Esomeprazol Ticerin 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Esomeprazol Ticerin 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 40 mg Esomeprazol (als Natriumsalz). Jede Durchstechflasche enthält <1 mmol Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Weißes bis cremefarbenes poröses gleichmäßig lyophilisiertes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Esomeprazol Ticerin zur Injektion und Infusion ist indiziert für

Erwachsene

• eine magensäuresuppressive Therapie, wenn eine orale Verabreichung nicht möglich ist, wie zum Beispiel:
• Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) bei Patienten mit Ösophagitis und/oder schweren Refluxsymptomen.
• Heilung von Ulcus ventriculi im Zusammenhang mit einer NSAID-Therapie.
• Vorbeugung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni im Zusammenhang mit einer NSAID-Therapie bei Risikopatienten.
• Vorbeugung des Wiederauftretens von Blutungen nach endoskopischer Hämostase von akut blutenden Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni.

Kinder und Jugendliche (Alter 1 – 18 Jahre)

• zur magensäurehemmenden Behandlung, wenn eine orale Verabreichung nicht möglich ist, wie zum Beispiel:
• bei gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) bei Patienten mit Ösophagitis und/oder schweren Refluxsymptomen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Erwachsene

Magensäuresupressive Behandlung, wenn eine orale Behandlung nicht möglich ist. Patienten, die Arzneimittel nicht oral einnehmen können, können mit 20 – 40 mg einmal täglich parenteral behandelt werden. Patienten mit Refluxösophagitis sollten mit 40 mg einmal täglich behandelt werden. Patienten, die wegen einer Refluxerkrankung symptomatisch behandelt werden, sollten mit 20 mg einmal täglich behandelt werden.

Zur Heilung von Ulcus ventriculi im Zusammenhang mit einer NSAID-Therapie beträgt die übliche Dosis 20 mg einmal täglich. Zur Vorbeugung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni im Zusammenhang mit einer NSAID-Therapie sollten Risikopatienten mit 20 mg einmal täglich behandelt werden.

Gewöhnlich ist die intravenöse Behandlungsdauer kurz und es sollte so bald wie möglich auf die orale Behandlung umgestellt werden.

Vorbeugung des Wiederauftretens von blutenden Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni

Nach endoskopischer Behandlung von akut blutenden Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni werden 80 mg als Bolus-Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten, gefolgt von einer 3-tägigen (72 Stunden) intravenösen Infusion von 8 mg/h, verabreicht.

An diese parenterale Behandlung schließt eine orale Therapie zur Säuresuppression an.

Art der Anwendung

Siehe Abschnitt 6.6 für die Herstellung der rekonstituierten Lösung.

Injektion

40-mg-Dosis

5 ml der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) sollte als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten verabreicht werden.

20-mg-Dosis

2,5 ml oder die Hälfte der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) sollte als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten verabreicht werden. Nicht verbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.

Infusion

40-mg-Dosis

Die rekonstituierte Lösung sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden.

20-mg-Dosis

Die Hälfte der rekonstituierten Lösung sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden. Nicht verbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.

80-mg-Bolus-Dosis

Die rekonstituierte Lösung wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht.

8-mg/h-Dosis

Die rekonstituierte Lösung wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 71,5 Stunden (entspricht einer Infusionsrate von 8 mg/h. Siehe Abschnitt 6.3 für Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung) verabreicht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich. Aufgrund begrenzter Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist bei der Behandlung solcher Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

GERD Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte eine Höchstdosis von 20 mg Esomeprazol Ticerin nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.2).

Blutende Ulcera

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann nach anfänglicher Bolus-Infusion von 80 mg Esomeprazol Ticerin eine weiterführende intravenöse Infusion von 4 mg/h über einen Zeitraum von 71,5 Stunden angebracht sein (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Dosierung

Kinder und Jugendliche (Alter 1-18 Jahre)

Zur magensäurehemmenden Behandlung, wenn eine orale Verabreichung nicht möglich ist

Patienten, die Arzneimittel nicht oral einnehmen können, können einmal täglich parenteral behandelt werden, als Teil ihrer Gesamtbehandlung für GERD (siehe Dosierungstabelle unten).

Gewöhnlich ist die intravenöse Behandlungsdauer kurz und es sollte so bald wie möglich auf die orale Behandlung umgestellt werden.

Empfohlene intravenöse Esomeprazol Dosierung

Art der Anwendung

Hinweise zur Rekonstitution vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Injektion

40-mg-Dosis

5 ml der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) sollte als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten verabreicht werden.

20-mg-Dosis

2,5 ml oder die Hälfte der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) sollte als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten verabreicht werden. Nicht verbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.

10-mg-Dosis

1,25 ml der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) sollte als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten verabreicht werden. Nicht verbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.

Infusion

40-mg-Dosis

Die rekonstituierte Lösung sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden.

20-mg-Dosis

Die Hälfte der rekonstituierten Lösung sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden. Nicht verbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.

10-mg-Dosis

Ein Viertel der rekonstituierten Lösung sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden. Nicht verbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Esomeprazol darf nicht zusammen mit Nelfinavir angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Beim Auftreten von Alarmzeichen (z. B. deutlichem unbeabsichtigtem Gewichtsverlust, wiederholtem Erbrechen, Dysphagie, Bluterbrechen oder Blutstuhl) und bei Verdacht auf ein Magengeschwür oder bei bekanntem Magengeschwür muss eine bösartige Krebserkrankung ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Esomeprazol Ticerin Symptome verschleiern und eine Diagnose verzögern kann.

Die Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren kann zu einem leicht erhöhten Risiko von gastrointestinalen Infektionen, z. B. Salmonella oder Campylobacter (siehe Abschnitt 5.1), führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpenhemmer als unvermeidlich angesehen wird, wird eine sorgfältige klinische Überwachung in Kombination mit einer Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg zusammen mit der Gabe von 100 mg Ritonavir empfohlen; es sollten nicht mehr als 20 mg Esomeprazol angewendet werden.

Esomeprazol, kann, wie alle säureblockierenden Arzneimittel, die Resorption von Vitamin B12 (Cyanocobalamin), aufgrund von Hypo- oder Achlorhydrie, verringern. Darauf muss bei Patienten mit geringen Vitamin B12-Speichern oder bei Patienten mit einem Risiko für reduzierte Vitamin B12-Resorption während einer Langzeitbehandlung geachtet werden.

Esomeprazol ist ein CYP2C19 Inhibitor. Bei Beginn oder Beendigung einer Behandlung mit Esomeprazol muss auf eine mögliche Wechselwirkung mit speziellen Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, geachtet werden. Es wurde eine Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Esomeprazol festgestellt (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist unsicher. Als Vorsichtsmaßnahme sollte eine gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel vermieden werden.

Bei Patienten, die mit PPI´s (Protonenpumpenhemmern) wie Esomeprazol über eine Zeitdauer von mindestens 3 Monaten, in den meisten Fällen aber 1 Jahr lang behandelt wurden, gab es Berichte von schwerer Hypomagnesiämie. Schwere Erscheinungsformen einer Hypomagnesiämie wie Müdigkeit, Tetanie, Delirium, Krämpfe, Schwindel und ventrikuläre Arrhythmie können auftreten. Sie können schleichend beginnen und übersehen werden. Bei den meisten der betroffenen Patienten besserte sich die Hypomagnesiämie nach Zufuhr von Magnesium und Abbruch der PPI-Behandlung.

Für Patienten, die voraussichtlich über einen längeren Zeitraum behandelt werden oder die PPIs gemeinsam mit Digoxin oder anderen Arzneimitteln einnehmen, die Hypomagnesiämie verursachen können (z.B. Diuretika), sollte die Messung des Magnesiumspiegels vor und in regelmäßigen Abständen während der PPI-Behandlung in Betracht gezogen werden.

Protonenpumpenhemmer können, besonders wenn sie in hohen Dosen und über einen langen Zeitraum (>1 Jahr) angewendet werden, das Frakturrisiko an Hüft- bzw. Handgelenk und an der Wirbelsäule leicht erhöhen, insbesondere bei älteren Personen oder bei Personen mit anderen bekannten Risikofaktoren.

Beobachtungsstudien weisen darauf hin, dass Protonenpumpenhemmer das allgemeine Risiko für Frakturen um 10-40 % erhöhen können. Ein Teil dieses Anstiegs kann durch andere Risikofaktoren verursacht werden. Patienten mit Osteoporose-Risiko sollen gemäß den aktuellen klinischen Richtlinien behandelt werden und ausreichend mit Calcium und Vitamin D versorgt werden.

Subakuter kutaner Lupus erythematodes1 (SCLE)

Protonenpumpenhemmer sind mit sehr seltenen Fällen von SCLE assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere in den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen und das medizinische Fachpersonal sollte erwägen Esomeprazol Ticerin abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpen-Inhibitoren erhöhen.

Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCARs)

Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCARs) wie Erythema multiforme (EM), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden sehr selten im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Esomeprazol berichtet.

Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome der schweren Hautreaktionen EM/SJS/TEN/DRESS hingewiesen werden und sollten sofort ihren Arzt konsultieren, wenn sie Anzeichen oder Symptome bemerken, die auf diese hindeuten. Bei Anzeichen und Symptomen schwerer Hautreaktionen sollte Esomeprazol sofort abgesetzt und bei Bedarf zusätzliche ärztliche Betreuung/ eine engmaschige Überwachung erfolgen. Bei Patienten mit EM/SJS/TEN/DRESS sollte keine erneute Anwendung von Esomeprazol erfolgen.

Interferenz mit Laboruntersuchungen

Erhöhte Chromogranin-A(CgA)-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, sollte die Behandlung mit Esomeprazol Ticerin mindestens fünf Tage vor den CgA-Messungen vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Liegen die CgA- und Gastrinspiegel nach der ersten Messung nicht im Referenzbereich, sind die Messungen 14 Tage nach dem Absetzen des Protonenpumpenhemmers zu wiederholen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wirkung von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen

Arzneimittel mit pH abhängiger Resorption

Die Verringerung der Magensäure-Konzentration während der Behandlung mit Esomeprazol oder anderen Protonenpumpeninhibitoren kann die Resorption von Arzneimitteln mit pH-abhängiger Resorption im Magen verringern oder erhöhen. Sowie mit anderen Arzneimitteln, die den intragastrischen Säuregehalt verringern, kann auch während der Behandlung mit Esomeprazol die Resorption von Arzneimitteln wie Ketoconazol, Itraconazol und Erlotinib verringert werden, während die Resorption von Arzneimitteln wie Digoxin erhöht wird. Die gleichzeitige Behandlung von gesunden Probanden mit Omeprazol (20 mg täglich) und Digoxin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um 10 % (bis zu 30 % bei zwei von zehn Probanden). Toxizität von Digoxin wurde selten gemeldet. Vorsicht ist jedoch geboten während der Behandlung von älteren Patienten mit hohen Esomeprazol-Dosen. Ein therapeutisches Drug-Monitoring von Digoxin sollte dann verstärkt durchgeführt werden.

Es wurde über eine Interaktion von Omeprazol mit einigen Proteasehemmern berichtet. Die klinische Bedeutung und der Mechanismus dieser berichteten Wechselwirkungen sind nicht immer bekannt.

Der erhöhte pH im Magen während der Behandlung mit Omeprazol kann die Resorption der Proteasehemmer verändern. Andere mögliche

Wechselwirkungsmechanismen erfolgen über eine Hemmung des Enzyms ´CYP 2C19´. Wurden Atazanavir und Nelfinavir zusammen mit Omeprazol verabreicht, kam es zu verminderten Serumspiegeln. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Omeprazol (40 mg täglich) mit Atazanavir (300 mg)/Ritonavir (100 mg) kam es bei gesunden Probanden zu einer deutlichen Reduktion der Atazanavir-Aufnahme (ungefähr 75 % Abfall in AUC, Cmax und Cmin). Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg führte nicht zu einer Kompensation der durch Omeprazol verringerten Atazanavir-Aufnahme. Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (20 mg 1-mal täglich) mit Atazanavir 400 mg/Ritonavir 100 mg an gesunde Probanden führte zu einer um ca. 30 % verringerten Aufnahme von Atazanavir im Vergleich zu der Aufnahme, die mit einer 1-mal täglichen Gabe von Atazanavir 300 mg/ Ritonavir 100 mg ohne Omeprazol 20 mg beobachtet wurde. Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (40 mg 1-mal täglich) verringerte die mittlere Nelfinavir AUC, Cmax und Cmin um 36-39 % und die mittlere AUC, Cmax und Cmin des pharmakologisch wirksamen Metaboliten M8 um 75-92 %. Für Saquinavir (zusammen mit Ritonavir) wurden während der gleichzeitigen Behandlung mit Omeprazol (40 mg 1-mal täglich) erhöhte Serumspiegel (80-100 %) berichtet. Die Behandlung mit Omeprazol 20 mg 1-mal täglich hatte keine Auswirkung auf die Aufnahme von Darunavir (zusammen mit Ritonavir) und Amprenavir (zusammen mit Ritonavir). Die Behandlung mit Esomeprazol 20 mg 1-mal täglich hatte keine Auswirkung auf die Aufnahme von Amprenavir (zusammen mit und ohne Ritonavir). Die Behandlung mit Omeprazol 40 mg 1-mal täglich hatte keine Auswirkung auf die Aufnahme von Lopinavir (zusammen mit Ritonavir).

Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir nicht empfohlen und die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Nelfinavir ist kontraindiziert.

Arzneimittel, die durch CYP2C19 metabolisiert werden

Esomeprazol hemmt CYP2C19, das Enzym, durch das Esomeprazol hauptsächlich metabolisiert wird. Bei der Kombination von Esomeprazol mit Substanzen, die über CYP2C19 metabolisiert werden, wie Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin, Phenytoin etc., kann daher die Plasmakonzentration dieser Substanzen erhöht und eine Dosisreduktion erforderlich sein. Die gleichzeitige orale Verabreichung von 30 mg Esomeprazol führte zu einer 45%igen Abnahme der Clearance des CYP2C19-Substrates Diazepam. Gleichzeitige orale Verabreichung von 40 mg Esomeprazol und Phenytoin führte zu einem 13%igen Anstieg des Trough-Plasmaspiegels von Phenytoin bei Patienten mit Epilepsie.

Es wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen von Phenytoin zu überwachen, wenn die Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder abgesetzt wird. Omeprazol (40 mg 1-mal täglich) führte zu einer Erhöhung der Werte für Cmax und AUCτ von Voriconazol (einem CYP2C19-Substrat) um 15 % bzw. 41 %. Die gleichzeitige orale Verabreichung von 40 mg Esomeprazol bei Patienten in einer klinischen Studie, die mit Warfarin behandelt wurden, zeigte, dass die Koagulationszeit innerhalb des akzeptierten Bereichs bleibt. Dennoch gab es nach der Zulassung von oralem Esomeprazol bei gleichzeitiger Behandlung einige isolierte Fälle von erhöhter INR (International Normalised Ratio) von klinischer Bedeutung.

Eine Überwachung wird zu Beginn und am Ende einer gleichzeitigen Behandlung mit Esomeprazol während einer Behandlung mit Warfarin oder anderen Cumarinderivaten empfohlen.

Omeprazol sowie Esomeprazol sind Hemmer von CYP2C19. Omeprazol, das gesunden Probanden in einer Cross-Over-Studie in einer Dosis von 40 mg gegeben wurde, erhöhte Cmax und AUC von Cilostazol um 18 % bzw. 26 % und die eines seiner aktiven Metaboliten um 29 % bzw. 69 %.

Die gleichzeitige orale Verabreichung von 40 mg Esomeprazol und Cisaprid führte bei gesunden Probanden zu einer 32%igen Zunahme der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und zu einer 31%igen Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit (t1/2), aber zu keiner signifikanten Zunahme der Spitzen-Plasmaspiegel von Cisaprid. Das leicht verlängerte QTc-Intervall, das nach der Verabreichung von Cisaprid alleine beobachtet wurde, war bei Verabreichung von Cisaprid in Kombination mit Esomeprazol nicht weiter verlängert. Esomeprazol zeigte keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin.

Es wurden keine in vivo Interaktionsstudien mit der hochdosierten intravenösen Therapie (80 mg + 8 mg/h) durchgeführt. Während dieser Behandlungszeit kann die Wechselwirkung von Esomeprazol mit Wirkstoffen, die über CYP2C19 metabolisiert werden, verstärkt werden. Während der ersten 3 intravenösen Behandlungstage sind die Patienten hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen engmaschig zu überwachen.

Ergebnisse aus Studien an gesunden Probanden haben eine pharmakokinetische (PK)/pharmakodynamische (PD) Interaktion zwischen Clopidogrel (300 mg Initialdosis/75 mg Erhaltungsdosis täglich) und Esomeprazol (40 mg p.o. täglich) gezeigt. Hierbei kam es zu einer Verringerung der Exposition mit dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel um durchschnittlich 40 % und daraus resultierend zu einer Abnahme der maximalen Inhibition der Plättchenaggregation (ADP induziert) um durchschnittlich 14 %.

In einer Studie an gesunden Probanden kam es zu einer 40-prozentigen Abnahme der Exposition mit dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel, wenn eine Fixdosiskombination von 20 mg Esomeprazol und 81 mg Acetylsalicylsäure zusammen mit Clopidogrel verabreicht wurde im Vergleich zur alleinigen Clopidogrel-Einnahme. Die maximale Inhibition der Plättchenaggregation (ADP induziert) war jedoch in der Clopidogrel-Gruppe und jener mit gemeinsamer Gabe von Clopidogrel und dem Kombinationsprodukt (Esomeprazol + ASS) gleich.

Beobachtungs- und klinische Studien ergaben eine widersprüchliche Datenlage bezüglich der klinischen Auswirkung der PK/PD-Interaktion von Esomeprazol auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse.

Als Vorsichtsmaßnahme sollte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel vermieden

werden.

Unbekannter Mechanismus

Bei gleichzeitiger Einnahme von PPI wurde bei manchen Patienten über einen erhöhten Methotrexat-Spiegel berichtet. Bei hochdosierten Methotrexat-Verabreichungen sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Esomeprazol in Betracht gezogen werden.

Wirkungen anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Esomeprazol

Esomeprazol wird über CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige orale Verabreichung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Inhibitor Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) führte zu einer Verdoppelung der Esomeprazol-Exposition (AUC). Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und einem kombinierten Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4 kann mehr als eine Verdoppelung des Esomeprazol-Spiegels bewirken. Die Plasmakonzentrationszeit-Kurve, AUCΤ, von Omeprazol wurde durch Voriconazol, einem Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4, um 280 % erhöht. Eine Dosisanpassung von Esomeprazol ist in diesen Fällen normalerweise nicht nötig. Trotzdem muss eine Dosisanpassung bei der Langzeitbehandlung von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz in Betracht gezogen werden.

Arzneimittel, die bekanntlich CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie Rifampicin und Johanniskrautpräparate), können durch Steigerung des Esomeprazol-Metabolismus zu einem verringerten Esomeprazol-Blutspiegel führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Über die Anwendung von Esomeprazol in der Schwangerschaft liegen begrenzte Daten vor. Im Tierexperiment mit Esomeprazol zeigte sich weder eine direkte noch eine indirekte schädliche Wirkung auf die Entwicklung des Embryos/Fetus. Tierstudien mit dem razemischen Gemisch zeigten keinen direkten oder indirekten schädlichen Einfluss auf Schwangerschaft, Geburt oder postnatale Entwicklung. Esomeprazol Ticerin sollte Schwangeren nur mit Vorsicht verordnet werden.

Da nicht bekannt ist, ob Esomeprazol in die Muttermilch übergeht, und keine Studien mit Stillenden durchgeführt worden sind, sollte Esomeprazol Ticerin während der Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist nicht zu erwarten, dass Esomeprazol Ticerin einen negativen Einfluss auf das Fahrverhalten oder das Bedienen von Maschinen hat.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Laufe von klinischen Studien (orale oder parenterale Anwendung) oder nach der Zulassung bei oraler Esomeprazol-Gabe erkannt oder vermutet.

Die Nebenwirkungen wurden nach ihrer Häufigkeit wie folgt definiert: Sehr häufig (>1/10), Häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie

Sehr selten: Agranulozytose, Panzytopenie

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Fieber, Angioödem und anaphylaktische Reaktion/Schock

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gelegentlich: Peripheres Ödem

Selten: Hyponatriämie

Nicht bekannt: Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.4); schwere Hypomagnesiämie kann mit Hypocalciämie korrelieren

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Insomnie

Selten: Agitation, Verwirrung, Depression

Sehr selten: Aggression, Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerz

Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Somnolenz

Selten: Geschmacksstörungen

Augenerkrankungen:

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Gelegentlich: Vertigo

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Selten: Bronchospasmen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Abdominalschmerzen, Konstipation, Diarrhö, Flatulenz, Übelkeit/Erbrechen, drüsenpolypen des Fundus (gutartig)

Gelegentlich: Trockener Mund

Selten: Stomatitis und gastrointestinale Candidiasis

Nicht bekannt: mikroskopische Kolitis

Leber- und Gallenerkrankungen:

Gelegentlich: Erhöhte Leberenzyme

Selten: Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht

Sehr selten: Leberversagen, Enzephalopathie bei Patienten mit vorher bestehender Leberkrankheit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Reaktionen am Verabreichungsort*

Gelegentlich: Dermatitis, Pruritus, Exanthem, Urtikaria

Selten: Alopezie, Photosensibilität

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (TEN), arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)

Häufigkeit „nicht bekannt“: Subakuter kutaner Lupus erythematodes1 (siehe Abschnitt4.4)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich: Frakturen der Hüfte, des Handgelenks oder an der Wirbelsäule (siehe Abschnitt 4.4)

Selten: Arthralgie, Myalgie

Sehr selten: Muskelschwäche

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Sehr selten: Interstitielle Nephritis, bei einigen Patienten wurde über gleichzeitiges Nierenversagen berichtet.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Sehr selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Selten: Unwohlsein, verstärktes Schwitzen

* Reaktionen am Verabreichungsort wurden vor allem in einer Studie mit hohen Dosierungen über einen Zeitraum von 3 Tagen (72 Stunden) beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Irreversible Sehstörungen wurden in Einzelfällen bei Patienten in kritischem Krankheitszustand, die Omeprazol (das Razemat) als intravenöse Injektion, besonders bei hohen Dosen, erhielten, beobachtet.

Es wurde jedoch kein kausaler Zusammenhang festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Eine randomisierte, nicht-verblindete, multinationale Studie wurde bei pädiatrischen Patienten (Alter zwischen 0 und 18 Jahren) durchgeführt, um die Pharmakokinetik der einmal täglich wiederholten intravenösen Esomeprazol-Dosis über 4 Tage zu untersuchen (siehe Abschnitt 5.2). Es waren insgesamt 57 Patienten (8 Kinder der Altersgruppe 1 – 5 Jahre) in der Studie zur Evaluation der Sicherheit involviert. Die Werte waren mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Esomeprazol konsistent und keine neuen Warnsignale wurden identifiziert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt bis heute sehr limitierte Erfahrung mit einer beabsichtigten Überdosierung. Die Symptome, die in Zusammenhang mit einer oralen Dosis von 280 mg beschrieben wurden, sind gastrointestinale Symptome und Schwäche. Einzelne orale Dosen von 80 mg Esomeprazol und intravenöse Dosen von 308 mg Esomeprazol über 24 Stunden waren ohne Folgen. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Esomeprazol Ticerin ist stark proteingebunden und ist daher nicht leicht dialysierbar. Wie bei jeder Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen und allgemeine unterstützende Maßnahmen sollen ergriffen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpenhemmer

ATC-Code: A02B C05

Esomeprazol ist das S-Isomer von Omeprazol und verringert die Magensäuresekretion aufgrund eines spezifisch gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Protonenpumpenhemmer in der Parietalzelle.

Beide, das R-Isomer und das S-Isomer von Omeprazol, haben eine ähnliche pharmakodynamische Aktivität.

Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. CgA steigt aufgrund der erniedrigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Die erhöhten CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen.

Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass

Protonenpumpenhemmer fünf Tage bis zwei Wochen vor einer CgA-Messung abgesetzt werden sollten. Hierdurch soll erreicht werden, dass die durch eine PPI-Behandlung möglicherweise erhöhten CgA-Spiegel wieder in den Referenzbereich absinken.

Wirkmechanismus

Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt. Dort hemmt es das Enzym H+,K+- ATPase, die Protonenpumpe und hemmt sowohl die basale als auch die stimulierte Säuresekretion.

Wirkung auf die Magensäuresekretion

Nach 5-tägiger oraler Verabreichung von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol wird ein intragastrischer pH-Wert über 4 erreicht, der über einen mittleren Zeitraum von 13 bzw. 17 Stunden, innerhalb eines Beobachtungszeitraumes von 24 Stunden, bei Patienten mit symptomatischer Refluxkrankheit (GERD) gehalten werden kann. Die Wirkung ist ähnlich, unabhängig davon, ob Esomeprazol oral oder intravenös verabreicht wird.

Bei Verwendung der AUC als Surrogat-Parameter für die Plasmakonzentration konnte ein Zusammenhang zwischen der Säuresekretionshemmung und der Exposition nach der oralen Gabe mit Esomeprazol gezeigt werden.

Während intravenöser Verabreichung von 80 mg Esomeprazol als Bolus-Infusion über 30 Minuten, gefolgt von einer intravenösen Infusion von 8 mg/h über 23,5 Stunden, konnte bei gesunden Probanden der intragastrische pH innerhalb von 24 Stunden durchschnittlich für 21 Stunden bzw. 11 – 13 Stunden über 4 bzw. über 6 gehalten werden.

Therapeutische Wirkung der Säurehemmung

Eine orale Gabe von 40 mg Esomeprazol führte bei ca. 78 % der Patienten zu einer Abheilung der Refluxösophagitis nach 4 Wochen, bei ca. 93 % nach 8 Wochen. In einer randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden Patienten mit endoskopisch nachgewiesenen peptischen Ulcus-Blutungen, charakterisiert als Forrest Ia, Ib, IIa oder IIb (entsprechend 9 %, 43 %, 38 % bzw. 10 %), der Studiengruppe mit Nexium-Lösung zur Infusion (n=375) oder Placebo (n=389) zugeordnet. Nach erfolgter endoskopischer Hämostase wurde den Patienten entweder 80 mg Esomeprazol als intravenöse Infusion über 30 Minuten, gefolgt von einer 72-stündigen Infusion von 8 mg pro Stunde oder Placebo verabreicht. Im Anschluss an diese ersten 72 Stunden der Behandlung erhielten alle Patienten zur Säuresuppression wissentlich 40 mg Esomeprazol Ticerin oral über einen Zeitraum von 27 Tagen. Innerhalb von 3 Tagen kam es bei 5,9 % der mit Esomeprazol Ticerin behandelten Patienten bzw. bei 10,3 % der mit Placebo behandelten Patienten erneut zu Blutungen. 30 Tage nach erfolgter Hämostase lag die Häufigkeit des Wiederauftretens von Blutungen bei 7,7 % in der mit Nexium-behandelten Gruppe gegenüber 13,6 % in der mit Placebo-behandelten Gruppe.

Andere Wirkungen aufgrund der Säurehemmung

Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. CgA steigt aufgrund der erniedrigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Die erhöhten CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen.

Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass

Protonenpumpenhemmer fünf Tage bis zwei Wochen vor einer CgA-Messung abgesetzt werden sollten. Hierdurch soll erreicht werden, dass die durch eine PPI-Behandlung möglicherweise erhöhten CgA-Spiegel wieder in den Referenzbereich absinken.

.

Eine erhöhte Anzahl von ECL-Zellen (möglicherweise aufgrund der erhöhten Serumgastrinspiegel) wurde sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen während der Langzeitbehandlung mit Esomeprazol beobachtet. Diese Ergebnisse werden als nicht klinisch relevant betrachtet.

Während der oralen Langzeitbehandlung mit antisekretorischen Arzneimitteln wurde das Auftreten von gastrischen Glandularzysten in einer etwas erhöhten Häufigkeit beobachtet. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Säuresekretionshemmung, sind gutartig und anscheinend reversibel. Eine Reduktion der Magensäure, aufgrund der Wirkung von

Protonenpumpeninhibitoren, führt zu einer Erhöhung der üblicherweise im Gastrointestinal-Trakt vorkommenden Bakterien. Die Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren kann zu einem leicht erhöhten Risiko von gastrointestinalen Infektionen, z. B. Salmonella oder Campylobacter und bei hospitalisierten Patienten möglicherweise auch Clostridium difficile, führen.

Kinder und Jugendliche

In einer Placebo-kontrollierten Studie (98 Patienten, Alter 1-11 Jahre) wurde die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen von GERD untersucht. 1 mg/kg Esomeprazol wurde einmal täglich für 2 Wochen peroral (nicht verblindete Phase) verabreicht und 80 Patienten wurden für zusätzliche 4 Wochen (doppelt-verblindete, behandlungsfreie Phase) inkludiert. Kein signifikanter Unterschied zwischen Esomeprazol und Placebo wurde in dem primären Endpunkt Abbruchszeit aufgrund von Verschlechterung der Symptome, beobachtet.

In einer Placebo-kontrollierten Studie (52 Patienten, Alter < 1 Monat) wurde die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Symptomen von GERD untersucht. 0,5 mg/kg Esomeprazol wurde einmal täglich für mindestens 10 Tage peroral verabreicht. Bei der Anzahl der Ereignisse für GERD-Symptome zwischen Baseline und primärem Endpunkt gab es beim Vergleich der Esomeprazol- mit der Placebo-Gruppe keinen signifikanten Unterschied.

Die Ergebnisse der pädiatrischen Studien zeigen weiter, dass Esomeprazol 0,5 mg/kg und 1,0 mg/kg bei Neugeborenen im Alter <1 Monat und 1 bis 11 Monate, der durchschnittlichen Zeit (in %) mit intraoesophagealer pH <4 reduziert hat. Das Sicherheitsprofil scheint den bei Erwachsenen ähnlich zu sein.

In einer Studie mit GERD-Patienten (<1 bis 17 Jahre) zur Langzeitbehandlung mit Protonenpumpeninhibitoren trat bei 61 % der Kinder eine ECL Zellen-Hyperplasie, in geringem Ausmaß ohne bekannte klinische Bedeutung und ohne eine Entwicklung einer atrophischen Gastritis oder von karzinoiden Tumoren, auf.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Das zu beobachtende Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei gesunden Probanden etwa 0,22 l/kg Körpergewicht. Die Plasmaproteinbindung von Esomeprazol beträgt ca. 97 %.

Biotransformation und Elimination

Esomeprazol wird vollständig über das Cytochrom-P450-System (CYP) metabolisiert. Der Hauptanteil des Metabolismus von Esomeprazol ist vom polymorphen CYP2C19 abhängig, welches für die Bildung von Hydroxy- und Desmethylmetaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist. Der Rest ist von einer anderen spezifischen Isoform, CYP3A4, abhängig, welches für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.

Die Parameter, die im folgenden Text angegeben sind, reflektieren die Pharmakokinetik bei Personen mit aktivem CYP2C19-Enzym (extensive Metabolisierer).

Die Gesamtplasmaclearance beträgt nach einmaliger Verabreichung ungefähr 17 l/h, nach wiederholter Verabreichung ungefähr 9 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt nach wiederholter einmal täglicher Verabreichung ungefähr 1,3 Stunden. Die Gesamt-Exposition (AUC) steigt mit wiederholter Verabreichung von Esomeprazol. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt nach wiederholter Verabreichung zu einer nichtlinearen Dosis-AUC-Beziehung. Diese Zeit- und Dosisabhängigkeit beruht auf der Abnahme des First-pass-Metabolismus und der systemischen Clearance, und wird wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Esomeprazol und/oder seines Sulfonmetaboliten verursacht.

Bei einmal täglicher Verabreichung wird Esomeprazol zwischen den Dosierungen vollständig aus dem Plasma eliminiert, ohne Tendenz zur Akkumulation. Nach wiederholter intravenöser Verabreichung einer Dosis von 40 mg beträgt die mittlere Spitzenplasmakonzentration ca. 13,6 μmol/l. Die mittlere Spitzenplasmakonzentration nach einer entsprechenden oralen Gabe beträgt circa 4,6 μmol/l. Ein geringerer Anstieg (von ca. 30 %) kann bei Gesamt-Exposition nach einer intravenösen Verabreichung im Vergleich zu oraler Gabe beobachtet werden.

Nach einer 30-minütigen Infusion (40 mg, 80 mg oder 120 mg), gefolgt von einer Infusion (4 mg/h oder 8 mg/h) über einen Zeitraum von 23,5 Stunden kommt es zu einem dosisabhängigen Anstieg der Gesamt-Exposition.

Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Säuresekretion. Fast 80 % der oral verabreichten Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten im Urin, der Rest über den Stuhl, ausgeschieden. Weniger als 1 % der Ausgangssubstanz wird im Urin gefunden.

Spezielle Patientenpopulationen

Etwa 2,9 +/-1,5 % der Bevölkerung haben kein aktives CYP2C19-Enzym und werden als schlechte Metabolisierer bezeichnet. Bei diesen Personen wird der Metabolismus von Esomeprazol wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter einmal täglicher oraler Verabreichung von 40 mg Esomeprazol war bei schlechten Metabolisierern die mittlere Gesamt-Exposition um etwa 100 % höher als bei Personen, die ein aktives CYP2C19 Enzym (extensive Metabolisierer) haben. Die mittleren Spitzenplasmakonzentrationen waren um ca. 60 % erhöht. Ähnliche Unterschiede wurden bei intravenöser Verabreichung von Esomeprazol beobachtet. Diese Befunde haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol. Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Personen (71 – 80 Jahre) nicht signifikant verändert.

Nach einmaliger oraler Verabreichung einer Dosis von 40 mg Esomeprazol ist die mittlere Gesamt-Exposition bei Frauen um etwa 30 % höher als bei Männern. Nach wiederholter einmal täglicher Verabreichung werden keine geschlechterspezifischen Unterschiede beobachtet. Ähnliche Unterschiede wurden bei intravenöser Verabreichung von Esomeprazol beobachtet. Diese Befunde haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Der Metabolismus von Esomeprazol kann bei Patienten mit schwach bis mäßig verringerter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Leberfunktion geringer, wodurch eine Verdoppelung der Gesamt-Exposition von Esomeprazol auftritt.

Bei GERD-Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung darf daher eine maximale Dosis von 20 mg nicht überschritten werden. Bei Patienten mit blutenden Ulcera und schwerer Leberfunktionsstörung kann nach anfänglicher Bolus-Infusion von 80 mg Esomeprazol Ticerin eine weiterführende intravenöse Infusion von 4 mg/h über einen Zeitraum von 71,5 Stunden angebracht sein (siehe Abschnitt 5.2). Esomeprazol oder seine Hauptmetaboliten zeigen bei einmal täglicher Dosierung keine Tendenz zur Akkumulation.

Es wurden keine Studien mit Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Da die Nieren verantwortlich sind für die Ausscheidung der Metaboliten von Esomeprazol, jedoch nicht für die Eliminierung der Ausgangssubstanz selbst, ist anzunehmen, dass der Metabolismus von Esomeprazol bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion unverändert ist.

Kinder und Jugendliche

Bei einer randomisierten, nicht-verblindeten, multinationalen, Studie bei wiederholter Gabe wurde Esomeprazol über eine 3-minütige Injektion einmal täglich über 4 Tage, verabreicht. Insgesamt 59 pädiatrische Patienten (Alter zwischen 0 und 18 Jahren) waren in die Studie eingeschlossen. Davon haben 50 Patienten (7 Kinder, Altersgruppe 1-5 Jahre) die Studie bis zum Ende absolviert und wurden auf die Pharmakokinetik von Esomeprazol untersucht.

Die Tabelle unten beschreibt die systematische Exposition zu Esomeprazol nach einer intravenösen Verabreichung der 3-minütigen Injektion bei pädiatrischen Patienten und gesunden Erwachsenen. Die angegebenen Werte sind geometrische Mittelwerte (Bereich). Die 20-mg-Dosis für Erwachsene wurde als 30-minütige Infusion verabreicht. Der Css, max wurde 5 Minuten nach Verabreichung der Dosis in allen pädiatrischen Gruppen und 7 Minuten nach der Verabreichung der 40-mg-Dosis in Erwachsenen, und nach Absetzen der 20–mg-Dosis Infusion bei Erwachsenen gemessen.

* Ein Patient, eingestuft in der Altersgruppe von 0 bis 1 Monat, wurde als Patient mit korrigiertem Alter von ≥32 vollendeten Wochen und <44 vollendeten Wochen definiert. Das korrigierte Alter ist die Summe von Gestationsalter und Alter nach der Geburt in vollendeten Wochen. Ein Patient, eingestuft in der Altersgruppe von 1 bis 11 Monate hatte das korrigierte Alter von ≥44 vollendeten Wochen.

** Zwei Patienten wurden ausgeschlossen, einer höchstwahrscheinlich ein CYP2C19 poor metaboliser und einer gleichzeitig mit einem CYP3A4-Inhibitor behandelt. Model-basierte Voraussagen lassen darauf schließen, dass Css, max 10 Minuten, 20 Minuten und 30 Minuten nach intravenöser Infusion von Esomeprazol für alle Alters- und Dosisgruppen um durchschnittlich zwischen 37 % und 49 % (nach 10 Minuten), zwischen 54 % und 66 % (nach 20 Minuten) und zwischen 61 % und 72 % (nach 30 Minuten) im Vergleich zu 3-minütigen Injektionsverabreichung reduziert wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Untersuchungen haben, basierend auf den üblichen Studien zur Toxizität von Einzel- und Mehrfachdosen, embryo-fetalen Toxizität und Mutagenität, keine Hinweise auf ein besonderesRisiko für den Menschen ergeben.

In Studien zur Kanzerogenität bei Ratten mit dem oral angewendeten razemischen Gemisch wurden eine Hyperplasie der ECL-Zellen im Magen und Karzinoide festgestellt. Diese Wirkungen im Rattenmagen sind das Ergebnis einer andauernden ausgeprägten Hypergastrinämie infolge der verringerten Magensäureproduktion. Sie werden bei der Ratte nach einer Langzeitbehandlung mit Säurehemmern beobachtet. Im nicht-klinischen Programm zur intravenösen Anwendung von Esomeprazol zeigte sich kein Hinweis auf Gefäßschäden, es wurde aber eine leichte entzündliche Reaktion des Gewebes an der Injektionsstelle nach subkutaner (paravenöser) Injektion beobachtet (Siehe Abschnitt 4.8.).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 angeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Haltbarkeit nach Rekonstitution/Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität während der Anwendung wurde für 12 Stunden bei 30°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus farblosem Borosilikatglas Typ 1. Bromobutyl-Gummi-Stopfen, Aluminiumversiegelung und Polypropylen-Flip-off-Kappe.

Packungsgrößen: 1 Durchstechflasche, 1x10 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die rekonstituierte Lösung sollte vor der Anwendung einer Sichtkontrolle auf Partikel und Verfärbungen unterzogen werden. Es dürfen nur klare Lösungen zur Anwendung kommen. Nur zur einmaligen Anwendung.

Wenn nicht die gesamte rekonstituierte Lösung verwendet wird, ist die nicht verwendete Lösung entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Injektion 40 mg

Eine Injektionslösung (8 mg/ml) wird hergestellt, indem 5 ml einer 0,9%igen Natriumchloridlösung zur intravenösen Anwendu8 der DurchstechflascheEsomeprazol 40 mg zugefügt wird.

Die rekonstituierte Injektionslösung ist klar und farblos bis schwach gelblich.

Infusion 40 mg

Eine Infusionslösung wird hergestellt, indem der Inhalt einer Durchstechflasche Esomeprazol 40 mg in bis zu 100 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Anwendung aufgelöst wird.

Infusion 80 mg

Eine Infusionslösung wird hergestellt, indem der Inhalt von 2 Durchstechflaschen Esomeprazol 40 mg in bis zu 100 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Anwendung aufgelöst wird.

Die rekonstituierte Infusionslösung ist klar und farblos bis schwach gelblich.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Laboratórios Azevedos - Indústria Farmacêutica, S.A.

Rua Bernardim Ribeiro, Nº10-B, R/C Esquerdo

2700-111 Amadora

Portugal

8. ZULASSUNGSNUMMER

89619.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

26/04/2013

10. STAND DER INFORMATION

12/2025