Ondansetron Troikaa 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ondansetron Eignapharma 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Ondansetron

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 2 mg Ondansetron (als Ondansetronhydrochlorid-Dihydrat).

Jede Ampulle zu 2 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 4 mg Ondansetron.

Jede Ampulle zu 4 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 8 mg Ondansetron.

Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:

1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 3,6 mg Natrium als Natriumcitrat und Natriumchlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektions-/Infusionslösung

Klare, farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene

• Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, die durch eine zytotoxische Chemotherapie oder Strahlentherapie (CINV und RINV) hervorgerufen sind;
• Vorbeugung und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV).

Kinder und Jugendliche

• Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, die durch eine Chemotherapie hervorgerufen sind (CINV), bei Kindern im Alter von ≥ 6 Monaten;
• Vorbeugung und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV) bei Kindern im Alter von ≥ 1 Monat.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Ondansetron kann oral, parenteral und rektal verabreicht werden, um die Dosierung und Art der Anwendung flexibel zu gestalten. Dieses Präparat ist jedoch nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Dosierung

Chemo- und Strahlentherapie induzierte Übelkeit und Erbrechen

Das emetogene Potential der Krebsbehandlung ist abhängig von der Dosis und der Kombination der angewendeten Chemo- und Strahlentherapieschemata. Die Wahl des Dosierungsschemas ist abhängig vom Schweregrad des emetogenen Effekts der Chemotherapie.

Erwachsene

Der Dosisbereich von Ondansetron-Injektions-/Infusionslösung beträgt 8-32 mg pro Tag und sollte wie im Folgenden aufgeführt gewählt werden.

• Emetogene Chemotherapie und Strahlentherapie:

Die empfohlene intravenöse Dosis von Ondansetron beträgt 8 mg, verabreicht als langsame Injektion über mindestens 30 Sekunden oder als Kurzzeitinfusion über 15 Minuten unmittelbar vor der Behandlung.

Eine orale oder rektale Behandlung wird zum Schutz vor verzögertem oder anhaltendem Erbrechen nach den ersten 24 Stunden empfohlen.

• Hoch emetogene Chemotherapie:

In den ersten 24 Stunden einer Chemotherapie hat sich Ondansetron bei den folgenden Dosierungen als wirksam erwiesen:

• Unmittelbar vor Gabe des Chemotherapeutikums wird eine Einzeldosis von 8 mg Ondansetron als langsame intravenöse Injektion verabreicht.
• Dosen von mehr als 8 mg und bis zu maximal 16 mg Ondansetron dürfen nur in 50-100 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 % w/v) oder einer anderen kompatiblen Infusionsflüssigkeit (siehe Kompatibilität mit Infusionslösungen unter Abschnitt 6.6) verdünnt und über mindestens 15 Minuten infundiert werden. Aufgrund des dosisabhängig steigenden Risikos einer QT-Verlängerung darf eine Einzeldosis 16 mg nicht überschreiten (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).
• Zur Behandlung einer hoch emetogenen Chemotherapie kann eine Dosis von 8 mg Ondansetron durch langsame intravenöse Injektion über mindestens 30 Sekunden oder als intravenöse Kurzzeitinfusion über 15 Minuten unmittelbar vor der Chemotherapie verabreicht werden, gefolgt von zwei weiteren intravenösen Dosen von 8 mg im Abstand von mindestens vier Stunden, oder durch kontinuierliche intravenöse Infusion von 1 mg/Stunde bis zu einer Dauer von 24 Stunden.

Die Wirksamkeit von Ondansetron bei stark emetogener Chemotherapie kann durch die zusätzliche, vor der Chemotherapie durchgeführte einmalige intravenöse Gabe von 20 mg Dexamethason-Natriumphosphat verstärkt werden.

Zur Prävention von verzögertem oder prolongiertem Erbrechen nach den ersten 24 Stunden sollte eine orale oder rektale Behandlung mit Ondansetron fortgeführt werden.

Kinder und Jugendliche: Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) bei Kindern im Alter von ≥6 Monaten und Jugendlichen

Zur Behandlung von Chemotherapie-induzierten Übelkeit und Erbrechen (CINV) kann die Dosis anhand der Körperoberfläche (KO) oder des Körpergewichts (KG) berechnet werden – siehe unten. In klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen wurde Ondansetron in 25 bis 50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder anderen geeigneten Infusionsflüssigkeit verdünnt (siehe Abschnitt 6.6) und über mindestens 15 Minuten intravenös infundiert. Eine Dosierung nach dem KG resultiert in höheren Gesamt-Tagesdosen im Vergleich zur KO- basierten Dosierung – siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

Ondansetron-Injektion ist mit 5%iger Dextrose-Injektionslösung oder 0,9%iger NaCl- Injektionslösung oder einer sonstigen kompatiblen Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.6) zu verdünnen und über einen Zeitraum von mindestens 15 Minuten intravenös zu verabreichen.

Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Ondansetron bei der Prävention verzögerter oder prolongierter Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV) vor. Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Ondansetron bei Radiotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen bei Kindern vor.

Dosierung nach Körperoberfläche (KO):

Ondansetron ist unmittelbar vor der Chemotherapie als intravenöse Einzeldosis von 5 mg/m² zu verabreichen. Eine intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten. Nach zwölf Stunden kann die orale Gabe eingeleitet und bis zu 5 Tage fortgesetzt werden (Tabelle 1). Die über 24 Stunden verabreichte Gesamtdosis darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

Tabelle 1: KO-basierte Dosierung unter Chemotherapie – Kinder im Alter von ≥6 Monaten und Jugendliche

^a Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

^b Die Gesamt-Tagesdosis darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

Dosierung nach Körpergewicht:

Dosierung nach dem KG resultiert in höheren Gesamt-Tagesdosen im Vergleich zur KO-basierten Dosierung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ondansetron ist unmittelbar vor der Chemotherapie als intravenöse Einzeldosis von 0,15 mg/kg KG zu verabreichen. Eine intravenöse Einzeldosis darf 8 mg nicht überschreiten. In Abständen von 4 Stunden können zwei weitere intravenöse Dosen verabreicht werden. Die Gesamt-Tagesdosis darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten. Nach 12 Stunden kann die orale Gabe eingeleitet und bis zu 5 Tage fortgesetzt werden (Tabelle 2).

Tabelle 2: Gewichts-basierte Dosierung unter Chemotherapie – Kinder im Alter von ≥6 Monaten und Jugendliche

^a Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

^b Die Gesamt-Tagesdosis darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

Ältere Patienten:

Alle intravenös verabreichten Dosen müssen in 50–100 ml Kochsalzlösung oder einer anderen kompatiblen Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.6) verdünnt und über 15 Minuten infundiert werden.

Bei Patienten von 65 bis 74 Jahren kann die Dosierung für Erwachsene angewendet werden.

Bei Patienten ab 75 Jahren darf die intravenöse Initialdosis von Ondansetron 8 mg nicht überschreiten. Anschließend an die Initialdosis von 8 mg können zwei weitere Dosen von 8 mg in einem Abstand von mindestens vier Stunden verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Siehe auch ,,Besondere Patientengruppen".

Postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV):

Erwachsene

Vorbeugung von PONV

Die empfohlene Ondansetron-Dosis zur Vorbeugung von PONV ist eine Einzeldosis von 4 mg, verabreicht durch langsame intravenöse Injektion bei der Einleitung der Anästhesie.

Behandlung bei gesicherter PONV

Zur Behandlung einer bestehenden PONV wird eine Einzeldosis von 4 mg empfohlen, die als langsame intravenöse Injektion gegeben wird.

Kinder und Jugendliche: Kinder im Alter von ≥1 Monaten und Jugendliche

• Vorbeugung von PONV

  Zur Vorbeugung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV) bei pädiatrischen Patienten, die sich einer Operation unter Allgemeinanästhesie unterziehen, kann eine Ondansetron-Einzeldosis von 0,1 mg/kg KG bis zu maximal 4 mg entweder vor, während oder nach Einleitung der Narkose langsam intravenös injiziert (nicht weniger als 30 Sekunden) werden.

• Behandlung on PONV

  Zur Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV) bei pädiatrischen Patienten, die sich einer Operation unter Allgemeinanästhesie unterziehen, kann eine Ondansetron-Einzeldosis von 0,1 mg/kg KG bis zu maximal 4 mg langsam intravenös injiziert (nicht weniger als 30 Sekunden) werden.

Ältere Patienten:

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ondansetron zur Vorbeugung und Behandlung von PONV bei älteren Patienten. Ondansetron wird jedoch von Patienten über 65 Jahren, die eine Chemotherapie erhalten, gut vertragen.

Siehe auch ,,Besondere Patientengruppen".

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Eine Anpassung der Dosis, des Dosierungsintervalls oder der Art der Anwendung ist nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Die Clearance von Ondansetron ist bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion signifikant herabgesetzt und die Halbwertszeit im Serum signifikant verlängert. Bei diesen Patienten darf die Gesamt-Tagesdosis 8 mg nicht überschreiten.

Patienten mit eingeschränktem Spartein-/Debrisoquin-Stoffwechsel:

Die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron ist bei Patienten mit eingeschränktem Spartein- /Debrisoquin-Metabolismus nicht verändert. Mithin sind nach wiederholter Gabe bei diesen Patienten keine anderen Arzneimittelspiegel als bei der Allgemeinbevölkerung zu erwarten. Eine Anpassung der Tagesdosis oder des Dosierungsintervalls ist nicht erforderlich.

Art der Anwendung

intravenöse Anwendung.

intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion nach Verdünnung.

Für Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;
• Gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden auch bei Patienten beobachtet, die diese Erscheinungen auch gegenüber anderen 5-HT3-Rezeptorantagonisten gezeigt haben.

Da Ondansetron bekanntermaßen die Darmpassage verlängert, müssen Patienten mit Anzeichen einer subakuten Darmobstruktion nach der Anwendung überwacht werden.

Respiratorische Ereignisse sind symptomatisch zu behandeln und Mediziner sollten ihnen als Vorläufern von Überempfindlichkeitsreaktionen besondere Aufmerksamkeit schenken.

Ondansetron führt zu einer dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Klinische Pharmakologie). Zudem traten nach Markteinführung bei Patienten unter Ondansetron Fälle von Torsade de Pointes auf. Bei Patienten mit einem kongenitalen Long-QT-Syndrom spllte Ondansetron nicht angewendet werden. Ondansetron muss mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, bei denen eine QTc-Verlängerung vorliegt oder auftreten könnte, z.B. bei Patienten mit Elektrolytstörungen, Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien sowie bei Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls oder Störungen des Elektrolythaushalts führen. Siehe Abschnitt 4.5. Eine Hypokaliämie und eine Hypomagnesiämie sollten vor Verabreichung von Ondansetron korrigiert werden.

In Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung wurde nach gleichzeitiger Anwendung von Ondansetron und anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich selektiven Serotonin- Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI)) das Auftreten eines Serotonin-Syndroms (einschließlich veränderter Geisteszustand, autonome Instabilität und neuromuskuläre Anomalitäten) berichtet. Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Ondansetron und anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch gerechtfertigt ist, wird eine entsprechende Beobachtung des Patienten empfohlen.

Bei Patienten mit adenotonsillaren chirurgischen Eingriffen kann die Prävention von Übelkeit und Erbrechen mit Ondansetron okkulte Blutungen maskieren. Daher müssen diese Patienten nach Anwendung von Ondansetron sorgfältig überwacht werden.

Bei Patienten, die mit Ondansetron behandelt wurden, wurden Fälle von myokardialer Ischämie berichtet. Bei einigen Patienten, insbesondere im Rahmen einer intravenösen Gabe, traten die Symptome unmittelbar nach der Verabreichung von Ondansetron auf. Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome einer myokardialen Ischämie aufmerksam gemacht werden.

Kinder und Jugendliche:

Kinder und Jugendliche unter Behandlung mit Ondansetron und hepatotoxischen Chemotherapeutika müssen engmaschig auf Beeinträchtigungen der Leberfunktion überwacht werden.

Durch Chemotherapie induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV):

Wird die Dosis auf der Grundlage mg/kg KG berechnet und werden drei Dosen in 4-stündigen Abständen verabreicht, fällt die Gesamt-Tagesdosis höher aus, als wenn die Gabe in einer Einzeldosis von 5 mg/m², gefolgt von einer oralen Dosis, verabreicht wird. Es wurden keine klinischen Studien zu einem Vergleich der Wirksamkeit dieser beiden unterschiedlichen Behandlungspläne durchgeführt. Ein studienübergreifender Vergleich verweist auf ähnliche Wirksamkeit der beiden Behandlungen (siehe Abschnitt 5.1).

Ondansetron Eignapharma enthält 3,60 mg Natrium pro ml. Dies entspricht 0,18 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g Natrium für einen Erwachsenen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Ondansetron die Metabolisierung von anderen Arzneimitteln, mit denen es üblicherweise gleichzeitig verabreicht wird, induziert oder hemmt. In spezifischen Studien ergaben sich keine Wechselwirkungen zwischen Ondansetron und Alkohol, Temazepam, Furosemid, Alfentanil, Tramadol (Stoffwechsel), Morphin, Lignocain, Propofol, und Thiopental.

Tramadol

Tramadol erzielt seine analgetischen Wirkungen teilweise über einen serotoninabhängigen Mechanismus. Da Ondansetron ein 5-HT3-Rezeptor-Antagonist ist, wird ein möglicher Einfluss auf das schmerzstillende Potenzial vermutet. Daten aus klein angelegten Studien verweisen darauf, dass Ondansetron den analgetischen Effekt von Tramadol herabsetzen kann.

Cytochrom-P450-hemmende Arzneimittel:

Ondansetron wird über mehrere Isoenzyme des hepatischen Cytochrom-P450-Systems verstoffwechselt: CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Bedingt durch die verschiedenen Enzyme, die an der Verstoffwechselung von Ondansetron beteiligt sein können, wird die Inhibierung oder verminderte Aktivität eines Enzyms (z. B. genetisch bedingter CYP2D6-Mangel) normalerweise durch andere Enzyme kompensiert und sollte einen nur geringen oder nicht signifikanten Einfluss auf die Gesamt-Clearance oder die erforderliche Dosis von Ondansetron ausüben.

CYP3A4-Induktoren:

Bei Patienten, die mit potenten CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin) behandelt wurden, waren die orale Clearance von Ondansetron erhöht und die Blutspiegel herabgesetzt.

QT-Intervall-verlängernde Arzneimittel (z. B. Anthrazykline)

Die Anwendung von Ondansetron mit das QT-Intervall verlängernden Wirkstoffen kann in einer zusätzlichen Verlängerung dieses Intervalls resultieren. Das Arrhythmierisiko kann durch die gleichzeitige Gabe von Ondansetron und kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. Anthracycline wie Doxorubicin, Daunorubicin oder Trastuzumab), Antibiotika (wie Erythromycin), Antimykotika (z. B. Ketoconazol), Antiarrhythmika (wie Amiodaron) und Betablocker (wie Atenolol oder Timolol)) heraufgesetzt warden (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel mit serotonerger Wirkung (z. B. SSRI und SNRI):

In Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung wurde nach gleichzeitiger Anwendung von Ondansetron und anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich SSRI und SNRI) das Auftreten eines Serotonin-Syndroms (einschließlich veränderter Geisteszustand, autonome Instabilität und neuromuskuläre Anomalitäten) berichtet. (Siehe Abschnitt ,,Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”)

Apomorphin:

Die gleichzeitige Gabe von Apomorphin und Ondansetron ist kontraindiziert, nachdem hiernach über eine profunde Hypotonie wie auch Bewusstlosigkeit berichtet wurde.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Es gibt keine Informationen über die Auswirkung von Ondansetron auf die menschliche Fertilität.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaftsverhütung in Erwägung ziehen.

Schwangerschaft:

Ausgehend von der Erfahrung beim Menschen aus epidemiologischen Studien wird vermutet, dass Ondansetron orofaziale Fehlbildungen verursacht, wenn es im ersten Trimenon der Schwangerschaft verabreicht wird. In einer Kohortenstudie mit 1,8 Millionen Schwangeren war die Anwendung von Ondansetron im ersten Trimenon mit einem erhöhten Risiko für Lippen-, Kiefer-, Gaumenspalten verbunden (3 zusätzliche Fälle pro 10.000 behandelte Frauen; adjustiertes relatives Risiko, 1,24 (95 %-KI 1,03-1,48)). Die verfügbaren epidemiologischen Studien zu Herzfehlbildungen zeigen widersprüchliche Ergebnisse. Tierversuche zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität. Ondansetron sollte nicht während des ersten Trimenons der Schwangerschaft verwendet werden.

Stillzeit:

Untersuchungen haben gezeigt, dass Ondansetron bei laktierenden Tieren in die Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Folglich wird empfohlen, dass mit Ondansetron behandelte Mütter nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Psychomotorische Untersuchungen haben ergeben, dass Ondansetron keine Auswirkungen auf die psychomotorische Funktion und keine sedierende Wirkung hat. Aus der Pharmakologie von Ondansetron lassen sich keine nachteiligen Auswirkungen auf solche Aktivitäten ableiten. Somit hat Ondansetron 2 mg/ml keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

sehr häufig (≥1/10);

häufig (≥1/100, <1/10);

gelegentlich (≥1/1.000, <1/100);

selten (≥1/10.000, <1/1.000);

sehr selten (<1/10.000);

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Sehr häufige, häufige und gelegentliche Nebenwirkungen wurden generell anhand klinischer Studiendaten mit dem Originalpräparat ermittelt. Die Auftretenshäufigkeit bei Placebo wurde berücksichtigt. Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen wurden generell anhand von Spontanmeldungen für das Originalpräparat nach Markteinführung ermittelt.

Die folgenden Häufigkeitsangaben sind Schätzwerte für die empfohlenen Ondansetron-Standarddosen.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen, manchmal schwer, einschließlich Anaphylaxie. Anaphylaxie kann tödlich verlaufen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Bewegungsstörungen (einschließlich extrapyramidale Reaktionen wie dystonische Reaktionen, okulogyrische Krise und Dyskinesie) ohne definitiven Nachweis bleibender klinischer Folgen und Krampfanfälle (z. B. epileptische Spasmen) wurden beobachtet, obwohl bisher kein pharmakologischer Mechanismus bekannt ist, der diese Wirkungen von Ondansetron erklären könnte.

Selten: Schwindel während der raschen intravenösen Verabreichung

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Depression

Augenerkrankungen

Selten: Vorübergehende Sehstörungen (z. B. verschwommenes Sehen), überwiegend während der raschen intravenösen Injektion

Sehr selten: Vorübergehende Blindheit überwiegend bei intravenöser Verabreichung; Bei der Mehrzahl der gemeldeten Fälle bildete sich die Blindheit innerhalb von 20 Minuten wieder zurück. Die meisten Patienten hatten Chemotherapeutika, einschließlich Cisplatin, erhalten. Einige Falle vorübergehender Blindheit waren kortikalen Ursprungs.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Thoraxschmerzen mit oder ohne ST-Streckensenkung, Arrhythmien, Bradykardie In Einzelfällen können Herzrhythmusstörungen tödlich verlaufen.

Selten: Verlängerung des QT-Intervalls (einschließlich Torsade de Pointes)

Nicht bekannt: myokardiale Ischämie (siehe Abschnitt 4.4)

Gefäßerkrankungen

Häufig: Wärmegefühl oder Flushing

Gelegentlich: Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Schluckauf

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Ondansetron verlängert bekanntermaßen die Dickdarmpassagezeit und kann bei manchen Patienten Verstopfung verursachen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Asymptomatische Erhöhung der Leberwerte. Diese Ereignisse wurden üblicherweise bei Patienten beobachtet, die eine Chemotherapie mit Cisplatin erhielten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Hautausschlag, Urtikaria, Juckreiz)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Lokale Reaktionen an der intravenösen Injektionsstelle

Kinder und Jugendliche

Die bei Kindern und Jugendlichen auftretenden unerwünschten Ereignisse waren mit jenen vergleichbar, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptomatik

Es liegen nur wenige Erfahrungen mit einer Überdosierung von Ondansetron vor. Im überwiegenden Teil der Fälle waren die Symptome ähnlich wie diejenigen, die bereits für Patienten unter den empfohlenen Dosierungen mitgeteilt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Zu den gemeldeten Manifestationen gehören Sehstörungen, schwere Obstipation, Hypotonie und eine vasovagale Episode mit vorübergehendem AV-Block zweiten Grades. In allen Fällen sind die Ereignisse wieder vollständig abgeklungen. Ondansetron führt zu einer dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls. Bei einer Überdosierung wird eine EKG-Überwachung empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Es wurden Fälle gemeldet, in denen Säuglinge und Kinder im Alter von 12 Monaten bis 2 Jahren versehentlich Überdosen von Ondansetron geschluckt haben (die geschätzte aufgenommene Menge überschritt 4 mg/kg) und bei denen die aufgetretene Symptomatik mit einem Serotonin-Syndrom einherging.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Ondansetron. Im Falle einer vermuteten Überdosierung ist eine geeignete symptomatische und unterstützende Therapie angezeigt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin- 5-HT3-Rezeptorantagonisten

ATC-Code: A04AA01

Wirkmechanismus

Ondansetron ist ein potenter, hoch selektiver 5-HT3-Rezeptorantagonist.

Sein genauer Wirkmechanismus bei der Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt. Chemotherapeutika und Strahlentherapie können die Freisetzung von 5-HT im Dünndarm und durch die Aktivierung afferenter Vagusnerven über 5-HT3-Rezeptoren einen Brechreflex auslösen. Ondansetron blockiert die Auslösung dieses Reflexes. Die Aktivierung afferenter Vagusnerven kann auch zu einer Freisetzung von 5-HT in der Area postrema am Boden des 4. Ventrikels führen, was ebenfalls über einen zentralen Mechanismus Erbrechen provozieren kann. Mithin beruht die Wirkung von Ondansetron in der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei zytotoxischer Chemotherapie und bei Strahlentherapie wahrscheinlich auf einer Antagonisierung der 5 HT3-Rezeptoren auf Neuronen, die sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem angetroffen werden. Ebenfalls nicht bekannt ist der Wirkmechanismus bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen, möglicherweise bestehen jedoch Gemeinsamkeiten mit demjenigen, der bei der Zytostatika-induzierter Übelkeit und Erbrechen hervorgerufen wird.

Die Prolaktinspiegel im Plasma wird durch Ondansetron nicht verändert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Rolle von Ondansetron bei der Behandlung von opiatinduziertem Erbrechen ist noch nicht geklärt.

Die Wirkung von Ondansetron auf das QT-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten Placebo- und positiv (Moxifloxacin) kontrollierten, Crossover-Studie mit 58 gesunden Männern und Frauen untersucht. Es wurden Dosen von 8 mg und 32 mg Ondansetron über 15 Minuten intravenös infundiert. Bei der höchsten getesteten Dosis von 32 mg betrug die maximale mittlere Änderung (Obergrenze des 90 %-KI) des QTcF-Intervalls gegenüber Placebo nach Basiskorrektur 19,6 msec (21,5 msec). Bei der niedrigeren getesteten Dosis von 8 mg betrug die maximale mittlere Änderung (Obergrenze des 90 %-KI) des QTcF-Intervalls gegenüber Placebo nach Basiskorrektur 5,8 msec (7,8 msec). In dieser Studie wurden keine QTcF-Intervalle von über 480 msec und keine Verlängerung des QTcF-Intervalls von über 60 msec gemessen. Bei den mittels Elektrokardiogramm gemessenen PR- bzw. QRS-Intervallen traten keine signifikanten Änderungen auf.

Kinder und Jugendliche

CINV

Die Wirksamkeit von Ondansetron bei der Kontrolle der durch eine Krebs-Chemotherapie hervorgerufenen Emesis und Übelkeit wurde in einer randomisierten Doppelblindstudie mit 415 Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren bewertet (S3AB3006). An den Tagen der Chemotherapie erhielten die Patienten entweder 5 mg/m2 Ondansetron intravenös und 4 mg Ondansetron oral nach 8-12 Stunden, oder 0,45 mg/kg Ondansetron intravenös und eine orale Placebo-Gabe nach 8 bis 12 Stunden. Die vollständige Kontrolle des Erbrechens am schlimmsten Tag der Chemotherapie betrug 49 % (5 mg/m² KO intravenös und 4 mg Ondansetron oral) und 41 % (0,45 mg/kg KG intravenös und orales Placebo). Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen drei Tage lang 4 mg Ondansetron-Sirup zweimal täglich. Es gab keinen Unterschied in der Gesamtinzidenz bzw. der Art der unerwünschten Ereignisse zwischen den beiden Behandlungsgruppen.

Eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie (S3AB4003) mit 438 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren wies eine komplette Kontrolle des Erbrechens am schlimmsten Tag der Chemotherapie nach, bei:

• 73 % der Patienten, wenn eine Ondansetron-Dosis von 5 mg/m² KO intravenös zusammen mit 2-4 mg oralem Dexamethason verabreicht wurde;
• 71 % der Patienten, wenn Ondansetron als 8-mg Sirup zusammen mit 2-4 mg oralem Dexamethason an den Tagen der zytotoxischen Behandlung gegeben wurde.

Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen zwei Tage lang 4 mg Ondansetron-Sirup zweimal täglich. Zwischen den beiden Behandlungsgruppen fand sich keine Differenz bei der Gesamtinzidenz oder der Art der unerwünschten Ereignisse.

In einer offenen, nicht vergleichenden Prüfung mit einem Behandlungsarm (S3A40320) wurde die Wirksamkeit von Ondansetron bei 75 Kindern im Alter von 6 bis 48 Monaten untersucht. Alle Kinder wurden mit drei intravenösen Dosen Ondansetron von 0,15 mg/kg KG behandelt, die 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und danach 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis verabreicht wurden. Bei 56 % der Patienten wurde eine vollständige Kontrolle der Emesis erreicht.

Eine weitere offene, nicht vergleichende und einarmige Studie (S3A239) untersuchte die Wirksamkeit einer intravenösen Ondansetron-Dosis von 0,15 mg/kg KG, gefolgt von zwei oralen Ondansetron-Dosen von 4 mg bei Kindern im Alter von <12 Jahren und von 8 mg bei Kindern von ≥12 Jahren (Gesamtzahl, n=28). Bei 42 % der Patienten wurde eine vollständige Kontrolle der Emesis erreicht.

PONV

Die Wirksamkeit einer Einzeldosis Ondansetron bei der PONV-Prävention wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie bei 670 Kindern im Alter von 1 bis 24 Monaten (postkonzeptuelles Alter ≥44 Wochen, Gewicht ≥3 kg) untersucht. Für die Prüfungsteilnehmer war ein elektiver chirurgischer Eingriff unter Allgemeinanästhesie geplant und sie wiesen einen ASA-Status von ≤III auf. Innerhalb von fünf Minuten nach Einleiten der Narkose wurde eine Einzeldosis Ondansetron von 0,1 mg/kg KG verabreicht. Der Anteil der Studienteilnehmer, bei denen während der 24-stündigen Bewertungsphase (ITT) mindestens eine emetische Episode auftrat, lag bei Patienten unter Placebo höher als bei den mit Ondansetron behandelten Patienten (28 % versus 11 %; p<0,0001).

In vier doppelblinden placebokontrollierten Studien wurden 1469 Patienten und Patientinnen (Alter 2 bis 12 Jahre) einbezogen, die eine Allgemeinanästhesie erhielten. Patienten wurden randomisiert auf intravenöse Einzeldosen von Ondansetron (0,1 mg/kg KG bei Kindern und Jugendlichen mit 40 kg oder weniger, 4 mg bei Kindern und Jugendlichen mit mehr als 40 kg; Anzahl der Patienten = 735) oder Placebo (Anzahl der Patienten = 734). Das Prüfpräparat wurde unmittelbar vor oder nach Einleiten der Narkose über mindestens 30 Sekunden hinweg verabreicht. Ondansetron erwies sich als signifikant wirksamer als Placebo beim Verhindern von Übelkeit und Erbrechen. In Tabelle 3 werden die Resultate dieser Studien zusammengefasst.

Tabelle 3 Vorbeugung und Behandlung von PONV bei Kindern und Jugendlichen – Ansprechen auf die Behandlung über 24 Stunden hinweg.

CR = keine Episoden von Emesis, Rescue-Therapie oder Ausscheiden

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ondansetron bleiben nach wiederholter Gabe unverändert.

Ein direkter Zusammenhang zwischen Plasmakonzentration und antiemetischer Wirkung ist nicht bekannt.

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Ondansetron passiv und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und durchläuft einen First-Pass-Metabolismus (die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 60 %).

Spitzen-Plasmakonzentrationen von etwa 30 ng/ml werden etwa 1,5 Stunden nach einer Dosis von 8 mg erreicht. Bei Dosen über 8 mg ist der Anstieg der systemisch verfügbaren Menge an Ondansetron mehr als proportional zur Dosis; dies könnte eine gewisse Verringerung des First-Pass-Metabolismus bei höheren oralen Dosen widerspiegeln. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung wird durch das Vorhandensein von Nahrung leicht erhöht, aber nicht durch Antazida beeinflusst. Eine intravenöse Infusion von 4 mg Ondansetron über 5 Minuten führt zu Spitzen-Plasmakonzentrationen von etwa 65 ng/ml. Nach intramuskulärer Verabreichung von Ondansetron werden innerhalb von 10 Minuten nach der Injektion Spitzen-Plasmakonzentrationen von etwa 25 ng/ml erreicht.

Verteilung

Die Verfügbarkeit von Ondansetron nach oraler, intramuskulärer (IM) und intravenöser (IV) Verabreichung ist vergleichbar mit einem Verteilungsvolumen im Steady-State von etwa 140 l. Nach i.m.- und i.v.-Verabreichung von Ondansetron ist die systemische Exposition gleich.

Die Proteinbindung ist mäßig (70-76 %).

Biotransformation

Ondansetron wird vorwiegend in der Leber über mehrere enzymatische Wege verstoffwechselt. Ein Mangel an dem Enzym CYP2D6 (Debrisoquin-Polymorphismus) hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ondansetron.

Elimination

Weniger als 5 % der absorbierten Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Die terminale Halbwertzeit beträgt ca. 3 Stunden.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahren)

Bei Kindern im Alter von 1 bis 4 Monaten (n=19), die einem chirurgischen Eingriff unterzogen wurden, verlief die gewichtsnormalisierte Clearance um circa 30 % langsamer als bei Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten (n=22), war jedoch mit derjenigen von Patienten zwischen 3 und 12 Jahren vergleichbar. Für die Patientengruppe von 1 bis 4 Monaten betrug die Halbwertszeit durchschnittlich 6,7 Stunden im Vergleich zu 2,9 Stunden bei Patienten im Altersbereich von 5 bis 24 Monaten und von 3 bis 12 Jahren. Die Differenzen bei den pharmakokinetischen Parametern in der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten können teilweise durch den höheren Prozentsatz an Körperflüssigkeit bei Neugeborenen und Kleinkindern sowie durch ein höheres Verteilungsvolumen für wasserlösliche Arzneimittel wie Ondansetron erklärt werden.

Bei Kindern im Alter zwischen 3 und 12 Jahren, die einer elektiven Operation unter Allgemeinanästhesie unterzogen wurden, waren im Vergleich zu Erwachsenen die absoluten Werte sowohl für die Clearance als auch das Verteilungsvolumen von Ondansetron reduziert. Beide Parameter stiegen auf lineare Weise mit dem Körpergewicht an und ab dem Alter von 12 Jahren näherten sich die Werte denjenigen für junge Erwachsene an. Erfolgte eine Normalisierung der Werte für Clearance und Verteilungsvolumen durch das Körpergewicht, dann waren die Werte dieser Parameter für die verschiedenen Altersgruppen ähnlich. Auf dem Körpergewicht basierende Dosierung erbringt eine Kompensation für altersbezogene Veränderungen und eine effektive Normalisierung der systemischen Exposition pädiatrischer Patienten.

Nach der intravenösen Gabe von Ondansetron an 428 Prüfungsteilnehmer (Krebspatienten, chirurgische Patienten und gesunde Freiwillige) im Alter von 1 Monat bis 44 Jahren wurde eine Analyse der Populationspharmakokinetik durchgeführt. Auf Grundlage dieser Analyse war die systemische Exposition (AUC) zu Ondansetron nach der oralen oder intravenösen Verabreichung bei Kindern und Jugendlichen derjenigen vergleichbar, die bei Erwachsenen beobachtet wurde – mit Ausnahme von Säuglingen im Alter 1 bis 4 Monaten. Das Volumen stand zum Alter in Beziehung und lag bei Erwachsenen niedriger als bei Säuglingen und Kindern. Die Clearance stand mit dem Körpergewicht, nicht aber mit dem Lebensalter in Beziehung – mit Ausnahme von Säuglingen zwischen 1 bis 4 Monaten. Angesichts der kleinen Zahl der in dieser Altersgruppe untersuchten Studienteilnehmer lässt sich nur schwer schlussfolgern, ob bei Säuglingen von 1 bis 4 Monaten ein zusätzlicher, altersbezogener Rückgang bei der Clearance auftrat oder ob es sich lediglich um eine inhärente Variabilität handelte. Nachdem PONV bei Patienten im Alter von weniger als 6 Monaten nur mit einer Einzeldosis behandelt wird, sollte eine verminderte Clearance wahrscheinlich keinen klinischen Stellenwert haben.

Ältere Patienten

Frühe Phase-I-Studien bei gesunden älteren Freiwilligen zeigten einen altersbedingten Abfall der Clearance und einen Anstieg der Halbwertszeit von Ondansetron. Jedoch führte eine breite interindividuelle Variabilität zu einer beträchtlichen Überlappung in den pharmakokinetischen Parametern zwischen jungen (< 65 Jahre) und älteren Probanden (≥ 65 Jahre). Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen jungen und älteren Krebspatienten in den klinischen Studien zur Chemotherapie-induzierten Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen beobachtet, die eine Anpassung der Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten rechtfertigen würden.

Basierend auf neueren Modellen bezüglich Ondansetron-Konzentrationen im Plasma und Expositions-Reaktions-Beziehungen wird nach intravenöser Injektion von Ondansetron eine größere Wirkung auf den QTcF-Wert bei Patienten ab einem Alter von 75 Jahren im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen vorhergesagt. Es werden spezielle Dosis-Informationen für Patienten von 65 bis 75 Jahren und für Patienten über 75 Jahre gegeben (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mir eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 bis 60 ml/min) sind sowohl die systemische Clearance als auch das Verteilungsvolumen nach intravenöser Verabreichung von Ondansetron reduziert; dies führt zu einer klinisch nicht signifikanten Erhöhung der Eliminationshalbwertszeit (5,4 Stunden). Eine Studie bei Hämodialyepatienten mit schwerer Niereninsuffizienz zeigte eine unveränderte Pharmakokinetik von Ondansetron nach intravenöser Verabreichung (die Untersuchung erfolgte zwischen den Dialysen).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Nach oraler, intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die systemische Clearance von Ondansetron deutlich reduziert, mit verlängerten Eliminationshalbwertszeiten (15 bis 32 Stunden) und die orale Bioverfügbarkeit nähert sich infolge der verringerten präsystemischen Verstoffwechselung 100 %.

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Es wurden geschlechtsspezifische Unterschiede in der Verfügbarkeit von Ondansetron festgestellt, wobei Frauen nach einer oralen Dosis eine höhere Absorptionsrate und ein größeres Absorptionsausmaß sowie eine geringere systemische Clearance und ein geringeres Verteilungsvolumen (gewichtsbereinigt) aufweisen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Ondansetron und seine Metaboliten reichern sich in der Milch von Ratten mit einem Milch:Plasma-Verhältnis von 5,2:1 an.

Eine Studie an klonierten humanen kardialen Ionenkanälen hat gezeigt, dass Ondansetron bei klinisch relevanten Konzentrationen die kardiale Repolarisation über eine Blockade der HERG-Kaliumkanäle beeinflussen kann.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Citronensäure-Monohydrat

Natriumcitrat

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer den in Abschnitt 6.6 angegebenen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Injektions-/Infusionslösung: Nach dem Öffnen sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden.

Infusionslösung:

Die chemische und physikalische In-Use-Stabilität wurde für 48 Stunden bei 25 °C und bei 2-8 °C für die in Abschnitt 6.6 angegebenen Lösungen nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden. Falls eine sofortige Verwendung nicht vorgesehen ist, liegen die Aufbewahrungszeiten und -Bedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Normalerweise dürfen 24 Stunden bei 28°C nicht überschritten werden.

Die verdünnte Lösung muss vor Licht geschützt werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ampullen aus Klarglas des Typs I, erhältlich in Packungen mit 5 x 2 ml und 5 x 4 ml.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nur zum einmaligen Gebrauch. Behälter und restlicher Inhalt sind nach Gebrauch zu verwerfen.

Die Lösung muss vor der Verabreichung (auch nach Verdünnung) einer Sichtprüfung unterzogen werden.

Nur klare und praktisch partikelfreie Lösungen verwenden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Verdünnung

Ondansetron 2 mg/ml kann mit den folgenden Infusionslösungen auf die in Abschnitt 4.2 angegebenen Konzentrationen von Ondansetron verdünnt werden:

Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 % w/v)

Glucose-Lösun 50 mg/ml (5 % w/v)

Mannitol-Lösung 100 mg/ml (10 % w/v)

Ringer-Lösung

Kaliumchlorid-Lösung 3 mg/ml (0,3 % w/v) und Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 % w/v)

Kaliumchlorid-Lösung 3 mg/ml (0,3% w/v) und Glucose-Lösung 50 mg/ml (5 % w/v)

Gemäß guter pharmazeutischer Praxis sollten Verdünnungen von Ondansetron-Injektionen in intravenösen Flüssigkeiten zum Zeitpunkt der Infusion zubereitet bzw. nicht länger als 24 Stunden vor Beginn der Verabreichung bei 2-8 °C gelagert werden.

Es wurden Kompatibilitätsprüfungen durchgeführt mit Infusionsbeuteln und -besteck aus Polyvinylchlorid. Es wird davon ausgegangen, dass eine ausreichende Stabilität auch durch die Verwendung von Polyethylen-Infusionsbeuteln oder Typ-1- Glasampullen gewährleistet wird. Verdünnungen von Ondansetron in 0,9 % Natriumchlorid-Injektionslösung oder 5 % Glucose-Injektionslösung sind nachweislich stabil in Spritzen aus Polypropylen. Es wird davon ausgegangen, dass Ondansetron-Injektion, verdünnt mit anderen kompatiblen Infusionsflüssigkeiten, in Spritzen aus Polypropylen stabil ist.

Achtung:

Die Injektionslösung darf nicht autoklaviert werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Eignapharma S.L.

Avenue Ernesto Lluch, 32, TecnoCampus Torre TCM2, 6th Floor

08302 Mataró, Barcelona

Spanien

8. ZULASSUNGSNUMMER

7001140.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig