Morphin Basi 20 mg/ml Injektionslösung – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Morphin Basi 20 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Morphin Basi 20 mg/ml Injektionslösung:

Jeder Milliliter Injektionslösung enthält 20 mg Morphinhydrochlorid-Trihydrat, entsprechend 15,2 mg Morphin).

Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jeder Milliliter Injektionslösung enthält 6 mg (< 1 mmol) Natrium (in Form von Natriumchlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

Klar und geruchlos, mit einem pH-Wert von 3,0–6,0 und einer Osmolalität von 275–300 mOsm/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Morphin Basi wird bei Erwachsenen und Kindern angewendet für: -Behandlung von starken Schmerzen.

-Behandlung von Schmerzen unmittelbar nach einer Operation. -Behandlung von chronischen Tumorschmerzen.

-Schmerzen im Zusammenhang mit einem Myokardinfarkt. -Dyspnoe im Zusammenhang mit Linksherzversagen und Lungenödemen. -Angstzustände im Zusammenhang mit chirurgischen Eingriffen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Dosierung und Dosierungsintervalle sollten individuell angepasst werden, abhängig von der Potenz und Dauer des angewendeten Arzneimittels, der Schwere der Schmerzen, anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln und dem Ansprechen des Patienten.

Erwachsene

Subkutane oder intramuskuläre Anwendung:

5–20 mg/4 Stunden, übliche Anfangsdosis von 10 mg, abhängig von den Bedürfnissen und dem Ansprechen des Patienten. Analgesie während der Geburt: 10 mg.

Intravenöse Anwendung:

2,5–15 mg verdünnt in 4–5 ml sterilem Wasser für Injektionen oder mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung, langsam intravenös über eine Dauer von 4–5 Minuten verabreichen.

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt wird die Verabreichung von 2–15 mg Morphin empfohlen; eine steigende Dosis (1–3 mg) kann alle 5 Minuten verabreicht werden.

Bei kontinuierlicher intravenöser Infusion beträgt die empfohlene Anfangsdosis bei Erwachsenen 0,8–10 mg/h, die später je nach Ansprechen des Patienten erhöht werden kann. Eine Belastungsdosis von 15 mg oder mehr kann zu Beginn zur Schmerzlinderung verabreicht werden, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion.

Die Erhaltungsdosen liegen zwischen 0,8–80 mg/h, wobei manchmal höhere Dosen (150 mg/h) erforderlich waren. Besonders hohe Dosen (275–440 mg/h) wurden über mehrere Stunden oder Tage bei zuvor mit niedrigen Morphindosen behandelten Erwachsenen benötigt, um eine Linderung schwerer Schmerzen zu erzielen.

Epidurale Anwendung (Lendenwirbelbereich):

5 mg. Falls erforderlich, nach einer Stunde zusätzliche Dosen von 1 oder 2 mg verabreichen, ohne die Gesamtdosis von 10 mg pro 24 Stunden zu überschreiten.

Intrathekale Anwendung (Lendenwirbelbereich):

0,2–1 mg/24 Stunden.

Die epidurale oder intrathekale Verabreichung von Morphin während der Geburt kann bei Neugeborenen Nebenwirkungen hervorrufen (siehe Abschnitt 4.4, „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Die intrathekale Verabreichung von bis zu 1 mg Morphin hat nur geringe Auswirkungen auf die erste Phase der Geburt, kann jedoch die zweite Phase verlängern.

Ältere und geschwächte Patienten

Ältere und geschwächte Patienten benötigen möglicherweise niedrigere Dosen.

Pädiatrische Population

Subkutane oder intramuskuläre Anwendung:

0,1–0,2 mg/kg/4 Stunden, je nach Bedarf, ohne 15 mg pro 24 Stunden zu überschreiten.

Intravenöse Anwendung:

0,05–0,1 mg/kg sehr langsam verabreichen, ohne 15 mg alle 24 Stunden zu überschreiten (Verdünnung mit sterilem Wasser für Injektionen oder mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung empfohlen).

Bei Patienten mit starken chronischen Schmerzen wird eine Dosis von 0,04–0,07 mg/kg/h empfohlen, verabreicht mittels intravenöser Infusion. Die empfohlenen Erhaltungsdosen bei chronischen Schmerzen liegen bei 0,025–1,79 mg/kg/h.

Zur postoperativen Analgesie sind Erhaltungsdosen von 0,01–0,04 mg/kg/h über intravenöse Infusion erforderlich.

Neugeborene scheiden das Arzneimittel langsamer aus und sind anfälliger für Auswirkungen auf das ZNS. Daher wird empfohlen, die Dosis von 0,015–0,02 mg/kg/h, verabreicht mittels intravenöser Infusion, nicht zu überschreiten (Verdünnung mit sterilem Wasser für Injektionen oder mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung wird empfohlen).

Morphin Basi darf bei Kindern nicht epidural und intrathekal angewendet werden.

Art der Anwendung

Morphin Basi kann subkutan, intramuskulär, intravenös (langsame Injektion oder kontinuierliche intravenöse Infusion), epidural oder intrathekal verabreicht werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Morphin Basi sollten eine Behandlungsstrategie einschließlich Behandlungsdauer und Behandlungszielen sowie ein Plan für das Behandlungsende gemeinsam mit dem Patienten und in Übereinstimmung mit den Leitlinien zur Schmerzbehandlung festgelegt werden. Während der Behandlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen dem Arzt und dem Patienten bestehen, um die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung zu beurteilen, die Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen, und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Therapie mit Morphin Basi nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um Entzugserscheinungen zu vermeiden. Bei unzureichender Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit einer Hyperalgesie, einer Toleranz und einer Progression der zugrundeliegenden Krankheit in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlungsdauer

Morphin Basi darf nicht länger als nötig angewendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden:

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Opioide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• bei Patienten mit Atemdepression oder schwerer obstruktiver Atemwegserkrankung.
• bei Infektionen an der Injektionsstelle und bei Patienten mit schweren Koagulopathien ist die epidurale oder intrathekale Verabreichung kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Morphin Basi darf nur von Fachärzten subkutan, intramuskulär, intravenös, epidural oder intrathekal verabreicht werden, und es sollte ein Opioid-Antagonist stets verfügbar sein, ebenso wie die für die Sauerstoffzufuhr und die Überwachung der Atmung notwendigen Geräte. Darüber hinaus sollten Patienten, bei denen Morphin Basi epidural oder intrathekal angewendet wird, mindestens 24 Stunden angemessen überwacht werden, da eine Atemdepression auftreten kann.

Die wiederholte Verabreichung kann zu Abhängigkeit und Toleranz führen. Es besteht Kreuztoleranz und Kreuzabhängigkeit zwischen Opioiden, die an denselben Schmerzrezeptoren wirken. Die plötzliche Unterbrechung einer Behandlung bei Patienten mit körperlicher Abhängigkeit kann ein Entzugssyndrom auslösen.

Entzugserscheinungen können bei Patienten mit Opioidabhängigkeit auch nach der Verabreichung eines Opioid-Antagonisten (Naloxon oder Naltrexon) oder eines Agonisten/Antagonisten (Pentazocin) auftreten.

Die körperliche Abhängigkeit bei Patienten, die über längere Zeiträume wegen intensiver chronischer Schmerzen behandelt werden, führt selten zu einer echten Sucht.

Rifampicin kann den Plasmaspiegel von Morphin senken. Die analgetische Wirkung von Morphin sollte überwacht und die Dosis während und nach der Behandlung mit Rifampicin angepasst werden.

Besondere klinische Kontrolle ist bei erhöhtem intrakraniellem Druck, Hirnverletzungen, chronischem Asthma, Hypotonie, Hypothyreose, supraventrikulärer Tachykardie, Prostatahyperplasie oder Harnröhrenstenose, Gallenblasendysfunktion, schwerer entzündlicher Darmerkrankung oder einer Drogenabhängigkeit in der Anamnese erforderlich.

Morphin hat ein suchtförderndes Potenzial ähnlich dem anderer starker Opioid-Agonisten und sollte bei Patienten mit Alkoholismus oder Drogenmissbrauch in der Anamnese mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung an sehr junge Patienten, ältere, stark geschwächte Patienten oder Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz, da diese möglicherweise empfindlicher auf die Wirkungen von Morphin reagieren, insbesondere mit einer Atemdepression.

Bei der parenteralen Verabreichung von Morphin Basi sollte der Patient liegen und auf dem Rücken liegen bleiben, um Nebenwirkungen wie Hypotonie, Schwindel, Benommenheit, Übelkeit und Erbrechen zu minimieren.

Für die epidurale oder intrathekale Verabreichung ist die Injektion im Lendenbereich aufgrund des erhöhten Risikos einer Atemdepression bei Verabreichung im Brustbereich vorzuziehen.

Wenn Morphin während der Geburt epidural oder intrathekal verabreicht wird, kann es leicht in den fetalen Kreislauf gelangen und bei Neugeborenen, insbesondere bei Frühgeborenen, eine Atemdepression verursachen.

Vor der epiduralen Verabreichung sollte die korrekte Platzierung der Nadel oder des Katheters im Epiduralraum überprüft werden. Es kann eine Aspiration durchgeführt werden, um das Vorhandensein von Liquor cerebrospinalis oder Blut zu überprüfen, was auf eine subdurale bzw. intravaskuläre Platzierung hinweisen würde.

Risiko der gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder anderen verwandten Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Morphin Basi und Sedativa, wie Benzodiazepinen oder anderen verwandten Arzneimitteln, kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken sollte die gleichzeitige Verschreibung dieser sedierenden Arzneimittel nur bei Patienten erfolgen, bei denen keine andere Behandlungsalternative besteht. Wenn die Entscheidung getroffen wird, Morphin Basi zusammen mit Sedativa zu verschreiben, sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Betreuer über diese Symptome zu informierten (siehe Abschnitt 4.5).

Risiko der gleichzeitigen Anwendung einer Thrombozytenaggregationshemmung mit einem oralen P2Y12-Inhibitor

Am ersten Tag der gleichzeitigen Behandlung mit einem P2Y12-Inhibitor und Morphin wurde eine verminderte Wirksamkeit der P2Y12-Inhibitor-Behandlung beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten im Schockzustand kann die Umstellung der Infusion die vollständige Resorption nach einer intramuskulären oder subkutanen Verabreichung verhindern. Eine wiederholte Verabreichung kann -aufgrund der unerwarteten Resorption einer übermäßigen Menge bei Erholung des Kreislaufs- zu einer Überdosierung führen.

Verminderte Spiegel von Sexualhormonen und erhöhte Prolaktinwerte

Eine langfristige Anwendung von Opioid-Analgetika kann mit verminderten Sexualhormon- und erhöhten Prolaktin-Spiegeln einhergehen. Die Symptome umfassen eine reduzierte Libido, Impotenz oder Amenorrhoe.

Nebenniereninsuffizienz

Opioid-Analgetika können eine reversible Nebenniereninsuffizienz verursachen, die eine Überwachung und eine Glukokortikoid-Ersatztherapie erfordert. Symptome einer Nebenniereninsuffizienz können Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Schwäche, Schwindel oder niedrigen Blutdruck umfassen.

Akutes Thoraxsyndrom (ATS) bei Patienten mit Sichelzellkrankheit (SZK) Aufgrund eines möglichen Zusammenhangs zwischen ATS und der Anwendung von Morphin bei SZK-Patienten, die während einer vaso-okklusiven Krise mit Morphin behandelt werden, ist eine engmaschige Überwachung auf ATS erforderlich.

Hyperalgesie

Eine Hyperalgesie, die nicht auf eine zusätzliche Erhöhung der Morphindosis anspricht, kann, insbesondere bei hohen Dosen, auftreten. Eine Dosisreduktion oder eine Umstellung des Opioids kann erforderlich sein.

Schlafbezogene Atemstörungen

Opioide können schlafbezogene Atemstörungen, einschließlich zentraler Schlafapnoe (CSA) und schlafbezogener Hypoxämie, verursachen. Die Anwendung von Opioiden erhöht das Risiko von CSA dosisabhängig. Bei Patienten mit CSA sollte eine Reduzierung der Gesamtdosis des Opioids in Betracht gezogen werden.

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs)

In Zusammenhang mit der Behandlung mit Morphin wurde über akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, berichtet. Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalb der ersten 10 Behandlungstage auf. Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome von AGEP informiert und darauf hingewiesen werden, medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, falls bei ihnen solche Symptome auftreten. Wenn Anzeichen und Symptome, die auf diese Hautreaktion hindeuten, auftreten, sollte Morphin abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Morphin kann eine Dysfunktion und einen Spasmus des Sphincter Oddi verursachen, was den intrabiliären Druck erhöht und das Risiko von Gallenwegssymptomen und Pankreatitis erhöht.

Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Verabreichung von Opioiden wie Morphin Basi können eine Toleranz sowie eine körperliche und/oder psychische Abhängigkeit auftreten.

Die wiederholte Anwendung von Morphin Basi kann zu einer Opioidgebrauchsstörung (OUD) führen. Eine höhere Dosis und eine längere Dauer der Opioidbehandlung können das Risiko für die Entwicklung einer OUD erhöhen. Missbrauch oder absichtliche Fehlanwendung von Morphin Basi kann zu einer Überdosierung und/oder zum Tod führen. Das Risiko, eine OUD zu entwickeln, ist bei Patienten mit Substanzgebrauchsstörungen (einschließlich Alkoholmissbrauch) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Tabakkonsumenten oder bei Patienten mit einer persönlichen Vorgeschichte anderer psychischer Erkrankungen (z. B. schwere Depression, Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen) erhöht.

Vor der Einleitung der Behandlung mit Morphin Basi und während der Behandlung sollten die Behandlungsziele und ein Plan für den Abbruch der Behandlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Behandlung sollte der Patient auch über die Risiken und Anzeichen von OUD informiert werden. Dem Patienten sollte geraten werden, bei Auftreten dieser Anzeichen seinen Arzt zu kontaktieren.

Der Patienten muss auf Anzeichen von Suchtverhalten (z. B. zu frühe Nachfragen nach Folgerezepten) überwacht werden. Dazu gehört die Überprüfung der gleichzeitig verabreichten Opioid- und psychoaktiven Arzneimittel (wie Benzodiazepine). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer OUD sollte die Konsultation eines Suchttherapeuten in Betracht gezogen werden.

Warnung für Sportler

Sportler sollten darauf hingewiesen werden, dass dieses Arzneimittel einen Wirkstoff enthält, der bei Dopingkontrollen zu einem positiven Analyseergebnis führen kann.

Warnung zu den sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml Lösung, das heißt, es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt eine Gruppe von Arzneimitteln, bei denen aufgrund bestimmter möglicher Risiken und Störungen von der Anwendung von Morphin Basi abgeraten wird, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. Wenn sie zusammen angewendet werden, sollte die Dosis reduziert und der Patient engmaschig überwacht werden. Zu diesen Arzneimitteln gehören:

-Antiperistaltische Antidiarrhoika, die das Risiko einer schweren Verstopfung sowie einer Depression des ZNS erhöhen können.

-Antihypertensiva, insbesondere Ganglioplegika oder Diuretika und andere Arzneimittel, die eine Hypotonie verursachen.

-Antimuskarinika oder andere Arzneimittel mit dieser Wirkung, die das Risiko einer schweren Verstopfung erhöhen, was zu paralytischem Ileus und/oder Harnverhalt führen kann.

-Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer), die zusammen mit Morphin mit Vorsicht und in reduzierter Dosis angewendet werden sollten.

-Naltrexon, das bei Patienten mit körperlicher Abhängigkeit Entzugserscheinungen auslöst; diese können innerhalb von 5 Minuten nach der Verabreichung von Naltrexon auftreten, bis zu 48 Stunden anhalten, und sie sind schwer umkehrbar. Darüber hinaus blockiert Naltrexon die analgetische Wirkung. Auch wenn die Anwendung erhöhter Morphindosen die Blockade durch Naltrexon überwinden kann, sollten diese nicht angewendet werden, da sie zu einer Verstärkung und Verlängerung einer Atemdepression und zum Kreislaufkollaps führen können.

Es gibt eine weitere Gruppe von Arzneimitteln, die die Wirkung von Morphin Basi verstärken können. Daher sollten die Dosen beider Medikamente angepasst werden, wenn sie gleichzeitig verabreicht werden. Zu diesen gehören:

-Arzneimittel, die eine ZNS-Depression hervorrufen, da die gleichzeitige Verabreichung zu einer Verstärkung der zentralnervösen Wirkung, von Atemdepression und Hypotonie führen kann. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung das Risiko einer Abhängigkeit erhöhen. Morphin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere ZNS-dämpfend wirkende Mittel wie Sedativa oder Hypnotika, allgemeine Anästhetika, Phenothiazine, andere Beruhigungsmittel, Muskelrelaxantien, Antihypertensiva, Gabapentin oder Pregabalin sowie Alkohol einnehmen. Wechselwirkungen, die zu Atemdepression, Hypotonie, tiefer Sedierung oder Koma führen können, können auftreten, wenn diese Arzneimittel in Kombination mit den üblichen Dosen Morphin eingenommen werden.

-Neuromuskuläre Blocker und möglicherweise Arzneimittel, die eine neuromuskuläre Blockadewirkung haben, die aufgrund der kumulativen atemdepressiven Wirkung der neuromuskulären Blockade und der zentralen Atemdepression des Analgetikums die Depression (Apnoe) oder Atemlähmung verstärken oder verlängern können.

-Opioid-Agonisten-Analgetika, deren gleichzeitige Anwendung additive Wirkungen auf die ZNS-Depression, Atemdepression und Hypotonie verursachen kann.

-Pentazocin, Nalbuphin und Butorphanol, die additive Nebenwirkungen hervorrufen können. Die ersten beiden können auch Entzugserscheinungen auslösen und den Wirkungen von Analgesie und ZNS-Depression entgegenwirken.

-Sedierende Arzneimittel wie Benzodiazepine oder andere verwandte Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod. Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt eine Gruppe von Arzneimitteln, die die Wirkung von Morphin Basi einschränken. Zu diesen gehören:

-Buprenorphin, da es um die Bindung an µ-Rezeptoren konkurriert. Obwohl es der atemdepressiven Wirkung hoher Morphindosen entgegenwirkt, kann bei niedrigen Morphindosen eine additive Atemdepression auftreten.

-Naloxon, das den analgetischen, ZNS-dämpfenden und atemdepressiven Wirkungen entgegenwirkt und zudem Entzugserscheinungen bei Patienten mit körperlicher Abhängigkeit auslösen kann, wenn es nicht zur Behandlung der Morphin-Überdosierung titriert wird. In geringen, intravaskulär verabreichten Dosen verringert Naloxon jedoch die Häufigkeit von Nebenwirkungen.

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die mit Morphin behandelt wurden, wurde eine verzögerte und verringerte Exposition gegenüber oralen P2Y12-Hemmern zur Thrombozytenhemmung beobachtet. Diese Wechselwirkung könnte mit einer reduzierten gastrointestinalen Motilität zusammenhängen und auch bei anderen Opioiden bestehen. Die klinische Relevanz ist unbekannt, aber Daten deuten auf eine potenziell verringerte Wirksamkeit von P2Y12-Hemmern bei Patienten hin, die gleichzeitig Morphin und einen P2Y12-Hemmer einnehmen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei denen auf einen Einsatz von Morphin nicht verzichtet werden kann, und bei denen eine schnelle P2Y12-Hemmung als entscheidend angesehen wird, kann die Anwendung eines parenteralen P2Y12-Hemmers in Betracht gezogen werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zu Menschen vor, die die Beurteilung des potenziellen teratogenen Risikos erlauben würden. Es gibt Berichte über einen möglichen Zusammenhang mit einer erhöhten Inzidenz von Leistenhernien. Morphin passiert die Plazentaschranke. Tierstudien zeigten ein Potenzial für Schäden bei Nachkommen während der gesamten Tragzeit (siehe Abschnitt 5.3). Aus diesem Grund sollte Morphin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für das Kind eindeutig überwiegt.

Aufgrund der mutagenen Eigenschaften von Morphin sollte es Männern und Frauen im zeugungs- und gebärfähigen Alter nur verabreicht werden, wenn eine wirksame Verhütung sichergestellt ist.

Entbindung

Morphin kann die Dauer der Wehentätigkeit verlängern oder verkürzen. Neugeborene, deren Mütter während der Entbindung Opioidanalgetika erhalten, sollten auf Anzeichen von Atemdepression oder Entzugssyndrom überwacht und (wenn erforderlich) mit einem spezifischen Opioid-Antagonisten behandelt werden.

Stillzeit

Morphin wird in die Muttermilch ausgeschieden und erreicht dort höhere Konzentrationen als im mütterlichen Plasma. Da klinisch relevante Konzentrationen bei gestillten Säuglingen erreicht werden können, wird vom Stillen abgeraten.

Fertilität

Tierversuche haben gezeigt, dass Morphin die Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3., „Präklinische Daten zur Sicherheit“).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Opioid-Analgetika können die geistigen und/oder körperlichen Fähigkeiten beeinträchtigen, die erforderlich sind, um potenziell gefährliche Aufgaben auszuführen (zum Beispiel das Fahren eines Autos oder die Benutzung von Maschinen), insbesondere zu Beginn der Behandlung, nach einer Dosiserhöhung, nach einer Änderung der Formulierung und/oder bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie nicht aktiv am Verkehr teilnehmen und keine Maschinen bedienen dürfen, wenn sie während der Anwendung von Morphin Basi Schläfrigkeit, Schwindel oder Sehstörungen verspüren, oder bis sie wissen, dass ihre Fähigkeit, diese Aufgaben auszuführen, nicht beeinträchtigt ist.

4.8 Nebenwirkungen

Das toxikologische Profil von Morphin ähnelt dem anderer Opioidanalgetika, obwohl die Wirkungen häufiger auftreten. Die typischsten Nebenwirkungen sind:

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Medikamentenabhängigkeit

Eine wiederholte Anwendung von Morphin Basi kann zu einer Medikamentenabhängigkeit führen, selbst bei therapeutischen Dosen. Das Risiko einer Abhängigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Physiologische Entzugssymptome umfassen: allgemeine Schmerzen, Zittern, Restless-Legs-Syndrom, Durchfall, Bauchkrämpfe, Übelkeit, grippeähnliche Symptome, Tachykardie und Mydriasis. Zu den psychologischen Symptomen gehören dysphorische Stimmung, Angstzustände und Reizbarkeit. Bei Arzneimittelabhängigkeit besteht normalerweise ein zwanghafter Wunsch nach dem Arzneimittel.

Die epidurale oder intrathekale Verabreichung schließt das Risiko schwerer Nebenwirkungen nicht aus. Eine Atemdepression kann aufgrund der direkten venösen Umverteilung in die zentralnervösen Atemzentren unmittelbar nach der Verabreichung auftreten. Zusätzlich kann eine verzögerte Atemdepression bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung auftreten, möglicherweise infolge einer rostralen Ausbreitung. Nach epiduraler oder intrathekaler Verabreichung von Morphin wird, besonders bei Männern, häufig eine Harnretention beobachtet, die bis zu 10 bis 12 Stunden nach der Injektion anhalten kann; daher kann eine Katheterisierung erforderlich sein. Darüber hinaus tritt häufig dosisabhängiger, allgemeiner Juckreiz auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosis ist gekennzeichnet durch Atemdepression mit Bradypnoe, möglicherweise zusammen mit einer Depression des zentralen Nervensystems, die zu einem tödlichen Atemversagen und einer Aspirationspneumonie führen kann.

Notfallbehandlung und Gegenmittel

Die empfohlene Behandlung bei Überdosierung umfasst:

• Die Atemwege freihalten und kontrollierte oder unterstützte Atmung sicherstellen.
• Naloxon (0,4–2 mg) als Einzeldosis verabreichen, vorzugsweise intravenös. Die Naloxon-Injektion kann alle zwei bis drei Minuten wiederholt werden. Da die Wirkungsdauer von Naloxon erheblich kürzer ist als die von epidural oder intrathekal verabreichtem Morphin, kann eine wiederholte Gabe des Antagonisten erforderlich sein. Es sollte berücksichtigt werden, dass Naloxon auch der analgetischen Wirkungen von Morphin entgegenwirken und Entzugssymptome bei Patienten mit körperlicher Abhängigkeit hervorrufen kann.
• Intravenöse Flüssigkeiten und/oder Vasopressoren verabreichen sowie andere unterstützende Maßnahmen entsprechend den Bedürfnissen ergreifen.
• Den Patienten weiterhin überwachen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioide, natürliche Opiumalkaloide, ATC-Code: N02AA01

Wirkmechanismus

Morphin entfaltet seine primäre Wirkung auf das zentrale Nervensystem und Organe mit glatter Muskulatur. Neben seiner analgetischen Wirkung zeigt Morphin zahlreiche zusätzliche pharmakologische Wirkungen (sedierend, Euphorie hervorrufend, antitussiv, miotisch, atemdepressiv, emetisch, antidiarrhoisch usw.).

Morphin wirkt als Agonist bestimmter Rezeptoren, die im Gehirn, Rückenmark und anderen Geweben lokalisiert sind. Unter den verschiedenen Typen von Opioidrezeptoren bindet sich Morphin überwiegend an die μ-Rezeptoren. Diese Rezeptoren sind diskret im Gehirn verteilt und kommen in größerer Zahl in der hinteren Amygdala, dem Thalamus, dem Hypothalamus, dem Nucleus caudatus, dem Putamen und in bestimmten kortikalen Bereichen vor. Sie sind auch in den präsynaptischen Endigungen der Primärafferenzen der Substantia gelatinosa des Rückenmarks und im spinalen Nervus-trigeminus-Kern zu finden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

In den Epiduralraum injiziertes Morphin geht schnell in den allgemeinen Kreislauf über, und die Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven ähneln denen nach intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung.

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung hat Morphin ein scheinbares Verteilungsvolumen, das zwischen 1,0 und 4,7 Litern/kg liegt. Die Plasmaeiweißbindung beträgt 35 %. Die Plasma-Clearance liegt bei 0,9–1,2 l/kg/h.

Ungefähr 4 % der Dosis, die in den Epiduralraum injiziert wird, erreichen die Rückenmarksflüssigkeit.

Die intrathekale Anwendung erreicht die Blut-Liquor-Schranke nicht, sodass niedrigere Dosen zu einer Analgesie führen, die derjenigen der epiduralen Anwendung entspricht. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Morphin im intrathekalen Raum beträgt 22 ± 8 ml. Ungefähr 15 % des in der Lendenregion subdural injizierten Morphins erreichen die oberen Strukturen. Diese Aufwärtsdiffusion bestimmt nicht nur das Ausmaß der Analgesie, sondern beeinflusst auch das Auftreten der meisten Nebenwirkungen, die von auf diesem Weg verabreichtem Morphin verursacht werden.

Biotransformation

Morphin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert, wo es mit Glucuronsäure konjugiert wird und Morphin-6-glucuronid (aktiver Metabolit) sowie Morphin-3-glucuronid (inaktiver Metabolit) bildet.

Elimination

Der Hauptausscheidungsweg ist der Urin, wobei 10 % im Stuhl gefunden werden. Zwischen 2 und 12 % können unverändert im Urin ausgeschieden werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei gesunden Personen 1,5–2 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht-klinische Daten zeigen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und wiederholter Dosis-Toxizität, keine besonderen Risiken für den Menschen. In nicht-klinischen Studien wurden Wirkungen im Zusammenhang mit Gentoxizität sowie Toxizität für Fortpflanzung und Entwicklung beobachtet.

Mutagenes und tumorigenes Potential

Es liegen eindeutig positive Befunde zur Mutagenität vor, die darauf hindeuten, dass Morphin eine klastogene Wirkung hat und diese auch auf Gameten ausübt. Daher ist Morphin als mutagene Substanz anzusehen, und eine solche Wirkung kann auch beim Menschen angenommen werden.

Langzeitstudien bei Tieren zum tumorigenen Potential von Morphin liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

Tierstudien zeigten ein Potenzial für Schäden bei Nachkommen über die gesamte Dauer der Trächtigkeit hinweg (ZNS-Missbildungen, Wachstumsverzögerung, Hodenatrophie, Veränderungen in Neurotransmittersystemen und bei Verhaltensmustern, Abhängigkeit). Bei männlichen Ratten wurden verminderte Fertilität und chromosomale Schäden in Gameten berichtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel ist inkompatibel mit Alkalien, Bromiden, Iodiden, Kaliumpermanganat und Gerbsäure. Es ist auch inkompatibel mit Eisensalzen, Blei, Magnesium, Silber, Kupfer und Zink.

Eine physikalisch-chemische Unverträglichkeit (Entstehung von Ausfällung) wurde zwischen Lösungen von Morphinsulfat und 5-Fluorouracil nachgewiesen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen: Nach dem Öffnen der Ampulle sollte das Produkt sofort verwendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Bei unter 30 ºC lagern.

Zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 ml: 5, 6, 10 oder 50 Ampullen

10 ml: 10 oder 50 Ampullen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Falls eine Verdünnung erforderlich ist, sollte diese mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Nach Gebrauch den verbleibenden Inhalt der Ampulle entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Laboratórios Basi – Indústria Farmacêutica, S.A.

Parque Industrial Manuel Lourenço Ferreira, lote 15

3450-232 Mortágua

Portugal

Tel.: + 351 231 920 250 | Fax: + 351 231 921 055

E-Mail: basi@basi.pt

8. ZULASSUNGSNUMMER

7014027.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION