Oxypronal 5 mg/2,5 mg Retardtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Oxypronal 5 mg/2,5 mg Retardtabletten

Oxypronal 10 mg/5 mg Retardtabletten

Oxypronal 20 mg/10 mg Retardtabletten

Oxypronal 30 mg/15 mg Retardtabletten

Oxypronal 40 mg/20 mg Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Oxypronal 5 mg/2,5 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 5 mg Oxycodonhydrochlorid (entsprechend 4,5 mg Oxycodon) und 2,5 mg Naloxonhydrochlorid (als 2,73 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 2,25 mg Naloxon).

Oxypronal 10 mg/5 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 10 mg Oxycodonhydrochlorid (entsprechend 9 mg Oxycodon) und 5 mg Naloxonhydrochlorid (als 5,45 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 4,5 mg Naloxon).

Oxypronal 20 mg/10 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 20 mg Oxycodonhydrochlorid (entsprechend 18 mg Oxycodon) und 10 mg Naloxonhydrochlorid (als 10,9 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 9 mg Naloxon).

Oxypronal 30 mg/15 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 30 mg Oxycodonhydrochlorid (entsprechend 26,9 mg Oxycodon) und 15 mg Naloxonhydrochlorid (als 16,35 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 13,5 mg Naloxon).

Oxypronal 40 mg/20 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 40 mg Oxycodonhydrochlorid (entsprechend 36 mg Oxycodon) und 20 mg Naloxonhydrochlorid (als 21,8 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 18 mg Naloxon).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette

Oxypronal 5 mg/2,5 mg Retardtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Retardtabletten mit einem Durchmesser von 4,7 mm und einer Höhe von 2,9 -3,9 mm.

Oxypronal 10 mg/5 mg Retardtabletten

Rosa, längliche, bikonvexe Retardtablette mit Bruchkerbe auf beiden Seiten, einer Länge von 10,2 mm, einer Breite von 4,7 mm und einer Höhe von 3,0 - 4,0 mm.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Oxypronal 20 mg/10 mg Retardtabletten

Weiße, längliche, bikonvexe Retardtabletten mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten, einer Länge von 11,2 mm, einer Breite von 5,2 mm und einer Höhe von 3,3 -4,3 mm.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Oxypronal 30 mg/15 mg Retardtabletten

Gelbe, längliche, bikonvexe Retardtablette mit Bruchkerbe auf beiden Seiten, einer Länge von 12,2 mm, einer Breite von 5,7 mm und einer Höhe von 3,3 - 4,3 mm.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Oxypronal 40 mg/20 mg Retardtabletten

Rosa, längliche, bikonvexe Retardtablette mit Bruchkerbe auf beiden Seiten, mit einer Länge von 14,2 mm, einer Breite von 6,7 mm und einer Höhe von 3,6 - 4,6 mm

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Starke Schmerzen, die nur mit Opioid-Analgetika ausreichend behandelt werden können.

Zweitlinientherapie für Patienten mit schwerem bis sehr schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndrom nach Nichtansprechen auf eine dopaminerge Therapie.

Der Opioidantagonist Naloxon ist enthalten, um einer Opioid-induzierten Obstipation entgegenzuwirken, indem er die Wirkung des Oxycodons an den Opioidrezeptoren lokal im Darm blockiert.

Oxypronal wird angewendet bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Für Dosierungen, die mit dieser Stärke nicht realisierbar/nicht praktikabel sind, sind andere Stärken dieses Arzneimittels erhältlich.

Analgesie

Die analgetische Wirksamkeit von Oxypronal entspricht der von Oxycodonhydrochlorid in retardierter Form.

Die Dosierung ist an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit des Patienten anzupassen.

Erwachsene

Die übliche Anfangsdosis für nicht Opioid-gewöhnte Patienten beträgt 10 mg/5 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid alle 12 Stunden.

Patienten, die bereits Opioide erhalten haben, können unter Berücksichtigung des vorherigen Opioid-Bedarfs eine Therapie mit Oxypronal in einer höheren Dosis beginnen.

Oxypronal 5 mg/2,5 mg ist für die Titration der Dosis zu Beginn der Opioidtherapie und zur individuellen Dosisanpassung vorgesehen.

Die maximale Tagesdosis von Oxypronal beträgt 160 mg Oxycodonhydrochlorid und 80 mg Naloxonhydrochlorid. Die maximale Tagesdosis ist nur Patienten vorbehalten, die schon zuvor auf eine stabile Tagesdosis von Oxypronal eingestellt waren und nun eine höhere Dosis benötigen.

Bei Patienten, die eine höhere Dosierung von Oxypronal benötigen, sollte im gleichen Zeitschema die zusätzliche Gabe von retardiertem Oxycodonhydrochlorid erwogen werden, wobei die Tageshöchstdosis von 400 mg Oxycodonhydrochlorid in retardierter Form zu berücksichtigen ist. Im Falle einer zusätzlichen Gabe von Oxycodonhydrochlorid, kann der günstige Einfluss von Naloxonhydrochlorid auf die Darmtätigkeit beeinträchtigt werden.

Einige Patienten, die Oxypronal nach einem festen Zeitschema erhalten, benötigen schnellfreisetzende Analgetika als Bedarfsmedikation zur Therapie von Durchbruchschmerzen. Oxypronal ist eine retardierte Formulierung und daher nicht für die Behandlung von Durchbruchschmerzen vorgesehen. Die Einzeldosis der Bedarfsmedikation sollte ungefähr 1/6 der entsprechenden Tagesdosis von Oxycodonhydrochlorid betragen. Wird eine Bedarfsmedikation häufiger als zweimal pro Tag benötigt, ist dies üblicherweise ein Anzeichen dafür, dass eine Dosiserhöhung von Oxypronal erforderlich ist. Diese Anpassung sollte alle 1-2 Tage in Dosisschritten von zweimal täglich 5 mg/2,5 mg oder, wenn nötig, 10 mg/5 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid bis zum Erreichen einer stabilen Dosis erfolgen. Das Ziel ist eine patientenspezifische zweimal tägliche Dosierung, die eine adäquate Analgesie mit so wenig Bedarfsmedikation wie möglich so lange aufrechterhält, wie eine Schmerztherapie notwendig ist.

Oxypronal wird in der ermittelten Dosierung zweimal täglich nach einem festen Zeitschema eingenommen. Obwohl die gleichmäßige Gabe (gleiche Dosis morgens und abends) nach einem festen Zeitschema (alle 12 Stunden) für die Mehrzahl der Patienten angemessen ist, kann es für einige Patienten von Vorteil sein - in Abhängigkeit von der individuellen Schmerzsituation - die Dosis ungleich zu verteilen. Im Allgemeinen sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis gewählt werden.

Bei der Behandlung von Nicht-Tumorschmerzen sind Tagesdosierungen bis 40 mg/20 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid im Allgemeinen ausreichend; höhere Dosierungen können jedoch erforderlich sein.

Behandlungsziele und Beendigung der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung mit Oxypronal sollte eine Behandlungsstrategie, wie z.B. die Behandlungsdauer und die Behandlungsziele sowie ein Plan für das Behandlungsende gemeinsam mit dem Patienten und in Übereinstimmung mit den Leitlinien zum Schmerzmanagement vereinbart werden. Während der Behandlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung zu beurteilen, die Beendigung der Behandlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Behandlung mit Oxycodon nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugserscheinungen zu vermeiden.

Restless-Legs-Syndrom (RLS)

Oxypronal ist indiziert für Patienten, die seit mindestens 6 Monaten an RLS leiden. RLS-Symptome sollten täglich und tagsüber (≥ 4 Tage/Woche) vorhanden sein. Oxypronal sollte nach Versagen einer vorangegangenen dopaminergen Behandlung angewendet werden. Ein Versagen der dopaminergen Behandlung ist definiert als unzureichendes anfängliches Ansprechen, ein Ansprechen, das mit der Zeit unzureichend geworden ist, Auftreten einer Augmentation oder inakzeptable Verträglichkeit trotz angemessener Dosen. Die vorangegangene Behandlung mit mindestens einem dopaminergen Arzneimittel sollte im Allgemeinen 4 Wochen gedauert haben. Bei nicht akzeptabler Verträglichkeit einer dopaminergen Therapie kann ein kürzerer Zeitraum akzeptabel sein.

Die Behandlung von Patienten mit Restless-Legs-Syndrom mit Oxpronal sollte unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung des Restless-Legs-Syndroms erfolgen.

Die Dosis sollte an die Empfindlichkeit des einzelnen Patienten angepasst werden.

Erwachsene

Die übliche Anfangsdosis beträgt 5 mg/2,5 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid in 12-Stunden-Intervallen.

Falls höhere Dosen erforderlich sind, wird eine wöchentliche Titration empfohlen. Die mittlere Tagesdosis in der zulassungsrelevanten Studie betrug 20 mg/10 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid. Einige Patienten können von höheren Tagesdosen bis zu maximal 60 mg/30 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid profitieren.

Oxypronal wird in der festgelegten Dosis zweimal täglich nach einem festen Zeitplan eingenommen. Während eine symmetrische Verabreichung (morgens und abends dieselbe Dosis) nach einem festen Zeitplan (alle 12 Stunden) für die Mehrheit der Patienten geeignet ist, können einige Patienten, abhängig von der individuellen Situation, von einer asymmetrischen Dosierung profitieren, die auf den einzelnen Patienten zugeschnitten ist. Im Allgemeinen sollte die niedrigste wirksame Dosis gewählt werden.

Dauer der Anwendung

Oxypronal sollte nicht länger als unbedingt notwendig verabreicht werden.

Restless-Legs-Syndrom (RLS)

Mindestens alle drei Monate sollten Patienten während der Therapie mit Oxypronal klinisch untersucht werden. Die Behandlung sollte nur dann fortgesetzt werden, wenn Oxypronal als wirksam erachtet wird und der Nutzen gegenüber den Nebenwirkungen und möglichen Schäden bei einzelnen Patienten überwiegt. Vor der Fortsetzung der RLS-Behandlung über 1 Jahr hinaus sollte ein Entlassungsschema durch allmähliches Ausschleichen von Oxypronal über einen Zeitraum von etwa einer Woche in Betracht gezogen werden, um festzustellen, ob eine Fortsetzung der Behandlung mit Oxypronal indiziert ist.

Wenn ein Patient keine Opioidtherapie mehr benötigt, wird empfohlen, die Behandlung durch Ausschleichen über einen Zeitraum von etwa einer Woche zu beenden, um das Risiko einer Absetzreaktion zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Wie bei jüngeren Erwachsenen sollte die Dosierung an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Oxycodon und Naloxon bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen erhöht waren (siehe Abschnitt 5.2). Die Naloxonplasma-spiegel waren dabei stärker erhöht als die von Oxycodon. Die klinische Relevanz des relativ hohen Naloxonplasmaspiegels bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist bisher nicht bekannt. Bei der Anwendung von Oxypronal bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten, vor allem wenn eine Erhöhung der Dosis angedacht wird (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Oxycodon und Naloxon bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erhöht waren. Der Naloxonplasmaspiegel war dabei stärker erhöht als der von Oxycodon (siehe Abschnitt 5.2). Die klinische Relevanz des relativ hohen Naloxonplasmaspiegels bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist bisher nicht bekannt.

Bei der Anwendung von Oxypronal bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Gleichermaßen ist besondere Vorsicht bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung geboten, wenn eine Erhöhung der Dosis angedacht wird.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Oxypronal kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Oxypronal bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Oxypronal wird in der ermittelten Dosis zweimal täglich nach einem festen Zeitschema eingenommen.

Die Retardtabletten können entweder zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.

Oxypronal 5 mg/2,5 mg

Oxypronal muss im Ganzen geschluckt werden und darf nicht zerteilt, zerbrochen, zerkaut oder zerkleinert werden.

Oxypronal 10mg/5mg, 20 mg/10 mg, 30 mg/15 mg and 40 mg/20 mg

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden. Oxypronal muss mit ausreichend Flüssigkeit geschluckt werden und darf nicht zerbrochen, zerkaut oder zerkleinert werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
• Schwere Atemdepression mit Hypoxie und/oder Hyperkapnie,
• Schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung,
• Cor pulmonale,
• Schweres Bronchialasthma,
• Nicht Opioid-bedingter paralytischer Ileus,
• Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung

Zusätzlich bei Restless-Legs-Syndrom:

• Vorgeschichte von Opioidmissbrauch

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung dieser Tabletten an Patienten mit:

• Stark eingeschränkter Atemfunktion
• Schlafapnoe
• Gleichzeitige Anwendung von ZNS-dämpfenden Substanzen (siehe unten und Abschnitt 4.5)
• Monoaminoxidase-Hemmer (MAOIs, siehe unten und Abschnitt 4.5)
• Toleranz, körperliche Abhängigkeit und Entzug (siehe unten)
• Psychologische Abhängigkeit [Sucht], Missbrauchsprofil und Vorgeschichte von Substanz- und/oder Alkoholmissbrauch (siehe unten)
• Ältere oder gebrechliche Menschen
• Kopfverletzung, intrakranielle Läsionen oder erhöhter Hirndruck, Bewusstseinsminderung von unklarer Herkunft
• Epilepsie oder Krampfbereitschaft
• Hypotonie
• Hypertonie
• Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis)
• Leichter Leberfunktionsstörung
• Nierenfunktionsstörung
• Opioidinduzierter paralytischer Ileus
• Myxödem
• Hypothyreose
• Morbus Addison (Nebennierenrindeninsuffizienz)
• Prostatahypertrophie
• Toxische Psychose
• Alkoholismus
• Delirium tremens
• Cholelithiasis
• Vorbestehende Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Atemdepression

Das Hauptrisiko einer Opioidüberdosierung ist eine Atemdepression.

Schlafbezogene Atemstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, darunter zentrale Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogene Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht das Risiko einer ZSA in Abhängigkeit von der Dosierung. Bei Patienten mit ZSA ist eine Reduzierung der Opioid-Gesamtdosis in Betracht zu ziehen.

Risiko bei der gleichzeitigen Anwendung sedativer Arzneimittel wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Oxypronal mit sedativen Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Substanzen kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken sollte die gemeinsame Verordnung dieser sedativen Arzneimittel nur bei solchen Patienten erfolgen, bei denen alternative Behandlungsoptionen nicht zur Verfügung stehen. Wenn die Entscheidung getroffen wird, Oxypronal gleichzeitig mit einem Sedativum zu verschreiben, muss die niedrigste wirksame Dosis zum Einsatz kommen und die Dauer der Behandlung muss so kurz wie möglich gehalten werden.

Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung zu überwachen. Es wird diesbezüglich unbedingt empfohlen, die Patienten und ihr Pflegepersonal zu informieren, auf derartige Symptome zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

Aufgrund des zusätzlichen Risikos einer Atemdepression ist bei der Behandlung von Patienten mit Restless-Legs-Syndrom und zusätzlichem Schlafapnoe-Syndrom mit Oxypronal Vorsicht geboten. Es liegen keine Daten zum Risiko vor, da in der klinischen Studie Patienten mit Schlafapnoe-Syndrom ausgeschlossen wurden.

Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden wie Oxycodon können sich eine Toleranz und/oder eine psychische Abhängigkeit entwickeln.

Die wiederholte Anwendung von Oxypronal kann zu einer Opioidgebrauchsstörung führen. Eine höhere Dosis und längere Dauer der Opioidbehandlung kann das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Oxypronal kann Überdosierung und/oder Tod zur Folge haben. Das Risiko für die Entwicklung einer Opioidgebrauchsstörung ist erhöht bei Patienten mit Substanzgebrauchsstörungen (einschließlich Alkoholgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären (Eltern oder Geschwister) Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen (z. B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen) in der Anamnese.

Vor Beginn der Behandlung mit Oxypronal und während der Behandlung sollten die Behandlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Behandlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Behandlung sollte der Patient auch über die Risiken und Anzeichen einer Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich bei Auftreten dieser Anzeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühes Nachfragen nach Folgerezepten).). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Vorsicht ist auch geboten bei der Anwendung von Oxypronal bei Patienten mit leichter Leber- oder Nierenfunktionsstörung. Sorgsame medizinische Überwachung ist insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung notwendig.

Leber- und Gallenerkrankungen

Oxycodon kann Funktionsstörungen und Spasmen des Sphinkter Oddi verursachen, wodurch das Risiko für biliäre Störungen und Pankreatitis steigt. Daher muss Oxycodon/Naloxon bei Patienten mit Pankreatitis und Erkrankungen der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden.

Diarrhoe

Bei Auftreten von Diarrhoe ist als Ursache die Wirkung von Naloxon in Betracht zu ziehen.

Toleranzentwicklung, physische Abhängigkeit und Entzug

Bei längerfristiger Anwendung kann es zur Entwicklung einer Toleranz gegenüber dem Arzneimittel kommen, so dass eine höhere Dosierung zum Erzielen des erwünschten Effektes erforderlich sein kann. Die chronische Anwendung von Oxypronal kann zu physischer Abhängigkeit führen. Bei abrupter Beendigung der Therapie können Entzugssymptome auftreten. Wenn die Therapie mit Oxypronal nicht länger erforderlich ist, kann es deshalb ratsam sein, die Tagesdosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugssymptomen zu vermeiden. (siehe Abschnitt 4.2)

Oxypronal ist zur Behandlung von Entzugssymptome nicht geeignet.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid bei der Langzeitbehandlung von RLS über 1 Jahr hinaus vor (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten, die an Benommenheit und/oder Episoden plötzlichen Einschlafens leiden, dürfen keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen. Überdies sollte eine Reduktion der Dosis oder Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden. Aufgrund möglicher additiver Wirkungen ist Vorsicht geboten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel in Kombination mit Oxypronal einnehmen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.7).

Alkohol

Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol und Oxypronal kann die Nebenwirkungen von Oxypronal verstärken. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Krebs

Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Krebspatienten mit Peritonealkarzinose oder beginnender Darmobstruktion im fortgeschrittenen Stadium von Tumorerkrankungen des Verdauungstraktes oder Beckenbereichs vor. Daher wird eine Anwendung von Oxypronal bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Operationen

Die Anwendung von Oxypronal wird präoperativ und während der ersten 12 - 24 Stunden postoperativ nicht empfohlen. In Abhängigkeit von Art und Umfang des chirurgischen Eingriffs, dem gewählten Anästhesieverfahren, der sonstigen Begleitmedikation sowie vom individuellen Zustand des Patienten ist der Zeitpunkt des postoperativen Einsatzes von Oxypronal nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung im Einzelfall festzulegen.

Vorsichtsmaßnahmen für die korrekte Anwendung

Um die Verzögerung der Wirkstofffreisetzung nicht zu beeinträchtigen, müssen die Retardtabletten im Ganzen eingenommen werden und dürfen nicht zerteilt, zerbrochen, zerkaut oder zerrieben werden. Die Einnahme zerteilter, zerbrochener, zerkauter oder zerriebener Retardtabletten führt zu einer schnelleren Wirkstofffreisetzung und Resorption einer möglicherweise letalen Dosis von Oxycodon (siehe Abschnitt 4.9).

Missbrauch

Vor jedem Missbrauch von Oxypronal durch Drogenabhängige wird dringend gewarnt.

Wenn Oxypronal von Personen, die von Opioidrezeptoragonisten wie Heroin, Morphin oder Methadon abhängig sind, parenteral, intranasal oder oral missbraucht wird, sind aufgrund der Opioidrezeptor-antagonistischen Eigenschaften von Naloxon deutliche Entzugssymptome zu erwarten oder bereits bestehende Entzugssymptome können verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.9).

Opioide wie Oxycodonhydrochlorid können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder -Gonaden-Achse beeinflussen. Einige Veränderungen, die auftreten können, umfassen einen Anstieg des Serumprolactins sowie eine Abnahme des Cortisols und des Testosterons im Plasma. Aus diesen hormonellen Veränderungen können sich klinische Symptome entwickeln.

Bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit höher dosierten Opioiden können bei der Umstellung auf Oxypronal anfänglich Entzugssymptome auftreten. Eine besondere Beobachtung dieser Patienten kann notwendig sein.

Eine Hyperalgesie, die nicht auf eine weitere Dosiserhöhung von Oxycodon anspricht, kann insbesondere bei hohen Dosen auftreten. Eine Dosisreduktion von Oxycodon oder eine Änderung des Opioids kann erforderlich sein.

Oxypronal besteht aus einer dualen Polymer-Matrix und ist nur zum Einnehmen bestimmt. Eine missbräuchliche parenterale Anwendung der Tablettenbestandteile (insbesondere von Talkum) kann zur Nekrose lokalen Gewebes und zu Lungengranulomen oder zu anderen schwerwiegenden, potenziell letalen Nebenwirkungen führen.

Die leere Matrix der Retardtabletten wird unter Umständen sichtbar mit dem Stuhl ausgeschieden.

Doping

Die Anwendung von Oxypronal kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Oxypronal als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Oxycodon/Naloxon G.L bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt. Aus diesem Grund wird eine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Zentral dämpfend wirkende Substanzen (z.B. andere Opioide, Sedativa, Hypnotika, Antidepressiva, Phenothiazine, Neuroleptika, Antihistaminika und Antiemetika) können die ZNS-dämpfende Wirkung (z.B. Atemdepression) von Oxypronal verstärken.

Sedative Arzneimittel wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel:

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit sedativen Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Substanzen erhöht aufgrund der additiven sedativen Wirkung auf das ZNS das Risiko einer Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod. Die Dosis und Dauer einer gemeinsamen Anwendung sollte begrenzt sein (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Gabe von Oxycodon und Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung, wie z. B. selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), kann ein Serotonin-Syndrom verursachen. Die Symptome eines Serotonin-Syndroms können unter anderem Veränderungen des Gemütszustands (z. B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Störungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsmangel, Rigidität) und/oder den Gastrointestinaltrakt betreffende Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) verursachen. Oxycodon sollte bei Patienten, die diese Arzneimittel einnehmen, mit Vorsicht angewendet und die Dosierung möglicherweise reduziert werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Oxycodon und Anticholinergika oder Medikamenten mit anticholinerger Wirkung (z. B. trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika, Antipsychotika, Muskelrelaxantien, Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit) kann zu verstärkten anticholinergen Nebenwirkungen führen.

Alkohol kann die pharmakodynamischen Effekte von Oxypronal verstärken. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxycodon und Cumarin-Antikoagulantien sind klinisch relevante Veränderungen der Thromboplastinzeit (International Normalized Ratio/INR bzw. Quick-Wert) in beide Richtungen beobachtet worden.

Oxycodon wird hauptsächlich über CYP3A4-abhängige Stoffwechselwege und zum Teil über CYP2D6 abgebaut (siehe Abschnitt 5.2). Die Aktivität dieser Stoffwechselwege kann durch verschiedene gleichzeitig angewendete Arzneimittel oder Nahrungsbestandteile gehemmt oder induziert werden. Eine Anpassung der Dosis von Oxypronal kann notwendig sein.

CYP3A4-Hemmer wie Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin), Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol), Proteasehemmer (z.B. Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir), Cimetidin und Grapefruitsaft können die Oxycodon-Clearance herabsetzen, was einen Anstieg der Konzentration von Oxycodon im Plasma zur Folge haben kann. Eine Dosisreduktion von Oxypronal und anschließende erneute Titration kann notwendig sein.

CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut können die Verstoffwechselung von Oxycodon induzieren und eine verstärkte Clearance des Wirkstoffs bewirken, was die Oxycodon-Plasmaspiegel herabsetzen kann. Vorsicht ist geboten, und eine weitere Dosistitration kann für die Erreichung einer adäquaten Kontrolle der Symptome erforderlich sein.

Theoretisch können Arzneimittel wie Paroxetin, Fluoxetin und Chinidin, die die CYP2D6-Aktivität hemmen, eine verminderte Oxycodon-Clearance verursachen, was zu einem Anstieg der Oxycodon-Plasmaspiegel führen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit CYP2D6-Hemmern hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Elimination von Oxycodon, und hatte auch keinen Einfluss auf die pharmakodynamische Wirkung von Oxycodon.

In vitro-Studien zur Metabolisierung zeigten, dass keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Oxycodon und Naloxon zu erwarten sind.

Die Wahrscheinlichkeit von klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Paracetamol, Acetylsalicylsäure oder Naltrexon und der Kombination von Oxycodon und Naloxon in therapeutischen Konzentrationen ist äußerst gering.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid bei schwangeren Frauen und während der Geburt vor. Begrenzte Daten über die Anwendung von Oxycodon während der Schwangerschaft beim Menschen deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko von angeborenen Fehlbildungen hin. Für Naloxon liegen nur unzureichende klinische Daten über exponierte Schwangerschaften vor. Die systemische Exposition mit Naloxon ist bei Frauen nach der Einnahme von Oxypronal jedoch relativ gering (siehe Abschnitt 5.2). Sowohl Oxycodon als auch Naloxon passieren die Placenta. Tierstudien für die Kombination von Oxycodon mit Naloxon wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Tierstudien mit Oxycodon oder Naloxon, angewendet als Einzelsubstanzen, haben keine teratogenen oder embryotoxischen Wirkungen gezeigt.

Die langfristige Anwendung von Oxycodon während der Schwangerschaft kann zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen. Während der Geburt angewendet, kann Oxycodon beim Neugeborenen eine Atemdepression hervorrufen.

Oxypronal sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken für das ungeborene Kind oder das Neugeborene überwiegt.

Stillzeit

Oxycodon geht in die Muttermilch über. Es wurde ein Milch-Plasma-Konzentrationsverhältnis von 3,4 : 1 gemessen und Oxycodon-Effekte beim gestillten Kind sind daher denkbar Es ist nicht bekannt, ob Naloxon auch in die Muttermilch übertritt. Die systemischen Naloxonplasmaspiegel sind jedoch nach Gabe von Oxypronal sehr niedrig (siehe Abschnitt 5.2).

Ein Risiko für das gestillte Kind kann insbesondere nach wiederholter Einnahme von Oxypronal durch die stillende Mutter nicht ausgeschlossen werden.

Während einer Behandlung mit Oxypronal sollte das Stillen unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Oxypronal hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dies ist insbesondere zu Beginn einer Therapie, nach Dosiserhöhung oder dem Wechsel des Arzneimittels sowie beim Zusammenwirken von Oxypronal mit anderen ZNS-dämpfenden Substanzen zu erwarten. Bei Patienten, die stabil auf eine bestimmte Dosis eingestellt sind, sind Beschränkungen nicht zwangsläufig erforderlich. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen dürfen.

Patienten, die unter einer Behandlung mit Oxypronal Benommenheit entwickeln und/oder plötzlich einschlafen, müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie kein Fahrzeug führen oder andere Aktivitäten ausüben dürfen, bei denen eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit sie selbst oder anderen Personen dem Risiko ernsthafter Verletzungen oder des Todes aussetzt (z. B. Bedienen von Maschinen), bevor solche wiederkehrenden Episoden und die Benommenheit abgeklungen sind (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100, < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100

Selten: ≥ 1/10.000, < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen bei Schmerzbehandlung

¹ Insbesondere bei Personen mit Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen

² Insbesondere bei Personen mit koronarer Herzerkrankung in der Anamnese

Für den Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid sind die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen bekannt:

Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften kann Oxycodonhydrochlorid Atemdepression, Miosis, Bronchospasmus und Spasmen der glatten Muskulatur hervorrufen sowie den Hustenreflex dämpfen.

Nebenwirkungen bei der Behandlung des Restless-Legs-Syndroms

Die folgende Liste gibt die Nebenwirkungen wieder, die mit Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid in einer 12-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie mit insgesamt 150 Patienten unter Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid und 154 Patienten unter Placebo mit Tagesdosen zwischen 10 beobachtet wurden mg/5 mg und 80 mg/40 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid bei Schmerzen, die in der RLS-Studienpopulation nicht beobachtet wurden, wurden mit der Häufigkeit „nicht bekannt“ hinzugefügt.

¹ Insbesondere bei Personen mit Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen

² Insbesondere bei Personen mit koronarer Herzerkrankung in der Anamnese

³ erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyl-Transferase.

Arzneimittelabhängigkeit

Die wiederholte Anwendung von Oxypronal kann, selbst in therapeutischen Dosen, zu einer Arzneimittelabhängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimittelabhängigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Abhängig von der individuellen Anamnese kann sich eine Überdosierung von Oxypronal durch Symptome äußern, die entweder durch Oxycodon (Opioidrezeptor-Agonist) oder durch Naloxon (Opioidrezeptor-Antagonist) hervorgerufen werden.

Symptome einer Oxycodon-Überdosierung sind Miosis, Atemdepression, Somnolenz bis hin zum Stupor, verminderter Muskeltonus, Bradykardie sowie niedriger Blutdruck. In schwereren Fällen können Koma, ein nicht-kardiogenes Lungenödem und Kreislaufversagen unter Umständen mit letalem Ausgang auftreten. Toxische Leukenzephalopathie wurde bei Überdosierung von Oxycodon beobachtet.

Symptome einer reinen Überdosierung mit Naloxon sind kaum zu erwarten.

Therapie einer Überdosierung

Entzugssymptome aufgrund einer Naloxon-Überdosierung sind unter engmaschiger Überwachung symptomatisch zu behandeln.

Bei klinischen Symptomen, die auf eine Oxycodon-Überdosierung hinweisen, ist gegebenenfalls die intravenöse Gabe eines Opiat-Antagonisten (z.B. 0,4 - 2 mg Naloxonhydrochlorid intravenös) angezeigt. Diese Einzeldosis muss je nach klinischer Erfordernis in zwei- bis dreiminütigen Abständen wiederholt werden. Auch die Gabe einer Infusion von 2 mg Naloxonhydrochlorid in 500 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) oder Glucoselösung 50 mg/ml (5%) (entsprechend 0,004 mg Naloxon/ml) ist möglich. Dabei ist die Infusionsgeschwindigkeit auf die zuvor verabreichten Bolusdosierungen und die Reaktion des Patienten abzustimmen.

Eine Magenspülung kann in Erwägung gezogen werden.

Unterstützende Maßnahmen (künstliche Beatmung, Sauerstoffzufuhr, Gabe von Vasopressoren und Infusionstherapie) sind, falls erforderlich, zur Behandlung eines begleitend auftretenden Kreislaufschocks anzuwenden. Bei Herzstillstand oder Arrhythmien kann eine Herzdruckmassage oder Defibrillation notwendig sein. Falls erforderlich, sollte eine assistierte Beatmung sowie Aufrechterhaltung des Wasser- und Elektrolythaushaltes erfolgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; Opioide; natürliche Opiumalkaloide

ATC-Code: N02AA55

Wirkmechanismus

Oxycodon und Naloxon haben eine Affinität zu Kappa-, My- und Delta-Opioidrezeptoren in Gehirn, Rückenmark und peripheren Organen (z.B. Darm). Oxycodon wirkt an diesen Rezeptoren als Opioidrezeptoragonist und bindet an die endogenen Opioid-Rezeptoren im ZNS. Im Gegensatz dazu ist Naloxon ein reiner Antagonist an allen Opioidrezeptortypen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Aufgrund des ausgeprägten first-pass Metabolismus liegt die Bioverfügbarkeit von Naloxon bei oraler Gabe bei < 3%, so dass kaum eine klinisch relevante systemische Wirkung zu erwarten ist. Aufgrund des lokalen kompetitiven Antagonismus der Opioidrezeptor-vermittelten Wirkung von Oxycodon durch Naloxon im Darm, reduziert Naloxon das Auftreten der für eine Behandlung mit Opioiden typischen Darmfunktionsstörungen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Opioide können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder Gonaden-Achse beeinflussen. Zu den Veränderungen, die beobachtet werden können, zählen ein Anstieg des Serum-Prolaktins, eine Senkung des Plasma-Cortisols und -Testosterons. Klinische Symptome bedingt durch diese Hormon-veränderungen sind möglich.

Präklinische Studien zeigen unterschiedliche Wirkungen natürlicher Opioide auf Komponenten des Immunsystems. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Oxycodon, ein semisynthetisches Opioid, ähnliche Wirkungen auf das Immunsystem aufweist wie natürliche Opioide.

Analgesie

In einer 12-wöchigen Doppelblind-Studie mit Parallelgruppen-Design an 322 Patienten mit opioidinduzierter Obstipation hatten die mit Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid behandelten Patienten im Vergleich zu denen, die weiterhin ähnliche Dosen von Oxycodonhydrochlorid Retardtabletten erhielten, in der letzten Behandlungswoche im Durchschnitt einen zusätzlichen kompletten, spontanen Stuhlgang (ohne Laxantien) (p < 0,0001). Der Gebrauch von Laxantien in den ersten 4 Wochen war signifikant niedriger in der Oxycodon-Naloxon Gruppe als in der Oxycodon-Monotherapie-Gruppe (31% vs. 55%, p < 0,0001). Ähnliche Ergebnisse zeigte eine Studie mit 265 Nicht-Tumorpatienten, die mit Tagesdosierungen von Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid von 60 mg/30 mg bis 80 mg/40 mg im Vergleich zur Oxycodonhydrochlorid-Monotherapie-Gruppe im gleichen Dosisbereich behandelt wurden.

Restless-Legs Syndrom

In einer 12-wöchigen doppelblinden Wirksamkeitsstudie wurden 150 Patienten mit schwerem bis sehr schwerem idiopathischem Restless-Legs-Syndrom bei Randomisierung mit Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid behandelt. Ein schweres Syndrom ist definiert als ein IRLS-Score zwischen 21 und 30 und ein sehr schweres Syndrom als ein Score zwischen 31 und 40. Die Patienten zeigten während des gesamten Behandlungszeitraums eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des mittleren IRLS-Scores im Vergleich zu Placebo mit einer Abnahme des Mittelwerts IRLS-Score von 5,9 Punkten im Vergleich zu Placebo in Woche 12 (unter Annahme einer ähnlichen Wirkung wie Placebo-Completer für Patienten, die die Studie abbrachen, was einen sehr konservativen Ansatz darstellt). Der Beginn der Wirksamkeit wurde bereits ab Woche 1 der Behandlung nachgewiesen. Ähnliche Ergebnisse wurden für die Verbesserung der Schwere der RLS-Symptome (gemessen anhand der RLS-6-Bewertungsskala), der Lebensqualität, gemessen anhand eines QoL-RLS-Fragebogens, der Schlafqualität (gemessen anhand der MOS-Schlafskala) und für die Anteil der IRLS-Score-Remitter. Kein Proband hatte während der Studie einen bestätigten Fall von Augmentation.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Oxycodonhydrochlorid

Resorption

Oxycodon hat nach Einnahme eine hohe absolute Bioverfügbarkeit von bis zu 87%.

Verteilung

Nach der Aufnahme wird Oxycodon im gesamten Körper verteilt. Etwa 45% ist an Plasmaprotein gebunden. Oxycodon passiert die Plazenta und lässt sich in der Muttermilch nachweisen.

Biotransformation

Oxycodon wird im Darm und in der Leber zu Noroxycodon und Oxymorphon und mehreren Glucuroniden metabolisiert. Noroxycodon, Oxymorphon und Noroxymorphon werden über das Cytochrom P450-System gebildet. Chinidin reduziert die Produktion von Oxymorphon ohne die Pharmakodynamik von Oxycodon im Wesentlichen zu beeinflussen. Der Beitrag der Metaboliten an den gesamten pharmakodynamischen Effekten ist nicht signifikant.

Elimination

Oxycodon und seine Stoffwechselprodukte werden sowohl mit dem Urin als auch mit dem Stuhl ausgeschieden.

Naloxonhydrochlorid

Resorption

Bei oraler Verabreichung hat Naloxon eine geringe systemische Verfügbarkeit von < 3%.

Verteilung

Naloxon passiert die Plazenta. Es ist nicht bekannt, ob Naloxon auch in die Muttermilch übergeht.

Biotransformation und Elimination

Nach parenteraler Anwendung beträgt die Halbwertszeit im Plasma ungefähr eine Stunde. Die Dauer der Wirksamkeit ist abhängig von der Dosis und der Art der Anwendung. Die intramuskuläre Injektion bewirkt eine längere Wirkung als die intravenöse Anwendung. Naloxon wird in der Leber metabolisiert und über den Urin ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten sind Naloxon-3-Glucuronid, 6ß-Naloxol und seine Glucuronide.

Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid-Kombination

Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid Retardtabletten sind äquivalent zu Oxycodonhydrochlorid-Retardtabletten bei gleichzeitiger Anwendung mit Naloxonhydrochlorid-Retardtabletten.

Alle Wirkstärken von Oxypronal sind austauschbar.

Die Plasmakonzentrationen von Naloxon sind bei oraler Gabe von Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid an gesunde Probanden in maximaler Dosierung so gering, dass keine pharmakokinetische Analyse durchführbar ist. Mittels Naloxon-3-glucuronid als Surrogatparameter kann eine pharmakokinetische Analyse erfolgen, da damit messbare Plasmakonzentrationen erreicht werden.

Die maximale Plasmakonzentration (C_max) und die Bioverfügbarkeit von Oxycodon war bei Einnahme nach einem fettreichen Frühstück um etwa 16 - 30% höher als in nüchternem Zustand. Dies wurde als klinisch nicht relevant eingestuft, so dass Oxypronal Retardtabletten entweder mit Nahrung oder ohne eingenommen werden können (siehe Abschnitt 4.2).

In vitro-Studien zur Metabolisierung haben gezeigt, dass das Auftreten von klinisch relevanten Wechselwirkungen von Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid mit anderen Substanzen nicht zu erwarten ist.

Ältere Patienten

Oxycodon

Die Oxycodon AUCτ stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 118% (90% C.I.: 103, 135) an. Die Oxycodon C_max stieg auf durchschnittlich 114% (90% C.I.: 102, 127). Die Oxycodon C_min stieg auf durchschnittlich 128% (90% C.I.: 107, 152).

Naloxon

Die Naloxon AUCτ stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 182% (90% C.I.: 123, 270) an. Die Naloxon C_max stieg auf durchschnittlich 173% (90% C.I.: 107, 280). Die Naloxon C_min stieg auf durchschnittlich 317% (90% C.I.: 142, 708).

Naloxon-3-Glucuronid

Die Naloxon-3-Glucuronid AUCτ stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 128% (90% C.I.: 113, 147) an. Die Naloxon-3-glucuronid C_max stieg durchschnittlich auf 127% (90% C.I.: 112, 144). Die Naloxon-3-glucuronid C_min stieg durchschnittlich auf 125% (90% C.I.: 105, 148).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Oxycodon

Die AUC_inf von Oxycodon nahm bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 143% (90% C.I.: 111, 184), 319 % (90% C.I.: 248, 411) und 310% (90% C.I.: 241, 398) zu. Die C_max von Oxycodon stieg im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 120% (90% C.I.: 99, 144), 201% (90% C.I.: 166, 242) und 191% (90% C.I.: 158, 231) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung. Die terminale Halbwertszeit (t_1/2Z) von Oxycodon nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 108% (90% C.I.: 70, 146), 176% (90% C.I.: 138, 215) und 183% (90% C.I.: 145, 221) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung zu.

Naloxon

Die AUCτ von Naloxon nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 411% (90% C.I.: 152, 1112), 11518% (90% C.I.: 4259, 31149) und 10666% (90% C.I.: 3944, 28847) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung zu. Die C_max von Naloxon stieg im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 193% (90% C.I.: 115, 324), 5292% (90% C.I: 3148, 8896) und 5252% (90% C.I.: 3124, 8830) bei

Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung. Die t_1/2Z von Naloxon und die entsprechende AUC_inf konnte auf Grund einer ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der Vergleich der Bioverfügbarkeiten für Naloxon beruht daher auf Werten der AUCτ.

Naloxon-3-Glucuronid

Die AUC_inf von Naloxon-3-glucuronid nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 157% (90% C.I.: 89, 279), 128% (90% C.I.: 72, 227) und 125% (90% C.I.: 71, 222) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung zu. Die C_max von Naloxon-3-glucuronid stieg im Vergleich zu Gesunden durchschnittlich auf 141% (90% C.I.: 100, 197), 118% (90% C.I.: 84, 166) und sank auf durchschnittlich 98% (90 % C.I.: 70, 137) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung. Die t_1/2Z von Naloxon-3-glucuronid nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 117% (90% C.I.: 72, 161) zu und sank auf durchschnittlich 77% (90% C.I.: 32, 121) und 94% (90% C.I.: 49, 139) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Oxycodon

Die AUC_inf von Oxycodon nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 153% (90% C.I.: 130, 182), 166% (90% C.I.: 140, 196) und 224% (90% C.I.: 190, 266) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung zu. Die C_max von Oxycodon stieg im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 110% (90% C.I.: 94, 129), 135% (90% C.I.: 115, 159) und 167% (90% C.I.: 142, 196) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung. Die t_1/2Z von Oxycodon nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 149%, 123% und 142% bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung zu.

Naloxon

Die AUCτ von Naloxon nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 2850% (90% C.I.: 369, 22042), 3910% (90% C.I.: 506, 30243) und 7612% (90% C.I.: 984, 58871) bei bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung zu. Die C_max von Naloxon stieg im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 1076% (90% C.l.: 154, 7502), 858% (90% C.I.: 123, 5981) und 1675% (90 % C.I.: 240, 11676) bei bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung. Die t_1/2Z von Naloxon und die AUC_inf konnte auf Grund einer ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der Vergleich der Bioverfügbarkeit für Naloxon beruht daher auf Werten der AUCτ. Die Verhältniszahlen könnten dadurch beeinflusst sein, dass die völlige Charakterisierung der Naloxon-Plasmaprofile bei Gesunden nicht möglich war.

Naloxon-3-glucuronid

Die AUC_inf von Naloxon-3-glucuronid nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 220% (90% C.I.: 148, 327), 370% (90% C.I.: 249, 550) und 525% (90% C.I.: 354, 781) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung zu. Die C_max von Naloxon-3-glucuronid stieg im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 148% (90% C.I.: 110, 197), 202% (90% C.I.: 151, 271) und 239% (90% C.I.: 179, 320) bei bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung. Die t_1/2Z von Naloxon-3-glucuronid zeigte keine signifikante Änderung bei eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Gesunden.

Missbrauch

Um die Retardwirkung von Oxypronal nicht zu zerstören, dürfen die Retardtabletten nicht zerteilt, zerrieben oder zerkaut werden, da dies zu einer schnelleren Wirkstofffreisetzung führt. Darüber hinaus kommt es bei intranasaler Anwendung zu einer langsameren Elimination von Naloxon. Beides führt dazu, dass eine missbräuchliche Anwendung von Oxypronal nicht die beabsichtigte Wirkung zeigt. Bei Ratten, die von Oxycodon abhängig waren, führte die intravenöse Anwendung von Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid im Verhältnis 2:1 zu Entzugssymptomen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es gibt keine Studiendaten zur Reproduktionstoxizität der Kombination von Oxycodon und Naloxon.

Studien mit den Einzelsubstanzen zeigten, dass Oxycodon in Dosierungen von bis zu 8 mg/kg Körpergewicht keine Auswirkung auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung bei männlichen und weiblichen Ratten hatte und keine Fehlbildungen in Ratten in Dosen bis zu 8 mg/kg und in Kaninchen bei Dosen von 125 mg/kg Körpergewicht induzierte. Wurden beim Kaninchen Daten der einzelnen Feten zur statistischen Auswertung herangezogen, konnte jedoch eine dosisabhängige Zunahme an Entwicklungsvarianten beobachtet werden (erhöhte Inzidenz an 27 präsakralen Wirbeln, zusätzliche Rippenpaare). Wenn diese Parameter unter Berücksichtigung der Wurfgröße statistisch ausgewertet wurden, war nur die Inzidenz der 27 präsakralen Wirbeln erhöht und dies nur in der 125 mg/kg Gruppe, einem Dosisniveau, dass bei den trächtigen Muttertieren zu schweren pharmakotoxischen Wirkungen führte. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten war das Körpergewicht der F1 Generation bei 6 mg/kg/Tag niedriger als in der Kontrollgruppe, bei einer Dosis, bei der Körpergewicht und Nahrungseinnahme der Muttertiere reduziert waren (NOAEL 2 mg/kg Körpergewicht). Es gab weder Wirkungen auf die physischen, reflexologischen und sensorischen Entwicklungsparameter, noch auf die Verhaltens- oder Reproduktionskennzahlen.

Die Standardstudien zur Reproduktionstoxizität zeigen, dass Naloxon nach oraler Gabe hoher Dosen weder teratogen noch embryo-/fetotoxisch war und die peri-/postnatale Entwicklung nicht beeinträchtigte. In sehr hohen Dosen (800 mg/kg/Tag) bewirkte Naloxon eine erhöhte Jungtiersterblichkeit unmittelbar nach der Geburt in Dosen, die eine signifikante Toxizität in den Muttertieren hervorriefen (z.B. Gewichtsverlust, Krämpfe). In überlebenden Jungtieren wurden jedoch keine Auswirkungen auf Entwicklung oder Verhalten festgestellt.

Langzeitstudien zur Kanzerogenität einer Kombination von Oxycodon und Naloxon oder Oxycodon als Einzelsubstanz wurden nicht durchgeführt. Für Naloxon wurde eine 24-monatige Karzinogenitätsstudie an Ratten mit oralen Naloxon-Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass Naloxon unter diesen Studienbedingungen nicht karzinogen ist.

Die einzelnen Wirkstoffe Oxycodon und Naloxon zeigten in in vitro-Untersuchungen ein klastogenes Potenzial. Unter in vivo-Bedingungen wurden jedoch entsprechende Befunde selbst bei toxischen Dosen nicht beobachtet. Die Ergebnisse zeigen, dass ein mutagenes Risiko von Oxypronal beim Menschen bei therapeutischen Konzentrationen mit hinreichender Sicherheit ausgeschlossen werden kann.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Poly(vinylacetat)

Povidon K 30

Natriumdodecylsulfat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat (Ph. Eur) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Oxypronal 5 mg/2,5 mg Retardtabletten und Oxypronal 20 mg/10 mg Retardtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talkum

Oxypronal 10 mg/5 mg Retardtabletten und Oxypronal 40 mg/20 mg Retardtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Eisenoxid, rot (E172)

Macrogol 3350

Talkum

Oxypronal 30 mg/15 mg Retardtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Eisenoxid, gelb (E 172),

Macrogol 3350

Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blister: Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Kindergesicherte Blisterpackungen (Aluminium//PVC/PE/PVDC)

Oxypronal 5 mg/2,5 mg Retardtabletten

28 Retardtabletten

Oxypronal 10 mg/5 mg Retardtabletten , Oxypronal 20 mg/10 mg Retardtabletten,

Oxypronal 30 mg/15 mg Retardtabletten und Oxypronal 40 mg/20 mg Retardtabletten

28, 56 Retardtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

7000760.00.00

7000761.00.00

7000762.00.00

7000763.00.00

7000764.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

28.11.2023

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2024

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig; Betäubungsmittel