Fachinformation - GRAZAX (ACA Müller ADAG Pharma AG)
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
GRAZAX
75.000 SQ-T, Lyophilisat zur sublingualen Anwendung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Standardisierter Allergenextrakt aus Gräserpollen vom Wiesenlieschgras (Phleum pratense), 75.000 SQ-T* pro Lyo-Tablette.
* [Standardisierte Qualitätseinheiten-Tablette (SQ-T)]
Der Gehalt des einzelnen Allergens Phl p 5 wird gemäß Europäischem Arzneibuch bestimmt und beträgt durchschnittlich 6 Mikrogramm pro Lyo-Tablette. Die klinische Wirksamkeit und die klinische Sicherheit von Produkten für die Allergie-Immuntherapie (AIT) sind zusätzlich von weiteren Faktoren wie Herstellungspro-zess, Rezeptur, Zusammensetzung und Art der Anwendung des Produktes abhängig.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Lyophilisat zur sublingualen Anwendung, im Text bezeichnet als Lyo-Tablette.
Weiße bis cremefarbene runde Lyo-Tablette mit einer Prägung auf einer Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Therapie zur krankheitsmodifizierenden Verbesserung der Gräserpollen-induzierten Rhinitis und Konjunktivitis bei Erwachsenen und Kindern ab 5 Jahren mit klinisch relevanten Symptomen, zusätzlich diagnostiziert durch positiven Pricktest und / oder spezifischen IgE-Test auf Gräserpollen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosierung für Erwachsene und Kinder ab 5 Jahren beträgt eine Lyo-Tablette (75.000 SQ-T) täglich.
Die Therapie mit GRAZAX sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Therapie allergischer Erkrankungen eingeleitet werden, die auch allergische Reaktionen behandeln können.
Ältere Menschen
Klinische Erfahrungen zur Immuntherapie mit GRAZAX bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) liegen nicht vor.
Kinder und Jugendliche
Für die Therapie bei Kindern sollte der Arzt Erfahrung in der Therapie allergischer Erkrankungen bei Kindern haben. Klinische Erfahrungen zur Immuntherapie mit GRAZAX bei Kindern unter 5 Jahren liegen nicht vor.
Art der Anwendung
Um Patient und Arzt die Möglichkeit zu geben, etwaige Nebenwirkungen und mögliche Maßnahmen zu be-sprechen, soll die erste Lyo-Tablette unter ärztlicher Aufsicht eingenommen werden (20-30 Minuten).
Eine klinische Wirkung auf eine durch Gräserpollen induzierte allergische Rhinitis und Konjunktivitis ist in der Gräserpollensaison zu erwarten, wenn die Behandlung mindestens 4 Monate vor dem erwarteten Beginn der Gräserpollensaison begonnen und während der gesamten Saison fortgesetzt wird. Wird die Behandlung 2-3 Monate vor der Saison begonnen, kann ebenfalls eine gewisse Wirkung erzielt werden.
Wird während der ersten Pollensaison keine relevante Besserung der Symptome beobachtet, besteht keine Indikation für die Fortsetzung der Therapie. Für eine langanhaltende Wirksamkeit und einen krankheitsmodi-fizierenden Effekt empfiehlt es sich, die tägliche Behandlung über 3 aufeinanderfolgende Jahre fortzusetzen.
GRAZAX ist ein Lyophilisat zur sublingualen Anwendung. GRAZAX muss mit trockenen Fingern aus dem Blister entnommen und unter die Zunge gelegt werden, wo es sich auflöst. Schlucken ist für etwa 1 Minute zu vermeiden. Während der folgenden 5 Minuten darf nichts gegessen oder getrunken werden. GRAZAX sollte sofort nach Öffnen des Blisters eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile (die vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile siehe Abschnitt 6.1).
Maligne Tumorerkrankungen oder systemische Erkrankungen des Immunsystems, wie z.B. Autoimmun-erkrankungen, Immunkomplexerkrankungen oder Immundefektkrankheiten.
Entzündungen in der Mundhöhle mit schweren Symptomen, wie z.B. oraler Lichen planus mit Ulzerationen oder schwere orale Mykose.
Patienten mit unzureichend behandeltem oder schwerem Asthma (Erwachsene: FEV1 < 70 % des Vorher-sagewerts nach adäquater pharmakologischer Therapie, Kinder: FEV1 < 80 % des Vorhersagewerts nach adäquater pharmakologischer Therapie) dürfen nicht mit GRAZAX behandelt werden.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Schwere systemische allergische Reaktionen
Nach Erteilung der Zulassung wurden Fälle von schwerwiegenden anaphylaktischen Reaktionen berichtet. Deshalb ist die Ersteinnahme unter ärztlicher Aufsicht eine wichtige Vorsichtsmaßnahme. In einigen Fällen trat eine schwerwiegende anaphylaktische Reaktion erst bei einer späteren Einnahme und nicht bei der Erst-einnahme auf.
Generell kann der Beginn systemischer Symptome mit Flush, intensivem Juckreiz an den Handflächen und Fußsohlen sowie anderen Körperregionen (wie eine Nesselsucht) einhergehen. Hitzegefühl, allgemeines Un-wohlsein und Agitation / Angst können ebenfalls auftreten.
Im Fall von schweren systemischen Reaktionen, Angioödem, Schwierigkeiten beim Schlucken, Schwierigkei-ten beim Atmen, Veränderungen der Stimme, Blutdruckabfall oder Engegefühl im Hals sollte sofort ein Arzt aufgesucht werden. In derartigen Fällen sollte die Therapie abgebrochen oder so lange ausgesetzt werden, bis der behandelnde Arzt über die Fortsetzung der Therapie entschieden hat. Wenn bei Patienten mit beglei-tendem Asthma Symptome und Anzeichen auftreten, die auf eine Verschlimmerung des Asthmas hinweisen, ist die Therapie abzubrechen und sofort ein Arzt aufzusuchen, der über die Fortsetzung der Therapie ent-scheidet.
Bei Patienten, die schon früher eine systemische Reaktion bei einer Behandlung mit einer subkutanen Grä-serpollen-Immuntherapie zeigten, ist das Risiko einer schweren Reaktion nach der Einnahme von GRAZAX möglicherweise erhöht. Bei diesen Patienten sollten die Behandlung mit GRAZAX sorgfältig geprüft werden und Maßnahmen für die Behandlung von allergischen Reaktionen verfügbar sein.
Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen können mit Adrenalin behandelt werden. Prüfen Sie, ob Ihr Pa-tient im seltenen Fall einer schweren systemischen allergischen Reaktion Adrenalin vertragen würde (z.B. bei Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva, Monoaminooxidasehemmern (MAO-Hemmern), Catechol-O-Me-thyltransferase-Inhibitoren (COMT-Inhibitoren) und / oder Betablockern).
Patienten mit Herzerkrankungen können im Falle von schweren systemischen allergischen Reaktionen mög-licherweise ein erhöhtes Risiko haben. Klinische Erfahrungen mit GRAZAX bei Patienten mit Herzerkrankun-gen sind begrenzt.
Lokale allergische Reaktionen
Bei der Therapie mit GRAZAX wird der Patient dem Allergen ausgesetzt, das die allergischen Symptome verursacht. Deshalb sind während der Therapie vor allem leichte bis mittelschwere lokale allergische Reakti-onen zu erwarten. Wenn es zu bedeutenden unerwünschten lokalen Reaktionen kommt, ist die Anwendung von Antiallergika (z.B. Antihistaminika) zu erwägen.
Erkrankungen der Mundhöhle
Bei chirurgischen Eingriffen in der Mundhöhle einschließlich Zahnextraktionen und dem Verlust von Milchzäh-nen bei Kindern sollte die Behandlung mit GRAZAX für 7 Tage unterbrochen werden, damit die Mundhöhle abheilen kann.
Asthma
Asthma ist ein bekannter Risikofaktor für schwere systemische allergische Reaktionen.
Die Anwendung von GRAZAX wurde nicht bei Patienten mit schwerem und unkontrolliertem Asthma unter-sucht.
Patienten mit Asthma müssen über die Notwendigkeit informiert werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, wenn sich ihr Asthma plötzlich verschlechtert.
Bei Patienten mit Asthma, die eine akute Infektion des Respirationstraktes haben, soll der Beginn der Behand-lung mit GRAZAX verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist.
Eosinophile Ösophagitis
Seit Markteinführung wurden Einzelfälle der eosinophilen Ösophagitis in Verbindung mit einer GRAZAX-Be-handlung berichtet. Bei Patienten mit schweren oder anhaltenden gastro-ösophagealen Symptomen wie Dys-phagie oder Dyspepsie sollte ein Therapieabbruch von GRAZAX erwogen werden.
Gleichzeitige Schutzimpfung
Klinische Erfahrungen hinsichtlich einer gleichzeitigen Schutzimpfung während der Behandlung mit GRAZAX liegen nicht vor. Nach einer ärztlichen Beurteilung des Allgemeinzustandes des Patienten kann eine Schutz-impfung ohne Unterbrechung der Behandlung mit GRAZAX erfolgen.
Nahrungsmittelallergie
GRAZAX enthält aus Fisch gewonnene Gelatine. Bisher verfügbare Daten haben kein erhöhtes Risiko für allergische Reaktionen bei Patienten mit einer schweren Fischallergie gezeigt. Dennoch ist bei Therapiebeginn mit GRAZAX bei diesen Patienten erhöhte Aufmerksamkeit ratsam.
GRAZAX enthält Natrium
GRAZAX enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen beim Menschen durchgeführt. Die gleichzei-tige Therapie mit symptomatischen Antiallergika (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide und / oder Mastzellsta-bilisatoren) kann die Toleranzschwelle des Patienten gegenüber der Immuntherapie erhöhen.
Es liegen nur wenige Daten über die möglichen Risiken einer gleichzeitigen Immuntherapie mit anderen Aller-genen während der Therapie mit GRAZAX vor.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von GRAZAX bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien zeigen kein erhöhtes Risiko für den Feten. Die Therapie mit GRAZAX sollte nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden. Tritt während der Therapie eine Schwangerschaft ein, kann nach sorg-fältiger Beurteilung des Allgemeinzustandes der Patientin (einschließlich der Lungenfunktion) und der Reakti-onen auf die vorangegangenen Einnahmen die GRAZAX-Therapie fortgesetzt werden. Bei Patientinnen mit vorbestehendem Asthma wird eine engmaschige Überwachung während der Schwangerschaft empfohlen.
Stillzeit
Über die Anwendung von GRAZAX während der Stillzeit liegen keine klinischen Daten vor. Es sind keine Wirkungen auf den gestillten Säugling zu erwarten.
Fertilität
Es gibt für die Anwendung von GRAZAX keine klinischen Daten hinsichtlich der Fertilität. In Studien mit Mäu-sen hatte die GRAZAX-Behandlung keine Auswirkungen auf die Paarungsbereitschaft oder die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die Therapie mit GRAZAX hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Patienten, die GRAZAX einnehmen, sollten vor allem mit leichten bis mittelschweren lokalen allergischen Re-aktionen rechnen, die kurz nach Beginn der Behandlung auftreten und meist innerhalb von 1 bis 7 Tagen spontan zurückgehen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Juckreiz im Mund, Rachenirritati-onen und Mundödem. Für die überwiegende Zahl der Reaktionen sollte erwartet werden, dass sie jeweils innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme von GRAZAX beginnen und innerhalb von Minuten bis Stunden wieder abklingen. Schwerere lokale oder systemische allergische Reaktionen können vorkommen (siehe Ab-schnitt 4.4).
Auflistung der Nebenwirkungen in Tabellenform
Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen basierend auf Daten aus placebokontrollierten klinischen Studien mit GRAZAX bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit saisonaler Gräserpollen-induzierter allergischer Rhinokonjunktivitis einschließlich Patienten mit gleichzeitig bestehendem leichtem bis mittelschwerem Grä-serpollen-induzierten Asthma sowie aus Spontanberichten.
Die Nebenwirkungen sind gemäß der MedDRA-Konvention in folgende Gruppen eingeteilt:
- sehr häufig (≥ 1/10)
- häufig (≥ 1/100, < 1/10)
- gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
- selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
- sehr selten (< 1/10.000)
Tabelle 1. Nebenwirkungen
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
|---|---|---|
| Erkrankungen des Immun-systems | Gelegentlich | Anaphylaktische Reaktionen, systemische allergische Reaktion |
| Erkrankungen des Ner-vensystems | Gelegentlich | Dysgeusie, Parästhesie |
| Augenerkrankungen | Häufig | Juckreiz der Augen, Konjunktivitis, Schwellung des Auges |
| Gelegentlich | okuläre Hyperämie, Augenreizung, erhöhter Tränenfluss | |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Sehr häufig | Juckreiz der Ohren |
| Gelegentlich | Ohrenbeschwerden, Ohrenschmerzen | |
| Selten | Ohrenschwellung | |
| Erkrankungen des Her-zens | Gelegentlich | Herzklopfen |
| Erkrankungen der Atem-wege, des Brustraums und Mediastinums | Sehr häufig | Rachenirritationen |
| Häufig | Niesen, Husten, trockener Rachen, Dyspnoe, oropharyngealer Schmerz, Pharynxödem, Rhinorrhö, Engegefühl im Rachen, na-saler Pruritus | |
| Gelegentlich | Pharynxhypoästhesie, vergrößerte Mandeln, Kehlkopfödem, Dysphonie, Pharynxerythem | |
| Selten | Bronchospasmus | |
| Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts | Sehr häufig | Juckreiz im Mund, Mundödem |
| Häufig | Lippenschwellung, orale Beschwerden, orale Parästhesie, Sto-matitis, Dysphagie, Abdominalschmerz, Diarrhö, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Rötung der Mundschleimhaut, Ulzeratio-nen im Mund, Schmerzen im Mund, Juckreiz der Lippen | |
| Gelegentlich | Trockener Mund, Lippenbläschen, Cheilitis, Odynophagie, Ver-größerung der Speicheldrüsen, erhöhte Speichelsekretion, Zun-genbeschwerden, Glossitis, Gastritis, gastroösophageale Re-fluxerkrankung, abdominale Beschwerden, Lippenulzeration, Blasen an der Mundschleimhaut | |
| Selten | Eosinophile Ösophagitis | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewe-bes | Häufig | Pruritus, Urtikaria, Hautausschlag |
| Gelegentlich | Angioödem, Erythem | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Häufig | Müdigkeit, Beschwerden im Brustraum |
| Gelegentlich | Fremdkörpergefühl |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Wenn es zu bedeutenden unerwünschten Reaktionen kommt, ist die Anwendung von Antiallergika zu erwä-gen.
Erfahrungen seit Erteilung der Zulassung zeigten in seltenen Fällen schwerwiegende anaphylaktische Reak-tionen, einschließlich des anaphylaktischen Schocks. Die Ersteinnahme unter ärztlicher Aufsicht ist aus die-sem Grund eine wichtige Vorsichtsmaßnahme. In einigen Fällen trat eine schwerwiegende anaphylaktische Reaktion erst bei einer späteren Einnahme und nicht bei der Ersteinnahme auf. Bitte beachten Sie die Ab-schnitte 4.2 und 4.4.
Im Fall von schweren systemischen Reaktionen, Angioödem, Schwierigkeiten beim Schlucken, Schwierigkei-ten beim Atmen, Veränderungen der Stimme, Blutdruckabfall oder Engegefühl im Hals sollte sofort ein Arzt aufgesucht werden. In derartigen Fällen sollte die Therapie abgebrochen oder so lange ausgesetzt werden, bis der behandelnde Arzt über die Fortsetzung der Therapie entschieden hat.
Kinder und Jugendliche
Insgesamt ist das Sicherheitsprofil von GRAZAX bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwachsenen. Die meisten Ereignisse wurden bei Kindern und Jugendlichen mit einer ähnlichen Häufigkeit wie bei Erwach-senen beobachtet.
Augenreizung, Ohrenschmerzen, Ohrenschwellung, Pharynxerythem und Blasenbildung an der Mundschleim-haut traten bei Kindern und Jugendlichen häufiger auf als in der Tabelle 1 beschrieben: Augenreizung, Ohren-schmerzen, Pharynxerythem und Blasenbildung an der Mundschleimhaut häufig und Ohrenschwellung gele-gentlich. Die Beschwerden waren in ihrem Schweregrad hauptsächlich mild bis moderat.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermög-licht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51-59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: http://www.pei.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
In Phase-I-Studien erhielten Erwachsene mit Gräserpollenallergie Dosierungen bis zu 1.000.000 SQ-T. Für Kinder liegen keine Daten bezüglich der Anwendung von höheren Dosierungen als der empfohlenen täglichen Dosis von 75.000 SQ-T vor.
Wenn höhere Dosierungen als die empfohlene tägliche Dosis eingenommen werden, kann das Risiko von Nebenwirkungen einschließlich des Risikos systemischer allergischer Reaktionen oder schwerer lokaler aller-gischer Reaktionen zunehmen. Im Fall von schweren Reaktionen wie Angioödem, Schwierigkeiten beim Schlucken, Schwierigkeiten beim Atmen, Veränderungen der Stimme oder Engegefühl im Hals sollte sofort ein Arzt aufgesucht werden. Diese Reaktionen sollten mit einer entsprechenden symptomatischen Therapie behandelt werden.
In derartigen Fällen sollte die Therapie abgebrochen oder so lange ausgesetzt werden, bis der behandelnde Arzt über die Fortsetzung der Therapie entschieden hat.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Allergene, Gräserpollen.
ATC-Code: V01AA02.
Wirkmechanismus
GRAZAX ist eine Allergie-Immuntherapie. Bei der Allergie-Immuntherapie mit Allergenpräparaten wird allergi-schen Personen wiederholt das Allergen verabreicht mit dem Ziel die immunologische Antwort auf das Allergen zu modifizieren, so dass die Beschwerden nachhaltig gelindert werden, der Bedarf an symptomatischen Me-dikamenten verringert und die Lebensqualität während der natürlichen Allergenexposition verbessert wird.
GRAZAX wird zur krankheitsmodifizierenden Behandlung von durch Gräserpollen induzierter Rhinitis und Kon-junktivitis bei Patienten mit klinisch relevanten Symptomen eingesetzt. Die Krankheitsmodifikation bei Erwach-senen und Kindern wurde durch eine nachhaltige Wirkung auf die Rhinokonjunktivitis nach dem Ende der 3-jährigen Behandlung gezeigt, die über weitere 2 Jahre andauerte.
Die pharmakodynamische Wirkung zielt auf das Immunsystem. Es soll eine Immunreaktion auf das Allergen, mit dem der Patient behandelt wird, induziert werden. Der vollständige und genaue Wirkmechanismus der spezifischen Immuntherapie / Allergie-Impfung ist noch nicht exakt geklärt und dokumentiert. Es wurde nach-gewiesen, dass die Therapie mit GRAZAX eine systemische kompetitive Antikörperreaktion auf Gräserpollen induziert und zu einer Zunahme des spezifischen IgG4 über 3 Behandlungsjahre führt. Die Zunahme des spe-zifischen IgG4 blieb auch 2 Jahre nach Abschluss der Behandlung mit GRAZAX bestehen. Die klinische Be-deutung dieser Befunde bedarf noch der weiteren Klärung.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen
Die Wirksamkeit einer einmal täglichen Einnahme von GRAZAX bei Rhinokonjunktivitis wurde in einer place-bokontrollierten, doppelblinden, randomisierten multinationalen Studie (GT-08) mit 634 erwachsenen Patien-ten mit Gräserpollen-induzierter Rhinokonjunktivitis bewertet. 72 % der Patienten zeigten im Pricktest neben der positiven Reaktion auf Gräserpollen auch Reaktionen gegen ein oder mehrere andere Allergene. Die Wirk-samkeit wurde während der Gräserpollensaison täglich anhand des Symptomscores für Rhinokonjunktivitis sowie des Arzneimittelscores beurteilt. In dieser Studie wurde die Therapie mindestens 16 Wochen vor dem erwarteten Beginn der ersten Gräserpollensaison begonnen und ganzjährig fortgesetzt.
Die tägliche Einnahme von GRAZAX über 3 Jahre führte bei Erwachsenen zu einem krankheitsmodifizieren-den Effekt, der durch eine anhaltende Wirkung auch nach dem Ende der Behandlung nachgewiesen wurde (Effekt nachgewiesen nach 1 und 2 Jahren Nachbeobachtung). Das Ausmaß der Effektstärke schwankte im Laufe der 5 Beobachtungssaisons mit einem Höchstwert in der 2. Saison und einem möglichen Trend zu einer allmählichen Abnahme in den Saisons 3-5 (1 weitere Behandlungssaison und 2 behandlungsfreie Nachbe-obachtungssaisons).
Die Schwankungen des Therapieeffektes entsprachen den Schwankungen der Pollenflugintensität in den ent-sprechenden Gräserpollensaisons. Es ist jedoch zurzeit unklar, ob der verminderte Pollenflug die alleinige Erklärung für eine mögliche Tendenz zu einer allmählichen Abnahme in der Wirkung der Therapie in den Saisons 3-5 ist.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von GRAZAX wurden nicht bei Patienten untersucht, die während der Gräser-pollensaison auch signifikante allergische Symptome auf Grund anderer Allergene als Gräserpollen hatten.
Die Ergebnisse einer 3-jährigen täglichen GRAZAX-Behandlung (Jahre 1-3) und von 2 Nachbeobachtungs-jahren (Jahre 4-5) bei Erwachsenen, werden in Tabelle 2 und 3 zusammengefasst.
Tabelle 2. Primäre Endpunkte für die Wirksamkeit Jahre 1-5 bei Erwachsenen
| Behandlung Jahr 1 | Behandlung Jahr 2 | Behandlung Jahr 3 | Nachbe-obachtung Jahr 4 | Nachbe-obachtung Jahr 5 | ||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Anzahl der Patienten in der Aus-wertung A | ||||||||||||||||||
| GRAZAX | 282 | 172 | 160 | 142 | 137 | |||||||||||||
| Placebo | 286 | 144 | 127 | 115 | 104 | |||||||||||||
| Rhinokonjunktivitis-Symptomscore B | ||||||||||||||||||
| GRAZAX: Mittelwert (Median) | 2,85 (2,6) | 2,40 (1,94) | 2,56 (2,04) | 2,68 (2,27) | 2,56 (2,18) | |||||||||||||
Placebo: Mittelwert (Median) | 4,14 (3,8) | 3,76 (3,45) | 3,59 (3,23) | 3,63 (3,27) | 3,40 (3,15) | |||||||||||||
| Differenz der Mittelwerte | ||||||||||||||||||
| Absolut | 1,29 | 1,36 | 1,04 | 0,95 | 0,84 | |||||||||||||
| [CI 95%] | [0,90; 1,68] | [0,86; 1,86] | [0,52;1,56] | [0,40; 1,50] | [0,28; 1,41] | |||||||||||||
| Relativ zu Placebo (%) | 31 % | 36 % | 29 % | 26 % | 25 % | |||||||||||||
| [CI 95%] | [22 %; 41 %] | [23 %; 49 %] | [14 %; 43 %] | [11 %; 41 %] | [9 %; 37 %] | |||||||||||||
| p-Wert ANOVA | < 0,0001 | < 0,0001 | 0,0001 | 0,0007 | 0,0037 | |||||||||||||
| Differenz der Mediane | ||||||||||||||||||
| Absolut | 1,2 | 1,51 | 1,19 | 1,00 | 0,97 | |||||||||||||
| Relativ zu Placebo (%) | 32 % | 44 % | 37 % | 31 % | 31 % | |||||||||||||
| Rhinokonjunktivitis-Medikamentenscore C | ||||||||||||||||||
| GRAZAX: Mittelwert (Median) | 1,65 (1,0) | 1,74 (0,46) | 1,82 (0,82) | 2,32 (1,23) | 2,42 (1,62) | |||||||||||||
| Placebo Mittelwert (Median) | 2,68 (2,2) | 3,19 (1,71) | 3,04 (2,07) | 3,25 (2,58) | 3,04 (2,06) | |||||||||||||
| Differenz der Mittelwerte | ||||||||||||||||||
| Absolut | 1,03 | 1,45 | 1,22 | 0,93 | 0,62 | |||||||||||||
| [CI 95%] | [0,63; 1,44] | [0,75; 2,16] | [0,52;1,92] | [0,14; 1,72] | [-0,15; 1,38] | |||||||||||||
| Relativ zu Placebo (%) | 39 % | 46 % | 40 % | 29 % | 20 % | |||||||||||||
| [CI 95%] | [24 %; 54 %] | [24 %; 68 %] | [17 %; 63 %] | [4 %; 53 %] | [-8 %; 40 %] | |||||||||||||
| p-Wert ANOVA | < 0,0001 | < 0,0001 | 0,0007 | 0,0215 | 0,1136 | |||||||||||||
| Differenz der Mediane | ||||||||||||||||||
| Absolut | 1,2 | 1,25 | 1,25 | 1,35 | 0,44 | |||||||||||||
| Relativ zu Placebo (%) | 55 % | 73 % | 60 % | 52 % | 21 % | |||||||||||||
A Die Studie war ursprünglich auf 1 Jahr befristet. 546 von ursprünglich 634 Patienten beendeten das erste Jahr. Die Studie wurde dann um weitere 2 Jahre Behandlung mit anschließenden 2 Nachbeobachtungsjahren verlängert. 351 Patienten, die eine repräsentative Teilmenge der ursprünglich 634 Teilnehmer darstellten, entschlossen sich an dieser Verlängerung teilzunehmen (74 der Patienten wurde diese Verlängerung nicht angeboten, da die entsprechenden Studienzentren geschlossen wurden). Die angegebene Anzahl der Patienten entspricht allen Patienten, von denen Patiententagebuchdaten während der Gräserpollensaisons vorliegen. B Symptomscore: Mittlerer täglicher Rhinokonjunktivitis-Symptomscore für jeden Patienten während der Gräserpollen-saison. Zu den Rhinokonjunktivitis-Symptomen zählten laufende Nase, verstopfte Nase, Niesen, juckende Nase, Fremdkörpergefühl / Rötung / Juckreiz der Augen sowie tränende Augen. Die Rhinokonjunktivitis-Symptome wurden auf einer Skala von 0-18 bewertet. Der Maximalwert steht für langanhaltende, sehr schwere Beschwerden in allen Kategorien. Bei 95 % aller in der Studie aufgezeichneten Scores war der Wert ≤ 9. C Medikamentenscore: Mittlerer täglicher Rhinokonjunktivitis-Medikamentenscore für jeden Patienten während der Gräserpollensaison. Medikamente, die verwendet werden konnten, waren Loratadin (6 Punkte pro Tablette), Olopata-din Augentropfen (1,5 Punkte pro Tropfen) (nur in den Jahren 2-5), Budesonid-Nasenspray (1 Punkt pro Sprühstoß) und Prednison 5 mg (1,6 Punkte pro Tablette). Der Rhinokonjunktivitis-Medikamentenscore wurde auf einer Skala von 0 – 36 bewertet. Der Maximalwert steht für einen langanhaltenden Bedarf aller erlaubten Medikamente in hoher Do-sierung. Bei 95 % aller in der Studie aufgezeichneten Scores war der Wert ≤ 11. | ||||||||||||||||||
Tabelle 3. Sekundäre Endpunkte für die Wirksamkeit Jahre 1-5 bei Erwachsenen
GRAZAX Mittelwert (Median) | Placebo Mittelwert (Median) | Absolute Diff. Mittelwert [CI 95%] | Relative Diff.* [CI 95%] | p-Wert ANOVA | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Behandlungsjahr 1 | |||||||||||||||
| Anzahl der Patienten A | 282 | 286 | |||||||||||||
| Lebensqualitätsscore B | 1,03 (0,9) | 1,40 (1,4) | 0,37 [0,23; 0,50] | 26 % [16 %; 36 %] | < 0,0001 | ||||||||||
| Gesamtbeurteilung C | 82 % | 55 % | 27 % [20 %; 34 %] | 49 % [36 %; 63 %] | < 0,0001 | ||||||||||
| Well days D | 45 % (40 %) | 33 % (22 %) | 12 % [8 %; 17 %] | 38 % [23 %; 53 %] | < 0,0001 | ||||||||||
| Prozentsatz der Pati-enten mit mehr als 50 % Well days D | 40 % | 24 % | 16 % [8 %; 24 %] | 66 % [34 %; 98 %] | < 0,0001 | ||||||||||
| Behandlungsjahr 2 | |||||||||||||||
| Anzahl der Patienten A | 172 | 144 | |||||||||||||
| Lebensqualitätsscore B | 0,85 (0,63) | 1,26 (1,05) | 0,41 [0,23; 0,59] | 33 % [18 %; 49 %] | < 0,0001 | ||||||||||
| Well days D | 49,6 % (47,5 %) | 33,4 % (26,5 %) | 16,2 % [9,4 %; 22,9 %] | 48 % [28 %; 69 %] | < 0,0001 | ||||||||||
| Prozentsatz der Pati-enten mit mehr als 50 % Well days D | 47,1 % | 28,5 % | 18,6 % [7,5 %; 29,7 %] | 65 % [26 %; 104 %] | 0,0008 | ||||||||||
| Symptom- und medi-kamentenfreie Tage F | 45,8 % (42,6 %) | 31,7 % (24,1 %) | 14,2 % [6,0 %; 20,5 %] | 45 % [19 %; 65 %] | < 0,0001 | ||||||||||
| Behandlungsjahr 3 | |||||||||||||||
| Anzahl der Patienten A | 160 | 127 | |||||||||||||
| Lebensqualitätsscore B | 0,78 (0,60) | 1,01 (0,92) | 0,23 [0,07; 0,40] | 23 % [7 %; 40 %] | 0,0058 | ||||||||||
| Well days D | 43,0 % (41,0 %) | 30,4 % (22,0 %) | 12,6 % [5,6 %; 19,7 %] | 41 % [18 %; 65 %] | 0,0004 | ||||||||||
| Prozentsatz der Pati-enten mit mehr als 50 % Well days DE | 43 % | 24 % | 19 % (odds ratio¤ 2,4 [1,4; 4,0]) | 79 % | 0,0011 | ||||||||||
| Symptom- und medi-kamentenfreie Tage F | 34,1 % (26,6 %) | 24,1 % (14,8 %) | 10,0 % [3,3 %; 16,7 %] | 41,7 % [14 %; 69 %] | 0,0035 | ||||||||||
| Jahr 4 (Nachbeobachtung) | |||||||||||||||
| Anzahl der Patienten A | 142 | 115 | |||||||||||||
| Lebensqualitätsscore B | 0,82 (0,64) | 1,07 (0,97) | 0,25 [0,08; 0,41] | 23 % [7 %; 38 %] | 0,0041 | ||||||||||
| Well days D | 50,0 % (51,9 %) | 38,1 % (31,6 %) | 11,9 % [4,4 %; 19,4 %] | 31 % [12 %; 50 %] | 0,0020 | ||||||||||
| Prozentsatz der Pati-enten mit mehr als 50 % Well days DE | 53,1 % | 34,0 % | 19,1 % (odds ratio¤ 2,2 [1,3; 3,7]) | 56 % | 0,0031 | ||||||||||
| Symptom- und medi-kamentenfreie Tage F | 35,2 % (25,7 %) | 27,6 % (17,2 %) | 7,6 % [0,41 %; 14,8 %] | 27 % [1 %-54 %] | 0,0384 | ||||||||||
| Jahr 5 (Nachbeobachtung) | |||||||||||||||
| Anzahl der Patienten A | 137 | 104 | |||||||||||||
| Lebensqualitätsscore B | 0,69 (0,56) | 0,85 (0,85) | 0,16 [-0,01; 0,33] | 19 % [-2 %; 38 %] | 0,0587 | ||||||||||
| Well days D | 49,7 % (51,1 %) | 40,0 % (32,9 %) | 9,74 % [1,5 %; 17,9 %] | 24 % [3 %; 52 %] | 0,0203 | ||||||||||
| Prozentsatz der Pati-enten mit mehr als 50 % Well days DE | 49,5 % | 35,0 % | 14,5 % (odds ratio¤ 1,8 [1,1; 3,1]) | 41 % | 0,0280# | ||||||||||
| Symptom- und medi-kamentenfreie Tage F | 33,5 % (25,9 %) | 28,0 % (18,2 %) | 5,5 % [-2,4 %; 13,4 %] | 20 % [-8 %; 57 %] | 0,1737 | ||||||||||
*Relativer Unterschied = Absoluter Unterschied / Placebo; ¤ Odds Ratio (Chancenverhältnis) für eine aus-gezeichnete Kontrolle; # p-Wert für Odds Ratio
A Die Studie war ursprünglich auf 1 Jahr befristet. 546 von ursprünglich 634 Patienten beendeten das erste Jahr. Die Studie wurde dann um weitere 2 Jahre Behandlung mit anschließenden 2 Nachbeobachtungs-jahren verlängert. 351 Patienten, die eine repräsentative Teilmenge der ursprünglich 634 Teilnehmer dar-stellten, entschlossen sich an dieser Verlängerung teilzunehmen (74 der Patienten aus dem ersten Jahr wurde diese Verlängerung nicht angeboten, da die entsprechenden Studienzentren geschlossen wurden). Die angegebene Patientenzahl entspricht allen Patienten, von denen Patiententagebuchdaten während der Gräserpollenflugsaisons vorliegen.
B Die Lebensqualität wurde mit dem Fragebogen zur Lebensqualität bei Rhinokonjunktivitis beurteilt. Er umfasst 28 Elemente zu den Bereichen Aktivität, Schlaf, Symptome an der Nase, Symptome am Auge, allgemeine Beschwerden, praktische Probleme und Befindlichkeit. Ein höherer Score bedeutet eine schlechtere Lebensqualität. Die Skala für den Fragebogen zur Lebensqualität bei Rhinokonjunktivitis ist 0 – 6. Der Maximalwert steht für eine langanhaltende, sehr schwere Beeinträchtigung in allen Bereichen. Bei 95 % aller in der Studie aufgezeichneten Scores war der Wert ≤ 4.
C Gesamtbeurteilung: Prozentsatz der Patienten, die eine Besserung ihrer Rhinokonjunktivitis Beschwer-den in der Therapiesaison im Vergleich zu vorangegangenen Saisons berichteten.
D Well days: Prozentsatz der Tage, an denen die Patienten keinerlei Bedarfsmedikation einnahmen und einen Symptomscore von nicht größer als 2 hatten.
E Für Jahr 3 und die beiden Nachbeobachtungsjahre wurde das Chancenverhältnis (Odds Ratio) für mehr als 50 % Well days in der jeweiligen Gräserpollensaison analysiert.
F Symptom- und Medikamentenfreie Tage: Prozentsatz der Tage, an denen die Patienten keinerlei Medi-kamente einnahmen und keine Symptome hatten.
Statistisch signifikante Effekte konnten für jedes einzelne der erfassten Rhinokonjunktivitis-Symptome (lau-fende Nase, verstopfte Nase, Niesen, Nasenjucken, Fremdkörpergefühl / Rötung / Juckreiz der Augen und tränende Augen) nachgewiesen werden.
Eine Studie mit kürzerer Vorbehandlungszeit ergab eine geringere Reduktion der Symptom- und Medikamen-tenscores: Bei einer Behandlung mit GRAZAX circa 2 Monate vor und während der Gräserpollensaison wurde eine Reduktion des Symptomscores von 16 % (p = 0,071) und des Medikamentenscores von 28 % (p = 0,047) erreicht (full analysis set).
Kinder und Jugendliche
Die Kurzzeitwirksamkeit von GRAZAX bei Rhinokonjunktivitis wurde bei 238 Kindern und Jugendlichen (5 - 16 Jahren) mit einer durch Gräserpollen induzierten Rhinokonjunktivitis mit und ohne Asthma in einer randomi-sierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studie (GT-12) untersucht. Die Behandlung der Kinder mit GRAZAX wurde vor Beginn der Gräserpollensaison begonnen und über die ganze Saison fortgesetzt (Tabelle 4).
Die Langzeitwirksamkeit von GRAZAX wurde bei 812 Kindern (5-12 Jahre) mit einer klinisch relevanten durch Gräserpollen induzierten Rhinokonjunktivitis ohne klinische Anzeichen für Asthma in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multinationalen Studie (GT-21) untersucht.
Durch die tägliche Einnahme von GRAZAX über 3 Jahre wurde ein nachhaltiger Behandlungseffekt der Rhi-nokonjunktivitis-Symptome erzielt. Der Effekt auf die Rhinokonjunktivitis-Symptome zeigte sich während der gesamten 5-jährigen Studiendauer, während der 2-jährigen Nachbeobachtungsphase nach Abschluss der Be-handlung sowie am Ende der Studie. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit sind in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4. Wirksamkeit von GRAZAX bei Rhinokonjunktivitis bei Kindern
| GRAZAX | Placebo | Absoluter Unterschied [KI 95%] | Relativer Unterschied* (%) [KI 95%] | p-Wert | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| GT-12 | ||||||||||||||
| Anzahl der Patienten in der Auswer-tung | 117 | 121 | ||||||||||||
| Primäre Endpunkte | ||||||||||||||
| Rhinokonjunktivitis-Symptomscore A | 2,18 | 2,80 | 0,62 [0,10; 1,15] | 22 % [4 %; 38 %] | 0,0215 | |||||||||
| Rhinokonjunktivitis-Medi-kamentenscore B | 0,78 | 1,19 | 0,41 | 34 % | 0,0156 | |||||||||
| Wichtigste sekundäre Endpunkte | ||||||||||||||
| Rhinokonjunktivitis-Symptomscore A, Zeitraum der höchsten Pollenbe-lastung | 2,84 | 3,91 | 1,07 [0,32; 1,81] | 27 % [9 %; 43 %] | 0,0059 | |||||||||
| Rhinokonjunktivitis-Medikamenten-score B, Zeitraum der höchsten Pol-lenbelastung | 0,87 | 2,40 | 1,53 | 64 % | 0,0013 | |||||||||
| Well days C | 52 % | 42 % | 9 % [ 1 %; 17 %] | 22 % [3 %; 45 %] | 0,0225 | |||||||||
| GT-21 | ||||||||||||||
| Anzahl der Patienten im Full-Analy-sis Set (FAS) enthalten | 398 | 414 | ||||||||||||
| Sekundärer Endpunkt: Jährliche Rhinokonjunktivitis Symptome D während der Gräserpollensaison | ||||||||||||||
| Behandlungsjahr 1 | 19.4 | 25.5 | 6.1 [2.7; 9.4] | 24 % | < 0.001 | |||||||||
| Behandlungsjahr 2 | 20.3 | 28.8 | 8.4 [5.0; 11.9] | 29 % | < 0.001 | |||||||||
| Behandlungsjahr 3 | 21.9 | 31.1 | 9.23 [5.7; 12.8] | 30 % | < 0.001 | |||||||||
| Folgejahr 4 | 23.5 | 30.3 | 6.7 [3.1; 10.3] | 22 % | < 0.001 | |||||||||
| Folgejahr 5 | 19.6 | 25.5 | 5.8 [2.2; 9.4] | 23 % | 0.002 | |||||||||
| Sekundärer Endpunkt: tägliche Rhinokonjunktivitis Symptome E während der Gräserpollensaison | ||||||||||||||
| Folgejahr 5 | 15.2 | 19.5 | 4.4 [1.35; 7.40] | 22 % | 0.005 | |||||||||
| Sekundärer Endpunkt: täglicher Rhinokonjunktivitis Medikamentenscore F während der Gräserpollensaison | ||||||||||||||
| Folgejahr 5 | 4.9 | 6.7 | 1.8 [0.9; 2.7] | 27 % | < 0.001 | |||||||||
* Relativer Unterschied = |Absoluter Unterschied|/Placebo. A Symptomscore: Mittlerer täglicher Rhinokonjunktivitis-Symptomscore für jeden Patienten während der Gräserpollen-saison. Zu den Rhinokonjunktivitis-Symptomen zählten laufende Nase, verstopfte Nase, Niesen, juckende Nase, Fremdkörpergefühl / Rötung / Juckreiz der Augen sowie tränende Augen. Parametrische Analyse (quadratwurzeltrans-formierte Daten), relative Differenz der rücktransformierten adjustierten Mittelwerte B Medikamentenscore: Medianer täglicher Rhinokonjunktivitis-Medikamentenscore für jeden Patienten während der Gräserpollensaison. Die angewendeten Medikamente waren Loratadin-Tabletten, Levocabastin-Augentropfen, Bude-sonid-Nasenspray und Prednisolon-Tabletten. Nicht-parametrische Analyse, relative Differenz der Mediane. C Well days: Prozentsatz der Tage, an denen die Patienten keinerlei Bedarfsmedikation einnahmen und einen Symp-tomscore von nicht größer als 2 hatten. Parametrische Analyse (untransformierte Daten), relative Differenz der adjus-tierten Mittelwerte. D Symptome gemessen am jährlichen VAS-Score: Visueller Analogskala Score, der auf einer 100 mm Skala von keinen Symptomen bis hin zu schweren Symptomen beschreibt, “wie der Heuschnupfen in der letzten Woche empfunden wurde” (einmalige Bewertung). Parametrische Analyse, relative Differenz der eingestellten Mittelwerte. E Symptome gemessen am täglichen VAS-Score: Mittlerer täglicher visueller Analogskala Score, auf einer 100 mm Skala von keine Symptome bis hin zu schweren Symptomen, während eines Zeitraums von 14 Tagen. Parametrische Analyse (quadratisch-wurzel-transformierte Daten), relative Differenz der rück-transformierten, angepassten Mittelwerte. F Medikamentenscore: Durchschnittlicher Rhinokonjunktivitis Medikationsscore während eines Zeitraums von 14 Tagen. Parametrische Analyse (quadratisch-wurzel-transformierte Daten), relative Differenz der rück-transformierten, ange-passten Mittelwerte. | ||||||||||||||
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Der Hauptteil der Allergene in GRAZAX besteht aus Polypeptiden und Proteinen; es wird angenommen, dass sie im Lumen des Gastrointestinaltrakts und in den Geweben zu Aminosäuren und kleinen Polypeptiden ab-gebaut werden. Es ist davon auszugehen, dass keine relevante Absorption der Allergene von GRAZAX in das Gefäßsystem stattfindet. Deshalb wurden keine pharmakokinetischen Studien an Tieren oder klinische Stu-dien zur Untersuchung des pharmakokinetischen Profils und des Metabolismus von GRAZAX durchgeführt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die konventionellen Studien zur allgemeinen Toxizität an Mäusen ließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In toxikologischen Studien an Hunden führte die tägliche Gabe über 52 Wochen bei den männlichen, aber nicht bei den weiblichen Tieren zu Vaskulitis / Perivaskulitis. Es ist nicht zu erwarten, dass beim Menschen das Risiko der Entwicklung einer Vaskulitis / Perivaskulitis besteht. In einer kombinierten Fer-tilitäts- und embryonal-fötalen Entwicklungsstudie an Mäusen waren die Paarungsbereitschaft und Fertilität nicht beeinträchtigt, und es gab keine negativen fötalen Befunde. In einer prä- / postnatalen Entwicklungsstu-die war die Entwicklung der Maus normal.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Gelatine (aus Fisch gewonnen)
Mannitol
Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Aluminiumblisterstreifen mit entfernbarer Aluminiumfolie in einem Umkarton. Jeder Blisterstreifen enthält 10 Lyo-Tabletten.
Packungsgrößen: 30 (3 x 10) Lyo-Tabletten und 100 (10 x 10) Lyo-Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu besei-tigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
ACA Müller ADAG Pharma AG
Hauptstr. 99
78244 Gottmadingen
8. ZULASSUNGSNUMMER
PEI.H.11886.01.1
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Dezember 2016
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Januar 2021
10. STAND DER INFORMATION
Oktober 2025
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig.