Fachinformation - Felodipin STADA 2,5 mg Retardtabletten
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Felodipin STADA® 2,5 mg Retardtabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Retardtablette enthält 2,5 mg Felodipin.
Sonstiger Bestandteil: 1 Retardtablette enthält 25,2 mg Lactose-Monohydrat.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Pkt. 6.1
3. Darreichungsform
Retardtablette
Gelbe runde bikonvexe Tablette.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Essentielle Hypertonie.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Therapie sollte grundsätzlich mit 1-mal täglich 5 mg Felodipin begonnen werden (entsprechend 2 Retardtabletten Felodipin STADA® 2,5 mg). Insbeson-dere bei älteren Patienten empfiehlt es sich, die Therapie einschleichend mit 2,5 mg Felodipin (entsprechend 1 Retardtablette Felodipin STADA® 2,5 mg) zu beginnen. Die Dosis kann auf 1-mal täglich 10 mg Felodipin erhöht werden.
Die maximale Tagesdosis beträgt 10 mg Felodipin. Bei nicht ausreichender Blutdrucksenkung sollte ein weiteres blutdrucksenkendes Mittel eingenommen werden.
Dosiserhöhungen sollten im Abstand von mindestens 2 Wochen erfolgen. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 1-mal täglich 5-10 mg.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen sollte Felodipin nicht angewendet werden, da nur begrenzte Erfahrungen vorliegen (siehe Pkt. 5.1).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sollte die empfohlene Anfangsdosis angepasst werden. Spätere Dosiserhöhungen sollten mit besonderer Vorsicht erfolgen.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollte die empfohlene Anfangsdosis auf ein Minimum der therapeutisch wirksamen Dosis von Felodipin gesenkt werden. Die Dosis sollte nur nach einer sorgfältigen Nut-zen-Risiko-Abwägung erhöht werden (siehe Pkt. 5.2). Felodipin ist bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert.
Art und Dauer der Anwendung
Die Retardtabletten werden morgens mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser, jedoch kein Grapefruitsaft! siehe Pkt. 4.5) eingenommen.
Sie sollen ganz geschluckt und weder zerkaut noch geteilt oder zerstoßen wer-den. Sie können auf nüchternen Magen oder mit einer leichten Mahlzeit einge-nommen werden. Eine fettreiche Mahlzeit sollte jedoch vermieden werden (sie-he Pkt. 5.2).
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Dihydropyridine oder ei-nen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
- Schlaganfall innerhalb des letzten halben Jahres
- Herz-Kreislauf-Schock
- Höhergradige Aorten- und Mitralklappenstenose
- Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie
- Instabile Angina pectoris
- Akuter Myokardinfarkt (innerhalb von 8 Wochen nach dem Infarkt)
- Atrioventrikuläre Überleitungsstörungen 2. und 3. Grades
- Dekompensierte Herzinsuffizienz
- Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min, Kreatinin > 1,8 mg/dl)
- Schwere Leberfunktionsstörungen
- Schwangerschaft (siehe Pkt. 4.6).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwen-dung
Vorsicht ist geboten bei:
- Ausgeprägter Hypotonie
- Tachykardie über 120 Schläge pro Minute
- Erregungsleitungsstörungen
- kompensierter Herzinsuffizienz
- Aorten- oder Mitralklappenstenose
- leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen, da die blutdrucksen-kende Wirkung verstärkt sein kann. Eine Anpassung der Dosierung sollte in Betracht gezogen werden.
Falls die Behandlung mit Felodipin plötzlich abgebrochen wird, kann in einzel-nen Fällen ein hypertensiver Notfall auftreten.
Felodipin kann eine deutliche Hypotonie (durch die gefäßerweiternde Wirkung) mit nachfolgender Tachykardie auslösen. Dies kann bei prädisponierten Patien-ten zu einer Myokardischämie führen. Bei prädisponierten Patienten kann des-halb ein Herzinfarkt auftreten (siehe Pkt. 5.1).
Felodipin wird durch CYP3A4 metabolisiert. Deshalb sollten Kombinationen mit Arzneimitteln, die starke CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sind, vermieden werden (siehe Pkt. 4.5). Aus dem gleichen Grund sollte die gleichzeitige Ein-nahme mit Grapefruitsaft vermieden werden (siehe Pkt. 4.5).
Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Felodipin STADA® nicht ein-nehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel-wirkungen
Der blutdrucksenkende Effekt von Felodipin kann durch andere blutdrucksen-kende Arzneimittel (wie Betarezeptorenblocker, Diuretika, ACE-Hemmer) sowie durch tricyclische Antidepressiva verstärkt werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Felodipin und Arzneimitteln, die das Cy-tochrom P450 Isoenzym 3A4 der Leber hemmen (z.B. Cimetidin, Erythromycin, Itraconazol oder Ketoconazol oder HIV-Proteasehemmer), sind erhöhte Plas-maspiegel von Felodipin gemessen worden. Daher sollten diese Patienten sorg-fältig beobachtet werden. Auch der Genuss von Grapefruitsaft, der enzymhem-mende Flavonoide enthält, kann den Plasmaspiegel von Felodipin erhöhen.
Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die über eine Enzyminduktion in der Leber (Cytochrom P450-System) zu niedrigen Plasmaspiegeln führen (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate, Rifampicin), machen eine Dosiserhö-hung von Felodipin erforderlich. Mit einer ähnlichen Wirkung muss auch bei der gleichzeitigen Anwendung von Johanniskraut (Hypericum) Präparaten gerech-net werden.
Hydrochlorothiazid kann die antihypertensive Wirkung von Felodipin verstärken.
Ciclosporin kann einen Anstieg der Cmax von Felodipin hervorrufen. Zusätzlich kann Ciclosporin den Metabolismus von Felodipin hemmen. Dadurch besteht das potentielle Risiko einer erhöhten Felodipin-Toxizität.
Die Plasmaspiegel von Digoxin werden durch die gleichzeitige Anwendung von Felodipin erhöht. Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung eine Erniedrigung der Digoxin-Dosis erwogen werden.
Felodipin kann die Serumkonzentration von Tacrolimus erhöhen. Bei gleichzei-tiger Anwendung sollte die Serumkonzentration von Tacrolimus kontrolliert und gegebenenfalls die Dosis entsprechend angepasst werden.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Felodipin darf während der gesamten Schwangerschaft nicht angewendet wer-den, da Tierversuche Hinweise auf Fruchtschädigungen ergeben haben (siehe Pkt. 5.3). Vor Beginn einer Behandlung mit Felodipin muss eine Schwanger-schaft ausgeschlossen werden, während der Therapie muss eine sichere Kont-razeption praktiziert werden.
Stillzeit
Felodipin geht in die Muttermilch über. Bei Einnahme therapeutischer Dosen von Felodipin durch die stillende Mutter nimmt der voll gestillte Säugling pro Tag nur geringe Dosen des Wirkstoffes mit der Muttermilch auf. Da jedoch kei-ne Erfahrungen über Risiken für den Säugling vorliegen, sollte Felodipin STADA® in der Stillzeit nicht angewendet werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be-dienen von Maschinen
Die Behandlung mit Felodipin bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktions-vermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne siche-ren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbe-ginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Al-kohol.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrun-de gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätz-bar).
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie.
Sehr selten: Herzinfarkt.
Häufigkeit nicht bekannt: Besonders zu Beginn der Behandlung können Angina-pectoris-Anfälle auftreten bzw. es kann bei Patienten mit bestehender Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad kommen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen (treten besonders zu Behandlungsbeginn, bei Dosiser-höhung oder bei Verabreichung hoher Dosen auf). Im Allgemeinen lassen diese Wirkungen bei andauernder Behandlung nach.
Gelegentlich: Parästhesie, Schwindel, Tremor.
Selten: Synkope.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Sehr selten: Tinnitus.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Übelkeit, Bauchschmerzen.
Selten: Erbrechen.
Sehr selten: Diarrhö, Obstipation, Gingivahyperplasie und Gingivitis (die Gingi-vitis kann durch sorgfältige Mundhygiene verhindert oder rückgängig gemacht werden).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr selten: Pollakisurie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen wie Pruritus, Exan-them.
Selten: Urtikaria.
Sehr selten: Photosensibilität, exfollative Dermatitis, Leukozytoklastische Vas-kulitis, Angioödem, Schweißausbrüche.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten: Myalgie, Muskelzittern, Arthralgie.
Gefäßerkrankungen
Häufig: Flush, besonders bei Behandlungsbeginn, bei Dosiserhöhung oder bei der Verabreichung hoher Dosen. Im Allgemeinen lassen diese Wirkungen bei andauernder Behandlung nach.
Selten: Hypotone Kreislaufreaktionen.
Häufigkeit nicht bekannt: Nach plötzlichem Absetzen von Felodipin kann es zu einem hypertensiven Notfall kommen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Periphere Ödeme. Das Ausmaß der Knöchelschwellung ist dosisab-hängig. Sie bilden sich spätestens nach Absetzen des Arzneimittels spontan zu-rück.
Gelegentlich: Müdigkeit.
Sehr selten: Fieber, Gewichtszunahme.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: Erhöhte Transaminasenspiegel.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten: Erektionsstörungen.
Sehr selten: Gynäkomastie, Menorrhagie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr selten: Unruhe.
4.9 Überdosierung
Symptome der Intoxikation
Eine Überdosierung kann zu ausgeprägter Erweiterung der peripheren Blutge-fäße und damit zu einer schweren Hypotonie und in einzelnen Fällen zu Bradykardie führen.
Therapie von Intoxikationen
Unter Umständen können die Provokation von Erbrechen, die Gabe von Aktiv-kohle oder eine Magenspülung nützlich sein. Bei sehr niedrigem Blutdruck sollte mit einer symptomatischen Behandlung begonnen werden, vor allem sollte der Patient waagerecht mit angehobenen Beinen gelagert werden. Falls gleichzeitig eine Bradykardie vorliegt, sollte 0,5-1,0 mg Atropin intravenös verabreicht wer-den. Falls dies nicht ausreicht, sollte das Plasmavolumen erhöht werden durch Infusion von z.B. Glucoselösung, isotonischer Natriumchloridlösung oder Dextranlösung. Sympathomimetika mit ausgeprägtem Effekt auf α1-Rezeptoren können zusätzlich verabreicht werden.
Felodipin ist nur zu einem minimalen Ausmaß dialysierbar.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Dihydropyridin-Derivate/Calciumkanalblocker
ATC-Code: C08CA02
Felodipin, ein vasoselektiver Calciumantagonist aus der Stoffgruppe der Dihyd-ropyridine, senkt dosisabhängig erhöhten Blutdruck aller Schweregrade durch Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands. Die blutdrucksenkende Wir-kung tritt in der Regel etwa 2 Stunden nach Gabe der ersten oralen Dosis ein und hält mindestens 24 Stunden an. Das Verhältnis der im Plasma gemesse-nen Felodipin-Minimalwerte zu den Maximalwerten (”trough : peak ratio”) be-trägt gewöhnlich weit über 50%. Felodipin kann entweder in Monotherapie oder zur Wirkungssteigerung in Kombination mit anderen Antihypertensiva wie Be-tarezeptorenblockern, Diuretika oder ACE-Hemmern eingesetzt werden. Es senkt sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck.
Felodipin zeichnet sich durch seine ausgeprägte Vasoselektivität aus: Felodipin wirkt 100-mal stärker auf die isolierte, spontan aktive Pfortader als auf den elektrisch stimulierten Papillarmuskel des Herzens. Die vasodilatierende Wir-kung von Felodipin beschränkt sich weitgehend auf die glatten Muskelzellen der peripheren präkapillaren Widerstandsgefäße und erstreckt sich nicht auf die ve-nösen Kapazitätsgefäße. Deshalb und wegen fehlender Wirkungen auf die adr-energe Vasomotorenregulation wird Felodipin nicht mit dem Auftreten von or-thostatischer Hypotension in Verbindung gebracht. In therapeutischen Dosen besitzt Felodipin weder einen direkten Effekt auf die Myokardkontraktilität noch auf die kardiale Erregungsleitung. Daher kann Felodipin bei Patienten mit Hy-pertonie auch angewendet werden, wenn die linksventrikuläre Funktion beein-trächtigt ist. Felodipin hat einen natriuretischen und diuretischen Effekt, der durch eine Verringerung der Natriumrückresorption in der Niere zustande kommt. Diese natriuretische und diuretische Wirkung ist dosisabhängig und er-reicht ein Maximum nach mittleren Tagesdosen von 20 mg. Dadurch verhindert Felodipin die Natrium- und Wasserrückresorption. Die tägliche Kaliumausschei-dung wird von Felodipin nicht beeinflusst. Felodipin erniedrigt den renalen Ge-fäßwiderstand. Die glomeruläre Filtration bleibt unverändert, kann aber bei Pa-tienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zunehmen.
Zur Anwendung von Felodipin bei pädiatrischen Bluthochdruck-Patienten liegen begrenzte Daten aus klinischen Studien vor. In einer randomisierten, doppel-blinden, 3-wöchigen Parallelgruppen-Studie mit Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren mit essenzieller Hypertonie wurden die blutdrucksenkenden Effekte ei-ner 1-mal täglichen Gabe von 2,5 mg (n=33), 5 mg (n=33) und 10 mg Felodipin (n=31) mit Placebo (n=35) verglichen. Die Studie konnte die Wirksamkeit von Felodipin bezüglich der Blutdrucksenkung bei Kindern im Alter von 6 bis 16 Jah-ren nicht belegen.
Die Langzeitwirkungen von Felodipin in Bezug auf Wachstum, Pubertät und all-gemeine Entwicklung wurden nicht untersucht. Die langfristige Wirksamkeit ei-ner blutdrucksenkenden Therapie in Form einer Therapie in der Kindheit mit dem Ziel, die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter zu reduzieren, wurde ebenfalls nicht nachgewiesen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Felodipin wird nach oraler Gabe schnell und vollständig aus dem Gastrointesti-naltrakt resorbiert. Maximale Blutplasmaspiegel (tmax) werden mit der Retard-formulierung nach 3-5 Stunden erreicht. Konstante Plasmaspiegel stellen sich im Allgemeinen ca. 3 Tage nach Behandlungsbeginn ein. Die therapeutisch wirksamen Plasmakonzentrationen liegen zwischen 2 und 30 nmol/l. Zwischen der blutdrucksenkenden Wirkung von Felodipin und seiner Plasmakonzentration besteht im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Beziehung.
Verteilung
Felodipin wird über ca. 99% an Plasmaproteine vorwiegend aus der Albumin-Fraktion gebunden. Trotz der hohen Eiweißbindung beträgt das Verteilungsvo-lumen ca. 10 l/kg Körpergewicht, so dass sich Felodipin rasch im extravaskulä-ren Gewebe verteilt.
Metabolismus / Elimination
Felodipin wird intensiv in der Leber metabolisiert. Unveränderte Muttersubstanz ist im Urin nur in Spuren (< 0,5%) nachweisbar. Die bei der hepatischen Bio-transformation gebildeten inaktiven, hydrophilen Metabolite werden überwie-gend (zu ca. 70%) renal, der Rest wird über die Faeces ausgeschieden. Die Elimination von Felodipin verläuft in mehreren Phasen. Ungefähr 50% der ver-abreichten Dosis wird mit einer Halbwertszeit von 4 Stunden ausgeschieden, die terminale Halbwertszeit beträgt im Mittel 24 Stunden. Die mittlere Plas-maclearance von Felodipin liegt bei 1200 ml/min und ist vom Leberblutfluss ab-hängig. Infolge der hohen Metabolisierungsgeschwindigkeit und der hohen Clearance-Rate ist auch bei längerfristiger Anwendung für Felodipin und seine Metabolite keine Kumulation zu erwarten. Bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion werden erhöhte Plasmakonzentrationen ge-messen. Dagegen ist die Kinetik von Felodipin bei Patienten mit eingeschränk-ter Nierenfunktion einschließlich Hämodialysepatienten gegenüber Gesunden unverändert. Felodipin unterliegt in der Leber einem ausgeprägten First-pass-Effekt. Im Gesamtdurchschnitt stehen ca. 15% der verabreichten Dosis syste-misch zur Verfügung. Aufgrund der umfangreichen präsystemischen Verstoff-wechselung ist deshalb nur eine begrenzte Bioverfügbarkeit möglich. Innerhalb eines Dosisbereiches von 5-40 mg ist die Bioverfügbarkeit konstant. Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) versus der Zeitkurve verhält sich linear zur verabreichten Dosis.
Die Bioverfügbarkeit von Felodipin wird durch die gleichzeitige Einnahme fett-reicher Nahrung beeinflusst (Erhöhung der Plasmaspiegel). Für Felodipin wurde eine Erhöhung der maximalen Plasmaspiegel um das 2- bis 2,5-fache bei Gabe nach einer fettreichen Mahlzeit gezeigt.
Eine pharmakokinetische Einzeldosis-Studie (Felodipin 5 mg Retardformulie-rung) mit einer begrenzten Anzahl an Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren (n=12) ergab keinen offensichtlichen Zusammenhang zwischen dem Alter und der AUC, der cmax oder der Halbwertszeit von Felodipin.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Untersuchungen zur Mutagenität in mehreren Testsystemen verliefen negativ. Langzeituntersuchungen an der Ratte und Maus ergaben keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potenzial.
Reproduktionstoxikologie
Felodipin löste bei den Nachkommen normotensiver Kaninchen, während der Organogenesephase appliziert, Aplasien und Anomalien der distalen Phalan-gen ab einer Dosis von 1,15 mg/kg pro Tag aus.
Bei pränatal exponierten Affen wurden ebenfalls Anomalien der distalen Pha-langen beobachtet.
Ab einer Dosis von 4 mg/kg pro Tag kam es bei Kaninchen zu einer Erhöhung der Embryoletalität und es kam abhängig von der Dosis und vom Behandlungs-zeitraum zu Frühgeburten.
Calciumantagonisten besitzen tokolytische Wirkungen. Bei der Ratte wurde nach perinataler Gabe von 3,8 mg/kg pro Tag eine verlängerte Tragzeit, Dysto-kie und infolgedessen eine erhöhte Zahl von Totgeburten bzw. Neugeborenen-sterblichkeit beobachtet.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstea-rat (Ph.Eur.), Povidon K25, Propylenglycol, Propylgallat (Ph.Eur.), hochdisper-ses Siliciumdioxid, Talkum, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Titandioxid (E171).
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über +25°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blister
Originalpackungen mit jeweils 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Retardtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den natio-nalen Anforderungen zu entsorgen.
7. Inhaber der Zulassung
STADApharm GmbH
Stadastraße 2–18
61118 Bad Vilbel
Telefon: 06101 603-0
Telefax: 06101 603-259
Internet: www.stada.de
8. Zulassungsnummer
49006.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
21.09.2001/ 04.07.2008
10. Stand der Information
Juni 2010
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig