Fesoterodin AL 8 mg Retardtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Fesoterodin AL 4 mg Retardtabletten

Fesoterodin AL 8 mg Retardtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Fesoterodin AL 4 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 4 mg Fesoterodinfumarat, entsprechend 3,1 mg Fesoterodin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Retardtablette enthält 120,8 mg Lactose.

Fesoterodin AL 8 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 8 mg Fesoterodinfumarat, entsprechend 6,2 mg Fesoterodin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Retardtablette enthält 117,9 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3.    darreichungsform

Retardtablette

Fesoterodin AL 4 mg Retardtabletten

Hellblaue, ovale, bikonvexe, 13 mm x 7 mm große Tablette mit Filmüberzug und der Prägung „4“ auf einer Seite.

Fesoterodin AL 8 mg Retardtabletten

Blaue, ovale, bikonvexe, 13 mm x 7 mm große Tablette mit Filmüberzug und der Prägung „8“ auf einer Seite.

4.    klinische angaben

Fesoterodin AL wird angewendet bei Erwachsenen zur symptomatischen Behandlung von erhöhter Harnfrequenz und/oder imperativem Harndrang und/oder Dranginkontinenz, wie sie bei dem Syndrom der überaktiven Blase vorkommen können.

4.2    dosierung und art der anwendung

Erwachsene (einschließlich ältere Patienten)

Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg einmal täglich. Je nach Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich erhöht werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 8 mg.

Die volle Wirksamkeit der Behandlung wurde nach 2 bis 8 Wochen beobachtet. Daher wird empfohlen, den individuellen Behandlungserfolg nach 8 Wochen zu überprüfen.

Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion, die gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer erhalten, beträgt die Tageshöchstdosis von Fesoterodin AL 4 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Aus der folgenden Tabelle sind die Empfehlungen für die Tagesdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion mit und ohne gleichzeitige Anwendung von mäßigen oder starken CYP3A4-Hemmern (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.2) ersichtlich.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­seinschränkung ist Fesoterodin AL kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fesoterodin AL bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Tabletten werden einmal täglich mit Flüssigkeit eingenommen. Aufgrund der verzögerten Wirkstofffrei­setzung aus den Tabletten müssen die Retardtabletten im Ganzen geschluckt werden. Fesoterodin AL kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, Harnretention, Magenretention, nicht ausreichend behandeltes oder unbehandeltes Engwinkelglaukom, Myasthenia gravis, schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C), gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion, schwere Colitis ulcerosa, toxisches Megakolon.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Fesoterodin AL sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:

Bei der Verschreibung oder bei einer Dosiserhöhung von Fesoterodin bei Patienten, bei denen eine verstärkte Exposition mit dem aktiven Metaboliten zu erwarten ist (siehe Abschnitt 5.1), ist Vorsicht geboten:

Dosiserhöhungen

Bei Patienten mit mehreren dieser Faktoren gemeinsam ist eine zusätzliche Erhöhung der Exposition zu erwarten und dosisabhängige antimuskarinische Nebenwirkungen sind wahrscheinlich. Bei Personen, bei denen die Dosis auf 8 mg einmal täglich erhöht werden kann, sollten vor einer Dosiserhöhung das individuelle Ansprechen und die Verträglichkeit überprüft werden.

Bevor eine Behandlung mit Antimuskarinika in Betracht gezogen wird, müssen organische Ursachen ausgeschlossen werden. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit einer neurogenen Ursache für die Detrusorüberak­tivität noch nicht untersucht.

Andere Ursachen für häufiges Wasserlassen (Behandlung von Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung) müssen vor der Behandlung mit Fesoterodin abgeklärt werden. Falls eine Harnwegsinfektion vorliegt, müssen geeignete medizinische Maßnahmen ergriffen bzw. eine antibakterielle Therapie eingeleitet werden.

Angioödem

Unter Fesoterodin wurde über das Auftreten eines Angioödems berichtet, in einigen Fällen bereits nach der ersten Einnahme. Wenn ein Angioödem auftritt, sollte Fesoterodin abgesetzt und unverzüglich eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Starke CYP3A4-Induktoren

Eine gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin mit starken CYP3A4-Induktoren (d.h. Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

QT-Verlängerung

Fesoterodin AL ist mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen das Risiko einer QT-Verlängerung besteht (z.B. Hypokaliämie, Bradykardie und gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern), und bei Patienten mit manifesten vorbestehenden Herzerkrankungen (z. B. ischämische Herzkrankheit, Arrhythmie, Herzinsuffizienz) (siehe Abschnitt 4.8). Dies gilt ganz besonders, wenn starke CYP3A4-Hemmer eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.1).

Lactose und Natrium

Fesoterodin AL enthält Lacotse. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Malabsorption sollten Fesoterodin AL nicht einnehmen.

Fesoterodin AL enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Pharmakologische Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und anderen Antimuskarinika oder Arzneimitteln mit anticholinergen Wirkungen (z.B. Amantadin, trizyklische Antidepressiva, bestimmte Neuroleptika) muss mit Vorsicht erfolgen, da es zu verstärkten therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen kommen kann (z.B. Verstopfung, Mundtrockenheit, Benommenheit, Harnverhalt).

Fesoterodin kann die Wirkung von Arzneimitteln vermindern, die die Motilität des Gastrointesti­naltrakts anregen, wie z.B. Metoclopramid.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

In-vitro -Daten zeigen, dass der aktive Metabolit von Fesoterodin in klinisch relevanten Plasmakonzentra­tionen keine Hemmung von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 und keine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 oder 3A4 herbeiführt. Demzufolge hat Fesoterodin wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Clearance von Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden.

CYP3A4-Hemmer

Starke CYP3A4-Hemmer

Bei Hemmung von CYP3A4 durch gleichzeitige Gabe von Ketoconazol 200 mg zweimal täglich kam es bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern zu einem Anstieg von Cmax (Plasmaspitzen­konzentration) und der AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um das 2,0– bzw. 2,3-Fache, bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern zu einer Zunahme um das 2,1– bzw. 2,5-Fache. Daher sollte die Höchstdosis von Fesoterodin auf 4 mg begrenzt werden, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir [und alle durch Ritonavir verstärkten Therapien mit Proteasehemmern], Saquinavir und Telithromycin) angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Mäßige CYP3A4-Hemmer

Bei Blockade von CYP3A4 durch gleichzeitige Gabe des mäßigen CYP3A4-Hemmers Fluconazol 200 mg zweimal täglich über 2 Tage kam es zu einem Anstieg von Cmax und der AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um ungefähr 19% bzw. 27%. Eine Anpassung der Dosierung in Gegenwart mäßiger CYP3A4-Hemmer (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft) wird nicht empfohlen.

Schwache CYP3A4-Hemmer

Die Auswirkung schwacher CYP3A4-Hemmer (z.B. Cimetidin) wurde nicht untersucht; ein über den von mäßigen Inhibitoren hinausgehender Effekt ist nicht zu erwarten.

CYP3A4-Induktoren

Bei Induktion von CYP3A4 durch die gleichzeitige Gabe von Rifampicin 600 mg einmal täglich kam es nach oraler Anwendung von Fesoterodin 8 mg zu einer Reduzierung von Cmax und der AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um ungefähr 70% bzw. 75%.

Eine Induktion von CYP3A4 kann zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln führen. Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (z.B.

Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

CYP2D6-Hemmer

Die Wechselwirkung mit CYP2D6-Hemmern wurde klinisch nicht untersucht. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern sind die mittlere Cmax und die mittlere AUC des aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um das 1,7– bzw. 2-Fache erhöht. Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Hemmers kann zu einer verstärkten Exposition und unerwünschten Ereignissen führen. Es kann eine Dosisreduktion auf 4 mg erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Orale Kontrazeptiva

Fesoterodin beeinträchtigt die Ovulationshemmung durch orale hormonale Kontrazeptiva nicht. In Gegenwart von Fesoterodin kommt es zu keinen Veränderungen der Plasmakonzentra­tionen von oralen Kombinationskon­trazeptiva, die Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthalten.

Warfarin

Eine klinische Studie an gesunden Probanden hat ergeben, dass die einmal tägliche Gabe von 8 mg Fesoterodin keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die gerinnungshemmende Wirkung einer Einzeldosis von Warfarin hat.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Fesoterodin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionsto­xizität mit Fesoterodin zeigen eine geringe Embryotoxizität. In Reproduktionsstu­dien an Tieren führte eine perorale Gabe von Fesoterodin bei trächtigen Mäusen und Kaninchen während der Organogenese zu Fetotoxizität bei maternalen Expositionen, die jeweils dem 6– und 3-Fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MRHD, maximum recommended human dose) entsprachen, basierend auf der AUC (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher wird die Anwendung von Fesoterodin AL während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fesoterodin/Me­taboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen; daher wird empfohlen, während der Behandlung mit Fesoterodin AL nicht zu stillen.

Fertilität

Es wurden keine klinischen Studien zur Beurteilung der Wirkung von Fesoterodin auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. Ergebnisse bei

Mäusen bei Expositionen von etwa dem 5– bis 19-Fachen der MRHD zeigen Auswirkungen auf die weibliche Fertilität. Die klinischen Implikationen dieser Ergebnisse bei Tieren sind jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3). Frauen im gebärfähigen Alter sollten auf das Fehlen von Daten zur Fertilität beim Menschen hingewiesen werden und Fesoterodin AL nur nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung erhalten.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Fesoterodin AL hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten, da es zu Nebenwirkungen wie verschwommenem Sehen, Schwindel und Somnolenz kommen kann (siehe Abschnitt 4.8).

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Fesoterodin wurde im Rahmen von placebokontro­llierten klinischen Studien an insgesamt 2.859 Patienten mit überaktiver Blase untersucht, von denen 780 Placebo erhielten.

Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Fesoterodin kann die Behandlung leichte bis mittelschwere antimuskarinische Effekte verursachen, wie Mundtrockenheit, trockene Augen, Dyspepsie und Verstopfung. Ein Harnverhalt kann gelegentlich auftreten.

Mundtrockenheit, die einzige sehr häufige Nebenwirkung, trat mit einer Häufigkeit von 28,8% in der Fesoterodin-Gruppe im Vergleich zu 8,5% in der Placebo-Gruppe auf. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen trat im 1.

Behandlungsmonat auf, mit Ausnahme von Fällen von Harnverhalt oder einem Restharnvolumen nach Blasenentleerung von mehr als 200 ml, die auch nach längerer Behandlungsdauer auftreten konnten, und zwar bei Männern häufiger als bei Frauen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle gibt die Häufigkeit der unter der Behandlung aufgetretenen Nebenwirkungen aus placebokontro­llierten klinischen Studien wieder und aus den Erfahrungen nach der Markteinführung. Den in dieser Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen liegen folgende Angaben zur Häufigkeit zugrunde: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit Fesoterodin wurden Fälle von markanten Leberenzymerhöhun­gen gemeldet, wobei sich die Auftrittshäufigkeit nicht von derjenigen in der Placebo-Gruppe unterschied. Der Zusammenhang mit der Fesoterodin-Behandlung ist unklar.

Bei 782 Patienten unter Behandlung mit 4 mg, 785 Patienten unter Behandlung mit 8 mg, 222 Patienten unter Behandlung mit 12 mg Fesoterodin und 780 Patienten unter Placebo wurden Elektrokardiogramme erstellt. Das frequenzkorrigierte QT-Intervall in der mit Fesoterodin behandelten Gruppe

unterschied sich nicht von demjenigen in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz eines QTc ≥500 ms nach Behandlungsbeginn bzw. eines Anstiegs des QTc um ≥60 ms betrug 1,9% (bei 4 mg Fesoterodin), 1,3% (bei 8 mg Fesoterodin), 1,4% (bei 12 mg Fesoterodin) und 1,5% (bei Placebo). Die klinische Relevanz dieser Befunde hängt von den individuellen Risikofaktoren und der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten ab (siehe Abschnitt 4.4).

Nach der Markteinführung wurden, vorwiegend während der ersten Wochen einer Therapie mit Fesoterodin, Fälle von Harnverhalt beobachtet, die eine Katheterisierung notwendig machten. Diese betrafen hauptsächlich ältere männliche Patienten (≥65 Jahre) mit einer Anamnese, die eine benigne Prostatahyperplasie vermuten ließ (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Eine Überdosierung mit Antimuskarinika einschließlich Fesoterodin kann zu schweren anticholinergen Wirkungen führen. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen. Im Fall einer Überdosierung wird eine EKG-Überwachung empfohlen. Zudem müssen unterstützende Standardmaßnahmen ergriffen werden, um einer QT-Verlängerung wirksam zu begegnen. Fesoterodin wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 28 mg/Tag sicher angewendet.

Zur Behandlung einer Fesoterodin-Überdosierung müssen die Patienten einer Magenspülung unterzogen werden und Aktivkohle erhalten. Die Symptome sollten wie folgt behandelt werden:

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Urologika, Mittel bei häufiger Blasenentleerung und Harninkontinenz,

ATC Code: G04BD11

Wirkmechanismus

Fesoterodin ist ein kompetitiver, spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist. Er wird durch unspezifische Plasmaesterasen größtenteils und schnell zu dem 5-Hydroxymethyl­derivat, seinem primären aktiven Metaboliten, hydrolysiert, bei dem es sich um die wichtigste pharmakologisch aktive Substanz von Fesoterodin handelt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit der fixen Dosen von 4 mg und 8 mg Fesoterodin wurde im Rahmen von zwei randomisierten, placebokontro­llierten, doppelblinden Phase-III-Studien über 12 Wochen untersucht. Das mittlere Alter der in diese Studien aufgenommenen Patienten (79% Frauen, 21% Männer) betrug 58 Jahre (Bereich 19 – 91 Jahre). Insgesamt waren 33% der Patienten ≥65 Jahre, und bei 11% der Patienten lag das Alter bei ≥75 Jahren.

Am Ende der Behandlung wiesen die mit Fesoterodin behandelten Patienten im Vergleich mit den Patienten aus der Placebo-Gruppe eine statistisch signifikante mittlere Verminderung der Anzahl der Miktionen je 24 Stunden sowie der Dranginkontinen­zereignisse je 24 Stunden auf. Ebenso war die Erfolgsrate (Anteil der Patienten, die ihre Erkrankung auf einer 4-Punkte-Skala zur Einstufung des Behandlungserfolgs als „erheblich verbessert“ oder „verbessert“ beschrieben) unter Fesoterodin im Vergleich zu Placebo signifikant höher. Darüber hinaus konnte unter Fesoterodin die mittlere Veränderung des Ausscheidungsvo­lumens pro Miktion und die mittlere Veränderung in der Anzahl der Tage mit Kontinenz pro Woche (siehe folgende Tabelle 1) verbessert werden.

Tabelle 1: Mittlere Veränderungen primärer und ausgewählter sekundärer Endpunkte von den Ausgangswerten bis zum Behandlungsende

# primäre Endpunkte

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von 4 mg und 28 mg Fesoterodin auf das QT-Intervall wurde im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und positivkontro­llierten (400 mg Moxifloxacin) Parallelgruppen­studie mit einmal täglicher Behandlung über 3 Tage an 261 Versuchsper­sonen beiderlei Geschlechts im Alter von 45 bis 65 Jahren umfassend untersucht. Die mittels Fridericia-Korrektur bestimmte Veränderung des QTc gegenüber dem Ausgangswert zeigte keine Unterschiede zwischen der Gruppe mit aktiver Behandlung und der Placebo-Gruppe.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung konnte Fesoterodin aufgrund der schnellen und umfangreichen Hydrolyse durch unspezifische Plasmaesterasen nicht im Plasma nachgewiesen werden.

Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten beträgt 52%. Nach oraler Einzeloder Mehrfachgabe von Fesoterodin in Dosierungen von 4 mg bis 28 mg verhalten sich die Plasmakonzentra­tionen des aktiven Metaboliten dosisproportional. Plasmaspitzen­konzentrationen werden nach etwa 5 Stunden erreicht. Therapeutische Plasmaspiegel stellen sich bereits nach der ersten

Anwendung von Fesoterodin ein. Nach Mehrfachgabe kommt es zu keiner Kumulation.

Verteilung

Die Bindung des aktiven Metaboliten an Plasmaproteine ist gering, wobei ungefähr 50% an Albumin und Alpha-1-Säure-Glykoprotein gebunden werden. Nach intravenöser Infusion des aktiven Metaboliten beträgt das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State 169 l.

Biotransformation

Nach oraler Anwendung wird Fesoterodin rasch und umfassend zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Der aktive Metabolit unterliegt in der Leber unter Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 einer weiteren Verstoffwechslung zu seinen Carboxy-, Carboxy-N-Desisopropyl- und N-Desisopropyl-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten trägt signifikant zur antimuskarinischen Wirkung von Fesoterodin bei. Die mittlere Cmax und die AUC des aktiven Metaboliten sind bei langsamen Metabolisierern im Vergleich zu schnellen Metabolisierern von CYP2D6 um das bis zu 1,7– bzw. 2-Fache erhöht.

Elimination

Die Verstoffwechslung in der Leber und die renale Ausscheidung tragen signifikant zur Elimination des aktiven Metaboliten bei. Nach oraler Anwendung von Fesoterodin wurden ungefähr 70% der angewendeten Dosis in Form des aktiven Metaboliten (16%), Carboxy-Metaboliten (34%), Carboxy-N-Desisopropyl-Metaboliten (18%) bzw. N-Desisopropyl-Metaboliten (1%) im Urin wiedergefunden; ein geringerer Anteil (7%) fand sich in den Fäzes. Nach oraler Anwendung liegt die terminale Halbwertszeit des aktiven Metaboliten bei ca. 7 Stunden und ist abhängig von der Resorptionsrate.

Alter und Geschlecht

Alters- und geschlechtsspe­zifische Dosisanpassungen werden nicht empfohlen. Die Pharmakokinetik von Fesoterodin wird durch Alter oder Geschlecht nicht wesentlich beeinflusst.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (GFR 30 bis 80 ml/min) waren Cmax und AUC des aktiven Metaboliten gegenüber gesunden Probanden bis zu 1,5– bzw. 1,8-fach erhöht. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) zeigt sich eine Erhöhung von Cmax und AUC um das 2,0-bzw. 2,3-Fache.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) waren Cmax und AUC des aktiven Metaboliten gegenüber gesunden Probanden um das 1,4-bzw. 2,1-Fache erhöht. Die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In präklinischen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, allgemeinen Toxizität, Genotoxizität und Karzinogenität wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen beobachtet, mit Ausnahme derer, die mit dem pharmakologischen Effekt des Wirkstoffs zusammenhängen.

Eine geringe Embryotoxizität zeigte sich in Reproduktionsstu­dien bei Dosen, die nahe an den maternaltoxischen Dosen lagen (erhöhte Resorptionsrate, erhöhter Abgang vor und nach Nidation).

Es wurde nachgewiesen, dass supratherapeutische Konzentrationen des aktiven Metaboliten von Fesoterodin in geklonten hERG-Kanälen (hERG = human ether-à-go-go-related gene) den Kaliumstrom hemmen und in isolierten Purkinjefasern von Hunden die Dauer des Aktionspotenzials verlängern (70% und 90% Repolarisation). Jedoch zeigte der aktive Metabolit bei wachen Hunden keine Wirkung auf das QT- und QTc-Intervall unter Plasmaexpositionen, die mindestens das 33-Fache der humanen mittleren freien Plasmaspitzen­konzentration bei schnellen Metabolisierern, bzw. das 21Fache der bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 gemessenen Expositionen nach Gabe von Fesoterodin 8 mg einmal täglich betrugen.

In einer Studie zur Fertilität und zur frühen embryonalen Entwicklung bei Mäusen zeigte Fesoterodin bei Dosen bis zu 45 mg/kg/Tag keinen Effekt auf die männliche Reproduktion oder Fertilität. Bei 45 mg/kg/Tag wurden weniger Gelbkörper, Implantationsste­llen und lebensfähige Feten bei weiblichen Mäusen verzeichnet, die Fesoterodin 2 Wochen lang vor der Paarung und bis einschließlich Tag 7 der Trächtigkeit erhielten. Der maternale No-ObservedEffect-Level (NOEL) und der NOEL für die Effekte auf die Reproduktion und die frühe embryonale Entwicklung betrugen beide 15 mg/kg/Tag. Bezogen auf die AUC war die systemische Exposition bei Mäusen 0,6– bis 1,5-mal höher als bei der MRHD (maximum recommended human dose) beim Menschen, während die Exposition, bezogen auf die maximalen Plasmakonzentra­tionen, bei Mäusen 5– bis 9-mal höher war.

6.    pharmazeutische angaben

Tablettenkern

Glyceroldibehenat (Ph.Eur.)

Hypromellose

Talkum

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Filmüberzug

Fesoterodin AL 4 mg Retardtabletten:

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E 171)

Glycerolmonoca­prylcaprat (Typ I) (Ph.Eur.)

Natriumdodecyl­sulfat

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)

Fesoterodin AL 8 mg Retardtabletten:

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E 171)

Glycerolmonoca­prylcaprat (Typ I) (Ph.Eur.)

Natriumdodecyl­sulfat

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

Fesoterodin AL 4 mg Retardtabletten:

2 Jahre

Fesoterodin AL 8 mg Retardtabletten:

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Fesoterodin AL 4 mg Retardtabletten:

Nicht über 30 °C lagern.

Die Blisterpackung fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Fesoterodin AL 8 mg Retardtabletten:

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen

Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Die Blisterpackung fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt der behältnisse

OPA/Al/PVC//A­luminiumblister­packung.

Originalpackung mit 14, 28, 30, 56, 84, 90 und 100 Tabletten in nicht perforierten Blisterpackungen oder mit 14×1, 28×1, 30×1, 56×1, 84×1, 90×1 und 100×1 Tablette in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

ALIUD PHARMA GmbH

Gottlieb-Daimler-Straße 19

D-89150 Laichingen

Telefon: 07333 9651–0

Telefax: 07333 9651–6004

8.    zulassungsnummern

7000228.00.00

7000229.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

20. Juli 2021

10.    stand der information

September 2023