Irbecor comp.® 300 mg/25 mg Filmtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Irbecor comp.^® 300 mg/25 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusam-mensetzung

Jede Filmtablette enthält 300 mg Irbesartan (als Irbesartanhydrochlorid x 1,5 Mol H2O) und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette.

Blass pinke, bikonvexe, kapselförmige Filmtabletten.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung der essenziellen Hyperto-nie.

Diese fixe Kombination ist indiziert bei er-wachsenen Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwen-dung

Dosierung

Irbecor comp. kann einmal täglich unabhän-gig von den Mahlzeiten eingenommen wer-den.

Eine individuelle Dosiseinstellung (Dosisti-tration) mit den Einzelsubstanzen (d.h. Ir-besartan und Hydrochlorothiazid) ist zu empfehlen.

Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden:

• Irbecor comp. 150 mg/12,5 mg kann bei Patienten angewendet werden, de-ren Blutdruck mit Hydrochlorothiazid oder Irbesartan 150 mg allein nicht aus-reichend eingestellt ist;
• Irbecor comp. 300 mg/12,5 mg kann bei Patienten angewendet werden, de-ren Blutdruck mit Irbesartan 300 mg o-der Irbecor comp. 150 mg/12,5 mg nicht ausreichend eingestellt ist.
• Irbecor comp. 300 mg/25 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit Irbecor comp. 300 mg/12,5 mg nicht ausreichend ein-gestellt ist.

Höhere Dosierungen als 300 mg Irbes-artan/25 mg Hydrochlorothiazid einmal täg-lich werden nicht empfohlen.

Wenn erforderlich, kann Irbecor comp. zu-sammen mit einem anderen blutdrucksen-kenden Arzneimittel angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Wegen seines Bestandteils Hydrochlorothi-azid wird Irbecor comp. nicht für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kre-atininclearance < 30 ml/min) empfohlen. Bei diesen Patienten sind Schleifendiuretika vorzuziehen. Bei Patienten mit einge-schränkter Nierenfunktion und einer Krea-tininclearance ≥ 30 ml/min ist keine Do-sisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Irbecor comp. ist bei Patienten mit stark ein-geschränkter Leberfunktion nicht indiziert. Thiaziddiuretika sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden. Eine Dosisanpassung von Irbecor comp. ist bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpas-sung von Irbecor comp. erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Irbecor comp. wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, da die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen sind. Es liegen keine Studien vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirk-stoffe, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen andere Sulfonamid-Derivate (Hydrochlorothiazid ist ein Sulfona-mid-Derivat)
• Zweites und drittes Schwanger-schaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)
• Stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatininclearance < 30 ml/min)
• Therapieresistente Hypokaliämie, Hy-perkalzämie
• Stark eingeschränkte Leberfunktion, biliäre Leberzirrhose und Cholestase
• Die gleichzeitige Anwendung von Irbe-cor comp. mit Aliskiren-haltigen Arz-neimitteln ist bei Patienten mit Diabe-tes mellitus oder eingeschränkter Nie-renfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypotonie - Patienten mit Volumenmangel:

Die Anwendung von Irbecor comp. wurde in seltenen Fällen mit dem Auftreten einer symptomatischen Hypotonie bei Patienten mit Bluthochdruck ohne weitere Risikofak-toren für eine Hypotonie in Verbindung ge-bracht. Erwartungsgemäß kann eine symp-tomatische Hypotonie bei Patienten mit Nat-rium- und/oder Volumenmangel durch hoch dosierte Diuretikabehandlung, salzarme Kost, Durchfall oder Erbrechen auftreten. Solche Zustände sollten vor Beginn einer Therapie mit Irbecor comp. ausgeglichen werden.

Nierenarterienstenose - Renovaskuläre Hy-pertonie:

Patienten mit bilateraler Nierenarterienste-nose oder Stenose der Nierenarterie bei Ein-zelniere, die mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten behandelt werden, ha-ben ein erhöhtes Risiko einer schweren Hy-potonie und Niereninsuffizienz. Obwohl dies für Irbecor comp. nicht belegt ist, ist ein ähnlicher Effekt zu erwarten.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nieren-transplantation:

Wenn Irbecor comp. bei Patienten mit ein-geschränkter Nierenfunktion angewendet wird, wird eine regelmäßige Kontrolle des Serumkalium-, -kreatinin- und -harnsäure-spiegels empfohlen. Es liegen keine Erfah-rungen zur Anwendung von Irbecor comp. bei Patienten kurz nach Nierentransplanta-tion vor. Irbecor comp. sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kre-atininclearance < 30 ml/min) nicht ange-wendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk-tion kann bei Anwendung von Thiaziddiure-tika eine Azotämie auftreten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und ei-ner Kreatininclearance ≥ 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Dennoch sollte diese fixe Kombination bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstö-rung (Kreatininclearance ≥ 30 ml/min, aber < 60 ml/min) mit Vorsicht angewendet wer-den.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Al-dosteron-Systems (RAAS):

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angioten-sin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliski-ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliä-mie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversa-gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Ab-schnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blo-ckade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezia-listen und unter Durchführung engmaschi-ger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektro-lytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleich-zeitig angewendet werden.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Thiaziddiuretika sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortge-schrittener Lebererkrankung nur mit Vor-sicht angewendet werden, da geringfügige Änderungen des Flüssigkeits- oder Elektro-lytspiegels zu einem Coma hepaticum füh-ren können. Bei Patienten mit eingeschränk-ter Leberfunktion liegen keine klinischen Erfahrungen mit Irbecor comp. vor.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruk-tive hypertrophe Kardiomyopathie:

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Pa-tienten mit Aorten- oder Mitralklappenste-nose oder obstruktiver hypertropher Kardio-myopathie besondere Vorsicht angezeigt.

Primärer Aldosteronismus:

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihy-pertensiva an, deren Wirkung auf der Hem-mung des Renin-Angiotensin-Systems be-ruht. Daher wird die Anwendung von Irbe-cor comp. nicht empfohlen.

Metabolische und endokrine Effekte:

Eine Therapie mit Thiaziddiuretika kann zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz führen. Unter einer Therapie mit Thiaziddi-uretika kann ein latenter Diabetes mellitus manifest werden. Irbesartan kann Hypogly-kämien induzieren, insbesondere bei Diabe-tikern. Bei Patienten, die mit Insulin oder Antidiabetika behandelt werden, sollte eine angemessene Blutzuckerüberwachung in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpas-sung des Insulins oder Antidiabetikums kann erforderlich sein, wenn dies angezeigt ist (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Erhöhung des Cholesterin- oder Trig-lyceridspiegels wurde mit einer Thiaziddi-uretika-Behandlung in Verbindung ge-bracht, wobei aber unter einer Dosis von 12,5 mg, wie in Irbecor comp. enthalten, nur geringe oder keine derartigen Effekte be-richtet wurden. Bei bestimmten Patienten kann unter Behandlung mit Thiaziddiuretika eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.

Elektrolytstörungen:

Wie bei allen Patienten unter Diuretikathe-rapie sollten in angemessenen Intervallen die Serumelektrolytspiegel bestimmt wer-den.

Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlo-rothiazid, können Störungen im Flüssig-keits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliä-mie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) hervorrufen. Warnzeichen für eine Störung im Flüssigkeits- oder Elektro-lythaushalt sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskel-schwäche, Hypotonie, Oligurie, Tachykar-die und Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts wie Übelkeit oder Erbrechen.

Obwohl sich unter Thiaziddiuretika eine Hypokaliämie entwickeln kann, kann die gleichzeitige Gabe von Irbesartan eine di-uretikainduzierte Hypokaliämie reduzieren. Das Risiko einer Hypokaliämie ist am größ-ten bei Patienten mit Leberzirrhose, Patien-ten unter forcierter Diurese, Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytzufuhr und Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Corticosteroiden oder ACTH. Umge-kehrt kann durch Irbesartan, eine Wirkkom-ponente von Irbecor comp., eine Hyperkali-ämie auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/o-der Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus.

Bei Risikopatienten wird eine entsprechende Überwachung der Serumkaliumspiegel empfohlen. Kaliumsparende Diuretika, Ka-liumpräparate oder Salzersatzpräparate, die Kalium enthalten, sollten mit Vorsicht zu-sammen mit Irbecor comp. angewendet wer-den (siehe Abschnitt 4.5).

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Irbes-artan eine diuretikainduzierte Hyponatriä-mie verringert oder verhindert. Ein Chlorid-mangel ist im Allgemeinen leicht ausgeprägt und muss nicht behandelt werden.

Thiaziddiuretika können die renale Kalzi-umausscheidung vermindern und vorüber-gehend zu einer leichten Erhöhung des Se-rumkalziumspiegels führen, auch wenn keine Störung des Kalziumstoffwechsels be-kannt ist. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Zeichen für einen versteckten Hy-perparathyreoidismus sein. Thiaziddiuretika sollten vor einer Kontrolle der Funktion der Nebenschilddrüsen abgesetzt werden.

Thiaziddiuretika erhöhen die renale Aus-scheidung von Magnesium. Dies kann eine Hypomagnesiämie hervorrufen.

Lithium:

Die Kombination von Lithium und Irbecor comp. wird nicht empfohlen (siehe Ab-schnitt 4.5).

Dopingtest:

Hydrochlorothiazid, das in diesem Arznei-mittel enthalten ist, könnte bei einem Do-pingtest zu einem positiven Analyseergebnis führen.

Allgemein:

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nie-renfunktion vorwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder vorbestehender Nie-renkrankheit einschließlich einer Nierenar-terienstenose), wurde eine Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern oder Angiotensin-IIRezeptorantagonisten, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie und selten mit einem akuten Nierenversagen in Zusam-menhang gebracht (siehe Abschnitt 4.5). Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arznei-mittel könnte ein übermäßiger Blutdruckab-fall bei Patienten mit ischämischer Kardio-myopathie oder ischämischer kardiovasku-lärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit und ohne anamnestisch bekannter Aller-gie oder Bronchialasthma auftreten, sind aber bei Patienten, bei denen dies in der Anamnese bekannt ist, eher wahrscheinlich.

Eine Verschlechterung oder Aktivierung ei-nes systemischen Lupus erythematodes wurde unter Thiaziddiuretika berichtet.

Fälle von Photosensibilitätsreaktionen wur-den nach Einnahme von Thiaziddiuretika berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn eine Photosensibilitätsreaktion während der Be-handlung auftritt, wird empfohlen, die Be-handlung zu beenden. Wenn eine weitere Einnahme des Diuretikums als notwendig erachtet wird, wird empfohlen, dem Sonnen-licht oder künstlicher UVA-Strahlung aus-gesetzte Hautpartien zu schützen.

Schwangerschaft:

Die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AII-RAs) sollte nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden. Sofern die Fortsetzung der Behand-lung mit einem AII-RA nicht als unumgäng-lich angesehen wird, sollte vor einer geplan-ten Schwangerschaft auf eine alternative an-tihypertensive Behandlung umgestellt wer-den, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft be-sitzt. Sobald eine Schwangerschaft diagnos-tiziert wurde, sollte die Behandlung mit ei-nem AII-RA sofort abgesetzt und, falls er-forderlich, mit einer alternativen antihyper-tensiven Behandlung begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.6).

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschluss-glaukom:

Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate kön-nen eine idiosynkratische Reaktion auslö-sen, die zu einem Aderhauterguss mit Ge-sichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann. Symptome beinhalten eine akut einsetzende Verringerung der Sehschärfe o-der Augenschmerzen und treten typischer-weise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Sehverlust führen. Als Erst-maßnahme ist die Arzneimitteleinnahme so schnell als möglich zu beenden. Sofortige medizinische oder chirurgische Behandlung muss möglicherweise in Erwägung gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkon-trolliert bleibt. Eine Allergie gegenüber Sul-fonamiden oder Penicillin zählt zu den Risi-kofaktoren, ein akutes Winkelverschluss-glaukom zu entwickeln (siehe Ab-schnitt 4.8).

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebs-registers wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plat-tenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entste-hung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prü-fen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patien-ten sollten mögliche vorbeugende Maßnah-men empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschrän-kung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Expo-sition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautverände-rungen sollten unverzüglich untersucht wer-den, ggf. einschließlich histologischer Un-tersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid be-richtet. Ein Lungenödem entwickelt sich ty-pischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlo-rothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Irbecor comp. ab-gesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochloro-thiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei”.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Andere Antihypertonika:

Der antihypertensive Effekt von Irbecor comp. kann durch gleichzeitige Anwendung anderer blutdrucksenkender Mittel verstärkt werden. Irbesartan und Hydrochlorothiazid (in Dosierungen bis zu 300 mg Irbes-artan/25 mg Hydrochlorothiazid) wurden problemlos mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, einschließlich Kalziumkanalblo-ckern und Betablockern angewendet. Eine Vorbehandlung mit hohen Dosen von Diure-tika kann bei Beginn der Therapie mit Irbes-artan mit oder ohne Thiaziddiuretika zu Vo-lumenmangel und zum Risiko eines Blut-druckabfalls führen, wenn der Volumen-mangel nicht zuvor ausgeglichen wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Lithium:

Ein reversibler Anstieg der Serumlithium-konzentration und deren Toxizität wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern berichtet. Für Irbesartan wurden ähnliche Wirkungen bisher sehr selten berichtet. Au-ßerdem wird die renale Lithiumclearance durch Thiaziddiuretika reduziert. Deshalb kann das Risiko einer Lithiumtoxizität durch Irbecor comp. erhöht werden. Daher wird die Kombination von Lithium und Irbecor comp. nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn sich die Kombination als not-wendig herausstellt, wird eine sorgfältige Kontrolle der Serumlithiumspiegel empfoh-len.

Arzneimittel, die den Kaliumhaushalt beein-flussen:

Der durch Hydrochlorothiazid hervorgeru-fene Kaliumverlust wird durch die kalium-sparende Wirkung von Irbesartan abge-schwächt. Es könnte jedoch erwartet wer-den, dass diese Wirkung von Hydrochloro-thiazid auf das Serumkalium durch andere Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und Hy-pokaliämie in Verbindung gebracht werden (z. B. andere kaliuretische Diuretika, Laxan-zien, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicil-lin G-Natrium), verstärkt wird. Umgekehrt kann laut Erfahrungen mit anderen Arznei-mitteln, die das Renin- Angiotensin-System hemmen, die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräpara-ten, Salzersatzpräparaten, die Kalium ent-halten, oder anderen Arzneimitteln, die eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels verur-sachen können (z. B. Heparin-Natrium), zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Eine angemessene Überwachung des Se-rumkaliums bei Risikopatienten wird emp-fohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die durch Störungen im Se-rumkaliumhaushalt beeinflusst werden:

Eine regelmäßige Kontrolle des Serumkali-ums wird bei gleichzeitiger Anwendung von Irbecor comp. mit Arzneimitteln, die durch Störungen im Serumkaliumhaushalt beein-flusst werden, empfohlen (z. B. Digitalisgly-koside, Antiarrhythmika).

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel:

Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleich-zeitig mit nichtsteroidalen entzündungshem-menden Arzneimitteln [d.h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nichtselektiven NSAIDs] an-gewendet werden, kann eine Minderung der antihypertensiven Wirkung auftreten.

Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzei-tige Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs zu einem erhöh-ten Risiko einer sich verschlechternden Nie-renfunktion, einschließlich akuten Nieren-versagens und zu einem Anstieg des Serum-kaliums besonders bei Patienten mit bereits bestehender stark eingeschränkter Nieren-funktion führen. Die gleichzeitige Anwen-dung sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen. Eine Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn und in regelmäßigen Ab-ständen während der Begleittherapie in Be-tracht gezogen werden.

Repaniglid:

Irbesartan hat das Potential, OATP1B1 zu hemmen. In einer klinischen Studie wurde berichtet, dass Irbesartan Cmax und AUC von Repaniglid (Substrat von OATP1B1) um das 1,8-Fache bzw. das 1,3-Fache er-höhte, wenn es 1 Stunde vor Repaniglid ver-abreicht wurde. In einer anderen Studie wurde keine relevante pharmakodynami-sche Wechselwirkung berichtet, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Daher kann eine Dosisanpassung der antidiabetischen Behandlung, wie z. B. mit Repaniglid, erforderlich sein (siehe Ab-schnitt 4.4).

Weitere Angaben zu Arzneimittelwechsel-wirkungen mit Irbesartan:

In klinischen Studien wurde die Pharmako-kinetik von Irbesartan nicht durch Hydroch-lorothiazid beeinflusst. Irbesartan wird hauptsächlich durch CYP2C9 und in gerin-gerem Maße durch Glukuronidierung meta-bolisiert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Irbesartan und Warfarin, einem Arzneimit-tel, das durch CYP2C9 metabolisiert wird, wurde keine signifikante pharmakokineti-sche oder pharmakodynamische Wechsel-wirkung beobachtet. Die Auswirkungen von CYP2C9-Induktoren wie Rifampicin auf die Pharmakokinetik von Irbesartan wurden nicht evaluiert. Die Pharmakokinetik von Digoxin wurde durch die gemeinsame An-wendung mit Irbesartan nicht verändert.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Weitere Angaben zu Arzneimittelwechsel-wirkungen mit Hydrochlorothiazid:

Bei gleichzeitiger Anwendung können die folgenden Interaktionen mit Thiaziddiure-tika auftreten:

Alkohol: Orthostatische Hypotonie kann verstärkt werden;

Antidiabetika (orale Antidiabetika und Insu-lin): Eine Dosisanpassung von Antidiabe-tika kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4);

Colestyramin- und Colestipol-Harze: Bei gleichzeitiger Anwendung von Anionenaus-tauscherharzen kann die Resorption von Hydrochlorothiazid beeinträchtigt sein. Irbecor comp. sollte mindestens eine Stunde vor oder vier Stunden nach diesen Arznei-mitteln eingenommen werden;

Corticosteroide, ACTH: Elektrolytverlust, insbesondere Hypokaliämie, kann verstärkt werden;

Digitalisglykoside: Eine thiazidinduzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie be-günstigt das Auftreten digitalisinduzierter Herzrhythmusstörungen (siehe Abschnitt 4.4);

Nichtsteroidale Antiphlogistika: Bei einigen Patienten kann der diuretische, natriureti-sche und blutdrucksenkende Effekt von Thi-aziddiuretika durch nichtsteroidale An-tiphlogistika reduziert

werden;

Sympathomimetika (z. B. Noradrenalin): Die Wirkung von Sympathomimetika kann vermindert werden; dies ist jedoch nicht ge-nügend ausgeprägt, um ihre Anwendung auszuschließen;

Muskelrelaxanzien, nicht depolarisierend (z. B. Tubocurarin): Die Wirkung von nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden;

Arzneimittel gegen Gicht: Eine Dosisanpas-sung von Arzneimitteln gegen Gicht kann notwendig sein, da Hydrochlorothiazid zu einem Anstieg der Harnsäure im Serum füh-ren kann. Eine Dosiserhöhung von Probene-cid oder Sulfinpyrazon kann notwendig wer-den. Die gleichzeitige Anwendung von Thi-aziddiuretika kann zu einer erhöhten Inzi-denz von Hypersensitivitätsreaktionen auf Allopurinol führen;

Kalziumsalze: Auf Grund einer verminder-ten Ausscheidung können Thiaziddiuretika zu einem Anstieg der Serumkalziumkon-zentration führen. Falls eine Verschreibung von Kalziumergänzungspräparaten oder kal-ziumsparenden Arzneimitteln (z. B. eine Vi-tamin D-Behandlung) notwendig ist, sollten die Serumkalziumkonzentration kontrolliert und die Kalziumdosis entsprechend ange-passt werden;

Carbamazepin: Die gleichzeitige Anwen-dung von Carbamazepin und Hydrochloro-thiazid wurde mit dem Risiko einer sympto-matischen Hyponatriämie in Zusammen-hang gebracht. Die Elektrolyte sollten daher bei gleichzeitiger Anwendung überwacht werden. Wenn möglich, sollte ein Diureti-kum aus einer anderen Klasse benutzt wer-den.

Andere Wechselwirkungen: Der hypergly-kämische Effekt von Betablockern und Dia-zoxid kann durch Thiazide verstärkt werden. Anticholinerge Substanzen (z. B. Atropin, Biperiden) können durch eine Verringerung der gastrointestinalen Motilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika erhö-hen. Thiazide können das Risiko von Ne-benwirkungen auf Amantadin erhöhen. Thi-azide können die renale Ausscheidung von zytotoxischen Arzneimitteln (z. B. Cyclo-phosphamid, Methotrexat) verringern und deren myelosuppressive Wirkung verstär-ken.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Schwangerschaft

Angiotensin-II Antagonisten (AII-RAs)

Die Anwendung von Angiotensin-II Anta-gonisten (AII-RAs) wird im ersten Schwan-gerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AII-Ras während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters ist kontraindi-ziert (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsrisikos nach einer Be-handlung mit einem ACE-Hemmer im ers-ten Schwangerschaftstrimester ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Ob-wohl keine epidemiologischen Daten über das Risiko mit AIIRAs vorliegen, kann ein ähnliches Risiko auch für diese Arzneimit-tel-Klasse nicht ausgeschlossen werden. Au-ßer wenn die Fortsetzung der Behandlung mit einem AII-RA als unumgänglich ange-sehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihy-pertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wurde, sollte die Behandlung mit einem AII-RA sofort abgesetzt und, falls erforderlich, mit einer Alternativbehandlung begonnen werden.

Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem AII-RA während des zweiten und dritten Trimesters fötotoxisch wirkt (Nierenfunkti-onsstörung, Oligohydramnion, Verlangsa-mung der Schädel- Ossifikation) und beim Neugeborenen toxische Wirkungen (Nieren-versagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) auslö-sen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Sollte es ab dem zweiten Schwanger-schaftstrimester zu einer Exposition mit AII-RAs gekommen sein, werden Ultraschallun-tersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AII-RAs einge-nommen haben, müssen engmaschig im Hinblick auf Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere wäh-rend des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend. Hydrochlo-rothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfu-sion und zu fetalen und neonatalen Auswir-kungen wie Ikterus, Störung des Elektrolyt-haushalts und Thrombozytopenien kom-men.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hy-poperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochloro-thiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Prä-eklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Be-handlung möglich ist, angewandt werden.

Da Irbecor comp. Hydrochlorothiazid ent-hält, wird eine Anwendung während des ers-ten Schwangerschaftstrimesters nicht emp-fohlen. Vor einer geplanten Schwanger-schaft sollte auf eine geeignete alternative Behandlung umgestellt werden.

Stillzeit

Angiotensin-II Antagonisten (AII-RAs)

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Irbecor comp. in der Stillzeit vorliegen, wird Irbecor comp. nicht empfohlen; eine alterna-tive antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei An-wendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, ins-besondere, wenn Neugeborene oder Frühge-borene gestillt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Irbesartan oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakody-namischen / toxikologischen Daten von Rat-ten zeigten, dass Irbesartan oder seine Meta-bolite in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3).

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid geht in geringen Men-gen in die Muttermilch über. Thiazid-Diure-tika, angewandt in hohen Dosen zur intensi-ven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Irbecor comp. während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Irbecor comp. während der Stillzeit ange-wandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.

Fertilität

Irbesartan hatte keinen Einfluss auf die Fer-tilität von behandelten Ratten und auf deren Nachkommen, selbst wenn es in so hohen Dosierungen gegeben wurde, dass erste An-zeichen parentaler Toxizität auftraten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Auf Grund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften ist es unwahrscheinlich, dass Irbecor comp. die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst. Beim Bedienen von Kraftfahr-zeugen oder Maschinen sollte beachtet wer-den, dass während der Behandlung eines ho-hen Blutdrucks gelegentlich Schwindel oder Schläfrigkeit auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Kombination

Von 898 hypertensiven Patienten, die in pla-cebokontrollierten Studien verschiedene Dosen Irbesartan/Hydrochlorothiazid (Do-sierungsbereich: 37,5 mg/6,25 mg bis 300 mg/25 mg) erhielten, berichteten 29,5 % der Patienten über Nebenwirkungen. Die am häufigsten genannten Nebenwirkun-gen waren Schwindel (5,6 %), Müdigkeit (4,9 %), Übelkeit/Erbrechen (1,8 %) und ab-normales Wasserlassen (1,4 %). Außerdem wurden in den Studien häufig Anstiege von Blut- Harnstoff-Stickstoff (BUN) (2,3 %), Kreatinkinase (1,7 %) und Kreatinin (1,1 %) beobachtet.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen auf-geführt, die aus Spontanmeldungen stam-men und die in

placebokontrollierten Studien beobachtet wurden.

Die Häufigkeit der nachfolgend aufgeführ-ten Nebenwirkungen ist nach folgenden Kri-terien definiert:

• sehr häufig (≥ 1/10);
• häufig (≥ 1/100, < 1/10);
• gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100);
• selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000);
• sehr selten (< 1/10.000).
• nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund-lage der verfügbaren Daten nicht ab-schätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen in placebokontrollierten Studien und Spontanmeldungen

Zusätzliche Informationen zu den Einzelkomponenten: Zusätzlich zu den oben aufgeführten

Nebenwirkungen für das Kombinationsarzneimittel können andere Nebenwirkungen, die bereits bei einer der Einzelkomponenten be-richtet wurden, auch als Nebenwirkungen bei Irbecor comp. auftreten. Die unten angeführten Tabellen 2 und 3 beschreiben die Neben-wirkungen, die mit den einzelnen Bestandteilen von Irbecor comp. berichtet wurden.

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Irbesartan allein berichtet wurden

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Hydrochlorothiazid allein berichtet wurden

Untersuchungen Nicht bekannt:

Nicht bekannt: aplastische Anämie, Knochenmarkdepression, Neutropenie/Ag-ranulozytose, hämolytische Anämie, Leukopenie, Thrombozyto-penie

Die dosisabhängigen Nebenwirkungen des Hydrochlorothiazids (insbesondere Elektro-lytstörungen) können sich durch Dosisstei-gerung von Hydrochlorothiazid verstärken.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun-gen

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epi-demiologischen Studien wurde ein kumula-tiver dosisabhängiger Zusammenhang zwi-schen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Irbecor comp. -Überdo-sierung. Der Patient sollte sorgfältig über-wacht werden und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die Behandlung richtet sich danach, wie viel Zeit seit der Einnahme verstrichen ist, und nach der Schwere der Symptome. Empfoh-len werden u.a. das Herbeiführen von Erbre-chen und/oder eine Magenspülung. Die An-wendung von Aktivkohle kann bei der Be-handlung einer Überdosierung von Nutzen sein. Serumelektrolyte und -kreatinin sollten häufig kontrolliert werden. Bei Auftreten ei-ner Hypotonie sollte der Patient in Rücken-lage gebracht und rasch eine Salz- und Vo-lumensubstitution gegeben werden.

Die wahrscheinlichsten Symptome einer Ir-besartan-Überdosierung sind vermutlich Hypotonie und Tachykardie; ebenso könnte eine Bradykardie auftreten.

Eine Überdosierung von Hydrochlorothia-zid ist verbunden mit Elektrolytverlust (Hy-pokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriä-mie) und Dehydrierung infolge exzessiver Diurese. Die häufigsten Anzeichen und Symptome für eine Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Hypokaliämie kann bei gleichzeitiger Anwendung von Di-gitalisglykosiden oder bestimmten Antiar-rhythmika zu Muskelkrämpfen und/oder ei-ner Verstärkung von Herzrhythmusstörun-gen führen.

Irbesartan ist nicht hämodialysierbar. Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß Hydro-chlorothiazid durch Hämodialyse entfernt werden kann.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angioten-sin-II –Antagonisten und Diuretika, ATC-Code: C09DA04.

Wirkmechanismus

Irbecor comp. ist eine Kombination aus ei-nem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Irbesartan, und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination die-ser beiden Komponenten zeigt einen additi-ven antihypertensiven Effekt, d.h. die Kom-bination senkt den Blutdruck in stärkerem Maße als jede der beiden Komponenten al-lein.

Irbesartan ist ein potenter, oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptorantagonist (Subtyp AT1). Es blo-ckiert erwartungsgemäß alle Wirkungen von Angiotensin II, die über den AT1-Rezeptor vermittelt werden, unabhängig vom Ur-sprung oder Syntheseweg von Angiotensin II. Der selektive Antagonismus des Angio-tensin-II (AT1)-Rezeptors führt zum An-stieg des Plasmarenin- und des Angiotensin-II-Spiegels sowie zum Abfall der Plasmaal-dosteronkonzentration. Die Serumkalium-konzentration wird durch Irbesartan allein im empfohlenen Dosisbereich bei Patienten ohne Risiko für eine Elektrolytstörung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) nicht signifi-kant beeinflusst. Irbesartan inhibiert nicht das ACE (Kininase II), ein Enzym, das An-giotensin II bildet und Bradykinin zu inakti-ven Metaboliten abbaut. Die Wirksamkeit von Irbesartan ist nicht abhängig von einer Stoffwechselaktivierung.

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiureti-kum. Der antihypertensive Wirkmechanis-mus von Thiaziddiuretika ist nicht vollstän-dig bekannt. Thiaziddiuretika beeinflussen die Elektrolyt- Reabsorption in den Nieren-tubuli, wobei sie die Natrium- und Chlorid-ausscheidung in ungefähr gleichem Maße erhöhen. Die diuretische Wirkung von Hyd-rochlorothiazid reduziert das Plasmavolu-men, erhöht die Plasmareninaktivität und die Aldosteronsekretion und infolgedessen den renalen Kalium- und Bikarbonatverlust und senkt den Serumkaliumspiegel. Vermutlich durch die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann eine gleichzeitige Anwendung von Irbesartan dem Kaliumver-lust, der mit diesen Diuretika in Zusammen-hang steht, entgegenwirken. Mit Hydrochlo-rothiazid setzt die Diurese innerhalb von 2 Stunden ein und hält ungefähr 6 bis 12 Stun-den an, wobei die maximale Wirkung nach 4 Stunden erreicht ist.

Die Kombination von Hydrochlorothiazid und Irbesartan führt über den gesamten the-rapeutischen Dosisbereich zu einer additi-ven dosisabhängigen Blutdrucksenkung. Die zusätzliche Anwendung von 12,5 mg Hydrochlorothiazid zu einmal täglich 300 mg Irbesartan bei Patienten, deren Blut-druck mit 300 mg Irbesartan allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte, führte nach Bereinigung um den Placebo-Effekt bei minimalem Blutspiegel (24 Stunden nach Anwendung der letzten Dosis) zu einer weiteren Senkung des diastolischen Blut-drucks um 6,1 mmHg. Die Kombination von 300 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlo-rothiazid führte zu einer gesamten systoli-schen/diastolischen Blutdrucksenkung von bis zu 13,6/11,5 mmHg nach Bereinigung um den Placebo-Effekt.

Ein begrenzter Umfang an klinischen Daten (7 von 22 Patienten) weist darauf hin, dass Patienten, deren Blutdruck mit der 300 mg/12,5 mg Kombination nicht ausrei-chend eingestellt ist, ansprechen können, wenn die Dosis auf 300 mg/25 mg erhöht wird. Bei diesen Patienten wurde sowohl für den systolischen Blutdruck (SBD) als auch den diastolischen Blutdruck (DBD) eine zu-sätzliche blutdrucksenkende Wirkung beo-bachtet (systolisch um 13,3 mmHg, diasto-lisch um 8,3 mmHg).

Die einmal tägliche Anwendung von 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlo-rothiazid führte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie nach Bereini-gung um den Placebo-Effekt bei minimalem Blutspiegel 24 Stunden nach Anwendung der letzten Dosis zu einer durchschnittlichen Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks von 12,9/6,9 mmHg. Die maxi-male Wirkung trat nach 3-6 Stunden ein. Ambulante Blutdruckmessungen ergaben, dass die kombinierte Anwendung von

150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlo-rothiazid einmal täglich zu einer konsisten-ten Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit einer durchschnittlichen Senkung des systo-lischen/diastolischen Blutdrucks um 15,8/10,0 mmHg über 24 Stunden nach Be-reinigung um den Placebo-Effekt führt. Der bei ambulanter Blutdruckkontrolle beobach-tete Quotient der Wirkung bei minimalem und maximalem Blutspiegel („trough-to-peak“-Wert) von Irbecor comp. 150 mg/12,5 mg betrug 100%. Der beim niedergelassenen Arzt mit Hilfe einer Blut-druckmanschette gemessene "trough-to-peak"-Effekt von Irbecor comp. 150 mg/12,5 mg bzw. Irbecor comp. 300 mg/12,5 mg betrug 68% bzw. 76%. Bei Untersuchung der 24 Stunden-Wirkung zeigte sich keine übermäßige Blutdrucksen-kung zum Zeitpunkt der maximalen Wir-kung, was für eine sichere und wirksame Blutdrucksenkung über das gesamte Dosie-rungsintervall bei einmal täglicher Anwen-dung spricht.

Bei Patienten, deren Blutdruck mit 25 mg Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte, führte die zusätzli-che Anwendung von Irbesartan zu einer wei-teren durchschnittlichen Senkung des systo-lischen/diastolischen Blutdrucks um 11,1/7,2 mmHg nach Bereinigung um den Placebo-Effekt.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbes-artan in Kombination mit Hydrochlorothia-zid ist nach der ersten Dosis feststellbar und ist innerhalb von 1-2 Wochen deutlich nach-weisbar, wobei die maximale Wirkung nach 6 - 8 Wochen erreicht ist. In Langzeitstudien hielt die Wirkung von Irbesartan/Hydroch-lorothiazid über ein Jahr an. Obwohl dies mit Irbecor comp. nicht spezifisch unter-sucht wurde, wurde ein „Rebound-Hoch-druck“ weder mit Irbesartan noch mit Hyd-rochlorothiazid beobachtet.

Der Effekt der Kombination von Irbesartan und Hydrochlorothiazid auf die Morbidität und Mortalität wurde nicht untersucht. Epi-demiologische Studien haben gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit Hydrochloro-thiazid das Risiko der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität senkt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Irbecor comp. wird durch Alter oder Geschlecht nicht beein-flusst. Wie bei anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, kommt es bei Menschen mit dunkler Haut-farbe unter Irbesartan-Monotherapie zu ei-ner geringeren Senkung des Blutdrucks. Wenn Irbesartan in Kombination mit einer niedrigen Dosis Hydrochlorothiazid (z. B. 12,5 mg täglich) angewendet wird, ist der antihypertensive Effekt bei Patienten mit dunkler und heller Hautfarbe vergleichbar.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombi-nation von Irbesartan und Hydrochlorothia-zid als Initialtherapie bei schwerer Hyperto-nie [definiert als diastolischer Blutdruck im Sitzen (SeDBD) ≥ 110 mmHg] wurde in ei-ner multizentrischen, randomisierten, dop-pelblinden, parallel-armigen Studie mit akti-ver Vergleichssubstanz über einen Zeitraum von 8 Wochen untersucht. Insgesamt 697 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 entwe-der auf Irbesartan/Hydrochlorothiazid (150 mg/12,5 mg) oder auf Irbesartan (150 mg) randomisiert. Nach einer Woche wurden die Dosen erhöht (ohne die Reaktion auf die niedrige Dosis zu bestimmen) auf Ir-besartan/Hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg bzw. Irbesartan 300 mg.

58% der Studienteilnehmer waren männlich, das Durchschnittsalter betrug 52,5 Jahre, 13% der Patienten waren 65 Jahre oder älter und nur 2% der Patienten waren 75 Jahre o-der älter. 12% der Patienten waren Diabeti-ker, 34% hatten eine Hyperlipidämie, und die häufigste kardiovaskuläre Begleiterkran-kung war stabile Angina pectoris bei 3,5% der Patienten.

Das primäre Studienziel war der Vergleich der Anteile an Patienten, deren diastolischer Blutdruck in Woche 5 der Behandlung aus-reichend kontrolliert war (SeDBD < 90 mmHg). 47,2% der Patienten, die die Kombination erhielten, erreichten den Ziel-blutdruck (SeDBD zum Zeitpunkt des mini-malen Blutspiegels < 90 mmHg) verglichen mit 33,2% der Patienten, die nur Irbesartan erhielten (p = 0,0005). Der durchschnittliche Blutdruck am Anfang der Studie betrug etwa 172/113 mmHg in beiden Behandlungsar-men. Die durchschnittliche Senkung des Blutdruckes (SeSBD/SeDBD) in der Woche 5 betrug 30,8/24,0 mmHg in der Irbes-artan/Hydrochlorothiazid-Gruppe und 21,1/19,3 mmHg in der Irbesartan-Gruppe (p < 0,0001).

Spektrum und Häufigkeit von Nebenwir-kungen waren bei den Patienten, die mit der Kombination behandelt wurden, ähnlich dem Nebenwirkungsprofil bei Patienten un-ter Monotherapie. Während der 8-wöchigen Behandlungszeit wurden in keiner Behand-lungsgruppe Synkopen beobachtet. Als Ne-benwirkungen wurden bei 0,6% (Kombina-tion) bzw. 0% der Patienten (Monotherapie) Hypotonie und bei 2,8% (Kombination) bzw. 3,1% der Patienten (Monotherapie) Schwindel beobachtet.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Al-dosteron-Systems (RAAS)

In zwei großen randomisierten, kontrollier-ten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel-misartan Alone and in combination with Ra-mipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Ne-phropathy in Diabetes]) wurde die gleichzei-tige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Pati-enten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vor-geschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropa-thie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kar-diovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliä-mie, akute Nierenschädigung und/oder Hy-potonie im Vergleich zur Monotherapie be-obachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde unter-sucht, ob die Anwendung von Aliskiren zu-sätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Di-abetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulä-rer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende uner-wünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypo-tonie, Nierenfunktionsstörung).

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epi-demiologischen Studien wurde ein kumula-tiver dosisabhängiger Zusammenhang zwi-schen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von

1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumu-lativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95% Konfidenzinter-vall: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68-4;31) für SCC. So-wohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbe-ziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition ge-genüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontroll-gruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungs-beziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100,000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Ab-schnitt 4.4).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die gleichzeitige Anwendung von Hydroch-lorothiazid und Irbesartan hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik der Einzelwirk-stoffe.

Resorption

Irbesartan und Hydrochlorothiazid sind oral wirksame Substanzen und benötigen für ihre Wirkung keine Biotransformation. Nach oraler Anwendung von Irbecor comp. be-trägt die absolute Bioverfügbarkeit von Ir-besartan 60-80% bzw. von Hydrochlorothi-azid 50-80%. Gleichzeitige Nahrungsein-nahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Irbecor comp. nicht. Die maximale Plasma-konzentration von Irbesartan ist 1,5-2 Stun-den nach oraler Anwendung erreicht, die von Hydrochlorothiazid nach 1-2,5 Stunden.

Verteilung

Die Plasmaeiweißbindung von Irbesartan beträgt etwa 96%, und die Bindung an die zellulären Blutbestandteile ist minimal. Das Verteilungsvolumen von Irbesartan beträgt 53-93 Liter. Hydrochlorothiazid ist zu 68% an Plasmaproteine gebunden und das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0,83-1,14 l/kg.

Linearität/Nicht-Linearität

Irbesartan zeigt im Dosisbereich von 10-600 mg eine lineare und dosisproportionale Pharmakokinetik. Ein unterproportionaler Anstieg der Resorption nach oraler Anwen-dung wurde bei Dosen über 600 mg beo-bachtet; der zu Grunde liegende Mechanis-mus ist unbekannt. Die Gesamtkör-perclearance und die renale Clearance be-trägt 157-176 bzw. 3,0-3,5 ml/min. Die ter-minale Eliminationshalbwertszeit von Irbes-artan beträgt 11-15 Stunden. Die Steady-State-Plasmakonzentration wird 3 Tage nach Beginn eines Dosierungsschemas mit einmal täglicher Anwendung erreicht. Nach wiederholter einmal täglicher Anwendung wird nur eine geringe Akkumulation von Ir-besartan (< 20%) beobachtet. In einer Studie wurden bei weiblichen Patienten mit Blut-hochdruck etwas höhere Plasmakonzentrati-onen von Irbesartan beobachtet. Es bestand jedoch kein Unterschied in der Halbwerts-zeit und Akkumulation von Irbesartan. Bei weiblichen Patienten ist keine Dosisanpas-sung erforderlich. Ebenso waren bei älteren Probanden (≥ 65 Jahre) die AUC- und Cmax -Werte etwas höher als bei jungen Proban-den (18-40 Jahre). Die terminale Halbwerts-zeit war jedoch nicht wesentlich verändert. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpas-sung erforderlich. Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit von Hydrochlorothia-zid beträgt 5-15 Stunden.

Biotransformation

Nach oraler oder intravenöser Anwendung von 14C-Irbesartan gehen 80-85% der Radi-oaktivität im Plasma auf unverändertes Ir-besartan zurück. Irbesartan wird durch die Leber mittels Glukuronidkonjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabo-lit ist Irbesartanglukuronid (ungefähr 6%). In vitro-Studien zeigen, dass Irbesartan in erster Linie durch das Cytochrom P450-En-zym CYP2C9 oxidiert wird; der Effekt von Isoenzym CYP3A4 ist vernachlässigbar.

Elimination

Irbesartan und seine Metaboliten werden so-wohl über die Galle als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler und nach intra-venöser Anwendung von 14C-Irbesartan werden etwa 20% der Radioaktivität im Urin, der Rest in den Faeces wiedergefun-den. Weniger als 2% der angewendeten Do-sis werden als unverändertes Irbesartan im Urin ausgeschieden. Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, sondern rasch renal eliminiert. Mindestens 61% der oralen Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverän-dert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke, jedoch nicht die Blut-Hirn-Schranke, und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-funktion oder bei Patienten unter Hämodia-lyse ist die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar. Es wird berichtet, dass die Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid bei Patienten mit einer Kreatininclearance < 20 ml/min auf 21 Stun-den ansteigt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose ist die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert. Stu-dien bei Patienten mit schweren Leberfunk-tionsstörungen wurden nicht durchgeführt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Irbesartan/Hydrochlorothiazid

Die potenzielle Toxizität der Irbes-artan/Hydrochlorothiazid- Kombination nach oraler Verabreichung wurde bei Ratten und Makaken in bis zu 6 Monate dauernden Studien untersucht. Es ergaben sich keine toxikologischen Befunde, die für den thera-peutischen Einsatz beim Menschen relevant sind. Die folgenden Veränderungen, die bei Ratten und Makaken, die eine Irbes-artan/Hydrochlorothiazid- Kombination von 10/10 bzw. 90/90 mg/kg/Tag erhielten, beo-bachtet wurden, wurden auch mit einem der beiden Arzneimittel allein beobachtet und/o-der waren Folge der Blutdrucksenkung (es wurden keine signifikanten toxikologischen Interaktionen beobachtet):

• Nierenveränderungen, charakterisiert durch einen leichten Anstieg von Ser-umharnstoff und - kreatinin, und Hy-perplasie/Hypertrophie des juxtaglo-merulären Apparates als direkte Folge der Wechselwirkung von Irbesartan mit dem Renin-Angiotensin-System;
• eine leichte Verringerung der Erythro-zytenparameter (Erythrozyten, Hämo-globin, Hämatokrit);
• Verfärbung des Magens, Ulzera und fo-kale Nekrosen der Magenschleimhaut wurden bei einigen Ratten in einer 6-Monats-Toxizitätsstudie mit Irbesartan 90 mg/kg/Tag, Hydrochlorothiazid 90 mg/kg/Tag und Irbesartan/Hydroch-lorothiazid 10/10 mg/kg/Tag beobach-tet. Diese Läsionen wurden nicht bei Makaken beobachtet;
• Verringerungen des Serumkaliumspie-gels durch Hydrochlorothiazid, die teil-weise verhindert wurden, wenn Hydro-chlorothiazid in Kombination mit Ir-besartan verabreicht wurde.

Die meisten der oben genannten Effekte scheinen auf der pharmakologischen Aktivi-tät von Irbesartan zu beruhen (Blockade der Angiotensin-II-induzierten Hemmung der Reninfreisetzung mit Stimulation der Renin-produzierenden Zellen) und treten auch mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern auf. Diese Befunde scheinen für den Einsatz therapeutischer Dosen von Irbesartan/Hyd-rochlorothiazid beim Menschen nicht rele-vant zu sein.

Bei Ratten wurden nach kombinierter Gabe von Irbesartan und Hydrochlorothiazid in für das Muttertier toxischen Dosierungen keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Die Wirkungen der Irbesartan/Hydrochloro-thiazid-Kombination auf die Fertilität wur-den in Tierversuchen nicht untersucht, da es weder bei Tieren noch bei Menschen Hin-weise auf eine Beeinträchtigung der Fertili-tät mit Irbesartan oder Hydrochlorothiazid allein gibt. Eine Beeinträchtigung der Ferti-litätsparameter wurde jedoch im Tierver-such mit einem anderen Angiotensin-II-Antagonisten allein beobachtet. Dies wurde auch mit niedrigeren Dosen dieses anderen Angiotensin-II-Antagonisten in Kombina-tion mit Hydrochlorothiazid beobachtet.

Es gab keine Hinweise auf eine mutagene o-der klastogene Wirkung der Irbesartan/Hyd-rochlorothiazid-Kombination. Das kanzero-gene Potenzial von Irbesartan und Hydroch-lorothiazid in Kombination wurde in Tier-versuchen nicht untersucht.

Irbesartan

Bei klinisch relevanten Dosen gibt es keine Hinweise auf eine anomale systemische To-xizität oder Toxizität am Zielorgan. In präk-linischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen von Irbesartan (≥ 250 mg/kg/Tag bei Ratten und ≥ 100 mg/kg/Tag bei Makaken) eine Reduzierung der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Bei sehr hohen Dosen (≥ 500 mg/kg/Tag) verursachte Irbes-artan bei Ratten und Makaken degenerative Veränderungen der Nieren (wie interstitielle Nephritis, tubuläre Hyperplasie, Basophilie der Tubuli, erhöhte Serumkonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin); dies ist ver-mutlich die Folge des blutdrucksenkenden Effektes des Arzneimittels, welcher zu einer verminderten renalen Perfusion führt. Au-ßerdem verursachte Irbesartan eine Hyper-plasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen (bei Ratten bei ≥ 90 mg/kg/Tag, bei Makaken bei ≥ 10 mg/kg/Tag). Es wurde an-genommen, dass alle diese Veränderungen auf die pharmakologischen Wirkungen von Irbesartan zurückzuführen waren. Im thera-peutischen Dosisbereich von Irbesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hy-pertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.

Es gibt keine Hinweise auf eine mutagene, klastogene oder kanzerogene Wirkung.

Die Fertilität und das Fortpflanzungsverhal-ten wurden in Studien mit männlichen und weiblichen Ratten auch bei oralen Irbes-artan-Dosierungen, die parentale Toxizität (von 50 bis 650 mg/kg/Tag) einschließlich Tod bei der höchsten Dosierung verursach-ten, nicht beeinträchtigt. Es wurde keine sig-nifikante Beeinflussung der Anzahl der Cor-pora Lutea, der Nidationen und der lebenden Föten beobachtet. Irbesartan hatte keinen Einfluss auf das Überleben, die Entwicklung und die Fortpflanzung der Nachkommen. Tierstudien zeigen, dass radioaktiv markier-tes Irbesartan in Ratten- und Kaninchen-Fö-ten nachgewiesen werden kann. Irbesartan geht in die Milch laktierender Ratten über.

Untersuchungen bei Tieren mit Irbesartan zeigten reversible toxische Wirkungen (Ver-größerung des Nierenbeckens, Hydroureter oder subkutane Ödeme) bei Föten von Rat-ten, die sich nach der Geburt zurückbildeten. Bei Kaninchen wurden nach Dosen, die zu einer deutlichen Toxizität beim Muttertier, einschließlich Tod, führten, Aborte und Re-sorption in der Frühphase festgestellt. Bei Ratten und Kaninchen wurde keine terato-gene Wirkung beobachtet.

Hydrochlorothiazid

Einige Versuchsmodelle haben den Ver-dacht auf eine genotoxische oder kanzero-gene Wirkung ergeben.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mannitol (Ph. Eur.)

Hyprolose

Hyprolose (5.0 – 16.0 % Hydroxypropoxy-Gruppen)

Poly (O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz

Talkum

Macrogol 6000

Hydriertes Rizinusöl

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonde-ren Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium): 28, 30, 56, 56 x 1, 84, 90, 98 und 100 Filmtab-letten, in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab-fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Deutschland

Telefon: (04721) 606-0

Telefax: (04721) 606-333

E-Mail: info@tad.de

8. Zulassungsnummer

89833.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 08.11.2013

Datum der Verlängerung der Zulassung: 19.02.2018

10. Stand der Information

Juni 2023

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig