomeprazol wurde in Dosierungen von bis zu 40 mg zweimal täglich untersucht. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve nimmt mit wiederholter Esomeprazolgabe zu. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt zu ei-ner überproportionalen Erhöhung der AUC. Diese Abhängigkeit von der Zeit und der Dosis ist auf einen geringeren First-pass-Metabolismus und eine verminderte syste-mische Clearance zurückzuführen, die wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Esomeprazol bzw. seinen Sulfonmetaboliten bewirkt wird.

Besondere Patientengruppen

Langsame Verstoffwechsler

Ungefähr 2,9 ± 1,5% der Bevölkerung haben kein funktionstüchtiges CYP2C19-Enzym und sind daher so genannte „poor metaboli-zers” (langsame Verstoffwechsler). Bei die-sen Personen wird der Stoffwechsel von Esomeprazol wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederhol-ter 1-mal taglicher Anwendung von 40 mg Esomeprazol war die durchschnittliche Flä-che unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bei „poor metabolizers“ ungefähr um 100 % ho-her als bei Personen mit einem schnell arbei-tenden CYP2C19-Enzym („extensive meta-bolizers“). Die durchschnittlichen maxima-len Plasmakonzentrationen waren ungefähr um 60 % erhöht. Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Geschlecht

Nach einer Einmaldosis von 40 mg Esome-prazol ist die mittlere Fläche unter der Plas-makonzentrations-Zeit-Kurve bei Frauen ungefähr um 30 % größer als bei Männern. Nach wiederholter 1-mal täglicher Ein-nahme wurde kein geschlechtsspezifischer Unterschied beobachtet. Auch diese Be-funde haben keinen Einfluss auf die Dosie-rung von Esomeprazol.

Leberfunktionsstörung

Der Metabolismus von Esomeprazol kann bei Patienten mit leicht bis mäßig verringer-ter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vermin-dert, wobei eine Verdoppelung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Esomeprazol auftritt. Daher sollten Pa-tienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit einer Dosis von maximal 20 mg behan-delt werden. Esomeprazol und seine Haupt-metaboliten zeigen keinen Anhaltspunkt zur Kumulation bei einer 1-mal täglichen Gabe.

Nierenfunktionsstörung

Es sind keine Untersuchungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durch-geführt worden. Da die Niere für die Aus-scheidung der Metaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist, nicht jedoch für die Eli-mination von Esomeprazol, ist nicht zu er-warten, dass der Metabolismus von Esome-prazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert ist.

Ältere Patienten

Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Personen (71 - 80 Jahre) nicht signi-fikant verändert.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche 12 bis 18 Jahre:

Nach Mehrfachgabe von 20 mg und 40 mg Esomeprazol waren bei den 12- bis 18-Jäh-rigen die Bioverfügbarkeit (AUC) und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plas-makonzentration (t_max) für beide Dosierun-gen vergleichbar mit denen bei Erwachse-nen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Ent-wicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklini-schen Daten keine besondere Gefahren für den Menschen erkennen. Folgende Neben-wirkungen wurden nicht in klinischen Stu-dien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Be-reich auf und sind als möglicherweise rele-vant für die klinische Anwendung zu bewer-ten:

In Studien zur Kanzerogenität bei Ratten mit dem razemischen Gemisch wurden eine

Hyperplasie der ECL-Zellen im Magen und Karzinoide festgestellt. Diese Wirkungen im Rattenmagen sind das Ergebnis einer dau-ernden ausgeprägten Hypergastrinämie in-folge der verringerten Magensäureproduk-tion. Sie werden bei der Ratte nach einer Langzeitbehandlung mit Magensäurehem-mern beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pellets im Kapselinhalt:

Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose und Mais-stärke)

Povidon K30

Natriumdodecylsulfat

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 6000

Macrogol 3000

Talkum (E553b)

Schweres, basisches Magnesiumcarbonat

Polysorbat 80

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30% (Ph.Eur.)

Kapselhülle:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Blisterpackung / HDPE-Flasche: 2 Jahre

HDPE-Flasche: Nach dem ersten Öffnen muss das Arzneimittel innerhalb von 6 Mo-naten aufgebraucht werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackung aus OPA/Al/PE + DES Film/Al-Folie:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonde-ren Temperaturbedingungen erforderlich.

In der Originalverpackung (Blister) aufbe-wahren, um das Arzneimittel vor Feuchtig-keit zu schützen.

Blisterpackung aus OPA/Al/PVC/Al-Folie:

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung (Blister) aufbe-wahren, um das Arzneimittel vor Feuchtig-keit zu schützen.

HDPE-Flasche:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonde-ren Temperaturbedingungen erforderlich.

Das Behältnis fest verschlossen halten, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit zu schüt-zen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen bestehend aus kaltgeform-ter OPA/Al/PE-Verbundfolie mit einem Trockenmittel-Film und Aluminiumfolie: 15, 30, 60 und 90 magensaftresistente Hart-kapseln in einer Faltschachtel.

HDPE-Flasche, PP-Verschluss mit Tro-ckenmittel: 98 magensaftresistente Hartkap-seln und eine Kapsel mit Trockenmittel in einer Faltschachtel.

Die Kapsel mit Trockenmittel, die sich in der Flasche befindet, darf nicht eingenom-men werden.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab-fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Anwendung über eine Magensonde (Magen-sonden von mindestens 16 Charrière (≥ 16 CH) Durchmesser werden empfohlen):

1. 1. Öffnen Sie die Kapsel, geben Sie die Pel-lets in eine geeignete Spritze, und füllen Sie diese mit ungefähr 25 ml Wasser und ungefähr 5 ml Luft. Für manche Sonden kann das Suspendieren in 50 ml Wasser notwendig sein, um ein Verstopfen der Sonde durch die Pellets zu verhindern.
2. 2. Schütteln Sie die Spritze sofort, um die Pellets gleichmäßig in der Suspension zu verteilen.
3. 3. Halten Sie die Spritze mit der Spitze nach oben, und versichern Sie sich, dass die Spitze nicht verstopft ist.
4. 4. Setzen Sie die Spritze auf die Sonde, und behalten Sie die oben beschriebene Posi-tion bei.
5. 5. Schütteln Sie die Spritze, und halten Sie diese dann mit der Spitze nach unten. In-jizieren Sie sofort 5 - 10 ml in die Sonde. Drehen Sie die Spritze danach um, und schütteln Sie diese (die Spritze muss mit der Spitze nach oben gehalten werden, um ein Verstopfen zu verhindern).
6. 6. Halten Sie die Spritze mit der Spitze nach unten, und injizieren Sie sofort wieder 5 - 10 ml in die Sonde. Wiederholen Sie die-sen Vorgang, bis die Spritze geleert ist.
7. 7. Wenn nötig, füllen Sie die Spritze mit 25 ml Wasser und 5 ml Luft und wiederholen Sie Schritt 5, um jegliche Reste/Ablage-rungen in der Spritze auszuwaschen. Für manche Sonden werden 50 ml Wasser be-nötigt.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Esomeprazol TAD 20 mg magensaft-resistente Hartkapseln:

81152.00.00

Esomeprazol TAD 40 mg magensaft-resistente Hartkapseln:

81153.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06. Au-gust 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulas-sung: 19. Februar 2015

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2024

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig