Ondansetron STADA 8 mg Schmelztabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ondansetron STADA 4 mg Schmelztabletten

Ondansetron STADA 8 mg Schmelztabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

4 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 4 mg Ondansetron.

8 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 8 mg Ondansetron.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Ondansetron STADA 4 mg Schmelztabletten enthält 3 mg Aspartam pro Schmelztablette.

Ondansetron STADA 8 mg Schmelztabletten enthält 6 mg Aspartam pro Schmelztablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Schmelztablette.

4 mg Schmelztabletten

Runde, weiße bis gebrochen-weiße, flache Tabletten mit abgeschrägten Kanten, glatt auf beiden Seiten, mit einem Durchmesser von 8 mm ± 0,3 mm.

8 mg Schmelztabletten

Runde, weiße bis gebrochen-weiße, flache Tabletten mit abgeschrägten Kanten, glatt auf einer Seite und der Prägung „8“ auf der anderen Seite, mit einem Durchmesser von 11 mm ± 0,3 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene

Ondansetron STADA ist angezeigt zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen infolge einer zytotoxischen Chemotherapie oder Strahlentherapie sowie zur Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche

Ondansetron STADA ist angezeigt zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen infolge einer Chemotherapie bei Kindern ≥6 Monaten.

Zur Anwendung von oral verabreichtem Ondansetron zur Prophylaxe oder Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Kindern ≥1 Monat wurden keine Studien durchgeführt; für diesen Zweck wird eine langsame intravenöse Injektion empfohlen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Chemotherapie- und Strahlentherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen

Erwachsene

Das emetogene Potenzial einer Krebsbehandlung variiert je nach den Dosen und Kombinationen der verwendeten Chemotherapie- und Strahlentherapieregimes. Die Art der Anwendung als auch die Dosierung von Ondansetron ist flexibel und sollte wie nachfolgend beschrieben gewählt werden.

Emetogene Chemotherapie und Strahlentherapie:

Bei Patienten, die eine emetogene Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten, kann Ondansetron entweder oral oder intravenös verabreicht werden.

Bei den meisten Patienten, die eine emetogene Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten, sollte Ondansetron initial unmittelbar vor der Behandlung intravenös verabreicht werden, gefolgt von der oralen Gabe von 8 mg alle 12-Stunden.

Orale Verabreichung: 8 mg 1 - 2 Stunden vor der Behandlung, gefolgt von 8 mg 12 Stunden später.

Zum Schutz gegen eine verzögerte oder verlängerte Emesis nach den ersten 24 Stunden sollte die orale Behandlung mit Ondansetron bis zu 5 Tage lang nach einem Behandlungszyklus fortgesetzt werden.

Die empfohlene Dosis für die orale Verabreichung beträgt zweimal täglich 8 mg.

Hochemetogene Chemotherapie:

Bei Patienten, die eine hochemetogene Chemotherapie, z.B. hochdosiertes Cisplatin, erhalten, kann Ondansetron intravenös gegeben werden.

Bei hochemetogener Chemotherapie kann eine orale Einzeldosis bis maximal 24 mg Ondansetron zusammen mit 12 mg Dexamethason oral 1 - 2 Stunden vor der Chemotherapie gegeben werden.

Zum Schutz gegen eine verzögerte oder lang andauernde Emesis nach den ersten 24 Stunden sollte die orale Behandlung mit Ondansetron bis zu 5 Tage lang nach einem Behandlungszyklus fortgesetzt werden.

Die empfohlene Dosis für die orale Verabreichung beträgt zweimal täglich 8 mg.

Kinder und Jugendliche

Übelkeit und Erbrechen infolge einer Chemotherapie bei Kindern ≥6 Monaten und Jugendlichen:

Die Dosierung bei Übelkeit und Erbrechen infolge einer Chemotherapie kann auf der Basis der Körperoberfläche (BSA) oder des Körpergewichts berechnet werden – siehe unten. Eine Dosierung nach Gewicht führt zu höheren Gesamttagesdosen als eine Dosierung nach BSA – siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Ondansetron zur Prophylaxe von verzögert auftretender oder längerer Übelkeit oder Erbrechen infolge einer Chemotherapie vor. Es sind keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Ondansetron bei Übelkeit und Erbrechen infolge einer Strahlentherapie bei Kindern verfügbar.

Dosierung nach BSA:

Ondansetron ist unmittelbar vor der Chemotherapie als intravenöse Einmaldosis von 5 mg/m² zu verabreichen. Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

Die orale Gabe kann 12 Stunden später beginnen und bis zu 5 Tage lang fortgeführt werden. Siehe Tabelle 1 unten.

Die Gesamttagesdosis darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

Tabelle 1: Dosierung nach BSA bei Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen – Kinder ≥6 Monaten und Jugendliche

^a Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

^b Die Gesamttagesdosis darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

Dosierung nach Körpergewicht:

Die Dosierung nach Körpergewicht führt zu höheren Gesamttagesdosen als die Dosierung nach BSA – siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

Ondansetron ist unmittelbar vor der Chemotherapie als intravenöse Einmaldosis von 0,15 mg/kg zu verabreichen. Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

Zwei weitere intravenöse Dosen können im Abstand von 4 Stunden verabreicht werden. Die Gesamttagesdosis darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten. Die orale Gabe kann 12 Stunden später begonnen und bis zu 5 Tage fortgeführt werden.

Siehe Tabelle 2 unten.

Tabelle 2: Dosierung nach Gewicht bei Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen – Kinder ≥6 Monate und Jugendliche

^a Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

^b Die Gesamttagesdosis darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

Ältere Patienten

Ondansetron wird von Patienten über 65 Jahren gut vertragen. Eine Änderung der Dosierung, Dosierungsfrequenz oder Verabreichungsart ist nicht erforderlich.

Siehe auch „Besondere Patientengruppen“.

Postoperative Übelkeit und Erbrechen

Erwachsene

Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV)

Zur Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen kann Ondansetron oral oder intravenös gegeben werden.

Für die orale Verabreichung: 16 mg 1 Stunde vor der Narkose.

Alternativ 8 mg 1 Stunde vor der Narkose, gefolgt von zwei weiteren Dosen von 8 mg im Abstand von jeweils 8 Stunden.

Behandlung von bekannter postoperativer Übelkeit und Erbrechen

Für die Behandlung von bekannter postoperativer Übelkeit und Erbrechen wird die intravenöse Verabreichung empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Postoperative Übelkeit und Erbrechen bei Kindern ≥1 Monat und Jugendlichen

Orale Darreichungsform:

Zur Anwendung von oral verabreichtem Ondansetron zur Prophylaxe oder Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen wurden keine Studien durchgeführt; für diesen Zweck wird eine langsame intravenöse Injektion empfohlen.

Ältere Patienten

Zur Anwendung von Ondansetron zur Prophylaxe und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Erfahrungen vor; jedoch wird Ondansetron von Patienten über 65 Jahren, die eine Chemotherapie erhalten, gut vertragen.

Siehe auch „Besondere Patientengruppen“.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Änderung der Tagesdosis, der Dosierungsfrequenz oder der Verabreichungsart ist nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist die Clearance von Ondansetron signifikant verringert und die Serumhalbwertszeit signifikant verlängert. Bei solchen Patienten sollte eine Tagesgesamtdosis von 8 mg nicht überschritten werden.

Patienten mit eingeschränkter Metabolisierung von Spartein/Debrisoquin

Die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron ist bei Patienten mit eingeschränkter Metabolisierung von Spartein und Debrisoquin nicht verändert. Deshalb führt die wiederholte Verabreichung bei solchen Patienten zu keiner Veränderung der Arzneimittelspiegel im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Eine Änderung der Tagesdosis oder der Dosierungsfrequenz ist nicht erforderlich.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Legen Sie die Tablette auf die Zunge und lutschen Sie sie, ohne zu kauen, bis sie vollständig zerfallen ist.

Schlucken Sie die entstandene Suspension mit Speichel.

Es stehen auch andere Darreichungsformen von Ondansetron zur Verfügung (z.B. Injektionslösung, Filmtabletten, Sirup, Zäpfchen). Sowohl die Art der Anwendung als auch die Dosierungen sind flexibel auswählbar.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere selektive 5-HT₃-Rezeptorantagonisten (z.B. Granisetron, Dolasetron) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
• gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anwendung

Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere selektive 5-HT₃-Rezeptorantagonisten in der Anamnese wurden Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet. Bei Auftreten von Atembeschwerden sollten diese symptomatisch behandelt und aufmerksam durch den Arzt überwacht werden, da Atembeschwerden Symptome einer beginnenden Überempfindlichkeitsreaktion sein können.

Da Ondansetron bekanntermaßen die Dickdarmpassagezeit verlängert, müssen Patienten mit Zeichen einer subakuten Darmobstruktion nach der Verabreichung überwacht werden.

Sehr selten und hauptsächlich bei intravenöser Gabe von Ondansetron wurden vorübergehende EKG-Veränderungen einschließlich einer Verlängerung des QT-Intervalls registriert. Vorsicht ist deshalb geboten bei Patienten mit Herzrhythmus- oder Reizleitungsstörungen, bei mit Antiarrhythmika oder Betablockern behandelten Patienten sowie bei Patienten mit signifikanten Elektrolytstörungen.

Bei Patienten, die mit Ondansetron behandelt wurden, wurden Fälle von myokardialer Ischämie berichtet. Bei einigen Patienten, insbesondere im Rahmen einer intravenösen Gabe, traten die Symptome unmittelbar nach der Verabreichung von Ondansetron auf. Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome einer myokardialen Ischämie aufmerksam gemacht werden.

Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Anwendung von Ondansetron korrigiert werden.

Nach der Markteinführung wurde von Patienten mit Serotonin-Syndrom (einschließlich verändertem Geisteszustand, autonomer Instabilität und neuromuskulären Anomalien) berichtet, das nach gleichzeitiger Anwendung von Ondansetron mit anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern [SSRI], Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern [SNRI]) auftrat (siehe Abschnitt 4.5). Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Ondansetron mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch erforderlich ist, wird eine angemessene Beobachtung des Patienten empfohlen.

Die Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen mit Ondansetron kann nach Operationen an den Rachenmandeln okkulte Blutungen maskieren. Daher sollten betroffene Patienten nach Gabe von Ondansetron sorgfältig überwacht werden.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche, die Ondansetron zusammen mit hepatotoxischen Chemotherapeutika erhalten, sollten engmaschig auf eine Beeinträchtigung der Leberfunktion überwacht werden.

Übelkeit und Erbrechen infolge einer Chemotherapie

Bei der Berechnung der Dosis auf mg/kg-Basis und Verabreichung von 3 Dosen im Abstand von 4 Stunden ist die Gesamttagesdosis höher als bei Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg/m² gefolgt von einer oralen Dosis. Die Wirksamkeit dieser beiden unterschiedlichen Dosierungsregimes wurde nicht in klinischen Studien direkt miteinander verglichen.

Vergleiche verschiedener Studien zeigen, dass die Wirksamkeit beider Regimes ähnlich ist – siehe Abschnitt 5.1.

Sonstige Bestandteile

Enthält Aspartam als Quelle für Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.

Zur Beurteilung der Anwendung von Aspartam bei Säuglingen unter 12 Wochen liegen weder präklinische noch klinische Daten vor.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Ondansetron den Metabolismus anderer gleichzeitig verabreichter Arzneimittel induziert oder hemmt. Spezifische Studien ergaben, dass bei Verabreichung von Ondansetron zusammen mit Alkohol, Temazepam, Furosemid, Alfentanil, Propofol und Thiopental keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen auftreten.

Ondansetron wird durch mehrere Cytochrom-P-450-Enzyme in der Leber verstoffwechselt: CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Aufgrund der Verstoffwechselung von Ondansetron durch verschiedene Enzyme wird die Enzymhemmung oder verminderte Aktivität eines Enzyms (z.B. genetisch bedingter CYP2D6-Mangel) normalerweise durch andere Enzyme kompensiert, so dass nur geringe oder gar keine signifikanten Änderungen hinsichtlich der Gesamtclearance von Ondansetron oder der erforderlichen Dosen zu erwarten sind.

Serotonerge Arzneimittel (z.B. SSRI und SNRI)

Nach der Markteinführung wurde von Patienten mit Serotonin-Syndrom (einschließlich verändertem Geisteszustand, autonomer Instabilität und neuromuskulären Anomalien) berichtet, das nach gleichzeitiger Anwendung von Ondansetron mit anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich SSRI und SNRI) auftrat (siehe Abschnitt 4.4).

Apomorphin

Aufgrund von Berichten über starken Blutdruckabfall und Bewusstseinsverlust bei Anwendung von Ondansetron zusammen mit Apomorphinhydrochlorid ist die gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin kontraindiziert.

Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin

Bei Patienten, die mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin) behandelt wurden, war die orale Clearance von Ondansetron auf das 4-Fache erhöht, und die Blutkonzentrationen von Ondansetron waren signifikant erniedrigt. Eine Dosisanpassung von Ondansetron ist in den meisten Fällen erforderlich.

Tramadol

Daten aus kleinen Studien zeigen, dass Ondansetron die analgetische Wirkung von Tramadol abschwächen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Ondansetron mit Arzneimitteln, die eine Verlängerung des QT-Intervalls und/oder Elektrolytstörungen hervorrufen, sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Ondansetron zusammen mit Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern, kann zu einer weiteren QT-Verlängerung führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Ondansetron mit kardiotoxischen Medikamenten (z.B. Anthrazyklinen) kann das Risiko für Arrhythmien erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaftsverhütung in Erwägung ziehen.

Schwangerschaft

Ausgehend von der Erfahrung beim Menschen aus epidemiologischen Studien wird vermutet, dass Ondansetron orofaziale Fehlbildungen verursacht, wenn es im ersten Trimenon der Schwangerschaft verabreicht wird.

In einer Kohortenstudie mit 1,8 Millionen Schwangeren war die Anwendung von Ondansetron im ersten Trimenon mit einem erhöhten Risiko für Lippen-, Kiefer-, Gaumenspalten verbunden (3 zusätzliche Fälle pro 10.000 behandelte Frauen; adjustiertes relatives Risiko, 1,24, [95%-KI 1,03 - 1,48]).

Die verfügbaren epidemiologischen Studien zu Herzfehlbildungen zeigen widersprüchliche Ergebnisse.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität schließen.

Ondansetron sollte nicht während des ersten Trimenons der Schwangerschaft verwendet werden.

Stillzeit

Studien haben gezeigt, dass Ondansetron in die Milch von säugenden Tieren übergeht. Es wird daher empfohlen, dass Mütter, die Ondansetron erhalten, nicht stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ondansetron hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In psychomotorischen Tests führte Ondansetron nicht zu einer Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens oder zu einer Sedierung. Von den pharmakologischen Eigenschaften des Wirkstoffs Ondansetron kann eine nachteilige Wirkung auf diese Fähigkeiten nicht abgeleitet werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000) und sehr selten (<1/10 000) einschließlich gemeldeter Einzelfälle.

Die Angaben über sehr häufig, häufig und gelegentlich auftretende Nebenwirkungen basieren im Allgemeinen auf den Ergebnissen klinischer Studien. Dabei wurde die Inzidenz unter Placebo berücksichtigt. Den Angaben über seltene und sehr seltene Nebenwirkungen liegen im Allgemeinen Spontanmeldungen aus der Zeit nach der Markteinführung zugrunde.

Die folgenden Häufigkeitsangaben sind Schätzwerte bei den empfohlenen Standarddosen von Ondansetron für das jeweilige Anwendungsgebiet und die angewendete Darreichungsform.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp, die manchmal schwer sind und bis zur Anaphylaxie reichen können.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Krampfanfälle, Bewegungsstörungen einschließlich extrapyramidaler Reaktionen wie dystone Reaktionen, okulogyre Krise und Dyskinesien wurden beobachtet, ohne dass bleibende klinische Folgeerscheinungen sicher nachweisbar waren.

Selten: Schwindel während der i.v.-Verabreichung, der in den meisten Fällen durch Verlängerung der Infusionsdauer verhütet oder behoben werden kann.

Augenerkrankungen

Selten: Vorübergehende Sehstörungen (z.B. Verschwommensehen) während der i.v.-Verabreichung.

Sehr selten: Vorübergehende Blindheit, vor allem während der i.v.-Verabreichung.

In der Mehrzahl der Fälle bildete sich die Blindheit innerhalb von 20 Minuten zurück. Die meisten betroffenen Patienten hatten Cisplatin-haltige Chemotherapien erhalten. Bei einigen Fällen wurde die vorübergehende Blindheit auf eine kortikale Ursache zurückgeführt.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Arrhythmien, Brustschmerzen mit oder ohne ST-Strecken-Senkung, Bradykardie.

Selten: wurden vorübergehende EKG-Veränderungen einschließlich einer Verlängerung des QT-Intervalls angegeben (einschließlich Torsade de Pointes).

Nicht bekannt: myokardiale Ischämie (siehe Abschnitt 4.4).

Gefäßerkrankungen

Häufig: Wärmegefühl oder Flushing.

Gelegentlich: Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Schluckauf.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Obstipation.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Asymptomatischer Anstieg der Leberfunktionswerte.

Diese Nebenwirkungen wurden häufig bei Patienten beobachtet, die eine Cisplatin-haltige Chemotherapie erhielten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Derzeit ist nur wenig über die Folgen einer Überdosierung von Ondansetron bekannt, doch haben einige wenige Patienten Überdosen erhalten. Als Folgeerscheinungen wurden Sehstörungen, schwere Obstipation, Hypotonie und eine vasovagale Episode mit vorübergehendem AV-Block 2. Grades angegeben.

Ondansetron verlängert dosisabhängig das QT-Intervall. Im Falle einer Überdosierung wird eine EKG-Überwachung empfohlen.

Therapie

In allen Fällen bildeten sich die Symptome vollständig zurück. Da kein spezifisches Antidot für Ondansetron bekannt ist, sollte bei Verdacht auf eine Überdosis in allen Fällen eine entsprechende symptomatische und supportive Behandlung erfolgen.

Das weitere Vorgehen sollte wie klinisch indiziert oder entsprechend den Empfehlungen der nationalen Giftzentralen erfolgen. Die Verwendung von Ipecacuanha zur Behandlung einer Überdosis von Ondansetron wird nicht empfohlen, weil die Patienten wegen der antiemetischen Wirkung von Ondansetron wahrscheinlich nicht darauf ansprechen.

Kinder und Jugendliche

Es wurden Fälle gemeldet, in denen Säuglinge und Kinder im Alter von 12 Monaten bis 2 Jahren versehentlich Überdosen von Ondansetron geschluckt haben und bei denen die aufgetretenen Symptome zu einem Serotonin-Syndrom passen (die geschätzte aufgenommene Menge überschritt 4 mg/kg).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Serotonin-(5-HT₃)-Rezeptorantagonisten,

ATC-Code: A04AA01

Wirkmechanismus

Ondansetron ist ein starker und hoch selektiver 5-HT₃-Rezeptorantagonist.

Sein genauer Wirkungsmodus zur Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt. Chemotherapeutika und Strahlentherapie können zur Freisetzung von 5-HT im Dünndarm führen und einen Brechreflex auslösen, indem über 5-HT₃-Rezeptoren vagale Afferenzen aktiviert werden. Ondansetron blockiert die Auslösung dieses Reflexes. Die Aktivierung vagaler Afferenzen kann auch eine Freisetzung von 5-HT in der Area postrema am Grund des vierten Hirnventrikels verursachen; dies kann über einen zentralen Mechanismus ebenfalls eine Emesis hervorrufen. Die Wirkung von Ondansetron beim Management von Übelkeit und Erbrechen, die durch eine zytotoxische Chemotherapie oder Strahlentherapie induziert werden, beruht daher wahrscheinlich auf seiner antagonistischen Aktivität an den 5-HT₃-Rezeptoren auf Neuronen im peripheren und zentralen Nervensystem. Die Wirkungsmechanismen bei Übelkeit und Erbrechen nach Operationen sind nicht bekannt, könnten aber denen bei Übelkeit und Erbrechen infolge einer zytotoxischen Therapie entsprechen.

Ondansetron verändert nicht die Plasmakonzentrationen von Prolaktin.

Die Rolle von Ondansetron bei Opiat-induzierter Emesis ist noch nicht aufgeklärt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer pharmakopsychologischen Probanden-Studie zeigte Ondansetron keine sedierende Wirkung.

Verlängerung des QT-Intervalls

Die Wirkung von Ondansetron auf das QT-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten Placebo- und positiv (Moxifloxacin) kontrollierten Crossover-Studie mit 58 gesunden erwachsenen Männern und Frauen untersucht. Es wurden Dosen von 8 mg und 32 mg Ondansetron über 15 Minuten intravenös infundiert. Bei der höchsten getesteten Dosis von 32 mg betrug die maximale mittlere Änderung (Obergrenze des 90%-KI) des QTcF-Intervalls (Fridericia-Korrektur) gegenüber Placebo nach Basiskorrektur 19,6 msec (21,5 msec). Bei der niedrigeren getesteten Dosis von 8 mg betrug die maximale mittlere Änderung (Obergrenze des 90%-KI) des QTcF-Intervalls (Fridericia-Korrektur) gegenüber Placebo nach Basiskorrektur 5,8 msec (7,8 msec). In dieser Studie wurden keine QTcF-Intervalle von über 480 msec und keine Verlängerung des QTcF-Intervalls von über 60 msec gemessen. Bei den mittels Elektrokardiogramm gemessenen PR- bzw. QRS-Intervallen traten keine signifikanten Änderungen auf.

Kinder und Jugendliche

Übelkeit und Erbrechen infolge einer Chemotherapie

Die Wirksamkeit von Ondansetron zur Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen infolge einer Chemotherapie bei Krebserkrankungen wurde in einer randomisierten Doppelblindstudie bei 415 Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren untersucht. An den Tagen der Chemotherapie erhielten die Patienten entweder 5 mg/m² Ondansetron i.v. + nach 8 - 12 Stunden 4 mg Ondansetron p.o. oder 0,45 mg/kg Ondansetron i.v. + nach 8 - 12 Stunden Placebo p.o. Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 3 Tage lang zweimal täglich 4 mg Ondansetron-Sirup. Eine vollständige Kontrolle von Erbrechen am schlimmsten Tag der Chemotherapie wurde bei 49% (5 mg/m² i.v. + 4 mg Ondansetron p.o.) bzw. 41% erreicht (0,45 mg/kg i.v. + Placebo p.o.). Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 3 Tage lang zweimal täglich 4 mg Ondansetron-Sirup.

Eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie bei 438 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren wies nach, dass die Emesis am schlimmsten Tag der Chemotherapie

• bei 73% der Patienten vollständig kontrolliert wurde, wenn Ondansetron intravenös in einer Dosis von 5 mg/m2 i.v. zusammen mit 2 - 4 mg Dexamethason p.o. verabreicht wurde, und
• bei 71% der Patienten, wenn Ondansetron als Sirup in einer Dosis von 8 mg + 2 - 4 mg Dexamethason p.o. an den Tagen der Chemotherapie gegeben wurden.

Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 2 Tage lang zweimal täglich 4 mg Ondansetron-Sirup. Es wurde kein Unterschied in der Gesamtinzidenz oder hinsichtlich der Art der Nebenwirkungen zwischen beiden Behandlungsgruppen beobachtet.

Die Wirksamkeit von Ondansetron bei 75 Kindern im Alter von 6 bis 48 Monaten wurde in einer unverblindeten, nicht vergleichenden Studie mit einem Arm untersucht. Alle Kinder erhielten 3 Dosen von 0,15 mg/kg Ondansetron i.v. 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie sowie 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis. Bei 56% der Patienten wurde eine komplette Kontrolle der Emesis erreicht.

In einer anderen unverblindeten Studie mit einem Arm ohne operativen Eingriff wurde die Wirksamkeit einer intravenösen Dosis von 0,15 mg/kg Ondansetron gefolgt von 2 Dosen von 4 mg Ondansetron bei Kindern <12 Jahren und 8 mg bei Kindern ≥12 Jahren untersucht (Gesamtzahl der Kinder n = 28). Eine komplette Kontrolle der Emesis wurde bei 42% der Patienten erreicht.

Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen

Die Wirksamkeit einer Einmaldosis Ondansetron zur Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie bei 670 Kindern im Alter von 1 bis 24 Monaten (Alter nach der Konzeption ≥44 Wochen, Gewicht ≥3 kg) untersucht. Bei den Patienten war ein operativer Eingriff unter Vollnarkose geplant und alle hatten einen ASA-Status ≤III. In den 5 Minuten nach der Narkoseeinleitung wurde eine Einmaldosis von 0,1 mg/kg Ondansetron verabreicht. Der Anteil der Patienten mit mindestens einer emetischen Episode in der 24-stündigen Beurteilungszeit (ITT) war bei den Placebo-Patienten höher als bei denen, die Ondansetron erhalten hatten (28% vs. 11%, p<0,0001).

Es wurden vier randomisierte, doppelblinde und Placebo-kontrollierte Studien mit 1.469 männlichen und weiblichen Patienten im Alter von 2 - 12 Jahren durchgeführt, die einer Allgemeinanästhesie unterzogen wurden. Die Patienten wurden entweder zur Behandlung mit einer Einzeldosis Ondansetron i.v. (0,1 mg/kg für Kinder mit einem Körpergewicht von 40 kg oder weniger, 4 mg für Kinder mit einem Körpergewicht über 40 kg; Patientenanzahl = 735) oder zur Behandlung mit Placebo (Patientenanzahl = 734) randomisiert. Die Studienmedikation wurde über mindestens 30 Sekunden, kurz vor oder nach Einleitung der Anästhesie, verabreicht. Die Wirksamkeit von Ondansetron in der Prophylaxe von postoperativer Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen war im Vergleich zu Placebo signifikant erhöht. Die Ergebnisse dieser Studien sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Prophylaxe und Behandlung von postoperativer Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen bei pädiatrischen Patienten – Ansprechen auf die Behandlung über 24 Stunden

CR = keine emetogenen Episoden, Notversorgung oder Studienabbruch

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Durchschnittswerte pharmakokinetischer Parameter:

Resorption

Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit bei gesunden Freiwilligen beträgt nach Verabreichung einer einzelnen 8 mg Tablette ungefähr 55 - 60%. Maximale Plasmakonzentrationen werden etwa 1,6 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Zwischen Plasmaspiegeln und antiemetischer Wirkung besteht keine direkte Korrelation.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung (in vitro) beträgt 70 - 76%.

Biotransformation

Ondansetron wird über mehrere hepatische Cytochrom-P450-Isoenzyme – CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2 – metabolisiert. Ein Mangel an dem Enzym CYP2D6 (Debrisoquinpolymorphismus) beeinflusst nicht das pharmakokinetische Verhalten von Ondansetron. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ondansetron sind bei wiederholter Gabe unverändert.

Elimination

Die Clearance von Ondansetron erfolgt vorwiegend über die hepatische Metabolisierung. Die Metaboliten werden im Urin und in den Faeces ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 3 Stunden.

Besondere Patientenpopulationen

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahre)

Bei Kindern von 1 bis 4 Monaten (n = 19), die operiert wurden, war die auf das Körpergewicht bezogene Clearance um etwa 30% geringer als bei Kindern im Alter von 5 bis 24 Monaten (n = 22), jedoch vergleichbar wie bei Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren. Die Halbwertszeit betrug in der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten im Durchschnitt 6,7 Stunden, dagegen 2,9 Stunden bei Patienten in den Altersbereichen 5 bis 24 Monate bzw. 3 bis 12 Jahre. Die Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter in der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten lassen sich teilweise durch einen höheren Prozentsatz von Gesamtkörperwasser bei Neugeborenen und Säuglingen und ein höheres Verteilungsvolumen für wasserlösliche Medikamente wie Ondansetron erklären.

Bei Kindern im Alter von 3 bis 12 Jahren, die sich einer elektiven Operation mit Vollnarkose unterzogen, waren die absoluten Werte für die Clearance und das Verteilungsvolumen von Ondansetron niedriger als bei erwachsenen Patienten. Beide Parameter stiegen gewichtslinear an und erreichten ab dem Alter von 12 Jahren die Werte von jungen Erwachsenen. Bei Normalisierung der Werte für Clearance und Verteilungsvolumen nach Körpergewicht waren die Werte dieser Parameter in den verschiedenen Altersgruppen vergleichbar. Eine Dosierung nach dem Gewicht gleicht altersbedingte Unterschiede aus und ist somit geeignet, die systemische Exposition bei Kindern und Jugendlichen zu normalisieren.

Die pharmakokinetische Analyse wurde bei einer Population von 428 Patienten (Krebspatienten, chirurgische Patienten und gesunde Freiwillige) im Alter von 1 Monat bis 44 Jahren nach intravenöser Verabreichung von Ondansetron durchgeführt. Auf Grundlage dieser Analyse war die systemische Exposition (AUC) von Ondansetron nach oraler oder intravenöser Verabreichung bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen, mit Ausnahme von Kindern im Alter von 1 - 4 Monaten. Das Volumen war altersabhängig und bei Erwachsenen niedriger als bei Kleinkindern und Kindern. Die Clearance war abhängig vom Gewicht, jedoch nicht vom Alter, mit der Ausnahme von 1- bis 4-monatigen Kindern. Es ist schwierig daraus zu folgern, ob eine zusätzliche Reduktion der Clearance in Abhängigkeit vom Alter der 1- bis 4-monatigen Kinder stattgefunden hat oder ob die Ursache einfach in der angeborenen Variabilität aufgrund der geringen Patientenzahl, die in dieser Altersgruppe untersucht wurde, zu sehen ist.

Da Patienten unter 6 Monaten bei postoperativer Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen nur eine Einzeldosis Ondansetron erhalten, wird bei der Prophylaxe postoperativer Übelkeit eine verringerte Clearance als nicht klinisch relevant erachtet.

Ältere Patienten

Frühe Phase-I-Studien bei gesunden älteren Freiwilligen zeigten einen geringfügigen altersbedingten Abfall der Clearance und einen Anstieg der Halbwertszeit von Ondansetron auf etwa 5 Stunden. Jedoch führte eine breite interindividuelle Variabilität zu einer beträchtlichen Überlappung in den pharmakokinetischen Parametern zwischen jüngeren (<65 Jahre) und älteren Probanden (≥65 Jahre), und es wurden auch insgesamt keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen jüngeren und älteren Krebspatienten in den klinischen Studien zur Chemotherapie-induzierten Übelkeit und Erbrechen zur Unterstützung anderer Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten beobachtet.

Basierend auf neueren Modellen bezüglich Ondansetron-Konzentrationen im Plasma und Expositions-Reaktions-Beziehungen wird eine größere Wirkung auf den QTcF-Wert bei Patienten ab einem Alter von 75 Jahren im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen vorhergesagt. Für die intravenöse Gabe werden spezielle Dosis-Informationen für Patienten über 65 Jahre und für Patienten über 75 Jahre gegeben (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit mäßigen Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance 15 - 60 ml/min) sind die systemische Clearance und das Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe von Ondansetron reduziert, was zu einer geringen, aber klinisch nicht bedeutsamen Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit führt (5,4 h). Eine Studie bei dialysepflichtigen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (die zwischen den Dialysesitzungen untersucht wurden) zeigte, dass die Pharmakokinetik von Ondansetron nach intravenöser Gabe im Wesentlichen unverändert war.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die systemische Clearance deutlich reduziert, die Eliminationshalbwertszeit (15 - 32 Stunden) verlängert, und die orale Bioverfügbarkeit nähert sich infolge der verringerten präsystemischen Verstoffwechselung 100%.

Bei Dosen über 8 mg nimmt die systemische Exposition gegenüber Ondansetron mehr als dosisproportional zu; dies könnte Ausdruck einer gewissen Abnahme des First-pass-Metabolismus bei höheren oralen Dosen sein. Die Bioverfügbarkeit ist nach oraler Verabreichung bei Anwesenheit von Nahrung etwas erhöht, wird aber durch Antazida nicht beeinflusst.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Studien keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Reproduktionstoxikologische Studien

Aus reproduktionstoxikologischen Studien mit Ratten und Kaninchen ergaben sich keine Hinweise auf eine schädigende Wirkung für den Fötus, wenn Ondansetron während der Organogenese in der etwa 6-fach bzw. 24-fach erhöhten, für den Menschen empfohlenen oralen Maximaldosis von 24 mg/Tag, bezogen auf die Körperoberfläche, verabreicht wurde.

In Studien mit Ratten und Kaninchen zur embryo-fetalen Entwicklung erhielten schwangere Tiere Ondansetron in oralen Dosen bis zu 15 mg/kg/Tag bzw. 30 mg/kg/Tag während der Organogenese. Mit Ausnahme einer leichten Abnahme des mütterlichen Körpergewichts bei Kaninchen gab es keine signifikanten Effekte von Ondansetron auf die Muttertiere oder die Entwicklung der Nachkommen. Dosierungen von 15 mg/kg/Tag bei Ratten bzw. 30 mg/kg/Tag bei Kaninchen entsprachen der etwa 6-fach bzw. 24-fach erhöhten, für den Menschen empfohlenen oralen Maximaldosis von 24 mg/Tag, bezogen auf die Körperoberfläche.

In Toxizitätsstudien zur prä- und postnatalen Entwicklung erhielten schwangere Ratten orale Dosen Ondansetron von bis zu 15 mg/kg/Tag von Tag 17 der Schwangerschaft bis zur Geburt an Tag 21. Mit Ausnahme einer leichten Abnahme des mütterlichen Körpergewichts gab es keine toxischen Effekte von Ondansetron auf die schwangeren Ratten oder die prä- und postnatale Entwicklung der Nachkommen, einschließlich des Reproduktionsverhaltens der zugehörigen F1-Generation. Dosierungen von 15 mg/kg/Tag bei Ratten entsprachen der etwa 6-fach erhöhten, für den Menschen empfohlenen oralen Maximaldosis von 24 mg/Tag, bezogen auf die Körperoberfläche.

Ondansetron und seine Metaboliten reichern sich in der Milch von Ratten mit einem Milch/Plasma-Verhältnis von 5,2:1 an.

Eine Studie an klonierten humanen kardialen Ionenkanälen zeigte, dass Ondansetron die kardiale Repolarisation über eine Blockade der HERG-Kaliumkanäle beeinflussen kann. In einer Thorough-QT-Studie mit gesunden Probanden wurde eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.) (E 421)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph.Eur.)

Crospovidon Typ A

Aspartam (E 951)

Erdbeergeschmack (naturidentische Aromen, natürliche Aromenkomplexe, Maltodextrin, Propylenglycol (E 1520))

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ondansetron STADA 4 mg, 8 mg Schmelztabletten sind in Aluminium-Aluminium-Blisterpackungen in einem äußeren Karton verpackt.

Ondansetron STADA 4 mg Schmelztabletten

Blisterpackung: Originalpackung mit 2, 4, 6, 10 oder 30 Schmelztabletten.

Einzeldosisblisterpackung: Originalpackung mit 2x1, 4x1, 6x1, 10x1 oder 30x1 Schmelztabletten.

Ondansetron STADA 8 mg Schmelztabletten

Blisterpackung: Originalpackung mit 2, 4, 6, 10 oder 30 Schmelztabletten.

Einzeldosisblisterpackung: Originalpackung mit 2x1, 4x1, 6x1, 10x1 oder 30x1 Schmelztabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

STADAPHARM GmbH

Stadastraße 2–18

61118 Bad Vilbel

Deutschland

Telefon: 06101 603-0

Telefax: 06101 603-3888

8. ZULASSUNGSNUMMERN

4 mg: 7012595.00.00

8 mg: 7012596.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

1. 23. Oktober 2025

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2025

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig