Rizatriptan Pharmathen 5 mg Schmelztabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Rizatriptan Heumann 5 mg Schmelztabletten

Rizatriptan Heumann 10 mg Schmelztabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Rizatriptan Heumann 5 mg Schmelztabletten

Eine Schmelztablette enthält 7,265 mg Rizatriptanbenzoat, entsprechend 5 mg Rizatriptan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1,45 mg Aspartam (E 951).

Rizatriptan Heumann 10 mg Schmelztabletten

Eine Schmelztablette enthält 14,53 mg Rizatriptanbenzoat, entsprechend 10 mg Rizatriptan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 2,90 mg Aspartam (E 951).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Schmelztablette

Die 5 mg Schmelztabletten sind weiße, runde, nach außen gewölbte Schmelztabletten mit einer Länge von 7,1 ± 0,1 mm und einer Dicke von 2,4 ± 0,2 mm.

Die 10 mg Schmelztabletten sind weiße, runde, nach außen gewölbte Schmelztabletten mit einer Einkerbung auf einer Seite sowie einer Länge von 10,0 ± 0,1 mm und einer Dicke von 2,9 ± 0,2 mm. Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Akutbehandlung der Kopfschmerzphase während Migräne-Anfällen mit oder ohne Aura bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Art der Anwendung

Erwachsene ab 18 Jahren

Die empfohlene Einzeldosis beträgt 10 mg.

Einnahme weiterer Dosen: Einzeldosen sollten mindestens zwei Stunden auseinander liegen. Insgesamt sollten nicht mehr als zwei Einzeldosen innerhalb von 24 Stunden eingenommen werden.

• Wiederauftreten der Kopfschmerzen innerhalb von 24 Stunden: Falls die Kopfschmerzen nach dem ersten Ansprechen auf das Arzneimittel wieder auftreten, kann eine zweite Dosis eingenommen werden. Die oben genannten Dosierungsbeschränkungen sollten beachtet werden.
• Bei Nichtansprechen: Die Wirksamkeit einer zweiten Dosis für die Therapie derselben Attacke, wenn die Initialdosis nicht effektiv war, wurde in kontrollierten Studien nicht untersucht. Daher sollten Patient, die auf die erste Dosis nicht ansprechen, für die dieselbe Attacke keine zweite Dosis einnehmen.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Patienten, die auf die Behandlung einer Attacke nicht ansprechen, auf die Behandlung nachfolgender Attacken ansprechen können.

Bestimmte Patienten sollten die niedrigere Dosis (5 mg Rizatripan) Rizatriptan Schmelztabletten erhalten, vor allem folgende Patienten:

• Patienten, die mit Propranolol behandelt werden. Zwischen der Einnahme von Rizatriptan und Propranolol sollten mindestens zwei Stunden liegen (siehe Abschnitt 4.5).
• Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz.
• Patienten mit leichter oder mäßiger Leberinsuffizienz.

Die Dosen sollten in einem Abstand von mindestens zwei Stunden verabreicht werden; innerhalb von 24 Stunden sollten nicht mehr als zwei Dosen eingenommen werden.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rizatriptan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben. Eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Patienten über 65 Jahren

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Rizatriptan bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht systematisch untersucht.

Art der Anwendung

Rizatriptan Heumann ist nicht prophylaktisch anzuwenden.

Rizatriptan Heumann Schmelztabletten müssen nicht mit Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Schmelztablette kann auch dann eingenommen werden, wenn keine Flüssigkeit zur Verfügung steht oder um Übelkeit und Erbrechen zu verhindern, die bei einer Einnahme von Tabletten mit Flüssigkeit auftreten können.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder Einnahme innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen einer Behandlung mit MAO-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5)
• Rizatriptan ist bei Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz kontraindiziert
• Rizatriptan ist bei Patienten, die einen Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken erlitten haben, kontraindiziert
• Mäßige bis schwere Hypertonie oder unbehandelte leichte Hypertonie
• Manifeste koronare Herzerkrankung, wie ischämische Herzerkrankung (Angina pectoris, Herzinfarkt in der Vorgeschichte oder dokumentierte stumme Ischämie) Anzeichen oder Symptome einer ischämischen Herzerkrankung, oder Prinzmetal-Angina
• Periphere Gefäßerkrankung
• Gleichzeitige Einnahme von Rizatriptan und Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten (siehe Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rizatriptan sollte nur bei eindeutiger Diagnose einer Migräne angewendet werden. Rizatriptan sollte nicht bei Patienten mit Basilar- oder hemiplegischer Migräne eingesetzt werden.

Rizatriptan sollte nicht eingesetzt werden zur Behandlung „atypischer“ Kopfschmerzen, d. h. solche, die Ausdruck potentiell ernsthafter Erkrankungen sein könnten (z. B. Schlaganfall, Aneurysmenruptur), bei denen eine zerebrovaskuläre Vasokonstriktion gefährlich sein könnte.

Rizatriptan kann mit vorübergehenden Symptomen einschließlich Schmerzen und Druckgefühl in der Brust assoziiert sein, die intensiv sein und auch im Rachen auftreten können (siehe Abschnitt 4.8). Wenn solche Symptome auf eine ischämische Herzerkrankung schließen lassen, soll keine weitere Dosis eingenommen und entsprechende Untersuchungen sollten durchgeführt werden.

Wie andere 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten sollte Rizatriptan nicht ohne vorherige Untersuchung an Patienten verabreicht werden, bei denen wahrscheinlich eine bisher nicht erkannte Herzerkrankung vorliegt, oder an Patienten mit einem Risiko für eine koronare Herzerkrankung (KHK), [z. B. Patienten mit Bluthochdruck, Diabetiker, Raucher und Anwender einer Nikotin-Substitutionstherapie, Männer über 40 Jahren, Frauen nach der Menopause, Patienten mit Schenkelblock und solche mit einer stark positiven Familienanamnese für KHK]. Kardiologische Untersuchungen können nicht jeden Patienten mit einer Herzerkrankung identifizieren und in sehr seltenen Fällen traten bei Patienten ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankungen bei Verabreichung von 5-HT₁-Agonisten schwerwiegende kardiale Zwischenfälle auf. Bei bestehender KHK darf Rizatriptan nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten wurden mit Koronarspasmen in Zusammenhang gebracht. Unter 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten einschließlich Rizatriptan wurde in seltenen Fällen das Auftreten von myokardialer Ischämie oder von Myokardinfarkt berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Andere 5-HT_1B/1D-Agonisten (z. B. Sumatriptan) sollten nicht gemeinsam mit Rizatriptan eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es wird empfohlen, nach der Anwendung von Rizatriptan mindestens 6 Stunden verstreichen zu lassen, bis Arzneimittel vom Ergotamintyp angewendet werden (z. B. Ergotamin, Dihydro-Ergotamin oder Methysergid). Nach der Anwendung eines ergotaminhaltigen Arzneimittels sollten mindestens 24 Stunden vergehen, bis Rizatriptan angewendet wird. Obwohl in einer klinisch-pharmakologischen Studie mit 16 gesunden Männern unter oralem Rizatriptan und parenteralem Ergotamin keine additiven vasospastischen Effekte beobachtet wurden, sind sie doch theoretisch möglich (siehe Abschnitt 4.3).

Ein Serotoninsyndrom (einschließlich verändertem mentalem Status, autonom vegetativer Symptome und neuromuskulären Störungen) wurde nach gleichzeitiger Anwendung von Triptanen und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) berichtet. Diese Reaktionen können schwerwiegend sein.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Rizatriptan und einem SSRI oder SNRI klinisch erforderlich, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten angeraten, insbesondere zu Therapiebeginn, bei einer Dosiserhöhung oder bei Beginn einer weiteren serotonergen Medikation (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Einnahme von Triptanen (5-HT_1B/1D-Agonisten) und pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, treten möglicherweise vermehrt Nebenwirkungen auf.

Bei Patienten, die mit Triptanen einschließlich Rizatriptan behandelt werden, können Angioödeme (z. B. Gesichtsödem, Schwellung der Zunge und Pharynxödem) auftreten. Falls Angioödeme der Zunge oder des Pharynx auftreten, sollte der Patient bis zum Abklingen der Symptome unter ärztlicher Beobachtung bleiben. Die Medikation sollte sofort abgesetzt werden und durch ein Medikament einer anderen Substanzklasse ersetzt werden.

Die Möglichkeit einer Interaktion bei gleichzeitiger Verabreichung von Rizatriptan mit Substraten des CYP2D6 sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Medikamenten-induzierter Kopfschmerz (MIKS)

Eine Langzeitanwendung jeglicher Schmerzmittel gegen Kopfschmerzen kann zu deren Verschlimmerung führen. Wenn diese Situation eintritt oder vermutet wird, sollte medizinischer Rat eingeholt und die Behandlung unterbrochen werden. Die Verdachtsdiagnose eines MIKS besteht bei Patienten mit häufigem oder täglichem Kopfschmerz trotz (oder aufgrund) der regelmäßigen Anwendung von Medikationen gegen Kopfschmerz.

Rizatriptan Heumann Schmelztabletten enthalten Aspartam als Quelle für Phenylalanin. Es kann für Menschen mit Phenylketonurie (PKU), einer seltenen genetischen Störung, bei der Phenylalanin entsteht, weil der Körper es nicht richtig entfernen kann, schädlich sein.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ergotamin, Mutterkornderivate (einschließlich Methysergid), andere 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten: Aufgrund der additiven Wirkung erhöht die gleichzeitige Anwendung von Rizatriptan mit Ergotamin, Mutterkornderivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten (z. B. Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan) das Risiko für eine Vasokonstriktion der Herzkranzgefäße und für eine Blutdruckerhöhung. Diese Kombinationen sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Monoaminoxidase-Hemmer: Rizatriptan wird vorwiegend über das Monoaminoxidase-Isoenzym A (MAO-A) metabolisiert. Die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan und seinem aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten waren bei gleichzeitiger Gabe eines selektiven, reversiblen MAO-A-Inhibitors erhöht. Ähnliche oder stärkere Effekte sind mit nicht-selektiven, reversiblen (z. B. Linezolid) und irreversiblen MAO-Hemmern zu erwarten. Aufgrund des Risikos von Vasokonstriktion der Herzkranzgefäße und Blutdruckanstieg ist die Verabreichung von Rizatriptan an Patienten, die MAO-Hemmer einnehmen, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Betablocker: Die Plasmakonzentration von Rizatriptan kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Propranolol erhöht sein. Diese Erhöhung beruht höchstwahrscheinlich auf einer Wechselwirkung zwischen den beiden Substanzen im Rahmen des First-Pass-Metabolismus, da MAO-A an der Metabolisierung sowohl von Rizatriptan als auch von Propranolol beteiligt ist. Diese Interaktion führt zu einem mittleren Anstieg der AUC und C_max um 70 - 80 %. Bei Patienten, die Propranolol einnehmen, sollten Rizatriptan 5 mg eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Interaktionsstudie führten Nadolol und Metoprolol nicht zu einer Veränderung der Plasmakonzentrationen von Rizatriptan.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) und Serotoninsyndrom: Es gab Berichte, in denen bei Patienten nach Einnahme von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) und Triptanen Symptome beschrieben wurden, die einem Serotoninsyndrom (einschließlich verändertem mentalen Status, autonom vegetativer Symptome und neuromuskulärer Störungen) glichen (siehe Abschnitt 4.4).

In-vitro-Studien zeigten, dass Rizatriptan Cytochrom-P450 2D6 (CYP2D6) inhibiert. Klinische Daten liegen hierzu nicht vor. Die Möglichkeit einer Wechselwirkung bei der Anwendung von Rizatriptan bei Patienten, die bereits mit Substraten des CYP2D6 behandelt werden, sollte erwogen werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko nach Exposition im ersten Trimenon hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Rizatriptan im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon vor. Falls klinisch notwendig, kann eine Anwendung von Rizatriptan während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Rizatriptan wird in geringer Konzentration in die Muttermilch ausgeschieden, mit einer durchschnittlichen relativen Säuglingsdosis von weniger als < 1 % (weniger als 6 % im ungünstigsten Fall auf Grundlage der Cmax in der Muttermilch). Rizatriptan sollte bei an stillende Frauen nur mit Vorsicht erfolgen. Die Exposition des Säuglings kann minimiert werden, indem nach der Einnahme von Rizatriptan für 12 Stunden auf das Stillen verzichtet wird.

Fertilität

Auswirkungen auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Tierstudien zeigten nur minimale Auswirkungen auf die Fertilität bei Plasmakonzentrationen, die weit über die human-therapeutischen Konzentrationen hinausgehen (mehr als 500fach).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Migräne oder die Behandlung mit Rizatriptan kann bei manchen Patienten zu Somnolenz führen. Bei einigen Patienten wurde unter Rizatriptan auch Schwindelgefühl berichtet. Daher sollten die Patienten bei Migräneanfällen und nach der Verabreichung von Rizatriptan ihre Fähigkeit zur Verrichtung komplexer Aufgaben abwägen.

4.8 Nebenwirkungen

In kontrollierten klinischen Studien wurde Rizatriptan (als Tablette und als Schmelztablette) an über 8.630 erwachsenen Patienten bis zu einem Jahr lang untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Schwäche/Müdigkeit.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien untersucht und/oder nach Markteinführung berichtet:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Desorientiertheit, Nervosität

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Somnolenz, Parästhesien, Kopfschmerzen, Hypästhesie, Konzentrationsstörungen,

Gelegentlich: Ataxie, Vertigo, Geschmacksstörungen/schlechter Geschmack, Tremor, Synkope

Nicht bekannt: Krampfanfälle, Serotoninsyndrom

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommensehen

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen

Gelegentlich: Arrhythmie, EKG-Anomalien, Tachykardie

Selten: Zerebrovaskuläres Ereignis (die meisten dieser Nebenwirkungen traten bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren für eine Koronararterienerkrankung auf), Bradykardie

Nicht bekannt: Myokardiale Ischämie oder Myokardinfarkt (die meisten dieser Nebenwirkungen traten bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren für eine Koronararterienerkrankung auf)

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie, Hitzewallungen

Nicht bekannt: Periphere vaskuläre Ischämie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Rachenbeschwerden

Gelegentlich: Atemnot

Selten: Exspiratorisches Giemen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, trockener Mund, Erbrechen, Durchfall, Verdauungsstörung

Gelegentlich: Durst

Nicht bekannt: Ischämische Colitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hitzegefühl mit Hautrötung (Flush)

Gelegentlich: Juckreiz, Urtikaria, Angioödem (z. B. Gesichtsödem, Schwellung der Zunge, Pharynxödem) (zu Angioödem siehe auch Abschnitt 4.4), Hautausschlag, Schwitzen

Nicht bekannt: Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schweregefühl in bestimmten Körperregionen, Nackenschmerzen, Steifigkeit

Gelegentlich: Verspannungen in bestimmten Körperregionen, Muskelschwäche, Gesichtsschmerzen, Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schwäche/Müdigkeit, Bauch- oder Schmerzen im Brustkorb

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine Gesamtdosis von 40 mg Rizatriptan (Verabreichung als Einzeldosis oder in zwei aufeinander folgenden Dosen im Abstand von 2 Stunden) wurde von über 300 erwachsenen Patienten generell gut vertragen. Die häufigsten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen waren Schwindel und Somnolenz.

In einer klinisch-pharmakologischen Studie mit 12 erwachsenen Studienteilnehmern, die Rizatriptan in einer kumulativen Gesamtdosis von 80 mg (innerhalb von 4 Stunden) erhielten, erlitten zwei Probanden eine Synkope und/oder Bradykardie. Eine 29-jährige Studienteilnehmerin zeigte 3 Stunden nach der Gabe von insgesamt 80 mg Rizatriptan (auf 2 Stunden verteilt) Erbrechen, Bradykardie und Schwindelgefühl. Ein AV-Block dritten Grades, der auf Atropin ansprach, wurde eine Stunde nach Beginn der anderen Symptome beobachtet. Der zweite Proband, ein 25-jähriger Mann, erlitt vorübergehend Schwindelgefühl, eine vSynkope, Inkontinenz und eine Asystolie von 5 Sekunden (auf dem EKG-Monitor) unmittelbar nach einer schmerzhaften Venenpunktion. Die Venenpunktion wurde zwei Stunden nach der Gabe von insgesamt 80 mg Rizatriptan (auf 4 Stunden verteilt) durchgeführt.

Darüber hinaus könnte es aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Rizatriptan nach einer Überdosierung zu Bluthochdruck oder sonstigen schwerwiegenderen kardiovaskulären Symptomen kommen. Eine Magenspülung mit anschließender Gabe von Aktivkohle sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosis Rizatriptan Heumann erwogen werden. Die klinische und elektrokardiographische Überwachung sollte mindestens 12 Stunden lang fortgesetzt werden, selbst wenn keine klinischen Symptome zu beobachten sind.

Über den Effekt einer Hämo- oder Peritonealdialyse auf die Serumkonzentration von Rizatriptan ist nichts bekannt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Migränemedikamente; selektive Serotonin-5HT₁-Agonisten

ATC-Code: N02CC04

Wirkmechanismus

Selektive Serotonin-(5-HT_1B/1D-Rezeptor)agonisten

Rizatriptan bindet selektiv mit hoher Affinität an menschliche 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren und hat nur einen geringen oder gar keinen Effekt oderpharmakologische Aktivität auf 5-HT₂-, 5-HT₃-, α1-, α₂- oder β-adrenerge-, D_1-, D₂-, dopaminerge-, histaminerge H₁-, Muscarin- oder Benzodiazepinrezeptoren.

Die therapeutische Wirksamkeit von Rizatriptan bei der Behandlung von Migränekopfschmerzen hängt wohl mit seinen agonistischen Effekten an den 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren auf die extrazerebralen intrakraniellen Blutgefäße, die – so wird angenommen - während eines Attacke dilatieren, zusammen, weiterhin auf die sensorischen Trigeminusnerven, welche sie innervieren.

Die Aktivierung dieser 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren kann zu einer Konstriktion der schmerzerzeugenden intrakraniellen Blutgefäße und zur Inhibition der Freisetzung von Neuropeptiden führen. Dies reduziert die Entzündung der empfindlichen Geweben sowie die zentrale trigeminale Schmerzleitung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Erwachsene

Schmelztabletten

Die Wirksamkeit von Rizatriptan Schmelztabletten zur akuten Behandlung von Migräneattacken wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Studien mit ähnlichem Design wie die Studien mit Rizatriptan Tabletten untersucht. In einer Studie (n = 311) lagen zwei Stunden nach der Gabe von Rizatriptan Schmelztabletten die Ansprechraten bei 66 % für 5 mg bzw 10 mg Rizatriptan im Vergleich zu 47 % bei Placebo. In einer größeren Studie (n = 547) erreichten zwei Stunden nach Einnahme 59 % der Patienten unter Rizatriptan 5 mg Schmelztabletten bzw. 74 % unter Rizatriptan 10 mg Schmelztabletten eine Schmerzlinderung verglichen mit 28 % in der Patienten in der Placebo-Gruppe. Durch Rizatriptan Schmelztabletten wurden auch die mit Migräneanfällen verbundenen Funktionseinschränkungen, Übelkeit, Photophobie und Phonophobie gelindert. In einer der zwei klinischen Studien wurde eine signifikante schmerzlindernde Wirkung bereits 30 Minuten nach Einnahme der 10 mg Dosierung beobachtet (siehe Abschnitt 5.2.).

Wie Studien mit Rizatriptan Tabletten ergaben, ist Rizatriptan bei der Behandlung der menstruellen Migräne wirksam, d. h. einer Migräne, die innerhalb von 3 Tagen vor oder nach Einsetzen der Monatsblutung auftritt.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche (12 - 17 Jahre)

Die Wirksamkeit von Rizatriptan Schmelztabletten bei pädiatrischen Patienten (12 - 17 Jahre) wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (n = 570) untersucht. Die Patientenpopulation durfte bekanntermaßen nicht auf NSAR und auf eine Paracetamol-Therapie ansprechen. Patienten mit einem charakteristischen Migräne-Kopfschmerz wurde zuerst Placebo oder Rizatriptan innerhalb von 30 Minuten nach Beginn des Migräne-Anfalls verabreicht. 15 Minuten nach der Placebo-Gabe wurden diejenigen, die nicht auf Placebo ansprachen, bei einer einzelnen Migräne-Attacke mit Placebo oder Rizatriptan behandelt. Es wurde eine gewichtsabhängige Dosierung verwendet, wobei Patienten mit einem Gewicht von 20 kg bis < 40 kg 5 mg Rizatriptan und Patienten mit einem Gewicht von ≥ 40 kg 10 mg Rizatriptan erhielten.

In dieser Studie mit einer verbesserten („enriched“) Population wurde für den primären Wirksamkeitsendpunkt der Schmerzfreiheit (Reduzierung von mäßigen oder schweren Schmerzen auf keine Schmerzen) zwei Stunden nach Behandlung ein Unterschied von 9 % zwischen der Behandlung mit Wirkstoff und der mit Placebo beobachtet (31 % unter Rizatriptan vs. 22 % bei Placebo [p = 0,025]). Es wurde kein signifikanter Unterschied für den sekundären Endpunkt Schmerzlinderung (Reduzierung von mäßigen oder schweren Schmerzen auf leichte oder keine Schmerzen) festgestellt.

Kinder (6 - 11 Jahre)

Die Wirksamkeit von Rizatriptan Schmelztabletten wurde auch bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 - 11 Jahren in derselben placebokontrollierten klinischen Studie zur Akutbehandlung (n = 200) untersucht. Der Anteil an Patienten, die zwei Stunden nach Behandlung schmerzfrei waren, unterschied sich bei Patienten, die 5-mg- und 10-mg-Rizatriptan-Schmelztabletten erhielten, nicht statistisch signifikant von dem Anteil derjenigen, die Placebo erhielten (39,8 % vs. 30,4 %, p = 0,269).

Rizatriptan Schmelztabletten ermöglichen den Migränepatienten die Behandlung von Migräneanfällen, ohne Flüssigkeit schlucken zu müssen. Damit können die Patienten ihr Medikament zu einem früheren Zeitpunkt einnehmen, z. B. auch, wenn gerade keine Flüssigkeit zur Verfügung steht, und können eine mögliche Verschlimmerung der gastrointestinalen Symptome durch die Flüssigkeit vermeiden

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Rizatriptan wird nach oraler Einnahme schnell und vollständig resorbiert.

Schmelztabletten: Die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Schmelztablette beträgt ca. 40 - 45 %, und die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) werden nach etwa 1,6 bis 2,5 Stunden (T_max) erreicht. Die Zeit bis zum Erreichen der der maximalen Plasmakonzentration nach Gabe von Rizatriptan als Schmelztablette war im Vergleich zur Tabletten um 30 bis 60 Minuten länger.

Einfluss von Nahrung: Der Einfluß von Nahrung auf die Resorption von Rizatriptan aus der Schmelztablette wurde nicht untersucht. Für die Rizatriptantabletten ist t_max um etwa eine Stunde verzögert, wenn die Tabletten nach Nahrungsaufnahme verabreicht werden. Eine weitere Verzögerung in der Resorption von Rizatriptan kann auftreten, wenn die Schmelztablette nach den Mahlzeiten eingenommen wird.

Verteilung

Rizatriptan wird zu 14 % gering an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt bei Männern ca. 140 Liter und bei Frauen ca. 110 Liter.

Biotransformation

Der primäre metabolische Pfad von Rizatriptan erfolgt anhand der oxidativen Desaminierung durch Monoaminoxidase A (MAO-A) zu dem pharmakologisch inaktiven Metaboliten Indolessigsäure. N-Monodesmethyl-Rizatriptan, ein Metabolit mit ähnlicher Wirkung an den 5-HT_1B/1D-Rezeptoren wie die Muttersubstanz, wird in geringem Ausmaß gebildet. Dieser trägt allerdings nicht wesentlich zur pharmakodynamischen Aktivität von Rizatriptan bei. Die Plasmakonzentration von N-Monodesmethyl-Rizatriptan beträgt ca. 14 % der Muttersubstanz. Dessen Ausscheidung erfolgt mit ähnlicher Geschwindigkeit. Zu den weiteren, in geringen Mengen auftretenden, Metaboliten zählen das N-Oxid, die 6-Hydroxyverbindung und das Sulfatkonjugat des 6-Hydroxy-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten ist pharmakologisch aktiv. Nach oraler Einnahme von ¹⁴C-markiertem Rizatriptan ist Rizatriptan für ca. 17 % der zirkulierenden Plasmaradioaktivität verantwortlich.

Elimination

Nach intravenöser Applikation steigt die AUC bei Männern proportional und bei Frauen fast proportional zur Dosis über einen Dosisbereich von 10-60 μg/kg. Nach oraler Gabe kommt es über einen Dosisbereich von 2,5-10 mg zu einem fast dosisproportionalen Anstieg der AUC. Die Plasmahalbwertszeit von Rizatriptan beträgt bei Männern und Frauen im Durchschnitt 2-3 Stunden. Die Plasma-Clearance liegt bei Männern bei durchschnittlich ca. 1.000-1.500 ml/min und bei Frauen bei ca. 900-1.100 ml/min, wobei etwa 20-30 % davon renale Clearance sind. Nach der oralen Gabe von ¹⁴C-markiertem Rizatriptan werden ca. 80 % der Radioaktivität mit dem Urin und ca. 10 % der Dosis über den Stuhl ausgeschieden. Dies zeigt, dass die Metaboliten primär renal eliminiert werden.

Entsprechend dem First-Pass-Metabolismus werden ca. 14 % einer oralen Dosis Rizatriptan mit dem Urin in unveränderter Form ausgeschieden, während 51 % in Form des Indolessigsäuremetaboliten zur Exkretion kommen. Höchstens 1 % wird im Urin in Form des aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten ausgeschieden.

Wenn Rizatriptan entsprechend der maximal empfohlenen Dosierung verwendet wird, kommt es von einem Tag auf den anderen zu keiner Kumulation im Plasma.

Patientencharakteristika

Die folgenden Daten basieren auf klinischen Studien mit der Tablettenform.

Patienten mit Migräne-Anfällen: Ein Migräne-Anfall hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Rizatriptan.

Geschlecht: Die AUC von Rizatriptan (10 mg oral) war bei Männern etwa 25 % niedriger als bei Frauen, die C_max war 11 % niedriger und die t_max war ungefähr gleich. Dieser scheinbare pharmakokinetische Unterschied hat keine klinische Bedeutung.

Ältere Personen: Die bei älteren Probanden beobachteten Plasmakonzentrationen von Rizatriptan (Altersbereich 65-77 Jahre) waren ähnlich wie bei jungen Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche: Es wurde eine pharmakokinetische Studie mit Rizatriptan (als Schmelztablette) bei pädiatrischen Migräne-Patienten im Alter von 6 - 17 Jahren durchgeführt. Die durchschnittliche Exposition nach einer Einzeldosisgabe von 5 mg-Rizatriptan-Schmelztabletten bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 20 - 39 kg bzw. 10 mg-Rizatriptan-Schmelztabletten bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von ≥ 40 kg, war im Vergleich zu der Exposition, die bei entsprechender Einzeldosisgabe von 10 mg-Rizatriptan-Schmelztabletten bei Erwachsenen beobachtet wurde, entsprechend 15 % niedriger bzw. 17 % höher. Die klinische Bedeutung dieser Unterschiede ist unklar.

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation von 5 - 6 Punkten): Nach oraler Gabe waren die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan bei Patienten mit leichter alkoholbedingter Leberzirrhose und entsprechender Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei jungen männlichen und weiblichen Probanden. Eine signifikante Erhöhung der AUC (50 %) und der C_max (25 %) wurde bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7) beobachtet. Bei Patienten mit einem Child-Pugh-Score > 7 (hochgradige Leberfunktionsstörung) wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 10-60 ml/min/1,73 m²) unterschied sich die AUC von Rizatriptan nicht signifikant von derjenigen gesunder Probanden. Bei hämodialysepflichtigen Patienten (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min/1,73 m²) war die AUC von Rizatriptan etwa 44 % größer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die maximale

Plasmakonzentration von Rizatriptan war bei allen Graden der Nierenfunktionsstörung mit der gesunder Probanden vergleichbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine Gefahren für den Menschen erkennen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Hochdisperses Siliciumdioxid

Aspartam (E 951)

Pfefferminz-Aroma, Pulver (bestehend aus:

• Minzöl,
• terpen-Minzöl
• Eukalyptol, Menthon,
• Isomenthon,
• Methylester
• Menthol)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Rizatriptan Heumann wird in PA/AL/PVC-Aluminium-Blisterpackungen angeboten. Packungen mit 2, 3, 6, 12 oder 18 Schmelztabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassungen

Pharmathen S.A.

6, Dervenakion Str.

15351 Pallini Attikis

Griechenland

8. Zulassungsnummern

Rizatriptan Heumann 5 mg Schmelztabletten: 75402.00.00

Rizatriptan Heumann 10 mg Schmelztabletten: 75403.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen: 07. Oktober 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 09. Mai 2014

10. Stand der Information

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig