Losartan-Kalium 123 Acurae Pharma ® 100 mg Filmtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Losartan-Kalium 123 Acurae Pharma ^® 100 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Losartan-Kalium

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Losartan-Kalium 123 Acurae Pharma 100 mg Filmtablette enthält 100 mg Los-artan-Kalium, entsprechend 91,5 mg Los-artan

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung:

Jede Losartan-Kalium 123 Acurae Pharma 100 mg Filmtablette enthält 109,3 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße, ovale (Abmessungen: 15 mm x 8 mm), leicht beidseitig nach außen gewölbte Filmtablette.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen sowie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jah-ren.
• Behandlung einer Nierenerkrankung bei Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Di-abetes mellitus mit einer Proteinurie ≥ 0,5 g/Tag als Teil einer antihypertensiven Behandlung (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).
• Behandlung der chronischen Herzinsuf-fizienz (bei erwachsenen Patienten), wenn die Behandlung mit einem "Angio-tensin-Converting-Enzyme"(ACE)-Hemmer wegen Unverträglichkeit, ins-besondere Husten, oder Gegenanzeige als nicht geeignet erachtet wird. Patien-ten mit Herzinsuffizienz, die mit einem ACE-Hemmer stabil eingestellt sind, sollten nicht auf Losartan umgestellt wer-den. Die Patienten sollen eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40 % aufweisen sowie unter bestehender Therapie der chronischen Herzinsuffizi-enz klinisch stabil sein.
• Reduktion des Schlaganfallrisikos bei er-wachsenen hypertonen Patienten mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie (siehe Abschnitt 5. l: LIFE Studie, ethnische Zugehörigkeit).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwen-dung

Dosierung

Hypertonie

Die übliche Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt für die meisten Patienten 50 mg ein-mal täglich. Die maximale blutdrucksen-kende Wirkung wird etwa 3-6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Eine Erhöhung der Dosis auf 100 mg einmal täglich (morgens) kann bei manchen Patienten zu einem besse-ren Erfolg führen.

Losartan kann zusammen mit anderen Anti-hypertonika insbesondere Diuretika (z. B. Hydrochlorothiazid) gegeben werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Hypertoniepatienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit einer Proteinurie ≥ 0,5 g/Tag

Die übliche Anfangsdosis beträgt 50 mg ein-mal täglich. Die Dosis kann, abhängig von der Blutdrucksenkung, ab einem Monat nach Behandlungsbeginn auf 100 mg einmal täglich erhöht werden. Losartan kann so-wohl zusammen mit anderen Antihyperto-nika (z. B. Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- oder Betarezeptorenblockern sowie zentral wirksamen Antihypertonika) als auch mit Insulin und anderen häufig verwen-deten Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstof-fen, Glitazonen und Glucosidasehemmern) gegeben werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Herzinsuffizienz

Die übliche Anfangsdosis von Losartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz beträgt 12,5 mg einmal täglich. Im Allgemeinen sollte die Dosis, abhängig von der individu-ellen Verträglichkeit, im Abstand von je-weils einer Woche (d. h. 12,5 mg täglich, 25 mg täglich, 50 mg täglich, 100 mg täg-lich, bis zu einer Maximaldosis von 150 mg einmal pro Tag) erhöht werden.

Reduktion des Schlaganfallrisikos bei hy-pertonen Patienten mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie

Die übliche Anfangsdosis beträgt 50 mg Losartan einmal täglich. In Abhängigkeit vom Ansprechen des Blutdrucks sollte eine niedrige Dosis von Hydrochlorothiazid zu-sätzlich verabreicht und/oder die Dosis von Losartan auf 100 mg einmal täglich erhöht werden.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeits-verlust:

Bei Patienten mit intravaskulärem Flüssig-keitsverlust (z. B. Patienten, die mit Diure-tika in hohen Dosen behandelt werden), sollte eine Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk-tion und Patienten mit Hämodialyse:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-funktion und Patienten mit Hämodialyse ist keine Änderung der Anfangsdosierung er-forderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunk-tion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber-funktion in der Vorgeschichte sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen wer-den. Es gibt keine therapeutische Erfahrung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion. Daher ist Losartan bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Ab-schnitte 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

6 Monate bis unter 6 Jahre

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Los-artan bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnit-ten 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosie-rungsempfehlung kann jedoch nicht gege-ben werden.

6 Jahre bis 18 Jahre

Für Patienten, die Tabletten schlucken kön-nen, beträgt die empfohlene Dosierung 25 mg/einmal täglich bei einem Körperge-wicht zwischen 20 kg und 50 kg (In Ausnah-mefällen kann die Dosis bis maximal 50 mg einmal täglich erhöht werden). Eine Do-sisanpassung sollte entsprechend der er-reichten Blutdrucksenkung erfolgen.

Bei Patienten über 50 kg beträgt die übliche Dosis 50 mg einmal täglich. In Ausnahme-fällen kann die Dosis auf maximal 100 mg einmal täglich angehoben werden. Dosie-rungen über 1,4 mg/kg (oder über 100 mg) täglich wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Die Anwendung von Losartan wird bei Kin-dern unter 6 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe begrenzt Daten zur Verfügung stehen.

Aufgrund fehlender Daten wird Losartan bei Kindern mit einer glomerulären Filtrations-rate unter 30 ml/min/1,73 m² nicht empfoh-len (siehe auch Abschnitt 4.4).

Losartan wird auch nicht bei Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Obwohl bei Patienten über 75 Jahren eine niedrigere Inititaldosis von 25 mg in Erwä-gung gezogen werden sollte, ist eine Do-sisanpassung bei älteren Patienten im Allge-meinen nicht notwendig.

Art der Anwendung

Losartan-Kalium 123 Acurae Pharma 100 mg Filmtabletten sollten mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Losartan-Kalium 123 Acurae Pharma 100 mg Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Bestandteile.

Zweites und drittes Schwangerschaftstri-mester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6). Schwere Einschränkung der Leberfunktion.

Die gleichzeitige Anwendung von Losartan-Kalium 123 Acurae Pharma 100 mg Filmtab-letten mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Angioödem. Patienten mit einem angioneu-rotischen Ödem in der Vorgeschichte (Schwellungen von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) sollten engmaschig über-wacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitshaushalts

Eine symptomatische Hypotonie, insbeson-dere nach der ersten Einnahme oder nach Er-höhung der Dosis, kann bei Patienten mit Flüssigkeitsverlust und/oder Salzverlust durch forcierte Diurese oder hoch dosierte Diuretika-Therapie, salzarme Diät, Durch-fall oder Erbrechen auftreten. Diese Zu-stände sollten vor der Gabe von Losartan-Kalium 123 Acurae Pharma 100 mg Filmtabletten ausgeglichen werden oder es sollte eine niedrigere Anfangsdosis verwen-det werden (siehe Abschnitt 4.2). Dies gilt ebenso bei Kindern zwischen 6 und 18 Jah-ren.

Störungen des Elektrolythaushalts

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-funktion, mit oder ohne Diabetes mellitus liegt häufig ein Elektrolytungleichgewicht vor, das beachtet werden sollte. In einer kli-nischen Studie, die mit Typ-2-Diabetikern mit Nephropathie durchgeführt wurde, trat bei der mit Losartan-Kalium 123 Acurae Pharma 100 mg Filmtabletten behandelten Patientengruppe eine Hyperkaliämie häufi-ger auf als in der Plazebogruppe (siehe Ab-schnitt 4.8). Deshalb sollten die Serum-Ka-liumspiegel und Kreatinin-Clearance-Werte engmaschig überwacht werden; besonders Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance zwischen 30-50 ml/min sollten engmaschig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von kalium-sparenden Diuretika, Kaliumergänzungs-mitteln und kaliumhaltigem Salzersatz oder anderen Arzneimitteln, die den Serum-Ka-lium-Spiegel erhöhen können (z. B. Trime-thoprim-haltige Arzneimittel) mit Losartan wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Intestinales Angioödem

Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Los-artan behandelt wurden, wurde über intesti-nale Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauch-schmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durch-fall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intestinales An-gioödem diagnostiziert wird, sollte Losartan abgesetzt und eine angemessene Überwa-chung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

Leberfunktionsstörungen

Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten, die zeigen, dass es zu einer signifi-kanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Losartan bei Patienten mit Leberzir-rhose kommt, sollte eine niedrigere Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Leber-funktion in der Vorgeschichte in Betracht gezogen werden. Es gibt keine therapeuti-sche Erfahrung mit Losartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung. Daher darf Losartan Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht gege-ben werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Losartan wird bei Kindern mit einge-schränkter Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörungen

Auf Grund der Hemmung des Renin-Angio-tensin-Systems wurde über Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nieren-versagen berichtet (vor allem bei Patienten, deren Nierenfunktion abhängig vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ist, wie bei schwerer Herzinsuffizienz oder einer vorbe-stehenden Nierenfunktionsstörung). Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angi-otensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurde bei Patienten mit bilateraler Nieren-arterienstenose oder einer Arterienstenose bei Einzelniere ein Anstieg von Blut-Harn-stoff und Serum-Kreatinin beobachtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Beendigung der Therapie reversibel sein. Losartan sollte bei Patienten mit bilate-raler Nierenarterienstenose oder Nierenarte-rienstenose bei Einzelniere mit Vorsicht ein-gesetzt werden.

Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Aufgrund fehlender Daten wird Losartan bei Kindern mit einer glomerulären Filtrations-rate unter 30 ml/min/1,73 m² nicht empfoh-len (siehe Abschnitt 4.2).

Die Nierenfunktion sollte während der Be-handlung mit Losartan regelmäßig über-wacht werden, da sie sich verschlechtern kann. Dies gilt besonders dann, wenn Los-artan unter anderen, die Nierenfunktion möglicherweise beeinträchtigenden Bedin-gungen (Fieber, Dehydrierung) gegeben wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Losartan und ACE-Hemmern beeinträchtigt nach-weislich die Nierenfunktion. Deshalb wird eine gleichzeitige Anwendung nicht emp-fohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Nierentransplantation

Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronis-mus sprechen im Allgemeinen nicht auf An-tihypertonika an, die über eine Inhibition des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von Losartan nicht empfohlen.

Koronare Herzerkrankung und zerebrovas-kuläre Erkrankung

Wie mit jeder antihypertensiven Therapie kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall zur Folge haben.

Herzinsuffizienz

Bei herzinsuffizienten Patienten, mit oder ohne Nierenfunktionsstörung besteht, wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, das Ri-siko eines starken arteriellen Blutdruckab-falls und einer (oft akuten) Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Es gibt keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen mit Losartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz und begleitender schwerer Nierenfunktionsstörung, bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV), sowie bei Patienten mit Herzinsuffizi-enz und symptomatischen oder lebensbe-drohlichen Herzrhythmusstörungen. Daher sollte Losartan bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht eingesetzt werden.

Die Kombination von Losartan mit einem Betablocker sollte mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruk-tive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie mit anderen Vasodilatatoren ist bei Pa-tienten mit Aorten- oder Mitralklappenste-nose oder obstruktiver hypertropher Kardio-myopathie besondere Vorsicht geboten.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Al-dosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angioten-sin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliski-ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliä-mie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversa-gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Ab-schnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blo-ckade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezia-listen und unter Durchführung engmaschi-ger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektro-lytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleich-zeitig angewendet werden.

Sonstige Bestandteile

Das Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Into-leranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu-cose-Galactose-Malabsorption sollten die-ses Arzneimittel nicht einnehmen.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwanger-schaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behand-lung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fort-führung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwan-gerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu be-ginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Sonstige Warnhinweise und Vorsichtsmaß-nahmen

Wie bei ACE-Hemmern beobachtet sind Losartan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe offensichtlich weniger wirksam in der Blutdrucksenkung als bei Pa-tienten nicht-schwarzer Hautfarbe.

Möglicherweise liegt das an einer höheren Prävalenz niedriger Renin-Spiegel in der Population von Hypertonikern mit schwar-zer Hautfarbe.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Die blutdrucksenkende Wirkung von Los-artan kann durch andere Antihypertonika verstärkt werden. Die gleichzeitige Anwen-dung mit anderen Substanzen (wie trizykli-sche Antidepressiva, Antipsychotika, Bacl-ofen und Amifostin), die möglicherweise eine Hypotonie als Nebenwirkung induzie-ren, kann das Risiko einer Hypotonie erhö-hen.

Losartan wird überwiegend über Cytochrom P450 (CYP)2C9 zum aktiven Carboxylsäu-remetaboliten metabolisiert. In einer klini-schen Studie wurde berichtet, dass Flucona-zol (ein CYP2C9-Hemmer) die Plasmakon-zentration des aktiven Metaboliten um ca. 50 % verringert. Eine begleitende Behand-lung von Losartan mit Rifampicin (Induktor metabolischer Enzyme) führte zu einer Re-duktion der Plasmakonzentration des akti-ven Metaboliten um 40 %. Die klinische Be-deutung dieses Effekts ist nicht bekannt. Bei einer begleitenden Behandlung mit Fluvas-tatin (ein schwacher CYP2C9-Hemmer) wurde keine Beeinflussung der Plasmakon-zentration festgestellt.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angio-tensin-II oder seine Wirkungen hemmen, kann die gleichzeitige Gabe von Arzneimit-teln, die Kalium sparen (z.B. kaliumspa-rende Diuretika: Amilorid, Triamteren, Spi-ronolacton) oder anderen Arzneimitteln, die den Serum-Kalium-Spiegel erhöhen (z. B. Heparin, Trimethoprim-haltige Arzneimit-tel) können, von Kalium- oder kaliumhalti-gen Salzergänzungsmitteln, zu einem An-stieg der Serum-Kalium-Konzentration füh-ren. Eine Komedikation ist nicht ratsam.

Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible An-stiege der Serum-Lithium Konzentrationen und Toxizität berichtet. In sehr seltenen Fäl-len wurde dies auch bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten berichtet. Deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Lithium und Losartan mit Vorsicht durchzuführen. Falls diese Kombination notwendig ist, wird eine Überwachung des Serum-Lithium-Spiegels während der gleichzeitigen Anwendung empfohlen.

Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und nicht steroidale Antirheu-matika (NSAR; d. h. COX-2-Hemmer, Ace-tylsalicylsäure in antiinflammatorischer Do-sierung und nicht-selektive NSAR) gleich-zeitig angewendet werden, kann die antihy-pertensive Wirkung abgeschwächt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Angio-tensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit NSAR kann besonders bei Patienten mit bestehen-der Einschränkung der Nierenfunktion zu ei-nem erhöhten Risiko einer weiteren Ver-schlechterung der Nierenfunktion, ein-schließlich eines möglichen akuten Nieren-versagens und eines Anstiegs des Serum-Kaliums führen. Diese Kombinationen soll-ten mit Vorsicht besonders bei älteren Pati-enten angewendet werden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, eine Über-wachung der Nierenfunktion nach Beginn der Kombinationstherapie sowie in regelmä-ßigen Zeitabständen danach sollte in Erwä-gung gezogen werden.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angio-tensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hy-potonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Grapefruitsaft enthält Bestandteile, die CYP450-Enzyme hemmen und die Kon-zentration des aktiven Metaboliten von Los-artan senken können, was die therapeutische Wirkung verringern kann. Der Konsum von Grapefruitsaft sollte während der Einnahme von Losartan-Filmtabletten vermieden wer-den.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die An-wendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologi-schen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwanger-schaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöh-tes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epi-demiologischen Daten zum Risiko von An-giotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risi-ken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihyperten-sive Therapie mit geeignetem Sicherheits-profil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine al-ternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Olig-ohydramnion, verzögerte Schädelossifika-tion) und neonatal-toxische Effekte (Nieren-versagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultra-schalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenom-men haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Losartan-Kalium 123 Acurae Pharma 100 mg Filmtabletten in der Stillzeit vorliegen, werden Losartan-Kalium 123 Acurae Pharma 100 mg Filmtabletten nicht empfoh-len; eine alternative antihypertensive Thera-pie mit einem besser geeigneten Sicherheits-profil bei Anwendung in der Stillzeit ist vor-zuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkun-gen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä-higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings ist bei aktiver Teil-nahme am Straßenverkehr oder Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen, dass un-ter antihypertensiver Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten kön-nen, insbesondere bei Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung.

4.8 Nebenwirkungen

Losartan wurde wie folgt in klinischen Stu-dien untersucht:

• In einer kontrollierten klinischen Studie mit >3000 erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit essenzieller Hypertonie

  • In einer kontrollierten klinischen Studie mit 177 hypertonen pädiatrischen Patien-ten zwischen 6 und 16 Jahren
  • In einer kontrollierten klinischen Studie mit >9.000 hypertonen Patienten zwi-schen 55 und 80 Jahren mit linksventri-kulärer Hypertrophie (siehe LIFE Studie, Abschnitt 5.1)
  • In kontrollierten klinischen Studien mit >7.700 erwachsenen Patienten mit chro-nischer Herzinsuffizienz (siehe ELITE I, ELITE II und HEAAL Studie, Abschnitt 5.1)
  • In einer kontrollierten klinischen Studie mit >1.500 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ab 31 Jahren mit Proteinurie (siehe RENAAL Studie, Abschnitt 5.1)

In diesen klinischen Studien war die häu-figste Nebenwirkung Schwindel.

Die Häufigkeit der unten aufgeführten Ne-benwirkungen wird wie folgt definiert:

sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, bis <1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, bis <1/100); selten (≥ 1/10.000, bis <l/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Häufigkeit von Nebenwirkungen aus Placebo-kontrollierten klinischen Studien und gemäß Erfahrungen nach Markteinführung

* einschließlich Schwellung von Larynx und Glottis, Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge (mit nachfolgender Atemwegsobstruk-tion); bei einigen dieser Patienten wurde über ein Angioödem in der Vorgeschichte in Verbindung mit der Gabe anderer Arzneimittel einschließlich ACE-Hemmern berichtet.

** einschließlich Purpura Schoenlein-Henoch.

^║ besonders bei Patienten mit intravasalem Flüssigkeitsverlust, z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder unter Behandlung mit hochdosierten Diuretika.

^† häufig bei Patienten, die 150 mg Losartan anstatt 50 mg Losartan bekamen.

^‡ In einer klinischen Studie, die mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einer Nephropathie durchgeführt wurde, entwickelten 9,9% der mit Losartan-Tabletten behandelten Patienten und 3,4% der Patienten unter Plazebo eine Hyperkaliämie >5,5mmol/l.

^§ dieser war nach Absetzen der Therapie gewöhnlich reversibel.

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen traten im Vergleich zu Plazebo häufiger bei Patienten auf, die Losartan eingenommen hatten (Häufigkeiten nicht bekannt): Rückenschmerzen, Harnwegsinfektionen, grippeähnliche Symptome.

Erkrankungen der Nieren und der Harn-wege:

Als Folge einer Hemmung des Renin-Angi-otensin-Aldosteron-Systems wurden bei Ri-sikopatienten Nierenfunktionsstörungen einschließlich Nierenversagen berichtet, die nach Absetzen der Behandlung reversibel sein können (siehe Abschnitt 4.4).

Pädiatrische Population

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern scheint jenem von Erwachsenen ähnlich zu sein. Die Daten zur pädiatrischen Population sind begrenzt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen vor. Wahrscheinliche Symptome sind Blutdruck-abfall und Tachykardie; Bradykardie könnte durch parasympathische (vagale) Stimula-tion auftreten.

Behandlung einer Intoxikation

Wenn ein symptomatischer Blutdruckabfall auftreten sollte, sollten unterstützende Maß-nahmen ergriffen werden. Die Therapie-maßnahmen richten sich nach dem Zeit-punkt der Einnahme und Art und Schwere der Symptome. Die Wiederherstellung stabiler Herzkreislaufverhältnisse sollte im Vordergrund stehen. Nach oraler Aufnahme ist die Gabe ausreichender Mengen von Ak-tivkohle indiziert. Anschließend müssen die Vitalparameter überwacht und Abweichun-gen ggf. korrigiert werden. Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hä-modialyse entfernt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-Sys-tem, Angiotensin II-Antagonisten, rein; ATC-Code: C09CA01.

Losartan ist ein synthetisch hergestellter oraler Angiotensin II-Rezeptor (Typ AT1)-Antagonist. Angiotensin II, ein potenter Va-sokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiolo-gie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an den AT1-Rezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere, Nieren, Herz), und ruft wich-tige biologische Wirkungen hervor, wie bei-spielsweise Vasokonstriktion und Freiset-zung von Aldosteron. Angiotensin II stimu-liert auch die Proliferation glatter Muskel-zellen.

Losartan blockiert selektiv den AT1-Rezeptor. In vitro und in vivo hemmen Los-artan und sein pharmakologisch aktiver Car-boxylsäure-Metabolit E-3174 alle physiolo-gisch relevanten Wirkungen von Angioten-sin II, unabhängig von dessen Herkunft oder vom Weg seiner Entstehung.

Eine agonistische Wirkung besitzt Losartan nicht, auch erfolgt keine Blockierung ande-rer Hormonrezeptoren oder lonenkanäle, die bei der kardiovaskulären Regulation von Bedeutung sind. Losartan hemmt auch nicht ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Bradykinin abbaut. Somit kommt es nicht zu einer Verstärkung bradykininvermittelter unerwünschter Wirkungen.

Während der Gabe von Losartan führt der Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninbildung zum Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Ein Anstieg der PRA führt zum Anstieg von Angiotensin II im Plasma. Trotz dieses An-stiegs bleiben die antihypertensive Wirkung und die Suppression der Plasma-Aldosteron-Konzentration erhalten, was auf eine effek-tive Angiotensin II-Rezeptor-Blockade hin-weist. Nach Absetzen von Losartan sanken die PRA- und Angiotensin II-Werte binnen drei Tagen auf die Ausgangswerte.

Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine viel größere Af-finität für den AT1 Rezeptor als für den AT2-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist 10- bis 40fach wirksamer auf Gewichtsbasis als Losartan.

Hypertoniestudien

In kontrollierten klinischen Studien redu-zierte die einmal tägliche Gabe von Losartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essenzieller Hypertonie statistisch signifi-kant den systolischen und diastolischen Blutdruck. Messungen der Blutdruckwerte 24 Stunden nach der Einnahme im Vergleich zu 5-6 Stunden nach der Einnahme zeigten eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der zirkadiane Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungs-intervalls betrug etwa 70-80 % des Effekts, der 5-6 Stunden nach der Gabe zu sehen war.

Absetzen von Losartan führte bei Hyperto-nikern nicht zu einem abrupten Blutdruck-anstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung zeigte Losartan keine kli-nisch signifikanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz.

Losartan ist bei Männern ebenso wirksam wie bei Frauen, bei jüngeren Hypertonikern (unter 65 Jahren) ebenso wie bei älteren.

LIFE-Studie

Die Losartan-Interventionsstudie zur End-punktreduktion bei Hypertonie (Losartan In-tervention For Endpoint Reduction in Hy-pertension, LIFE) war eine randomisierte, dreifach-verblindete und aktiv-kontrollierte Studie mit 9193 Hypertonikern zwischen 55 und 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Die Patien-ten erhielten zu Beginn randomisiert entwe-der Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg einmal täglich. Wenn der Zielblutdruck (< 140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zu-gegeben und dann gegebenenfalls die Los-artan- oder Atenolol-Dosis auf 100 mg ein-mal täglich erhöht. Falls notwendig, wurden andere Antihypertonika (nicht jedoch ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Betarezeptorenblocker) in beiden Gruppen zusätzlich gegeben, um das Ziel einer vergleichbaren Erniedrigung des Blutdrucks in beiden Gruppen zu errei-chen.

Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus kardiovaskulärer Morbidität und Morta-lität gemessen als Reduktion der kombinier-ten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. In beiden Behandlungsgruppen kam es zu einer signi-fikanten, vergleichbaren Erniedrigung des Blutdrucks. Die Behandlung mit Losartan führte im Vergleich zu Atenolol zu einer Ri-sikoreduktion um 13,0 % (p=0,021, 95 % Konfidenzintervall 0,77-0,98) in Bezug auf den primären zusammengesetzten End-punkt. Dies war hauptsächlich auf die Sen-kung der Schlaganfallsrate zurückzuführen. Die Behandlung mit Losartan senkte das re-lative Risiko für einen Schlaganfall um 25 % (p=0,001, 95 % Konfidenzintervall 0,63-0,89) im Vergleich zu Atenolol. Die Rate der Inzidenz kardiovaskulärer Todesfälle und Myokardinfarkte unterschied sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgrup-pen.

Ethnische Zugehörigkeit

In der LIFE-Studie hatten die mit Losartan behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe (6 % der Gesamtpatienten) ein höheres Ri-siko, den primären zusammengesetzten Endpunkt, d. h. ein kardiovaskuläres Ereig-nis (z. B. Herzinfarkt, kardiovaskulärer Tod) und insbesondere Schlaganfall zu erleiden, als die mit Atenolol behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe. Daher treffen die in der LIFE-Studie beobachteten Ergebnisse von Losartan im Vergleich zu Atenolol be-züglich kardiovaskulärer Morbidität/Morta-lität nicht für Patienten mit schwarzer Haut-farbe zu, die an Bluthochdruck und links-ventrikulärer Hypertrophie leiden.

RENAAL-Studie

Die RENAAL-Studie (Reduction of End-points in NIDDM [Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus] with the Angiotensin II-Receptor Antagonist Losartan) war eine kontrollierte, weltweit durchgeführte klini-sche Studie mit 1513 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Proteinurie, mit oder ohne Hypertonie. 751 Patienten erhielten Losartan.

Ziel der Studie war es, die über den Nutzen einer Blutdrucksenkung hinausgehende ne-phroprotektive Wirkung von Losartan-Ka-lium zu zeigen.

Patienten mit Proteinurie und einem Serum-Kreatinin von 1,3-3,0 mg/dl wurden auf der Basis einer konventionellen antihypertensi-ven Therapie unter Ausschluss von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Antagonisten randomisiert und entweder mit Losartan 50 mg einmal täglich, das abhängig von der Blutdrucksenkung titriert wurde, oder mit Plazebo behandelt.

Die Prüfärzte wurden angehalten, gegebe-nenfalls auf 100 mg täglich zu titrieren; 72 % der Patienten nahmen die meiste Zeit die Tagesdosis 100 mg. Andere Antihyperto-nika (Diuretika, Kalziumantagonisten, Al-pha- oder Betarezeptorenblocker sowie zentral wirksame Antihypertonika) konnten in beiden Gruppen je nach Bedarf zusätzlich gegeben werden. Die Patienten wurden bis zu 4,6 Jahren beobachtet (Mittelwert 3,4 Jahre).

Der primäre Endpunkt der Studie war ein zusammengesetzter Endpunkt aus Verdop-pelung des Serum-Kreatinins, terminaler Niereninsuffizienz (Dialysepflicht oder Transplantation) oder Tod.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Behand-lung mit Losartan (327 Ereignisse) im Ver-gleich zu Plazebo (359 Ereignisse) für die Patienten zu einer Risikoreduktion von 16,1 % (p=0,022) führte, den primären zusam-mengesetzten Endpunkt zu erreichen. Für die folgenden einzelnen und kombinierten Komponenten des primären Endpunkts ergab sich bei den mit Losartan behandelten Patienten eine signifikante Risikoreduktion: 25,3 % Risikoreduktion für die Verdoppe-lung des Serum-Kreatinins (p = 0,006); 28,6 % Risikoreduktion für die terminale Niereninsuffizienz (p =0,002); 19,9 % Risi-koreduktion für die terminale Niereninsuffi-zienz oder Tod (p = 0,009); 21,0 % Risiko-reduktion für eine Verdoppelung des Serum-Kreatinins oder terminale Niereninsuffizi-enz (p = 0,01).

Die Rate der Gesamttodesfälle war zwi-schen beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich. In dieser Studie wurde Losartan im Allgemeinen gut vertra-gen, wie die Rate von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen im Ver-gleich zur Plazebogruppe belegte.

HEAAL-Studie

Die „Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan“ (HEAAL)-Studie war eine weltweit durch-geführte kontrollierte, klinische Studie mit 3.834 Patienten zwischen 18 und 98 Jahren mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen II – IV), die eine Intoleranz gegenüber ACE-Hemmern aufwiesen. Die Patienten beka-men zusätzlich zu einer konventionellen Ba-sistherapie unter Ausschluss von ACE-Hemmern randomisiert entweder 50 mg Losartan einmal/ Tag oder 150 mg Losartan einmal/Tag.

Die Patienten wurden über 4 Jahre (Mittel-wert [Median] 4,7 Jahre) beobachtet. Der primäre Endpunkt der Studie war ein kom-binierter Endpunkt aus Gesamtmortalität oder Hospitalisierungen aufgrund von Herz-insuffizienz.

Die Ergebnisse zeigten, dass eine Behand-lung mit 150 mg Losartan (828 Ereignisse) im Vergleich zu 50 mg Losartan (889 Ereig-nisse) zu einer Risikoreduktion von 10,1% (p=0,027, 95% Konfidenzintervall 0,82 – 0,99) führte, hinsichtlich der Anzahl der Pa-tienten, die den primären kombinierten End-punkt erreichten. Dies war hauptsächlich auf eine Verringerung der Häufigkeit der Kran-kenhauseinweisungen aufgrund von Herzin-suffizienz zurückzuführen. Im Vergleich zu 50 mg Losartan reduzierte die Behandlung mit 150 mg Losartan das Risiko für Kran-kenhauseinweisungen um 13,5% (p=0,025, 95% Konfidenzintervall 0,76 – 0,98). Die Gesamtmortalitätsrate war zwischen beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant un-terschiedlich. Niereninsuffizienz, Hypoto-nie und Hyperkaliämie traten in der Gruppe unter 150 mg Losartan häufiger auf als in der Gruppe unter 50 mg, jedoch führten diese unerwünschten Ereignisse in der Gruppe un-ter 150 mg nicht signifikant häufiger zu ei-nem Therapieabbruch.

ELITE-I- und ELITE-Il-Studie

In der ELITE-Studie über 48 Wochen bei 722 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) wurde kein Unterschied hin-sichtlich des primären Endpunkts einer lang-fristigen Änderung der Nierenfunktion zwi-schen den mit Losartan und den mit Captop-ril behandelten Patienten beobachtet. Die Beobachtung der ELITE-I-Studie, dass Los-artan das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Captopril verringerte, wurde in der anschlie-ßenden ELITE-II-Studie, die nachfolgend beschrieben wird, nicht bestätigt.

In der ELITE-II-Studie wurde Losartan 50 mg einmal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg, dann 50 mg einmal täg-lich) mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg, dann auf 50 mg dreimal täglich) verglichen. Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie war die Gesamtmortalität.

In dieser Studie wurden 3152 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) fast zwei Jahre beobachtet (Median: 1,5 Jahre), um festzustellen, ob Losartan Captopril bei der Senkung der Gesamtmortalität überle-gen ist. Der primäre Endpunkt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwi-schen Losartan und Captopril bei der Sen-kung der Gesamtmortalität.

In beiden Wirkstoff-kontrollierten klini-schen Studien (nicht Plazebo-kontrolliert) an Patienten mit Herzinsuffizienz war die Verträglichkeit von Losartan jener von Cap-topril überlegen, gemessen anhand einer sig-nifikant geringeren Therapieabbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkungen und ei-ner signifikant geringeren Hustenhäufigkeit.

In der ELITE-II-Studie wurde in der kleinen Subgruppe (22 % aller HI-Patienten) unter Betablockern bei Behandlungsbeginn eine erhöhte Mortalität beobachtet.

In zwei großen randomisierten, kontrollier-ten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel-misartan Alone and in combination with Ra-mipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Ne-phropathy in Diabetes]) wurde die gleichzei-tige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Pati-enten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorge-schichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mel-litus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kar-diovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliä-mie, akute Nierenschädigung und/oder Hy-potonie im Vergleich zur Monotherapie be-obachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde unter-sucht, ob die Anwendung von Aliskiren zu-sätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Di-abetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulä-rer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-

Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende uner-wünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypo-tonie, Nierenfunktionsstörung).

Kinder und Jugendliche

Hypertonie bei Kindern

Die antihypertensive Wirkung von Losartan wurde in einer klinischen Studie mit 177 hy-pertonen Kindern zwischen 6-16 Jahren mit einem Körpergewicht über 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate > 30 ml/min/l,73 m² untersucht. Patienten mit ei-nem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg erhielten täglich entweder 2,5 mg, 25 mg oder 50 mg Losartan. Patienten mit einem Körpergewicht über 50 kg erhielten täglich entweder 5 mg, 50 mg oder 100 mg Los-artan. Am Ende der dritten Woche kam es durch die einmal tägliche Losartan-Gabe zu einer dosisabhängigen Senkung des Blut-druckwertes am Ende des Dosierungsinter-valls.

Insgesamt gesehen zeigte sich eine Dosis-Wirkungs-Beziehung. Die Dosis-Wirkungs-beziehung war im Vergleich der Gruppe mit der niedrigen Dosis zu der mit der mittleren Dosis (Studienabschnitt I: -6,2 mmHg vs. -I 1,65 mmHg) sehr offensichtlich, schwächte sich aber im Vergleich der Gruppe mit der mittleren Dosis zu der mit der hohen Dosis (Studienabschnitt I: -I 1,65 mmHg vs.- 12,21 mmHg) ab. Die niedrigsten in den Studien untersuchten Dosen von 2,5 mg und 5 mg, entsprechend einer durchschnittlichen Tagesdosis von 0,07 mg/kg, zeigten offen-bar keine konsistente antihypertensive Wir-kung.

Diese Ergebnisse wurden im Abschnitt II der Studie, in die die Patienten nach 3 Be-handlungswochen zur Weiterführung der Therapie mit Losartan- oder Plazebo rando-misiert wurden, bestätigt. Der Unterschied im Blutdruckanstieg im Vergleich zu Pla-zebo war in der mittleren Dosierungsgruppe am größten (6,70 mmHg bei mittlerer Dosis vs. 5,38 mmHg bei hoher Dosis). Der An-stieg des diastolischen Blutdruckwerts am Ende des Dosierungsintervalls war in der Patientengruppe unter Plazebo und bei Pati-enten unter der niedrigsten Losartan-Dosis in jeder Gruppe gleich. Dies zeigt ebenfalls, dass die niedrigste Dosis in allen Gruppen keine signifikante antihypertensive Wirkung hatte.

Langzeitwirkungen von Losartan auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Ent-wicklung wurden nicht untersucht. Die Langzeitwirksamkeit der antihypertensiven Therapie mit Losartan in der Kindheit auf die Senkung der kardiovaskulären Morbidi-tät und Mortalität wurde ebenfalls nicht un-tersucht.

Die Wirkung von Losartan auf eine Pro-teinurie wurde bei hypertonen (n=60) und normotonen (n=246) Kindern mit einer Pro-teinurie in einer 12-wöchigen, plazebo- und aktiv-kontrollierten (Amlodipin) klinischen Studie bestimmt. Eine Proteinurie wurde de-finiert als Verhältnis von Protein/Kreatinin ≥0,3 im Urin. Die hypertonen Patienten (im Alter von 6 bis 18 Jahren) wurden randomi-siert entweder auf Losartan (n=30) oder Am-lodipin (n=30) eingestellt. Die normotonen Patienten (zwischen 1 und 18 Jahren) wur-den randomisiert entweder auf Losartan (n=122) oder Plazebo (n=124) eingestellt. Losartan wurde in Dosierungen von 0,7 mg/kg bis 1,4 mg/kg (bis zu einer Maximal-dosis von 100 mg/Tag) gegeben. Amlodipin wurde in Dosierungen von 0,05 mg/kg bis 0,2 mg/kg (bis zu einer Maximaldosis von 5 mg/Tag) gegeben.

Insgesamt kam es bei den auf Losartan ein-gestellten Patienten nach 12-wöchiger Be-handlung zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Proteinurie von 36% bezogen auf den Ausgangswert versus einer 1%igen Zunahme in der Plazebo-/Amlodipingruppe (p≤0,001). Bei den auf Losartan eingestell-ten hypertonen Patienten kam es zu einer Reduktion der Proteinurie von -41,5% vom Ausgangswert (95% CI -29,9; -51,1) versus +2,4% (95% CI -22,2; 14,1) in der Amlodi-pingruppe. Die Abnahme sowohl des systo-lischen als auch des diastolischen Blut-drucks war in der Losartangruppe (-5,5/-3,8 mmHg) im Vergleich zu der Amlodipin-gruppe (-0,1/+0,8 mm Hg) stärker. Bei normotonen Kindern wurde in der Losartan-gruppe eine geringfügige Abnahme des Blutdrucks (-3,7/-3,4 mm Hg) im Vergleich zu Plazebo festgestellt. Eine signifikante Korrelation zwischen der Abnahme der Pro-teinurie und der Abnahme des Blutdrucks wurde nicht beobachtet; es ist jedoch mög-lich, dass die Abnahme des Blutdrucks teil-weise für den Rückgang der Proteinurie in der mit Losartan behandelten Gruppe ver-antwortlich war.

Die Langzeitwirkungen von Losartan bei Kindern mit Proteinurie wurden bis zu 3 Jahre in der offenen Sicherheits-Verlänge-rungsphase derselben Studie untersucht, in die alle Patienten eingeladen wurden, wel-che die 12-wöchige Behandlung der Basis-studie beendet hatten. Insgesamt nahmen 268 Patienten an der offenen Verlänge-rungsphase teil und wurden erneut zu Los-artan (n=134) oder Enalapril (n=134) rando-misiert. 109 Patienten wurden mehr als 3 Jahre behandelt und nachbeobachtet (vorab definierte Beendigung der Studie bei Ab-schluss der 3-jährigen Verlängerungsphase durch mehr als 100 Patienten). Die Dosie-rungen von Losartan betrugen nach Ermes-sen der Prüfärzte 0,30 – 4,42 mg/kg/Tag, die von Enalapril 0,02 – 1,13 mg/kg/Tag. Die Tageshöchstdosen von 50 mg für ein Kör-pergewicht <50 kg und 100 mg für ein Kör-pergewicht >50 kg wurden bei den meisten Patienten während der Verlängerungsphase der Studie nicht überschritten.

Insgesamt zeigten die Daten der Sicherheits-Verlängerungsphase, dass Losartan gut ver-tragen wurde und über 3 Jahre lang zu an-haltenden Reduktionen der Proteinurie ohne nennenswerte Veränderung der glomerulä-ren Filtrationsrate (GFR) führte. Bei normo-tonen Patienten (n = 205) hatte Enalapril eine numerisch größere Wirkung auf die Proteinurie als Losartan (– 33,0% [95% CI – 47,2; – 15,0] vs. – 16,6% [95% CI – 34,9; 6,8]) und GFR (9,4 [95% CI 0,4; 18,4] vs. – 4,0 [95% CI – 13,1; 5,0] ml/min/1,73m²). Bei hypertonen Patienten (n = 49) hatte Los-artan eine numerisch größere Wirkung auf die Proteinurie (– 44,5% [95% CI – 64,8; – 12,4] vs. –39,5% [95% CI –62,5; –2,2]) und GFR (18,9 [95% CI 5,2; 32,5] vs. – 13,4 [95% CI – 27,3; 0,6] ml/min/1,73m²).

Eine unverblindete klinische Dosisfindungs-studie diente zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Losartan bei Kindern von 6 Monaten bis 6 Jahren mit Hypertonie. Insgesamt wurden 101 Patienten randomi-siert und sollten unverblindet Losartan in ei-ner von drei verschiedenen Anfangsdosie-rungen erhalten: eine niedrige Dosis von 0,1 mg/kg/Tag (n = 33), eine mittlere Dosis von 0,3 mg/kg/Tag (n = 34) oder eine hohe Dosis von 0,7 mg/kg/Tag (n = 34). Darunter waren 27 Kleinstkinder im Alter von 6 bis 23 Mo-naten. Die Studienmedikation wurde in den Wochen 3, 6 und 9 auf die nächste Stufe er-höht, wenn die Patienten ihren Blutdruck-Zielwert nicht erreichten und noch nicht die Höchstdosis (1,4 mg/kg/Tag, wobei 100 mg/Tag nicht überschritten werden durften) von Losartan erhalten hatten.

Von den 99 Patienten unter Studienmedika-tion nahmen 90 (90,9 %) Patienten an der Verlängerungsphase teil, in der alle 3 Mo-nate Visiten zur Nachbeobachtung stattfan-den. Die mittlere Therapiedauer betrug 264 Tage.

Insgesamt kam es in allen Behandlungs-gruppen zu einer ähnlichen mittleren Blut-drucksenkung vom Ausgangswert (Verän-derung vom Ausgangswert in Woche 3 für den systolischen Blutdruckwert: -7,3 mmHg für die niedrige Dosis, -7,6 mmHg für die mittlere Dosis und -6,7 mmHg für die hohe Dosis; Veränderung vom Ausgangswert in Woche 3 für den diastolischen Blutdruck-wert: -8,2 mmHg für die niedrige Dosis, -5,1 mmHg für die mittlere Dosis und -6,7 mmHg für die hohe Dosis); allerdings gab es keine statistisch signifikante Dosis-Wir-kungsbeziehung für das Ansprechen sowohl beim systolischen als auch beim diastoli-schen Blutdruckwert.

Losartan in Dosierungen bis zu 1,4 mg/kg wurde bei Kindern mit Hypertonie im Alter von 6 Monaten bis zu 6 Jahren im Laufe der 12-wöchigen Therapie im Allgemeinen gut vertragen. Das Sicherheitsprofil erschien insgesamt zwischen den Behandlungsgrup-pen ähnlich zu sein.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Losartan gut re-sorbiert und unterliegt einem First-pass-Me-tabolismus. Es werden ein aktiver Carboxyl-säure-Metabolit und weitere inaktive Meta-boliten gebildet. Die systemische Biover-fügbarkeit von Losartan-Filmtabletten be-trägt ca. 33 %. Mittlere maximale Plasma-konzentrationen von Losartan werden in ei-ner Stunde, des aktiven Metaboliten in 3-4 Stunden erreicht.

Verteilung

Losartan und sein aktiver Metabolit sind zu ≥ 99 % eiweißgebunden, primär an Al-bumin. Das Verteilungsvolumen von Los-artan beträgt 34 Liter.

Biotransformation

Etwa 14 % von intravenös oder oral verab-reichtem Losartan werden zu seinem aktiven Metaboliten umgewandelt. Die Untersu-chungen mit ¹⁴C-markiertem Losartan zeig-ten nach oraler und intravenöser Gabe, dass die Radioaktivität im Plasma vorwiegend Losartan und seinem aktiven Metaboliten zuzuschreiben ist. Bei etwa l % der Proban-den war eine geringe Konversion von Los-artan in seinen aktiven Metaboliten festzu-stellen.

Zusätzlich zum aktiven Metaboliten, werden inaktive Metaboliten gebildet.

Elimination

Die Plasma-Clearance von Losartan bzw. seines aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/min bzw. 50 ml/min. Die Werte für die renale Clearance liegen bei etwa 74 ml/min (Losartan) und 26 ml/min (aktiver Metabo-lit). Nach oraler Einnahme werden etwa 4 % der Dosis unverändert mit dem Urin ausge-schieden, etwa 6 % der Dosis erscheinen im Urin als aktiver Metabolit. Bis zu oralen Do-sen von 200 mg Losartan-Kalium pro Tag ist die Pharmakokinetik von Losartan und dem aktiven Metaboliten linear.

Nach oraler Einnahme verlaufen die Plas-makonzentrationen von Losartan und seines aktiven Metaboliten polyexponentiell mit ei-ner terminalen Halbwertszeit von ca. 2 Stun-den bzw. 6-9 Stunden. Bei einer Dosierung mit 100 mg einmal täglich akkumulieren weder Losartan noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.

Die Ausscheidung von Losartan und seinen Metaboliten erfolgt biliär und renal. Nach oraler/ intravenöser Gabe von ¹⁴C-markier-tem Losartan werden beim Menschen etwa 35 % / 43 % der Radioaktivität im Urin und 58 % / 50 % in den Faeces gefunden.

Besondere Patientengruppen

Bei älteren männlichen Hypertonikern wa-ren die Plasmakonzentrationen von Losartan und seines aktiven Metaboliten nicht we-sentlich unterschiedlich zu jenen, die bei jungen männlichen Hypertonikern beobach-tet wurden.

Bei Frauen mit Hypertonie waren die Plas-maspiegel von Losartan bis zu 2fach höher als bei Männern mit Hypertonie, während die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten bei Männern und Frauen nicht unterschied-lich waren.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger alko-holinduzierter Leberzirrhose waren die Plas-maspiegel von Losartan und seines aktiven Metaboliten nach oraler Gabe 5fach bzw. l,7fach höher als bei jungen männlichen Pro-banden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Plasmakonzentrationen von Losartan sind bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 10 ml/min unverändert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nieren-funktion ist bei Dialysepatienten die AUC für Losartan etwa 2fach höher.

Die Plasmakonzentrationen des aktiven Me-taboliten sind bei Patienten mit Nierenfunk-tionseinschränkung ebenso wie bei Dialyse-patienten unverändert.

Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patien-ten

Die Pharmakokinetik von Losartan wurde bei 50 hypertensiven Kindern im Alter zwi-schen > l Monat und < 16 Jahren untersucht. Es wurde eine tägliche Dosis von 0,54-0,77 mg Losartan/kg KG gegeben (mittlere Do-sen).

Die Ergebnisse zeigten, dass der aktive Me-tabolit von Losartan in allen Altersgruppen gebildet wird. Die Ergebnisse zeigten für Losartan nach oraler Einnahme ungefähr ähnliche pharmakokinetische Parameter bei Säuglingen, Kleinkindern, Vorschulkindern, Schulkindern und Jugendlichen. Die phar-makokinetischen Parameter des Metaboliten unterschieden sich zwischen den Alters-gruppen in einem größeren Ausmaß. Diese Unterschiede waren im Vergleich von Vor-schulkindern mit Jugendlichen statistisch signifikant. Die Exposition bei Säuglin-gen/Kleinkindern war vergleichsweise hoch.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die präklinischen Studien, einschließlich konventioneller Studien zur allgemeinen Pharmakologie, zur Genotoxizität und zum kanzerogenem Potential lassen keine beson-deren Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe induzierte die Verabreichung von Los-artan eine Abnahme der roten Blutzellpara-meter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämato-krit), einen Anstieg des Harnstoff-Stick-stoffs im Serum sowie gelegentliche Erhö-hungen des Serumkreatinins, eine Abnahme im Herzgewicht (ohne histologisches Korre-lat) und gastrointestinale Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien). Wie bei anderen Substan-zen, die das Renin-Angiotension-System be-einflussen, wurde bei Losartan die Induktion von unerwünschten Wirkungen auf die späte fetale Entwicklung, die zu fetalem Tod und Missbildungen führen, gezeigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Cellulosepulver

Lactose-Monohydrat

Vorverkleisterte Maisstärke

Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzl.]

Filmüberzug:

Hypromellose 6 cP

Talkum

Propylenglycol

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. Blister im Umkar-ton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch-tigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium-PVC/PVDC-Blisterpackungen mit 28, 56; 98 Filmtabletten.

Unverkäufliches Muster: Aluminium-

PVC/PVDC-Blisterpackungen mit 28 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

123 Acurae Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 1

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 590910

E-Mail: info@123Acurae.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

77923.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

08.12.2009/09.02.2015

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2025

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig