Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil:

Jede Tablette enthält 26,65 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Tablette.

Pfirsichfarbene, bikonvexe, oval geformte Tablette mit Prägung, auf der einen Seite ein Herz und auf der anderen Seite die Zahl 2775.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Zur Behandlung der essenziellen Hypertonie.

Diese fixe Kombination ist indiziert bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kann ein Mal täglich unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Eine individuelle Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzelsubstanzen (d.h. Irbesartan und Hydrochlorothiazid) ist zu empfehlen.

Wenn klinisch vertre Kombination in E

Irbesarta

r, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe

ng gezogen werden:

rochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg kann bei Patienten angewendet werden,

deren Blutdruck mit Hydrochlorothiazid oder Irbesartan 150 mg allein nicht ausreichend

eingestellt ist;

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit Irbesartan 300 mg oder Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS 150 mg/12,5 mg nicht ausreichend eingestellt ist.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg nicht ausreichend eingestellt ist.

Höhere Dosierungen als 300 mg Irbesartan/25 mg Hydrochlorothiazid ein Mal täglich werden nicht empfohlen.

Wenn erforderlich, kann Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS zusammen mit einem anderen blutdrucksenkenden Arzneimittel angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschränkte Nierenfunktion : Wegen seines Bestandteils Hydrochlorothiazid wird Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS nicht für Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung

(Kreatininclearance < 30 ml/min) empfohlen. Bei diesen Patienten sind Schleifendiuretika vorzuziehen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatininclearance > 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion : Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht indiziert. Thiaziddiuretika sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden. Eine Dosisanpassung von Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ist bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten : Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS erforderlich.

Pädiatrische Patienten : Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

4.3

siehe

st ein Sulfonamid-

■ ■ ■ ■

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, einen der sonstigen Bestandteile ( Abschnitt 6.1) oder gegen andere Sulfonamid-Derivate (Hydrochlorothiazid i Derivat)

Zweites und drittes Schwangerschaf­tstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) Stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatininclearance < 30 ml/min) Therapieresistente Hypokaliämie, Hyperkalzämie

Stark eingeschränkte Leberfunktion, biliäre Leberzirrhose und Cholestase

4.4

Hypotonie – Patienten mit Volumenmangel : Die Anwendung von Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wurde in seltenen Fällen mit dem Auftreten einer symptomatischen Hypotonie bei Patienten mit Bluthochdruck ohne weitere Risikofaktoren für eine Hypotonie in Verbindung gebracht. Erwartungsgemäß kann eine symptomatische Hypotonie bei Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel durch hoch dosierte Diuretikabehan­dlung, salzarme Kost, Durchfall oder Erbrechen auftreten. Solche Zustände sollten vor Beginn einer Therapie mit Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ausgeglichen werden.

Nierenarterien­stenose -

oder Stenose der Nie oder Angiotensin-II-schweren Hyp

askuläre Hypertonie : Patienten mit bilateraler Nierenarterien­stenose erie bei Einzelniere, die mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern eptor-Antagonisten behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko einer

und Niereninsuffizienz. Obwohl dies für Irbesartan Hydrochlorothi­azide BMS

nicht belegt ist, ist ein ähnlicher Effekt zu erwarten.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplan­tation : Wenn Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet wird, wird eine regelmäßige Kontrolle des Serumkalium-, -kreatinin- und -harnsäurespiegels empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bei Patienten kurz nach Nierentransplan­tation vor. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatininclearance < 30 ml/min) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann bei Anwendung von Thiaziddiuretika eine Azotämie auftreten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatininclearance > 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Dennoch sollte diese fixe Kombination bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktion­sstörung (Kreatininclearance > 30 ml/min, aber < 60 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden.

Eingeschränkte Leberfunktion : Thiaziddiuretika sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung nur mit Vorsicht angewendet werden, da geringfügige Änderungen des Flüssigkeits- oder Elektrolytspiegels zu einem Coma hepaticum führen können. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine klinischen Erfahrungen mit Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS vor.

Aorten- und Mitralklappen­stenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie : Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappen­stenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

Primärer Aldosteronismus : Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS nicht empfohlen.

Metabolische und endokrine Effekte : Eine Therapie mit Thiaziddiuretika kann zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz führen. Bei Diabetikern ist unter Umständen eine Anpassung der Insulindosis oder der Dosierung von oralen Antidiabetika erforderlich. Unter einer Therapie mit Thiaziddiuretika kann ein latenter Diabetes mellitus manifest werden.

Eine Erhöhung des Cholesterin- oder Triglyceridspiegels wurde mit einer Thiaziddiuretika-Behandlung in Verbindung gebracht, wobei aber unter einer Dosis von 12,5 mg, wie in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS enthalten, nur geringe oder keine derartigen Effekte berichtet wurden. Bei bestimmten Patienten kann unter Behandlung mit Thiaziddiuretika eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.

Elektrolytstörun­gen : Wie bei allen Patienten unter Diuretikatherapie sollten in angemessenen Intervallen die Serumelektrolyt­spiegel bestimmt werden.

Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) hervorrufen.

Warnzeichen für eine Störung im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind Mundtrockenhe­it, Durst,

Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelschwäche, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts wie Übelkeit oder Erbrechen.

Obwohl sich unter Thiaziddiuretika eine Hypokaliämie entwickeln kann, kann die gleichzeitige Gabe von Irbesartan eine diuretikainduzierte Hypokaliämie reduzieren. Das Risiko einer Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, Patienten unter forcierter Diurese, Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytzufuhr und Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Corticosteroiden oder ACTH. Umgekehrt kann durch Irbesartan, eine Wirkkomponente von Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, eine Hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus. Bei Risikopatienten wird eine entsprechende Überwachung der Serumkaliumspiegel empfohlen. Kaliumsparende

Diuretika, Kaliumpräparate oder Salzersatzpräpa­rate, die Kalium enthalten, sollten mit Vorsicht zusammen mit Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es gibt keine

ise darauf, dass Irbesartan eine diuretikainduzierte Hyponatriämie verringert oder verhindert. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen leicht ausgeprägt und muss nicht behandelt werden. Thiaziddiuretika können die renale Kalziumausscheidung vermindern und vorübergehend zu einer leichten Erhöhung des Serumkalziumspi­egels führen, auch wenn keine Störung des Kalziumstoffwechsels bekannt ist. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Zeichen für einen versteckten Hyperparathyre­oidismus sein. Thiaziddiuretika sollten vor einer Kontrolle der Funktion der Nebenschilddrüsen abgesetzt werden.

Thiaziddiuretika erhöhen die renale Ausscheidung von Magnesium. Dies kann eine Hypomagnesiämie hervorrufen.

Lithium : Die Kombination von Lithium und Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dopingtest : Hydrochlorothiazid, das in diesem Arzneimittel enthalten ist, könnte bei einem Dopingtest zu einem positiven Analyseergebnis führen.

Allgemein : Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder vorbestehender Nierenkrankheit einschließlich einer Nierenarterien­stenose), wurde eine Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantago­nisten, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie und selten mit einem akuten Nierenversagen in Zusammenhang gebracht. Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Überempfindlichke­itsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit und ohne anamnestisch bekannter Allergie oder Bronchialasthma auftreten, sind aber bei Patienten, bei denen dies in der Anamnese bekannt ist, eher wahrscheinlich.

Eine Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter Thiaziddiuretika berichtet.

Fälle von Photosensibilitätsre­aktionen wurden nach Einnahme von Thiaziddiuretika berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn eine Photosensibilitätsre­aktion während der Behandlung auftritt, wird empfohlen,die Behandlung zu beenden. Wenn eine weitere Einnahme des Diuretikums als notwendig erachtet wird, wird empfohlen, dem Sonnenlicht oder künstlicher UVA-Strahlung ausgesetzte Hautpartien zu schützen.

Schwangerschaft: Die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptorantago­nisten (AII-RAs) sollte nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem AII-RA nicht als unumgänglich angesehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wurde, sollte die Behandlung mit einem AII-RA sofort abgesetzt und, falls erforderlich, mit einer alternativen antihypertensiven Behandlung begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.6).

Lactose: Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseInto­leranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Andere Antihypertonika : Der antihypertensive Effekt von Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kann durch gleichzeitige Anwendung anderer blutdrucksenkender Mittel verstärkt werden. Irbesartan und Hydrochlorothiazid (in Dosierungen bis zu 300 mg Irbesartan/25 mg Hydrochlorothiazid) wurden problemlos mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, einschließlich Kalziumkanalbloc­kern und

Betablockern angewendet. Eine Vorbehandlung mit hohen Dosen von Diuretika kann bei Beginn der Therapie mit Irbesartan mit oder ohne Thiaziddiuretika zu Volumenmangel und zum Risiko eines

Blutdruckabfalls führen, wenn der Volumenmangel nicht zuvor ausgeglichen wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Lithium : Ein reversibler Anstieg der Serumlithiumkon­zentration und deren Toxizität wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern berichtet. Für Irbesartan wurden ähnliche Wirkungen bisher sehr selten berichtet. Außerdem wird die renale Lithiumclearance durch Thiaziddiuretika reduziert. Deshalb kann das Risiko einer Lithiumtoxizität durch Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS erhöht werden. Daher wird die Kombination von Lithium und Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn sich die Kombination als notwendig herausstellt, wird eine sorgfältige Kontrolle der Serumlithiumspiegel empfohlen.

Arzneimittel, die den Kaliumhaushalt beeinflussen : Der durch Hydrochlorothiazid hervorgerufene Kaliumverlust wird durch die kaliumsparende Wirkung von Irbesartan abgeschwächt. Es könnte jedoch erwartet werden, dass diese Wirkung von Hydrochlorothiazid auf das Serumkalium durch andere Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und Hypokaliämie in Verbindung gebracht werden (z. B. andere kaliuretische Diuretika, Laxanzien, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G-Natrium), verstärkt wird. Umgekehrt kann laut Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die das ReninAngiotensin-System hemmen, die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, Salzersatzpräpa­raten, die Kalium enthalten, oder anderen Arzneimitteln, die eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels verursachen können (z. B. Heparin-Natrium), zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Eine angemessene Überwachung des Serumkaliums bei Risikopatienten wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die durch Störungen im Serumkaliumhaushalt beeinflusst werden : Eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliums wird bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die durch Störungen im Serumkaliumhaushalt beeinflusst werden, empfohlen (z. B. Digitalisglykoside, Antiarrhythmika).

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel : Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit nichtsteroidalen entzündungshem­menden Arzneimitteln [d.h. selektiven COX-2 Hemmern, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nichtselektiven NSAIDs] angewendet werden, kann eine Minderung der antihypertensiven Wirkung auftreten.

Wie bei ACE Hemmern kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechternden Nierenfunktion, einschließlich akuten Nierenversagens und zu einem Anstieg des Serumkaliums besonders bei Patienten mit bereits bestehender stark eingeschränkter Nierenfunktion führen. Die gleichzeitige Anwendung sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen. Eine Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Begleittherapie in Betracht gezogen werden.

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Weitere Angaben zu Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Irbesartan : In klinischen Studien wurde die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht durch Hydrochlorothiazid beeinflusst. Irbesartan wird hauptsächlich durch CYP2C9 und in geringerem Maße durch Glukuronidierung metabolisiert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Irbesartan und Warfarin, einem Arzneimittel, das durch CYP2C9 metabolisiert wird, wurde keine signifikante pharmakokinetische oder pharmakodynamische

Wechselwirkung beobachtet. Die Auswirkungen von CYP2C9-Induktoren wie Rifampicin auf die Pharmakokinetik von Irbesartan wurden nicht evaluiert. Die Pharmakokinetik von Digoxin wurde durch die gemeinsame Anwendung mit Irbesartan nicht verändert.

Weitere Angaben zu Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Hydrochlorothiazid : Bei gleichzeitiger Anwendung können die folgenden Interaktionen mit Thiaziddiuretika auftreten:

Alkohol: Orthostatische

nie kann verstärkt werden;

Antidiabetika (orale Antidiabetika und Insulin): Eine Dosisanpassung von Antidiabetika kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4);

Cholestyramin- und Colestipol-Harze: Bei gleichzeitiger Anwendung von Anionenaustau­scherharzen kann die Resorption von Hydrochlorothiazid beeinträchtig­t sein;

Corticosteroide, ACTH: Elektrolytverlust, insbesondere Hypokaliämie, kann verstärkt werden;

Digitalisglyko­side: Eine thiazidinduzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie begünstigt das Auftreten digitalisindu­zierter Herzrhythmusstörun­gen (siehe Abschnitt 4.4);

Nichtsteroidale Antiphlogistika: Bei einigen Patienten kann der diuretische, natriuretische und blutdrucksenkende Effekt von Thiaziddiuretika durch nichtsteroidale Antiphlogistika reduziert werden;

Sympathomimetika (z. B. Noradrenalin): Die Wirkung von Sympathomimetika kann vermindert werden; dies ist jedoch nicht genügend ausgeprägt, um ihre Anwendung auszuschließen;

Muskelrelaxanzien, nicht depolarisierend (z. B. Tubocurarin): Die Wirkung von nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden;

Arzneimittel gegen Gicht: Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln gegen Gicht kann notwendig sein, da Hydrochlorothiazid zu einem Anstieg der Harnsäure im Serum führen kann. Eine Dosiserhöhung von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig werden. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann zu einer erhöhten Inzidenz von Hypersensitivitätsre­aktionen auf Allopurinol führen;

Kalziumsalze: Auf Grund einer verminderten Ausscheidung können Thiaziddiuretika zu einem Anstieg der Serumkalziumkon­zentration führen. Falls eine Verschreibung von Kalziumergänzun­gspräparaten oder kalziumsparenden Arzneimitteln (z. B. eine Vitamin D-Behandlung) notwendig ist, sollten die Serumkalziumkon­zentration kontrolliert und die Kalziumdosis entsprechend angepasst werden;

Andere Wechselwirkungen: Der hyperglykämische Effekt von Betablockern und Diazoxid kann durch

nen durch eine leerung die enwirkungen auf

Thiazide verstärkt werden. Anticholinerge Substanzen (z. B. Atropin, Biperiden) kö Verringerung der gastrointestinalen Motilität und eine Verlangsamung der Magenen

Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika erhöhen. Thiazide können das Risiko v Amantadin erhöhen. Thiazide können die renale Ausscheidung von zytotoxisc (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat) verringern und deren myelosuppressive

Arzneimitteln irkung verstärken.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Die Anwendung von Angiotensin-II Antagonisten (AII- wird im ersten Schwangerschaf­tstrimester nicht empfohlen (siehe itt 4.4). Die Anwendung von AII-RAs

während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters ist kontraindiziert (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsri­sikos nach einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer im ersten Schwangerschaf­tstrimester ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Obwohl keine epidemiologischen Daten über das Risiko mit AII-RAs vorliegen, kann ein ähnliches Risiko auch für diese Arzneimittel-Klasse nicht ausgeschlossen werden. Außer wenn die Fortsetzung der Behandlung mit einem AII-RA als unumgänglich angesehen

wird, sollte vor einer gepl

hwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wurde, sollte die Behandlung mit einem AII-RA sofort abgesetzt und falls erforderlich mit einer Alternativbehan­dlung begonnen werden.

Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem AII-RA während des zweiten und dritten Trimesters fötotoxisch wirkt (Nierenfunkti­onsstörung, Oligohydramnion, Verlangsamung der SchädelOssifi­kation) und beim Neugeborenen toxische Wirkungen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) auslösen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Sollte es ab dem zweiten Schwangerschaf­tstrimester zu einer Exposition mit AII-RAs gekommen sein, werden Ultraschallun­tersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AII-RAs eingenommen haben, müssen engmaschig im Hinblick auf Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Thiaziddiuretika passieren die Plazentaschranke und sind im Nabelschnurblut nachweisbar. Sie können zu einer erniedrigten Durchblutung der Plazenta, zu Elektrolytstörungen beim Föten und möglicherweise auch zu anderen Reaktionen führen, die bei Erwachsenen auftraten. Fälle von Thrombozytopenie bei Neugeborenen sowie Gelbsucht bei Föten oder Neugeborenen wurden im Zusammenhang mit einer Thiazidtherapie der Mutter berichtet. Da Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS Hydrochlorothiazid enthält, wird eine Anwendung während des ersten

Schwangerschaf­tstrimesters nicht empfohlen. Vor einer geplanten Schwangerschaft sollte auf eine geeignete alternative Behandlung umgestellt werden.

Stillzeit:

Da keinerlei Information über die Anwendung von Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS während der Stillzeit vorhanden ist, wird die Anwendung von Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS nicht empfohlen und es sollte eine alternative Behandlung vorgezogen werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil während der Stillzeit, insbesondere jedoch während der Stillzeit von Neugeborenen und Frühgeborenen, besitzt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Auf Grund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS diese Fähigkeit beeinflusst. Beim Bedienen von Kraftfahrzeugen oder Maschinen sollte beachtet werden, dass während der Behandlung eines hohen Blutdrucks gelegentlich Schwindel oder Schläfrigkeit auftreten können.

4.8 nebenwirkungen

Irbesartan/Hy­drochlorothia­zid Kombination:

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die aus Spontanmeldungen stammen und die in Placebo-kontrollierten Studien mit 898 hypertensiven Patienten, die verschiedene Dosen erhielten (Dosierungsbereich: 37,5 mg/6,25 mg bis 300 mg/25 mg Irbesartan/ Hydrochlorothi­azid), beobachtet wurden.

Die Häufigkeit der nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen ist nach folgenden Kriterien definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

* Die Häufigkeit für Nebenwirkungen, die aus Spontameldungen bekannt wurden, wird als „Unbekannt“ beschrieben.

Zusätzliche Informationen zu den Einzelkomponenten : Zusätzlich zu den oben Nebenwirkungen für das Kombinationsar­zneimittel können andere Nebenwir

einer der Einzelkomponenten berichtet wurden, auch als Nebenwirkunge Hydrochlorothiazide BMS auftreten. Die unten angeführten Tabellen 2 Nebenwirkungen, die mit den einzelnen Bestandteilen von Irbesartan berichtet wurden.

hrten

, die bereits bei esartan eschreiben die

ochlorothiazide BMS

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Irbesartan allein berichtet wurden

Allgemeine Erkrankungen und Gelegentlich: Brustschmerzen

Beschwerden am

Anwendungsort

Tabelle 3: Nebenwirkungen (ungeachtet ihr

allei

von

usammenhangs mit dem Arzneimittel) die bei der ichtet wurden

Allgemeine Erkrankungen und Unbekannt: Fieber Beschwerden am

Anwendungsort:

Leber- und

Gallenerkrankun­gen:

Unbekannt: Gelbsucht (intrahepatischer cho

Ikterus) Q

Psychiatrische Erkrankungen: Unbekannt:Depres­sion, Schlafstörungen

Die dosisabhängigen Nebenwirkungen des Hydrochlorothiazids (insbesondere Elektrolytstörun­gen) können sich durch Dosissteigerung von Hydrochlorothiazid verstärken.

4.9 Überdosierung

Es gibt keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer rbesartan Hydrochlorothiazide BMS-Überdosierung. Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden und die Behandlung sollte

symptomatisch und unterstützend sein. Die Behan Einnahme verstrichen ist, und nach der Schwere d

ichtet sich danach, wie viel Zeit seit der ptome. Empfohlen werden u.a. das

werden.

Herbeiführen von Erbrechen und/oder eine Ma der Behandlung einer Überdosierung von N

kontrolliert werden. Bei Auftreten einer eine Salz- und Volumensubsti­tution geg

spülung. Die Anwendung von Aktivkohle kann bei sein. Serumelektrolyte und -kreatinin sollten häufig nie sollte der Patient in Rückenlage gebracht und rasch

Die wahrscheinlichsten Symptome einer Irbesartan-Überdosierung sind vermutlich Hypotonie und Tachykardie; ebenso könnte eine Bradykardie auftreten.

Eine Überdosierung von Hydrochlorothiazid ist verbunden mit Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hypiämie) und Dehydrierung infolge exzessiver Diurese. Die häufigsten Anzeichen und Sy e für eine Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Hypokaliämie kann bei gleichzeier Anwendung von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika zu Muskelkrämpfen und/oder einer Verstärkung von Herzrhythmusstörun­gen führen.

Irbesartan ist nicht hämodialysierbar. Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt werden kann.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Angiotensin-II -Antagonisten, Kombinationen ATC-Code: C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptorantago­nisten, Irbesartan, und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser beiden Komponenten zeigt einen additiven antihypertensiven Effekt, d.h. die Kombination senkt den Blutdruck in stärkerem Maße als jede der beiden Komponenten allein.

Irbesartan ist ein potenter, oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptorantagonist (Subtyp AT1). Es blockiert erwartungsgemäß alle Wirkungen von Angiotensin II, die über den AT1-Rezeptor vermittelt werden, unabhängig vom Ursprung oder Syntheseweg von Angiotensin II. Der selektive Antagonismus des Angiotensin-II (AT1-)-Rezeptors führt zum Anstieg des Plasmarenin- und des Angiotensin-II-Spiegels sowie zum Abfall der Plasmaaldoste­ronkonzentrati­on. Die Serumkaliumkon­zentration wird durch Irbesartan allein im empfohlenen Dosisbereich bei Patienten ohne Risiko für eine Elektrolytstörung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) nicht signifikant beeinflusst. Irbesartan inhibiert nicht das ACE (Kininase II), ein Enzym, das Angiotensin II bildet und Bradykinin zu inaktiven Metaboliten abbaut. Die Wirksamkeit von Irbesartan ist nicht abhängig von einer Stoffwechselak­tivierung.

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der antihypertensive Wirkmechanismus von

Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiaziddiuretika beeinflussen die Elektrolyt-

Reabsorption in den Nierentubuli, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in ungefähr gleichem Maße erhöhen. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid reduziert das Plasmavolumen, erhöht die Plasmareninak­tivität und die Aldosteronsekretion renalen Kalium- und Bikarbonatverlust und senkt den Serumkaliumspiegel.

infolgedessen den utlich durch die

Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann eine gleichzeitinwendung von Irbesartan dem Kaliumverlust, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht, entgegenwirken. Mit Hydrochlorothiazid setzt die Diurese innerhalb von 2 Stunden ein und hält ungefähr 6 bis 12 Stunden an, wobei die maximale Wirkung nach 4 Stunden erreicht ist.

Die Kombination von Hydrochlorothiazid und Irbesartan Dosisbereich zu einer additiven dosisabhängigen Blutdru

rt über den gesamten therapeutischen enkung. Die zusätzliche Anwendung von artan bei Patienten, deren Blutdruck mit

12,5 mg Hydrochlorothiazid zu ein Mal täglich 300 300 mg Irbesartan allein nicht ausreichend gesenkt Placebo-Effekt bei minimalem Blutspiegel (24 Stun weiteren Senkung des diastolischen Blutdrucks um 6,1 mmHg. Die Kombination von 300 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid führte zu einer gesamten systolischen/di­astolischen Blutdrucksenkung von bis zu 13,6/11,5 mmHg nach Bereinigung um den Placebo-Effekt.

erden konnte, führte nach Bereinigung um den en nach Anwendung der letzten Dosis) zu einer

Ein begrenzter Umfang an klinischen Daten (7 von 22 Patienten) weist darauf hin, dass Patienten, deren Blutdruck mit der 300 mg/12,5 mg Kombination nicht ausreichend eingestellt ist, ansprechen können, wenn die Dosis auf 300 mg/25 mg erhöht wird. Bei diesen Patienten wurde sowohl für den systolischen Blutdruck (SBD) als auch den diastolischen Blutdruck (DBD) eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung beobachtet (systolisch um 13,3 mmHg, diastolisch um 8,3 mmHg).

Die ein Mal tägliche Anwendung von 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid führte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie nach Bereinigung um den Placebo-Effekt bei minimalem Blutspiegel 24 Stunden nach Anwendung der letzten Dosis zu einer durchschnittlichen Senkung des systolischen/di­astolischen Blutdrucks von 12,9/6,9 mmHg. Die maximale Wirkung trat nach 3–6 Stunden ein. Ambulante Blutdruckmessungen ergaben, dass die kombinierte Anwendung von 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid ein Mal täglich zu einer konsistenten Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit einer durchschnittlichen Senkung des systolischen/di­astolischen Blutdrucks um 15,8/10,0 mmHg über 24 Stunden nach Bereinigung um den Placebo-Effekt führt. Der bei ambulanter Blutdruckkontrolle beobachtete Quotient der Wirkung bei minimalem und maximalem Blutspiegel („trough-to-peak“-Wert) von Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg betrug 100%. Der beim niedergelassenen Arzt mit Hilfe einer Blutdruckmanschette gemessene „trough-to-peak“-Effekt von Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg bzw. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg betrug 68% bzw. 76%. Bei Untersuchung der 24 Stunden-Wirkung zeigte sich keine übermäßige Blutdrucksenkung zum Zeitpunkt der maximalen Wirkung, was für eine sichere und wirksame Blutdrucksenkung über das gesamte Dosierungsintervall bei ein Mal täglicher Anwendung spricht.

Bei Patienten, deren Blutdruck mit 25 mg Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte, führte die zusätzliche Anwendung von Irbesartan zu einer weiteren durchschnittlichen Senkung des systolischen/di­astolischen Blutdrucks um 11,1/7,2 mmHg nach Bereinigung um den Placebo-Effekt.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid ist nach der ersten Dosis feststellbar und ist innerhalb von 1–2 Wochen deutlich nachweisbar, wobei die maximale Wirkung nach 6 – 8 Wochen erreicht ist. In Langzeitstudien hielt die Wirkung von Irbesartan/Hy­drochlorothia­zid über ein Jahr an. Obwohl dies mit Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS nicht spezifisch untersucht wurde, wurde ein „Rebound-Hochdruck“ weder mit Irbesartan noch mit Hydrochlorothiazid beobachtet.

Der Effekt der Kombination von Irbesartan und Hydrochlorothiazid auf die Morbidität und Mortalität wurde nicht untersucht. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit Hydrochlorothiazid das Risiko der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität senkt.

Die Wirksamkeit von Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS wird durch Alter oder Geschlecht nicht beeinflusst. Wie bei anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, kommt es bei Menschen mit dunkler Hautfarbe unter Irbesartan-Monotherapie zu einer geringeren Senkung des Blutdrucks. Wenn Irbesartan in Kombination mit einer niedrigen Dosis Hydrochlorothiazid (z. B. 12,5 mg täglich) angewendet wird, ist der antihypertensive Effekt bei Patienten mit dunkler und heller Hautfarbe vergleichbar.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS als Initialtherapie bei schwerer Hypertonie [definiert als diastolischer Blutdruck im Sitzen (SeDBD) > 110 mmHg] wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, parallel-armigen Studie mit aktiver Vergleichssubstanz über einen Zeitraum von 8 Wochen untersucht. Insgesamt 697 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 entweder auf Irbesartan/Hy­drochlorothia­zid (150 mg/12,5 mg) oder auf Irbesartan (150 mg) randomisiert. Nach einer Woche wurden die Dosen erhöht (ohne die Reaktion auf die niedrige Dosis zu bestimmen) auf Irbesartan/Hy­drochlorothia­zid 300 mg/25 mg bzw. Irbesartan 300 mg.

58% der Studienteilnehmer waren männlich, das Durchschnittsalter betrug 52,5 Jahre, 13% der Patienten waren 65 Jahre oder älter und nur 2% der Patienten waren 75 Jahre oder älter. 12% der Patienten waren Diabetiker, 34% hatten eine Hyperlipidämie, und die häufigste kardiovaskuläre

Begleiterkrankung war stabile

pectoris bei 3,5% der Patienten.

Das primäre Studienziel w

ergleich der Anteile an Patienten, deren diastolischer Blutdruck in

Woche 5 der Behandlung ausreichend kontrolliert war (SeDBD < 90 mmHg). 47,2% der Patienten, die die Kombination erhielten, erreichten den Zielblutdruck (SeDBD zum Zeitpunkt des minimalen

Blutspiegels < 90 (p = 0,0005). Der

Hg) verglichen mit 33,2% der Patienten, die nur Irbesartan erhielten chschnittliche Blutdruck am Anfang der Studie betrug etwa 172/113 mmHg in

beiden Behandlungsarmen. Die durchschnittliche Senkung des Blutdruckes (SeSBD/SeDBD) in der Woche 5 betrug 30,8/24,0 mmHg in der Irbesartan/Hy­drochlorothia­zid-Gruppe und 21,1/19,3 mmHg in der Irbesartan-Gruppe (p < 0,0001).

Spektrum und Häufigkeit von Nebenwirkungen waren bei den Patienten, die mit der Kombination behandelt wurden, ähnlich dem Nebenwirkungsprofil bei Patienten unter Monotherapie. Während der 8-wöchigen Behandlungszeit wurden in keiner Behandlungsgruppe Synkopen beobachtet. Als Nebenwirkungen wurden bei 0,6% (Kombination) bzw. 0% der Patienten (Monotherapie) Hypotonie und bei 2,8% (Kombination) bzw. 3,1% der Patienten (Monotherapie) Schwindel beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die gleichzeitige Anwendung von Hydrochlorothiazid und Irbesartan hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik der Einzelwirkstoffe.

Irbesartan und Hydrochlorothiazid sind oral wirksame Substanzen und benötigen für ihre Wirkung keine Biotransformation. Nach oraler Anwendung von Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Irbesartan 60–80% bzw. von Hydrochlorothiazid 50–80%.

Gleichzeitige Nahrungseinnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS nicht. Die maximale Plasmakonzentration von Irbesartan ist 1,5–2 Stunden nach oraler Anwendung erreicht, die von Hydrochlorothiazid nach 1–2,5 Stunden.

Die Plasmaeiweißbindung von Irbesartan beträgt etwa 96%, und die Bindung an die zellulären Blutbestandteile ist minimal. Das Verteilungsvolumen von Irbesartan beträgt 53–93 Liter.

Hydrochlorothiazid ist zu 68% an Plasmaproteine gebunden und das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0,83–1,14 l/kg.

Irbesartan zeigt im Dosisbereich von 10–600 mg eine lineare und dosisproportionale Pharmakokinetik. Ein unterproportionaler Anstieg der Resorption nach oraler Anwendung wurde bei Dosen über 600 mg beobachtet; der zu Grunde liegende Mechanismus ist unbekannt. Die Gesamtkörpercle­arance und die renale Clearance beträgt 157–176 bzw. 3,0–3,5 ml/min. Die terminale Eliminationshal­bwertszeit von Irbesartan beträgt 11–15 Stunden. Die Steady-State-Plasmakonzentration wird 3 Tage nach Beginn eines Dosierungsschemas mit ein Mal täglicher Anwendung erreicht. Nach wiederholter ein Mal täglicher Anwendung wird nur eine geringe Akkumulation von Irbesartan (< 20%) beobachtet. In einer Studie wurden bei weiblichen Patienten mit Bluthochdruck etwas höhere Plasmakonzentra­tionen von Irbesartan beobachtet. Es bestand jedoch kein Unterschied in der Halbwertszeit und Akkumulation von Irbesartan. Bei weiblichen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Ebenso waren bei älteren Probanden (> 65 Jahre) die AUC- und Cmax -Werte etwas höher als bei jungen Probanden (18–40 Jahre). Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht wesentlich verändert. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 5–15 Stunden.

Nach oraler oder intravenöser Anwendung von 14C-I Plasma auf unverändertes Irbesartan zurück. Irbesart

artan gehen 80–85% der Radioaktivität im ird durch die Leber mittels

Glukuronidkon­jugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist Irbesartanglu­kuronid (ungefähr 6%). In vitro -Studien zeigen, dass Irbesartan in erster Linie durch das

Cytochrom P450-Enzym CYP2C9 oxidiert wird; der Effekt von Isoenzym CYP3A4 ist vernachlässigbar. Irbesartan und seine Metaboliten werden sowohl über die Galle als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler und nach intravenöser Anwendung von 14C-Irbesartan werden etwa

20% der Radioaktivität im Urin, angewendeten Dosis werden als wird nicht metabolisiert, sondern

est in den Faeces wiedergefunden. Weniger als 2% der nverändertes Irbesartan im Urin ausgeschieden. Hydrochlorothiazid rasch renal eliminiert. Mindestens 61% der oralen Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke, jedoch nicht die Blut-Hirn-Schranke, und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Eingeschränkte Nierenfunktion : Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten unter Hämodialyse ist die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar. Es wird berichtet, dass die Eliminationshal­bwertszeit von Hydrochlorothiazid bei Patienten mit einer Kreatininclearance < 20 ml/min auf 21 Stunden ansteigt.

Eingeschränkte Leberfunktion : Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose ist die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert. Studien bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen wurden nicht durchgeführt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Irbesartan/Hy­drochlorothia­zid : Die potenzielle Toxizität der Irbesartan/Hy­drochlorothia­zid-Kombination nach oraler Verabreichung wurde bei Ratten und Makaken in bis zu 6 Monate dauernden Studien untersucht. Es ergaben sich keine toxikologischen Befunde, die für den therapeutischen Einsatz beim Menschen relevant sind.

Die folgenden Veränderungen, die bei Ratten und Makaken, die eine Irbesartan/Hy­drochlorothia­zid-Kombination von 10/10 bzw. 90/90 mg/kg/Tag erhielten, beobachtet wurden, wurden auch mit einem der beiden Arzneimittel allein beobachtet und/oder waren Folge der Blutdrucksenkung (es wurden keine signifikanten toxikologischen Interaktionen beobachtet):

Nierenverände­rungen, charakterisiert durch einen leichten Anstieg von Serumharnstoff und -kreatinin, und Hyperplasie/Hy­pertrophie des juxtaglomerulären Apparates als direkte Folge der Wechselwirkung von Irbesartan mit dem Renin-Angiotensin-System;

eine leichte Verringerung der Erythrozytenpa­rameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit); Verfärbung des Magens, Ulzera und fokale Nekrosen der Magenschleimhaut wurden bei einigen Ratten in einer 6-Monats-Toxizitätsstudie mit Irbesartan 90 mg/kg/Tag, Hydrochlorothiazid 90 mg/kg/Tag und Irbesartan/Hy­drochlorothia­zid 10/10 mg/kg/Tag beobachtet. Diese Läsionen wurden nicht bei Makaken beobachtet;

Verringerungen des Serumkaliumspiegels durch Hydrochlorothiazid, die teilweise verhindert wurden, wenn Hydrochlorothiazid in Kombination mit Irbesartan verabreicht wurde.

Die meisten der oben genannten Effekte scheinen auf der pharmakologischen Aktivität von Irbesartan zu beruhen (Blockade der Angiotensin-II-induzierten Hemmung der Reninfreisetzung mit Stimulation der Renin-produzierenden Zellen) und treten auch mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern auf. Diese Befunde scheinen für den Einsatz therapeutischer Dosen von Irbesartan/Hy­drochlorothia­zid beim Menschen nicht relevant zu sein.

Bei Ratten wurden nach kombinierter Gabe von Irbesartan und Hydrochlorothiazid in für das Muttertier toxischen Dosierungen keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Dirkungen der Irbesartan/Hy­drochlorothia­zid-Kombination auf die Fertilität wurden inrsuchen nicht untersucht, da es weder bei Tieren noch bei Menschen Hinweise auf eineeinträchtigung der Fertilität mit Irbesartan oder Hydrochlorothiazid allein gibt. Eine Beeinträchtigun­g der

ngiotensin-II-Antagonisten

Fertilitätspa­rameter wurde jedoch im Tierversuch mit einem an allein beobachtet. Dies wurde auch mit niedrigeren Dosen dieses anderen Angiotensin-II-Antagonisten in Kombination mit Hydrochlorothiazid beobachtet.

Es gab keine Hinweise auf eine mutagene oder klastogene Wirkung der

Irbesartan/Hy­drochlorothia­zid-Kombination. Das kanzerogene Potenzial von Irbesartan und Hydrochlorothiazid in Kombination wurde in Tierversuchen nicht untersucht.

Irbesartan : Bei klinisch relevanten Dosen gibt es keine Hinweise auf eine anomale systemische Toxizität oder Toxizität am Zielorgan. I präklinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen von Irbesartan (> 250 mg/kg/Tag be tten und > 100 mg/kg/Tag bei Makaken) eine Reduzierung der , Hämoglobin, Hämatokrit). Bei sehr hohen Dosen

(bei Ratten bei diese Verände

roten Blutzellparameter (Erythr (> 500 mg/kg/Tag) verursach

Nieren (wie interstitielle N Serumkonzentra­tionen v

sartan bei Ratten und Makaken degenerative Veränderungen der itis, tubuläre Hyperplasie, Basophilie der Tubuli, erhöhte

blutdrucksenkenden führt. Außerdem v

arnstoff und Kreatinin); dies ist vermutlich die Folge des

es des Arzneimittels, welcher zu einer verminderten renalen Perfusion chte Irbesartan eine Hyperplasie/Hy­pertrophie der juxtaglomerulären Zellen g/kg/Tag, bei Makaken bei > 10 mg/kg/Tag). Es wurde angenommen, dass alle

gen auf die pharmakologischen Wirkungen von Irbesartan zurückzuführen waren. Im

therapeutischen Dosisbereich von Irbesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hy­pertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.

Es gibt keine Hinweise auf eine mutagene, klastogene oder kanzerogene Wirkung.

Untersuchungen bei Tieren mit Irbesartan zeigten reversible toxische Wirkungen (Vergrößerung des Nierenbeckens, Hydroureter oder subkutane Ödeme) bei Föten von Ratten, die sich nach der Geburt zurückbildeten. Bei Kaninchen wurden nach Dosen, die zu einer deutlichen Toxizität beim Muttertier, einschließlich Tod, führten, Aborte und Resorption in der Frühphase festgestellt. Bei Ratten und Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung beobachtet.

Hydrochlorothi­azid : Obwohl einige Versuchsmodelle den Verdacht auf eine genotoxische oder kanzerogene Wirkung ergeben haben, haben umfassende Erfahrungen beim Menschen keinen Zusammenhang zwischen der Anwendung dieser Substanz und einer Zunahme von Neoplasmen ergeben.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Siliciumdioxid-Hydrat

Vorverkleisterte Maisstärke

Eisen (III)-oxid und Eisen(III)-hydroxid-oxid x H20 (E172)

6.2 inkompatibilitäten

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

it zu schützen.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feu

6.5 art und inhalt des behältnisses

Faltschachtel mit 14 Tabletten; 1 Blisterstreifen mit 14 Tabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blistern.

Faltschachtel mit 28 Tabletten; 2 Blisterstreifen zu je 14 Tabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blistern.

Faltschachtel mit 56 Tabletten; 4 Blisterstrei Blistern.

je 14 Tabletten in PVC/PVDC/Aluminium-

.

Faltschachtel mit 98 Tabletten; 7 Blisterstreifen zu je 14 Tabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blistern.

Faltschachtel mit 56 x1 Tablettenister­streifen zu je 8 × 1 Tabletten in perforierten

PVC/PVDC/Aluminium Blistern zur Abgabe von Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. inhaber der zulassung

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH – Vereinigtes Königreich

8. zulassungsnummern

EU/1/06/369/001–005

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Zulassung: 19. Januar 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

10. stand der information

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel Agentur (EMEA) verfügbar.