NIMODIPIN ALTAN 200 Mikrogramm/ml Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

NIMODIPIN ALTAN 200 Mikrogramm/ml Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml Lösung enthält 200 Mikrogramm Nimodipin.

Jede 50 ml Durchstechflasche enthält 10 mg Nimodipin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

1 ml Lösung enthält 200 mg Ethanol 96%.

Jede 50 ml Durchstechflasche enthält 10 g Ethanol 96 %.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Infusionslösung

Klare, leicht gelbliche Lösung mit einem pH-Wert zwischen 6,0 und 7,5.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Zur Vorbeugung ischämischer neurologischer Defizite infolge zerebraler Vasospasmen nach aneurysmatisch bedingter Subarachnoidal­blutung.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Behandlung beginnt mit einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1 mg Nimodipin/Std. (= 5 ml NIMODIPIN ALTAN/Std.), entsprechend ca. 15 Mikrogramm/kg Körpergewicht/Std., für die Dauer von 2 Stunden. Bei guter Verträglichkeit, und wenn keine stärkere Blutdrucksenkung auftritt, sollte die Dosis nach 2 Stunden auf 2 mg Nimodipin/Std. (= 10 ml NIMODIPIN ALTAN/Std.), entsprechend ca. 30 µg/kg Körpergewicht/Std. erhöht werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 70 kg oder instabilem Blutdruck sollte mit einer Dosis von 0,5 mg Nimodipin/Std (= 2,5 ml NIMODIPIN ALTAN/Std.) oder, falls nötig, weniger begonnen werden.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktion­sstörung:

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance <20 ml/min.):

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.4).

Traumatische Subarachnoidal­blutung:

Die Anwendung wird nicht empfohlen, da ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht erwiesen ist (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nimodipin bei Kinder und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel wird als intravenöse Dauerinfusion mit einer Infusionspumpe über einen zentralen Katheter verabreicht. Die Leitungen werden über einen Dreiwegehahn miteinander verbunden. Es sollte zusammen mit einer der folgenden Lösungen angewendet werden:

Glucose-Lösung 50 mg/ml (5%), Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9%), Ringer-LaktatLösung, Ringer-Laktat-Lösung mit Magnesium oder Dextran 40-Lösungen, HAES (Poly(O-2-hydroxy-ethyl)stärke 6% in einem Verhältnis von 1:4 (Nimodipin : CoInfusionslösung). Mannito,l Human-Albumin oder Blut sind als gleichzeitige Infusion ebenfalls geeignet.

NIMODIPIN ALTAN darf keinen Infusionsbeuteln oder -flaschen zugegeben und darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe Abschnitt 6.2). Die Lösung muss mit einer Spritze aus der Durchstechflasche entnommen werden. Anschließend wird die nadellose Spritze in eine Spritzeninfusi­onspumpe gegeben und mit Hilfe eines Polyethylenschlau­chs mit dem Dreiwegehahn verbunden. Es darf kein Standard-PVC-Schlauch verwendet werden (siehe Abschnitt 6.2). Den Dreiwegehahn, den CoInfusionsschlauch und den Zentralkatheter miteinander verbinden.

Nimotidin kann während einer Narkose, chirurgischen Eingriffen und Angiographie verabreicht werden.

Bei Patienten, bei denen die Anwendung eines zusätzlichen Flüssigkeitsvo­lumens nicht empfohlen oder kontraindiziert ist, kann die Infusionslösung ohne zusätzliche Gabe einer Co-Infusionslösung über einen zentralen Katheter angewendet werden.

Dauer der Anwendung

Die intravenöse Behandlung einer aneurysmatischen Subarchanoidal­blutung sollte so bald wie möglich und nicht später als 4 Tage nach der Blutung beginnen und sollte während des Zeitraums der größten Gefahr der Entwicklung von Vasospasmen, d. h. für 5 bis 14 Tage nach der Subarachniodal­blutung, fortgesetzt werden.

Wenn während der Anwendung von Nimodipin die Blutungsquelle chirurgisch versorgt wird, sollte die intravenöse Behandlung mit Nimodipin postoperativ für mindestens 5 Tage fortgesetzt werden.

Nach Abschluss der Infusionsbehandlung wird für etwa 7 weitere Tage die orale Anwendung von 6 x täglich 60 mg Nimodipin im Abstand von 4 Stunden empfohlen.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Vorsicht ist bei Patienten mit niedrigem Blutdruck (systolischer Blutdruck unter 100 mmHg) geboten.

Obwohl die Anwendung von Nimodipin nicht mit einer Zunahme des intrakranialen Druckes verbunden ist, wird bei Wasserretention im Hirngewebe (generalisiertes Hirnödem) oder wenn der intrakraniale Druck ernsthaft erhöht ist, eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Nimodipin sollte nicht bei Patienten mit traumatischen Subarachnoidal­blutungen angewendet werden, da ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht erwiesen ist und die spezifischen Patientengruppen, die von der Anwendung von Nimodipin profitieren könnten, für diese Indikation nicht identifiziert werden können.

Eine Leberfunktion­sstörung kann die Bioverfügbarkeit von Nimodipin aufgrund einer verminderten metabolischen Clearance erhöhen. Daher können Wirkungen und Nebenwirkungen (z.B. Blutdrucksenkung) stärker ausgeprägt sein. In solchen Fällen sollte die Dosis in Abhängigkeit vom Blutdruck in geeigneter Weise angepasst und notfalls ein Abbruch der Behandlung erwogen werden (siehe Abschnitte 4.2).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Nimodipin-Infusionslösung mit potenziell nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglycoside, Cephalosporine, Furosemid) sowie bei Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion kann sich die Nierenfunktion verschlechtern. Eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion ist in solchen Fällen angezeigt. Bei Verschlechterung der Nierenfunktion sollte ein Abbruch der Behandlung erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung (glomeruläre Filtrationsrate < 20 ml/min) sollte die Notwendigkeit einer Behandlung sorgfältig geprüft und die Nierenfunktion in regelmäßigen Abständen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder innerhalb der ersten vier Wochen nach einem akuten Herzinfarkt sollten Ärzte das potentielle Risiko (z.B. einer reduzierten Durchblutung der Koronararterien und myokardialen Ischämie) gegen den Nutzen (z.B. Verbesserung der Hirndurchblutung) abwägen.

Eine klinische und elektrokardio­graphische Überwachung sollte durchgeführt werden, wenn das Arzneimittel bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz oder intrakardialen Reizleitungspro­blemen verordnet wird.

Sonstige Bestandteile:

Dieses Arzneimittel enthält 200 mg Alkohol (Ethanol) pro ml, entsprechend 24% V/V.

Dieses Arzneimittel kann Personen schaden, die alkoholabhängig sind oder an einem gestörten Alkoholstoffwechsel leiden.

Der Alkoholgehalt ist schwangeren und stillenden Frauen, Kindern und Risikogruppen wie Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie zu berücksichtigen.

Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die Wirkungen anderer Arzneimittel verändern (siehe Abschnitt 4.5).

Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Arzneimittel, die Nimodipin beeinflussen

Die gleichzeitige Anwendung des H2-Agonisten Cimetidin oder des Antikonvulsivums Natriumvalproat erhöht die maximale Plasmakonzentration und die Bioverfügbarkeit von Nimodipin.

Die gleichzeitige Anwendung von Nimodipin und Fluoxetin führte zu etwa 50 % höheren Plasmakonzentra­tionen an Nimodipin. Der Fluoxetin-Plasmaspiegel war deutlich erniedrigt, währen der aktive Metabolit Norfluoxetin nicht betroffen war.

Die gleichzeitige Anwendung von Nimodipin und Nortriptylin führte zu einer leichten Abnahme der Nimodipin-Exposition bei unveränderten NortriptylinPlas­makonzentrati­onen.

Wirkungen von Nimodipin auf andere Arzneimittel

Nimodipin kann die blutdrucksenkende Wirkung gleichzeitig angewendeter

Antihypertensiva verstärken, wie z. B.: Diuretika, β-Rezeptorenblocker, ACE-Inhibitoren, A1-Rezeptorantago­nisten, anderen Calciumantago­nisten, α-Rezeptorenblockern, PDE-5-Inhibitoren, Alpha-Methyldopa.

Erweist sich eine Kombination mit einem dieser Arzneimittel als unvermeidbar, ist eine besonders sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich.

Bei gleichzeitiger intravenöser Gabe von Nimodipin mit einem β-Rezeptorenblocker besteht die Möglichkeit einer zusätzlichen Blutdrucksenkung und gegenseitiger Verstärkung der negativ inotropen Wirkung bis hin zur dekompensierten Herzinsuffizienz.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit potentiell nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Cephalosporine, Furosemid) sowie bei Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion kann sich die Nierenfunktion verschlechtern. Eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion ist in solchen Fällen angezeigt. Bei Verschlechterung der Nierenfunktion sollte ein Abbruch der Behandlung erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer experimentellen Untersuchung an Affen führte die gleichzeitige intravenöse Anwendung des HIV-Arzneimittels Zidovudin und von Nimodipin zu signifikant erhöhten Zidovudin-Plasmaspiegeln (AUC), und das Verteilungsvolumen und die Clearance wurden signifikant verringert.

Da NIMODIPIN ALTAN 24% (V/V) Alkohol (200 mg/ml) enthält, sind Wechselwirkungen mit Arzneimitteln zu beachten, die mit Alkohol nicht kompatibel sind (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Erfahrungen aus geeigneten und kontrollierten klinischen Studien mit Schwangeren liegen nicht vor. Wenn Nimodipin während der Schwangerschaft angewendet werden soll, müssen daher Nutzen und mögliche Risiken entsprechend der Schwere des Krankheitsbildes gegeneinander abgewogen werden.

Stillzeit

Nimodipin und seine Metaboliten treten in der Muttermilch in Konzentrationen von vergleichbarer Größenordnung wie im Plasma der Mutter auf. Stillende Frauen sollten daher während der Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht stillen.

Fertilität

Bei der in-vitro-Fertilisation wurden Calciumantagonisten in einzelnen Fällen mit reversiblen biochemischen Veränderungen der Spermienköpfe in Verbindung gebracht, was zu einer eingeschränkten Funktion der Spermien führen könnte. Es ist nicht bekannt, inwieweit dieser Befund bei einer kurzzeitigen Behandlung von Bedeutung ist.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Prinzipiell kann das Auftreten der Nebenwirkung Schwindel die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Bei Anwendung von Nimodipin-Infusionslösung ist diese Wirkung in der Regel nicht von Bedeutung.

4.8    nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Sehr selten

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 bis < 1/10)

(≥ 1/1000 bis ≤ 1/100)

(≥ 1/10000 bis ≤ 1/1000)

(≤ 1/10000)

Die Nebenwirkungen basieren auf klinischen Studien mit Nimodipin in der Indikation Subarachnoidal­blutung aneurysmalen Ursprungs und sind nach CIOMS-III-Häufigkeitska­tegorien geordnet (placebokontro­llierte Studien: Nimodipin N = 703; Placebo N = 692; unkontrollierte Studien: Nimodipin N = 2496; Status: 31. August 2005):

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Zu erwartende Symptome einer akuten Überdosierung sind starke Blutdrucksenkung, Tachykardie oder Bradykardie und nach oraler Anwendung Magen-Darm-Beschwerden und Übelkeit.

Therapie

Im Falle einer akuten Überdosierung muss die Behandlung mit Nimodipin sofort abgebrochen werden. Notfallmaßnahmen sollten sich nach den Symptomen richten. Bei starkem Blutdruckabfall können Dopamin oder Noradrenalin intravenös angewendet werden. Da kein spezifisches Antidot bekannt ist, sollte sich die weitere Behandlung nach den im Vordergrund stehenden Symptomen richten.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Selektive Calciumkanalbloc­ker; Dihydropyridin­Derivate

ATC-Code: C08CA06

Nimodipin hat eine prädilektive zerebrale anti-vasokonstriktive und anti-ischämische Wirkung. Vasokonstriktionen, die in vitro durch verschiedene vasoaktive Substanzen (z.B. Serotonin, Prostaglandine und Histamin), durch Blut oder Blutabbauprodukte hervorgerufen werden, können durch Nimodipin verhindert oder beseitigt werden. Nimodipin hat auch neuropharmako­logische und psychopharmako­logische Eigenschaften.

Untersuchungen an Patienten mit akuten zerebralen Durchblutungsstörun­gen haben gezeigt, dass Nimodipin die zerebralen Blutgefäße erweitert. Die Durchblutungsste­igerung ist in der Regel in vorgeschädigten oder unterversorgten Hirnregionen größer als in gesunden Regionen.

Nimodipin vermindert signifikant die ischämische neurologische Schädigung bei Patienten mit Vasospasmn als Folge einer Subarachnoidal­blutung, verbessert die klinischen Symptome und senkt die Mortalität.

Pharmakologische Studien haben die Existenz von Dihydropyridin-sensitiven Calciumkanälen in Neuronen bestätigt und zusätzliche Beweise für die direkten neuronalen Wirkungen von Nimodipin geliefert.

Nimodipin blockiert langsame spannungsabhängige Calciumkanäle des L-Typs und schützt das Neuron infolgedessen vor der Calciumüberlastung, die in ischämischen Situationen und bei neuronalen degenerativen Prozessen beobachtet wird.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Aufgrund des ausgedehnten First-Pass-Metabolismus (ca. 85 – 95%) beträgt die absolute Bioverfügbarkeit 5 – 15 %.

Bei kontinuierlichen Infusionen von 0,03 mg/kg/Std. werden im stationären Zustand durchschnittliche Plasmakonzentra­tionen von 17,6 – 26,6 ng/ml erreicht. Nach intravenösen Bolusinjektionen nehmen die Plasmakonzentra­tionen von Nimodipin biphasisch mit Halbwertszeiten von 5 – 10 Minuten und ungefähr 60 Minuten ab.

Verteilung

Es wurde zugrunde gelegt, dass bei i.v. Anwendung das Verteilungsvolumen (VSS, Bikompartmental­modell) 0,9 – 1,6 l/kg Körpergewicht beträgt. Die gesamte (systemische) Clearance beträgt 0,6 – 1,9 l/Std./kg.

Nimodipin ist zu 97 – 99% an Plasmaproteine gebunden. In Tierversuchen passierte die Radioaktivität von [14C]-Nimodipin die Plazentaschranke. Es ist anzunehmen, dass beim Menschen eine ähnliche Verteilung auftritt, obwohl experimentelle Beweise in dieser Hinsicht fehlen. Bei Ratten konnte gezeigt werden, dass Nimodipin und/oder seine Metaboliten in der Muttermilch in einer viel höheren Konzentration als im Plasma der Mutter vorkommen. Die ursprünglich in der Humanmilch bestimmten Arzneimittelkon­zentrationen waren quantitativ den entsprechenden mütterlichen Plasmakonzentra­tionen ähnlich

Nach oraler und i.v.-Anwendung kann Nimodipin im Liquor (CSF) in Konzentrationen von etwa 0,5% der gemessenen Plasmakonzentra­tionen nachgewiesen werden. Dies entspricht in etwa der Konzentration der freien Fraktion im Plasma.

Biotransformation

Nimodipin wird metabolisch über das Cytochrom P450 3A4-System eliminiert, hauptsächlich durch Dehydrierung des Dihydropyridinrings und oxidative ODemethylierung. Die oxidative Esterspaltung, die Hydroxylierung der 2– und 6-Methylgruppen und die Glucuronidierung als Konjugationsre­aktion sind weitere wichtige Stoffwechselschrit­te. Die drei im Plasma vorkommenden Primärmetabolite zeigen keine oder nur eine therapeutisch vernachlässigbare Restaktivität.

Wirkungen auf Leberenzyme durch Induktion oder Hemmung sind nicht bekannt. Beim Menschen werden die Metaboliten zu etwa 50% renal und zu 30% in der Galle ausgeschieden.

Elimination

Die Halbwertszeit für Nimodipin liegt zwischen 1,1 und 1,7 Stunden. Die terminale Halbwertszeit von 5 – 10 Stunden ist für die Festlegung des empfohlenen Dosierungsinter­valls für das Arzneimittel nicht relevant.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Eliminationskinetik ist linear.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und Reproduktionsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei trächtigen Ratten führten Dosen von 30 mg/kg/Tag und höher zu verringertem Wachstum und Gewicht der Föten. Bei 100 mg/kg/Tag kam es zu Embryoletalität. Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet. An Kaninchen traten bei Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag keine Embryotoxizität und Teratogenität auf. In einer Studie zur peripostnatalen Toxizität an Ratten bewirkten Dosen von 10 mg/kg/Tag und mehr eine Zunahme der Sterblichkeit und eine verzögerte körperliche Entwicklung. In weiteren durchgeführten Studien wurden diese Ergebnisse nicht bestätigt.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Ethanol 96%

Macrogol 400

Citronensäure

Natriumcitrat (Ph.Eur.)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Nimodipin wird von Polyvinvlchlorid (PVC) adsorbiert, sodass nur Infusionsschläuche aus Polyethylen (PE) verwendet werden können.

NIMODIPIN ALTAN darf keinen Infusionsbeuteln oder -flaschen zugegeben und darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Da NIMODIPIN ALTAN 24% (V/V) Alkohol (200 mg/ml) enthält, sind Wechselwirkungen mit Arzneimitteln zu beachten, die mit Alkohol nicht kompatibel sind

Siehe auch Abschnitt 6.6.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

50 ml Durchstechflaschen aus Braunglas (Typ II) mit Fluorpolymer-laminiertem Chlorbutylgummi-Stopfen und Abziehdeckel.

Packungen mit 1 Durchstechflasche zu 50 ml und Packungen mit 20 Durchstechflas­chen zu je 50 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Der Wirkstoff Nimodipin ist geringfügig lichtempfindlich, so dass die Anwendung unter direkter Sonneneinstrahlung vermieden werden sollte. Wenn eine direkte Sonneneinstrahlung während der Infusion nicht vermieden werden kann, sollten Verbindungsschläuche und Spritzen aus rotem, gelbem, braunem oder schwarzem Glas verwendet werden oder die Infusionspumpe und die Schläuche sollten durch undurchsichtige Umhüllungen geschützt werden. Bis zu 10 Stunden sind jedoch keine besonderen Schutzmaßnahmen erforderlich, wenn dieses Arzneimittel bei diffusem Tageslicht oder künstlicher Beleuchtung angewendet wird.

Parenterale Arzneimittel müssen vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf Partikel oder Farbveränderungen unterzogen werden.

Restlösung darf zu keinem weiteren Zeitpunkt verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Altan Pharma Limited

The Lennox Building, 50 South Richmond Street

D02 FK02 Dublin 2

Irland

8.    zulassungsnummer

7000031.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

12.01.2022