Simva TAD® 40 mg, Filmtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Simva TAD^® 10 mg, Filmtabletten

Simva TAD^® 20 mg, Filmtabletten

Simva TAD^® 40 mg, Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Simva TAD^® 10 mg, Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Simvasta-tin.

Simva TAD^® 20 mg, Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Simvasta-tin.

Simva TAD^® 40 mg, Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Simvasta-tin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung

Simva TAD^® 10 mg, Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält bis zu 68,12 mg Lactose-Monohydrat.

Simva TAD^® 20 mg, Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält bis zu 136,23 mg Lactose-Monohydrat.

Simva TAD^® 40 mg, Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält bis zu 272,46 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Simva TAD 10 mg Filmtabletten sind oval, weiß, mit einer Prägung 10 auf einer Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite. Tablettenabmessungen: ungefähr 9 x 4 mm.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Simva TAD 20 mg Filmtabletten sind oval, weiß, mit einer Prägung 20 auf einer Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite. Tablettenabmessungen: ungefähr 11 x 5 mm.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Simva TAD 40 mg Filmtabletten sind rund, weiß, glatt auf einer Seite und mit einer Bruchkerbe auf der anderen Seite. Tablet-tenabmessungen: ungefähr 11 mm.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären oder kombi-nierten Hyperlipidämie begleitend zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologi-sche Maßnahmen (z. B. körperliches Trai-ning und Gewichtsabnahme) allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiä-ren Hypercholesterinämie (HoFH) beglei-tend zu Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL [low density lip-oprotein]-Apherese) oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester atherosklerotischer Herzerkrankung oder Diabetes mellitus, deren Cholesterinwerte normal oder erhöht sind. Begleitend zur Korrektur anderer Risikofaktoren und an-derer kardioprotektiver Therapie (siehe 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Der Dosierungsbereich ist 5 mg – 80 mg Simvastatin pro Tag, oral als Einzeldosis am Abend. Dosisanpassungen - falls erfor-derlich - sollten in Abständen von mindes-tens 4 Wochen durchgeführt werden, bis zu einem Maximum von 80 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Die 80 mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, die ihr Behandlungsziel mit ei-ner niedrigeren Dosis nicht erreicht haben und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete lipidsen-kende Diät einhalten, die er auch während der Therapie mit Simvastatin fortsetzen sollte. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg bis 20 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt werden soll (mehr als 45%), können mit einer Dosis von 20 mg bis 40 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend beginnen. Do-sisanpassungen - falls erforderlich - sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinä-mie

Basierend auf den Ergebnissen einer kon-trollierten klinischen Studie beträgt die empfohlene Anfangsdosis 40 mg Simvasta-tin täglich am Abend eingenommen. Sim-vastatin sollte bei diesen Patienten beglei-tend zu anderen lipidsenkenden Maßnah-men (z.B. LDL-Apherese) angewendet werden oder auch unabhängig davon, wenn solche Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen.

Bei Patienten, die gleichzeitig Lomitapid und Simvastatin einnehmen, darf eine Do-sis von 40 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis bei Patienten mit hohem Risiko für eine koronare Herzerkrankung (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) be-trägt 20 mg bis 40 mg Simvastatin pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die medikamen-töse Therapie kann gleichzeitig mit Diät und körperlichem Training begonnen wer-den. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimit-teln

Simvastatin ist allein oder zusammen mit Anionenaustauschern wirksam. Die Ein-nahme sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Ein-nahme eines Anionenaustauschers erfol-gen. Bei Patienten, die Simvastatin gleich-zeitig mit Fibraten mit Ausnahme von Gemfibrozil (siehe Abschnitt 4.3) oder Fenofibrat einnehmen, sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht über-schritten werden. Bei Patienten, die Amio-daron, Amlodipin, Verapamil oder Diltia-zem oder Arzneimittel, die Elbasavir oder Grazoprevir enthalten gleichzeitig mit Sim-vastatin einnehmen, sollte eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht über-schritten werden. (Siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.)

Eingeschränkte Nierenfunktion

Für Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion ist in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nieren-funktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) sollten Dosen über 10 mg pro Tag sorgfältig erwogen und, falls erforderlich, mit Vorsicht verordnet werden.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre)

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen; Tanner-Sta-dium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche, im Alter zwi-schen 10 und 17 Jahren) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder und Ju-gendliche sollten vor Beginn der Therapie mit Simvastatin eine cholesterinsenkende Diät einhalten, die auch während der The-rapie mit Simvastatin fortgesetzt werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10-40 mg Simvastatin pro Tag; die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist individuell ge-mäß den Empfehlungen zur Behandlung von Kindern dem jeweiligen empfohlenen Therapieziel anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.

Art der Anwendung

Simva TAD wird oral eingenommen. Simva TAD kann als Einzeldosis am Abend eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Simvastatin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Aktive Lebererkrankung oder unklare andauernde Erhöhung der Serum-Transa-minasen.
• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Ab-schnitt 4.6).
• Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) (z. B. Itraconazol, Ke-toconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren [z.B. Nelfina-vir], Boceprevir, Telaprevir, Erythromy-cin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobi-cistat enthalten) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
• Gleichzeitige Anwendung von Gem-fibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
• Gleichzeitige Anwendung von Lomita-pid mit Simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die sich in Muskel-schmerzen, -empfindlichkeit oder -schwä-che verbunden mit Erhöhungen der Krea-tinkinase (CK) (oberhalb des Zehnfachen des oberen Normwertes) äußert. Bisweilen manifestiert sich eine Myopathie als Rhab-domyolyse mit oder ohne akutes Nierenver-sagen als Folge einer Myoglobinurie; sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma er-höht (d. h. erhöhte Simvastatin- und Simva-statinsäure-Plasmaspiegel), die zum Teil auf mögliche Wechselwirkungen mit Arz-neimitteln zurückzuführen ist, die den Me-tabolismus von Simvastatin und/oder Stoff-wechselwege über Transporterproteine be-einträchtigen (siehe Abschnitt 4.5).

Wie auch bei der Anwendung von anderen HMG-CoA Reduktaseinhibitoren ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studie, in der 41.413 Patienten mit Simvastatin be-handelt wurden und davon 24.747 (ca. 60%) im Mittel mindestens 4 Jahre lang in Studien beobachtet wurden, lag die Häufig-keit des Auftretens einer Myopathie bei 0,03% (20 mg/Tag), 0,08% (40 mg/Tag) und 0,61% (80 mg/Tag). In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, in der Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte mit Simvastatin 80 mg/Tag behandelt wur-den (durchschnittliche Beobachtungszeit 6,7 Jahre), lag die Inzidenz für das Auftre-ten einer Myopathie bei ca. 1,0 % im Ver-gleich zu 0,02 % bei Patienten, die eine Do-sierung von 20 mg/Tag erhielten. Ungefähr die Hälfte dieser Myopathiefälle trat im ers-ten Jahr der Behandlung auf. Die Inzidenz einer Myopathie während eines der nach-folgenden Behandlungsjahre lag bei ca. 0,1 (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Das Myopathierisiko ist für Patienten unter 80 mg Simvastatin im Vergleich zu anderen Statin-basierten Therapien mit ähnlicher LDL-senkender Wirksamkeit größer. Dem-zufolge sollte die 80-mg-Simvastatin-Ta-gesdosierung nur Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und mit hohem Ri-siko für kardiovaskuläre Komplikationen gegeben werden, die ihr Behandlungsziel mit niedrigeren Dosierungen nicht erreicht haben, und wenn der zu erwartende Nutzen die potenziellen Risiken übersteigt. Patien-ten, die 80 mg Simvastatin einnehmen und zusätzlich ein anderes, damit wechselwir-kendes Arzneimittel benötigen, sollten auf eine niedrigere Simvastatin-Dosis oder auf eine alternative Statintherapie eingestellt werden, welche ein geringeres Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen hat (siehe nachfolgend unter Maßnahmen zur Verrin-gerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen sowie die Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Im Rahmen einer klinischen Studie (medi-ane Nachbeobachtung 3,9 Jahre), bei der Patienten mit hohem kardiovaskulärem Ri-siko mit Simvastatin 40 mg/Tag behandelt wurden, lag die Inzidenz für Myopathien bei nicht-chinesischen Patienten (n = 7.367) bei ca. 0,05 % im Vergleich zu 0,24 % bei chinesischen Patienten (n = 5.468). Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie aus-schließlich chinesische Patienten als ein-zige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, sollte Simvastatin ge-nerell nur mit Vorsicht bei asiatischen Pati-enten und in der niedrigsten erforderlichen Dosis verordnet werden.

In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthe-nie auslösen. (siehe Abschnitt 4.8). Simva TAD sollte bei einer Verschlimme-rung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn das-selbe oder ein anderes Statin (erneut) gege-ben wurde.

Reduzierte Funktion von Transporterprote-inen

Die verminderte Funktion des hepatischen OATP-Transportproteins kann die systemi-sche Exposition von Simvastatinsäure so-wie das Risiko für Myopathie und Rhabdo-myolyse erhöhen. Die verminderte Funk-tion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z. B. Ci-closporin) entstehen oder bei Patienten auf-treten, die Träger des SLCO1B1 c.521T>C Genotyps sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1 Gens tragen, das ein weniger ak-tives OATP1B1 Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simva-statinsäure sowie ein erhöhtes Myopathier-isiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1 %. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behan-delte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15 %iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des hetero-zygoten C-Allels (CT) bei 1,5 % liegt. Pati-enten mit dem häufigsten Genotyp (TT) ha-ben diesbezüglich ein Risiko von 0,3 % (siehe Abschnitt 5.2). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nut-zen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Pati-enten vor einer Verordnung von Simvasta-tin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC- Genotyps vermieden werden. Die Abwe-senheit dieses Gens bei der Genotypisie-rung schließt allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.

Messungen der Kreatinkinase

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorlie-gen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifi-kant erhöht sind (oberhalb des Fünffachen des oberen Normwertes), sollte die Mes-sung nach 5-7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin einge-stellt werden oder deren Simvastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -emp-findlichkeit oder -schwäche umgehend mit-zuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht. Um einen Ausgangswert als Referenz fest-zustellen, sollten in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn Bestimmungen der CK durchgeführt werden:

• ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
• weibliche Patienten
• Nierenfunktionsstörung
• unbehandelte Hypothyreose
• hereditäre Muskelerkrankungen in der ei-genen oder in der Familienanamnese
• muskuläre Symptomatik unter Behand-lung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese
• Alkoholmissbrauch.

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nut-zen-Risiko-Abwägung der Behandlung empfohlen. Die betroffenen Patienten soll-ten engmaschig überwacht werden. Bei Pa-tienten, bei denen bereits eine Myopathie unter Behandlung mit Fibraten oder Stati-nen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einer anderen Substanz dieser Klasse nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Werte signifikant höher als der Ausgangswert sind (oberhalb des Fünffa-chen des oberen Normwertes), sollte eine Therapie nicht begonnen werden.

Während der Therapie

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind (oberhalb des Fünffachen des oberen Normwertes), ist die Therapie abzu-brechen. Sollte die muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und Beeinträchtigun-gen verursachen, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte weniger als auf das Fünffache des oberen Normwertes er-höht sind. Bei Verdacht einer Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie abge-setzt werden.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klini-schen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Sta-tinen fortbestehen (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den Ausgangswert zurück-gehen, kann die erneute Behandlung mit diesem Statin oder mit einem alternativen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Überwachung in Erwä-gung gezogen werden.

Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg eingestellt waren, wurde eine höhere Myo-pathie-Rate beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Es wird die regelmäßige Kontrolle der CK-Werte empfohlen, da diese auf subkli-nische Fälle einer Myopathie hinweisen können. Jedoch kann eine solche Überwa-chung keine Garantie dafür sein, das Auf-treten einer Myopathie zu verhindern.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingrif-fen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopa-thierisikos aufgrund von Arzneimittelwech-selwirkungen (siehe auch 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdo-myolyse ist signifikant erhöht bei gleichzei-tiger Anwendung von Simvastatin mit po-tenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromy-cin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon, Cobicistat enthal-tende Arzneimittel) sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit diesen Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe Ab-schnitt 4.3).

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdo-myolyse ist ebenfalls erhöht bei gleichzeiti-ger Anwendung von Amiodaron, Amlodi-pin, Verapamil oder Diltiazem mit be-stimmten Simvastatin-Dosen (siehe Ab-schnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko einer My-opathie, einschließlich einer Rhabdomyo-lyse, kann durch die gleichzeitige Anwen-dung von Fusidinsäure und Statinen erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholeste-rinämie (HoFH) kann dieses Risiko durch die gemeinsame Anwendung von Simvas-tatin mit Lomitapid erhöht sein (siehe Ab-schnitt 4.5).

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketocona-zol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Cla-rithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten kontraindiziert (siehe 4.3 und 4.5). Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4 In-hibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlung un-terbrochen werden (und die Anwendung ei-nes alternativen Statins in Erwägung gezo-gen werden). Außerdem ist Vorsicht ange-bracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Der Genuss von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Simva-statin vermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Simvas-tatin mit Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrund eines er-höhten Risikos einer Myopathie und Rhab-domyolyse sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag bei gleichzeitiger Be-handlung mit anderen Fibraten mit Aus-nahme von Fenofibrat nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht angebracht, da je-des dieser Arzneimittel bei Monotherapie eine Myopathie verursachen kann.

SimvaTAD darf nicht zusammen mit syste-mischen Zubereitungen von Fusidinsäure oder innerhalb von 7 Tagen nach Abbruch der Behandlung mit Fusidinsäure gegeben werden. Sofern die systemische Gabe von Fusidinsäure bei Patienten als essenziell er-achtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusi-dinsäure abzusetzen. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließ-lich einiger mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhiel-ten (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten darüber informiert werden, sich um-gehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmer-zen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. Sofern in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig ist, wie z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von Simva TAD mit Fusidinsäure nur im Einzelfall unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Die Kombination von Simvastatin in höhe-ren Dosen als 20 mg pro Tag mit Amio-daron, Amlodipin, Verapamil oder Diltia-zem sollte vermieden werden. Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholeste-rinämie (HoFH), ist die gemeinsame An-wendung von Simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg mit Lomitapid zu vermei-den (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Patienten, die Simvastatin vor allem in ho-hen Dosierungen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln einnehmen, die moderate CYP3A4 Inhibitoren sind, könnten ein er-höhtes Myopathierisiko haben. Sofern Simvastatin gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A4 Inhibitor (Substanzen, welche die AUC um ca. das 2- bis 5-Fache erhöhen) gegeben wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Bei bestimmten moderaten CYP3A4 Inhibitoren wie z. B. Diltiazem wird empfohlen eine Tageshöchstdosis von 20 mg Simvastatin nicht zu überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

Simvastatin ist ein Substrat des Bruskrebs-

Resistenz-Protein (BCRP – „Breast Cancer Resistant Protein“)-Efflux-Transporters. Die gemeinsame Anwendung mit Arznei-mitteln aus der Klasse der BCRP-Inhibitoren (z. B. Elbasvir und Grazoprevir) kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und somit zu einem erhöh-ten Myopathierisiko führen. Demzufolge sollte in Abhängigkeit der verordneten Do-sis eine Dosisanpassung von Simvastatin erwogen werden. Die gemeinsame Anwen-dung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht. Jedoch sollte eine Tageshöchstdosis von 20 mg Simvastatin bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit den Wirkstoffen Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, nicht über-schritten werden (siehe Abschnitt 4.5).

In seltenen Fällen stand das Auftreten einer Myopathie/Rhabdomyolyse in Zusammen-hang mit der gleichzeitigen Anwendung von HMG-CoA-Reductase-Hemmern so-wie lipid-verändernden Dosierungen (≥ 1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) stehen, die in Monotherapie jeweils eine Mypathie auslösen können.

Im Rahmen einer klinischen Studie (medi-ane Nachbeobachtung 3,9 Jahre) bei Patien-ten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und gut eingestellten LDL-C Spiegeln, die Simvastatin 40 mg/Tag mit oder ohne E-zetimib 10 mg erhielten, wurde durch Zu-gabe von Niacin (Nicotinsäure) in lipidsen-kenden Dosen (≥ 1 g/Tag) kein zusätzlicher Nutzen im Hinblick auf das kardiovasku-läre Outcome beobachtet. Ärzte, die eine Kombinationstherapie aus Simvastatin und lipidsenkenden Dosierungen (≥ 1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) oder niacinhalti-gen Produkten in Betracht ziehen, sollten demzufolge den möglichen Nutzen und die potentiellen Risiken sorgfältig gegeneinan-der abwägen und sollten die Patienten sorg-fältig hinsichtlich von Anzeichen und Symptomen wie Muskelschmerzen, Druckempfindlichkeit oder Schwäche überwachen, insbesondere während der ers-ten Therapiemonate und wenn die Dosis des einen oder anderen Produkts erhöht wird.

Außerdem lag bei dieser Studie die Inzi-denz für Myopathien bei chinesischen Pati-enten unter Simvastatin 40 mg oder Ezeti-mib/Simvastatin 10 mg/40 mg bei ca. 0,24 % im Vergleich zu 1,24 % bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg, die zusätzlich mit Nicotinsäure/Laropiprant 2.000 mg/40 mg mit veränderter Wirkstoff-freisetzung behandelt wurden. Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, und die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen im Ver-gleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, wird die gemeinsame Anwen-dung von Simvastatin mit lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) von Niacin (Nico-tinsäure) bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.

Der Wirkstoff Acipimox ist strukturell mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht untersucht wurde, könnten die Risiken für myotoxische Effekte ähnlich wie bei Niacin sein.

Daptomycin

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen

Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin) und Dapto-mycin wurden Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse berichtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern zusammen mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Wirkstoffe be-reits bei alleiniger Gabe Myopathien und/oder Rhabdomyolyse verursachen kön-nen. Es sollte in Erwägung gezogen wer-den, die Einnahme von Simvastatin bei Pa-tienten, welche Daptomycin erhalten, vo-rübergehend auszusetzen, es sei denn, der Nutzen der gleichzeitigen Gabe überwiegt das Risiko. Konsultieren Sie die

Fachinformation von Daptomycin, um wei-tere Informationen bezüglich dieser poten-ziellen Wechselwirkung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin) und weitere Handlungsempfehlungen be-züglich der Überwachung zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Leberfunktionsstörungen

Bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, wurden in klinischen Studien persistierende Erhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert) der Serum-Transaminasen beobachtet. Nach Unterbrechung oder Beendigung der Therapie fielen die Transaminasenwerte gewöhnlich wieder langsam auf die Aus-gangswerte ab.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und danach, wenn klinisch angezeigt. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor der Dosiserhöhung, drei Monate nach Dosiser-höhung auf 80 mg und danach regelmäßig (z. B. halbjährlich) im ersten Behandlungs-jahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die er-höhte Transaminasen entwickeln; bei die-sen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn die Transa-minasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere, wenn sie bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und per-sistieren, sollte Simvastatin abgesetzt wer-den. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskelgewebe freigesetzt werden kann. Daher kann ein Anstieg von ALT und CK ein Hinweis auf eine Myopathie sein (siehe vorher unter Myopathie/Rhabdomyo-lyse).

Nach Markteinführung wurde bei Patien-ten, die Statine einschließlich Simvastatin einnahmen, selten über Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang berichtet. Sofern während der Behandlung mit Simvastatin schwerwiegende Beeinträchtigungen der Leber mit entsprechender klinischer Symp-tomatik und/oder Hyperbilirubinämie oder Ikterus auftreten, muss die Behandlung un-verzüglich abgebrochen werden. Wenn keine andere Ursache feststellbar ist, darf die Behandlung mit Simvastatin nicht fort-gesetzt werden.

Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Pa-tienten eingesetzt werden, die in erhebli-chen Mengen Alkohol zu sich nehmen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßige Erhö-hungen der Serum-Transaminasen beo-bachtet (auf weniger als den dreifachen oberen Normwert). Diese Erhöhungen tra-ten rasch nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig vorüberge-hend und nicht von irgendwelchen Sympto-men begleitet; ein Abbruch der Therapie war nicht erforderlich.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel er-höhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zu-künftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfor-dert. Dieses Risiko wird jedoch von der Re-duktion des vaskulären Risikos durch Sta-tine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung füh-ren. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüch-ternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI > 30kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Be-zug auf die relevanten Laborwerte über-wacht werden.

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Be-schwerden können dabei Dyspnoe, unpro-duktiven Husten und allgemeine Gesund-heitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsver-lust und Fieber) einschließen. Wenn vermu-tet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Kinder und Jugendliche

Anwendung bei Kindern und Jugendli-chen (10 bis 17 Jahre)

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvas-tatin bei Patienten mit heterozygoter fami-liärer Hypercholesterinämie im Alter zwi-schen 10 und 17 Jahren wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei heran-wachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie bei Mädchen, mindes-tens 1 Jahr nach der Menarche, unter-sucht. Die mit Simvastatin behandelten Patienten wiesen ein Nebenwirkungspro-fil auf, das im Allgemeinen dem Profil der mit Plazebo behandelten Patienten ent-sprach. Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen für Auswirkun-gen auf das Größenwachstum oder die se-xuelle Entwicklung bei heranwachsenden Jungen und Mädchen, ebenso wenig wur-den Veränderungen an der Dauer des Menstruationszyklus bei Mädchen beo-bachtet. (Siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer der Therapie mit Simvasta-tin auf geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wo-chen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexu-elle Entwicklung sind derzeit nicht be-kannt. Simvastatin wurde weder bei Pati-enten unter 10 Jahren noch bei präpuber-tären Kindern und Mädchen vor der Me-narche untersucht.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Pati-enten mit der seltenen hereditären Galac-tose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einneh-men.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Mehrere Mechanismen können zu potenzi-ellen Wechselwirkungen mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beitragen. Arznei-mittel oder pflanzliche Präparate, die be-stimmte Enzyme (z. B. CYP3A4) und/oder Transporterproteine (z. B. OATP1B) hem-men, können die Plasmaspiegel von Simva-statin und Simvastatinsäure erhöhen und dadurch zu einem erhöhten Myopathie-/Rhabdomyolyserisiko führen.

Weitere Informationen hinsichtlich po-tenzieller Wechselwirkungen mit Simva-statin und/oder mögliche Auswirkungen auf Enzyme oder Transporterproteine sowie möglicher Dosis- oder Therapiean-passungen sind den jeweiligen Fachin-formationen von allen gemeinsam ange-wendeten Arzneimitteln zu entnehmen.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arz-neimitteln, die bei Monotherapie eine Myo-pathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse ist während gemein-samer Gabe mit Fibraten erhöht. Mit Gem-fibrozil besteht außerdem eine pharmakoki-netische Interaktion, die zu erhöhten Plas-makonzentrationen von Simvastatin führt (siehe unten „Pharmakokinetische Wech-selwirkungen“ sowie 4.3 und 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Einzelsubstan-zen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine adäquaten Daten zu Pharmakovi-gilanz oder Pharmakokinetik zur Verfü-gung. In seltenen Fällen wurde eine Myo-pathie/Rhabdomyolyse in Zusammenhang mit der Kombinationstherapie aus Simvas-tatin und lipidverändernden Dosierungen (≥ 1 g/day) von Niacin (Nikotinsäure) berich-tet (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Empfehlungen zur Verordnung interagie-render Arzneimittel sind in der nachstehen-den Tabelle zusammengefasst (detaillierte Beschreibungen sind im Text und in den Abschnitten 4.2, 4.3 und 4.4 enthalten).

Wechselwirkungen mit erhöhtem Risiko für Myopathie/Rhabdomyolyse

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simva-statin

Wechselwirkungen mit Inhibitoren von CYP3A4

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cy-tochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Konzentration der inhibi-torischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit Simvastatin.

Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromy-cin, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfina-vir), Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als zehnfachen Erhö-hung der Exposition mit Simvastatinsäure (dem aktiven Betahydroxysäure-Metaboli-ten). Telithromycin führte zu einer elffachen Erhöhung der Exposition mit der Simvasta-tinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung von Simvas-tatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaco-nazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimit-teln, die Cobicistat enthalten, sowie Gem-fibrozil, Ciclosporin und Danazol ist kontra-indiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls eine Be-handlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin wäh-rend der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines anderen Statins in Betracht gezogen werden). Vor-sicht ist angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird, wie Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem (siehe 4.2 und 4.4).

Fluconazol

In seltenen Fällen wurde über das Auftreten einer Rhabdomyolyse in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin und Fluconazol berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomy-olyse wird durch die gleichzeitige Anwen-dung von Ciclosporin mit Simvastatin er-höht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin kontraindiziert (siehe Ab-schnitte 4.3 und 4.4). Obwohl der Mecha-nismus noch nicht vollständig geklärt ist, wurde gezeigt, dass Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ver-größert. Die Vergrößerung der AUC der Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise auf eine Hemmung von CYP3A4 und/oder von OATP1B1 zurückzuführen.

Danazol

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomy-olyse ist durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol mit Simvastatin erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Danazol kont-raindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvasta-tinsäure um das 1,9fache, möglicherweise aufgrund einer Hemmung des Glukuronidie-rungsweges und/oder von OATP1B1 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil ist kontraindiziert.

Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdo-myolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron und Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnah-men, über eine Myopathie berichtet. Die Do-sis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.

Kalziumkanalblocker

• Verapamil

Das Risiko für das Auftreten einer My-opathie bzw. Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Verapamil und Simvastatin 40 mg oder 80 mg erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3fachen Erhö-hung der Exposition mit Simvastatin-säure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzufüh-ren ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombi-nation mit Verapamil nicht überschrei-ten.

• Diltiazem

Das Risiko für das Auftreten einer My-opathie bzw. Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Dilti-azem und Simvastatin 80 mg erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharma-kokinetischen Studie führte die gleich-zeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7-fachen Erhöhung der Exposi-tion mit Simvastatinsäure, was vermut-lich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Do-sis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.

• Amlodipin

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Am-lodipin und Simvastatin behandelt wer-den, besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Myopathie. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Am-lodipin zu einem 1,6-fachen Anstieg der systemischen Exposition mit Sim-vastatinsäure. Daher darf die Simvasta-tin-Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Amlodipin behandelt werden, eine Dosierung von 20 mg täglich nicht überschreiten.

Lomitapid

Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyo-lyse kann durch die gemeinsame Anwen-dung von Lomitapid und Simvastatin erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Deshalb darf bei Patienten mit homozygoter familiä-rer Hypercholesterinämie (HoFH) unter Lo-mitapid eine Dosis von 40 mg Simvastatin nicht überschritten werden.

Moderate CYP3A4 Inhibitoren

Patienten, die Simvastatin vor allem in ho-hen Dosierungen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln einnehmen, die moderate CYP3A4 Inhibitoren sind, könnten ein er-höhtes Myopathierisiko haben (siehe Ab-schnitt 4.4).

Schwache CYP3A4-Inhibitoren

Ticagrelor: Bei gleichzeitiger Anwendung von Ticagrelor und Simvastatin kam es zu einer Erhöhung der Cmax von Simvastatin um 81 % und der AUC um 56 %. Die Cmax der Simvastatinsäure wurde um 64 % erhöht und die AUC um 52 %, wobei es in Einzel-fällen zu einer Erhöhung auf das 2- bis 3-Fa-che kam. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatin-Dosen von mehr als 40 mg täglich könnte Nebenwirkungen von Simvastatin verursachen und sollte ge-genüber dem möglichen Nutzen abgewogen werden. Simvastatin hatte keinen Effekt auf den Plasmaspiegel von Ticagrelor. Ticag-relor hat möglicherweise ähnliche Wirkun-gen auf Lovastatin. Die gleichzeitige An-wendung von Ticagrelor und Dosen von Simvastatin oder Lovastatin, die größer sind als 40 mg, wird nicht empfohlen.

Inhibitoren des OATP1B1-Transporterproteins

Simvastatinsäure ist ein Substrat für das OATP1B1-Transporterprotein. Die gemein-same Anwendung von Arzneimitteln, die In-hibitoren des OATP1B1-Transporterproteins sind, kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Simvastatinsäure füh-ren, und damit zu einer Erhöhung des Myo-pathierisikos (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

BCRP (Brustkrebs-Resistenz Protein – „Breast Cancer Resistent Protein“)-Inhibi-toren

Die gemeinsame Anwendung mit Arznei-mitteln, aus der Klasse der BCRP-Inhibitoren, einschließlich Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Niacin (Nikotinsäure)

In seltenen Fällen wurde in Zusammenhang mit einer Kombinationstherapie aus Simva-statin und lipidsenkenden Dosierungen von Niacin ((≥ 1 g/Tag) (Nikotinsäure) über das Auftreten einer Myopathie/Rhabdomyolyse berichtet. In einer Studie zur Pharmakokine-tik führte die gleichzeitige Verabreichung von Nikotinsäure in einer Darreichungsform mit verlängerter Wirkstofffreisetzung in ei-ner Einzeldosis von 2 g und Simvastatin 20 mg zu einem mäßigen Anstieg der AUC von Simvastatin und Simvastatinsäure und der maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Simvastatinsäure-Plasmakonzentration.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyloyse kann bei gleichzeitiger sys-temischer Gabe von Fusidinsäure und Stati-nen erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob phar-makodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet) ist derzeit noch nicht geklärt. Fälle von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger mit Todesfolge) bei Patienten, welche diese Kombination erhiel-ten, wurden berichtet.

Sofern die Behandlung mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, sollte Simvasta-tin während der gesamten Dauer der Be-handlung mit Fusidinsäure abgesetzt wer-den. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss großer Mengen von Grape-fruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzei-tiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Ein-nahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin ver-mieden werden.

Colchicin

Über Fälle von Myopathie und Rhabdomyo-lyse bei gleichzeitiger Anwendung von Col-chicin und Simvastatin wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berich-tet. Eine engmaschige klinische Überwa-chung wird bei solchen Patienten empfoh-len, wenn sie diese Kombination einneh-men.

Daptomycin

Das Risiko einer Myopathie und/oder hab-domyolyse kann bei gleichzeitiger Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (z. B. Simvastatin) und Daptomycin erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampicin

Da Rifampicin ein potenter CYP3A4-Induktor ist, kann bei Patienten, die einer langfristigen Rifampicin-Therapie unterlie-gen (z.B. zur Behandlung von Tuberkulose), bei Simvastatin ein Wirkungsverlust auftre-ten. In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Freiwilligen war der Bereich unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für Simvastatinsäure bei gleichzeiti-ger Verabreichung von Rifampicin um 93 % verringert.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharma-kokinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin übt keine inhibitorische Wir-kung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von über CYP P450 3A4 metabolisierten Substanzen erwartet.

Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durch-geführt wurde, führte Simvastatin 20 mg - 40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungs-verstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Er-höhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einneh-men, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häu-figen Abständen bestimmt werden, um sig-nifikante Veränderungen der Prothrombin-zeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrom-binzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter The-rapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simastatin abgesetzt, sollte analog vor-gegangen werden. Die Therapie mit Simva-statin wurde nicht mit Blutungen oder Ver-änderungen der Prothrombinzeit bei Patien-ten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Schwangerschaft

Simvastatin ist während der Schwanger-schaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwan-geren Frauen wurde nicht nachgewiesen. Mit Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien an schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteri-ner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. Eine Analyse bisheriger Er-fahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehent-lich Simvastatin oder einen strukturver-wandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien gegen-über der Gesamtpopulation. Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine Risiko-erhöhung um das 2,5fache oder mehr im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu kön-nen.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mütter Simvastatin oder ei-nen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachte-ten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin beim Fetus die Spie-gel der Mevalonsäure senken, welche als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung li-pidsenkender Therapien während einer Schwangerschaft im Allgemeinen kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hy-percholesterinämie verbundene Langzeitri-siko haben. Simvastatin sollte daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft pla-nen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin muss unterbro-chen werden, bis die Schwangerschaft been-det oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3.).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch über-gehen. Da viele Arzneimittel in die Mutter-milch übergehen und aufgrund des Potenzi-als für schwerwiegende unerwünschte Wir-kungen bei Säuglingen, darf Simvastatin von stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Simvastatin auf die menschliche Fertilität vor. Simvastatin zeigte in Studien keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen und weibli-chen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Simvastatin hat keine oder zu vernachlässi-gende Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme am Straßen-verkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über Schwindel be-richtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufge-führten unerwünschten Ereignisse, die im Rahmen klinischer Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wur-den anhand einer Bewertung der Inzidenzra-ten in großangelegten, plazebokontrollier-ten, klinischen Langzeitstudien wie HPS und 4S mit 20.536 bzw. 4.444 Patienten zu-geordnet (siehe 5.1). In HPS wurden nur Myalgie und Anstiege der Serum-Transa-minasen und des CK-Wertes sowie schwer-wiegende Nebenwirkungen dokumentiert. In 4S wurden alle unten aufgelisteten Ereig-nisse berichtet. Inzidenzraten, die für Sim-vastatin in diesen Studien denen von Pla-zebo entsprachen oder darunter lagen und ähnliche Spontanberichte über Ereignisse mit möglichem Kausalzusammenhang zur Therapie wurden unter “selten” eingeordnet.

In HPS (siehe 5.1) erhielten 20.536 Patien-ten entweder 40 mg Simvastatin/Tag (n = 10.269) oder Plazebo (n = 10.267). Das Si-cherheitsprofil der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten war über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren mit dem der Pla-zebo-Gruppe vergleichbar. Die Abbruchra-ten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar (4,8% bei der mit 40 mg Simvastatin behandelten Gruppe gegenüber 5,1% in der Plazebo-Gruppe). Myopathie trat bei weniger als 0,1% der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten auf. Die Häufigkeit der Transaminasenerhö-hungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert; bestätigt durch eine Wiederho-lung des Tests) betrug 0,21% (n = 21) bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Pa-tienten und 0,09% (n = 9) bei den mit Pla-zebo behandelten Patienten.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwir-kungen werden folgende Kategorien zu-grunde gelegt:

Sehr häufig: (> 1/10);

Häufig: (> 1/100 bis <1/10);

Gelegentlich: (> 1/1.000 bis < 1/100);

Selten: (>1/10.000 bis < 1/1.000);

Sehr selten: (< 1/10.000);

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymph-systems:

Selten: Anämie

Erkrankungen des Immunsystems:

Sehr selten: Anaphylaxie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Schlaflosigkeit

Nicht bekannt: Depression

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie

Sehr selten: Gedächtnisverlust

Nicht bekannt: Myasthenia gravis

Augenerkrankungen:

Selten: verschwommenes Sehen, Sehver-schlechterung

Nicht bekannt: Okuläre Myasthenie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Nicht bekannt: interstitielle Lungenkrank-heit (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Fla-tulenz, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbre-chen, Pankreatitis

Affektionen der Leber und Gallenblase:

Selten: Hepatitis/Ikterus

Sehr selten: Leberversagen mit teils tödli-chem Ausgang

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes:

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Sehr selten: lichenoide Arzneimittelexan-theme

Skelettmuskulatur- und Bindegewebser-krankungen:

Selten: Myopathie* (einschließlich Myosi-tis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen (s. Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe

Sehr selten: Muskelriss

* In einer klinischen Studie trat eine Myopa-thie bei Patienten, die mit einer Simvastatin-Dosierung von 80 mg/Tag behandelt wur-den, im Vergleich zu Patienten, die mit 20 mg/Tag behandelt wurden, häufig auf (1,0 % gegenüber 0,02 %) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Nicht bekannt: Tendinopathie, manchmal mit Komplikationen durch Sehnenriss,

immunvermittelte nekrotisierende Myopa-thie (IMNM**

** In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Stati-nen über eine autoimmunvermittelte nekro-tisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskel-schwäche und erhöhte Serum-Kreatin-kinase-Werte, die trotz Absetzen der Be-handlung mit Statinen fortbestehen. Muskel-biopsien zeigen eine nekrotisierende Myo-pathie ohne signifikante Entzündungen; eine Besserung zeigt sich unter Anwendung von Immunsuppressiva (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht bekannt: erektile Dysfunktion

Sehr selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer-den am Verabreichungsort:

Selten: Asthenie

Selten wurde über ein offensichtliches Hy-persensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symp-tome einherging: angioneurotisches Ödem, lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia rheu-matica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleu-nigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Pho-tosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Dysp-noe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Untersuchungen:

Selten: Erhöhungen der Serum-Transamina-sen (ALT, AST, γ-GT) (siehe 4.4 Wirkungen auf die Leber), der alkalischen Phosphatase und der CK-Werte im Serum (siehe 4.4).

Erhöhungen von HbA1c und Nüchternglucosespiegeln wurden im Zusammenhang mit Statinen, einschließlich Simvastatin berichtet.

Selten wurde nach Markteinführung im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen einschließlich Simvastatin über kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörungen, Verwirrung) berichtet. Diese sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und nach Absetzen der Statine reversibel, mit unterschiedlichen Zeitspannen bis zum Auftreten (von 1 Tag bis zu Jahren) und Abklingen (3 Wochen im Median) der Symptome.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

• Schlafstörungen, wie Schlaflosig-keit und Alpträume
• Störung der Sexualfunktion
• Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhanden-sein oder dem Fehlen von Risiko-faktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5.6 mmol/L, BMI > 30kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hy-pertonie).
• Depressionen
• In Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstiti-elle Lungenkrankheit (siehe Ab-schnitt 4.4)

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 175) war das Si-cherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im Allge-meinen dem Profil der Plazebo-Gruppe ähn-lich. Langzeitauswirkungen auf die physi-sche, intellektuelle und sexuelle Entwick-lung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bis-her berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug 3,6 g Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeerscheinun-gen. Spezifische Erfahrungen zur Behand-lung einer Überdosierung mit Simvastatin liegen nicht vor.

Im Fall einer Überdosierung sollten sympto-matische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer,

ATC-Code: C10AA01

Wirkmechanismus

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entspre-chenden Betahydroxysäure hydrolysiert; die ein potenter Inhibitor der 3-Hydroxy-3-me-thylglutaryl-Coenzym A(HMG-CoA)-Reduktase ist. Hierbei handelt es sich um ein Enzym, das die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einen frühen und ge-schwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins katalysiert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten führt Simvastatin zu einer Senkung des LDL-Cholesterinspiegels. LDL entsteht aus VLDL und wird überwie-gend über spezifische LDL-Rezeptoren ab-gebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanis-mus von Simvastatin beruht wahrscheinlich sowohl auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer Induktion von LDL-Rezeptoren, also so-wohl auf einer verminderten Produktion als auch auf einem verstärkten Abbau von LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apoli-poprotein B nimmt bei der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvasta-tin bewirkt zudem einen mäßigen Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der Triglyzeride im Plasma. Insgesamt re-sultiert aus diesen Veränderungen eine Ab-nahme des Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und LDL- zu HDL-Cholesterin.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Hohes Risiko für eine koronare Herzkrank-heit (KHK) oder bestehende koronare Herz-krankheit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Effekte einer Therapie mit Simvastatin an 20.536 Patienten (40-80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie, mit KHK, anderen Gefäßverschlusskrankheiten oder Diabetes mellitus beurteilt. In dieser Studie erhielten über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren 10.269 Patienten 40 mg Simvastatin pro Tag und 10.267 Patienten Plazebo. Bei Studien-beginn hatten 6.793 (33%) Patienten LDL-Cholesterinwerte unter 116 mg/dl; 5.063 (25%) hatten Werte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl; und 8.680 (42%) hatten Werte über 135 mg/dl.

Die Therapie mit 40 mg Simvastatin/Tag re-duzierte im Vergleich zu Plazebo das Ge-samtmortalitätsrisiko signifikant (1.328 [12,9%] mit Simvastatin behandelte Patien-ten vs. 1.507 [14,7%] Patienten unter Pla-zebo; p = 0,0003), was auf einer Reduktion der KHK-Mortalität um 18% beruht (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%]; p = 0,0005; absolute Risikoreduktion 1,2%). Die Senkung der Mortalitätsrate nicht kardiovaskulärer Ursa-che war nicht statistisch signifikant.

Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko für schwere koronare Ereignisse (kombinierter Endpunkt aus nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27% (p < 0,0001). Simvastatin reduzierte erforderliche gefäß-chirurgische Eingriffe am Herzen (ein-schließlich Bypass-OP oder perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie) um 30% (p < 0,0001) sowie erforderliche perip-here und andere nicht koronare revaskulari-sierende Eingriffe um 16% (p = 0,006). Sim-vastatin senkte das Risiko für Schlaganfälle um 25% (p < 0,0001), was auf einer Sen-kung des Risikos für ischämische Schlagan-fälle um 30% (p < 0,0001) beruht. Zusätzlich senkte Simvastatin in der Subgruppe der Di-abetiker das Risiko für die Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen ein-schließlich peripherer revaskularisierender Eingriffe (chirurgischer Eingriff oder Angi-oplastie), Amputation der unteren Extremi-täten oder Geschwüre an den Beinen um 21% (p = 0,0293). Die Risikoreduktion durch Simvastatin war für alle Subgruppen von Patienten vergleichbar, einschließlich Patienten ohne KHK aber mit zerebrovasku-lärer Erkrankung oder peripherer Gefäßer-krankung, Frauen und Männern, älteren oder jüngeren Patienten als 70 Jahre bei Studien-beginn, mit und ohne Hypertonie, und auch besonders jene mit Ausgangswerten von LDL-Cholesterin unter 3,0 mmol/l bei Stu-dieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt einer Therapie mit Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit koronarer Herzer-krankung (KHK) sowie Gesamtcholesterin-ausgangswerten von 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l) untersucht. In dieser multizentri-schen, randomisierten, doppelblinden, pla-zebokontrollierten Studie wurden Patienten mit Angina pectoris oder vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) über eine mittlere Be-handlungsdauer von 5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie ent weder Simvas-tatin 20-40 mg/Tag (n = 2.221) oder Plazebo (n = 2.223) therapiert. Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30% (absolute Ri-sikoreduktion 3,3%). Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42% (absolute Risiko-reduktion 3,5%) reduziert. Ebenfalls ver-minderte Simvastatin das Risiko, ein schwerwiegendes koronares Ereignis (KHK-Mortalität oder im Krankenhaus be-stätigter und stummer nicht tödlicher MI) zu erleiden um 34%. Des Weiteren reduzierte Simvastatin das Risiko für tödliche oder nicht tödliche zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlaganfälle und transitorische ischämi-sche Attacken) um 28%. Hinsichtlich der nicht kardiovaskulären Mortalität gab es zwischen den beiden Gruppen keinen statis-tisch signifikanten Unterschied.

Die Studie Study of the Effectiveness of Ad-ditional Reductions in Cholesterol and Ho-mocysteine (SEARCH) verglich die Wir-kung der Behandlung von 80 mg Simvasta-tin mit der von 20 mg Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf wich-tige vaskuläre Ereignisse (MVE, major vas-cular events, definiert als KHK mit Todes-folge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koro-nare Revaskularisierungseingriffe, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge oder periphere Revaskularisie-rungseingriffe) bei 12.064 Patienten mit ei-nem Myokardinfarkt in der Krankenge-schichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hin-sichtlich dieser Ereignisse: 20 mg Simvasta-tin (n = 1.553; 25,7 %) vs. 80 mg Simvasta-tin (n = 1.477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % KI: 0,88 - 1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgrup-pen ähnlich, mit der Ausnahme der Myopa-thiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0 % und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02 % betrug. Etwa die Hälfte dieser Myo-pathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1 %.

Primäre Hypercholesterinämie und ge-mischte Hypercholesterinämie

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin an Pati-enten mit Hypercholesterinämie führte eine Behandlung mit 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg Simvastatin pro Tag zu mittleren Sen-kungen von LDL-Cholesterin um 30%, 38%, 41% und 47%. In Studien zur gemisch-ten Hypercholesterinämie führte die Be-handlung von 40 mg und 80 mg Simvastatin zu mittleren Senkungen der Triglyzeride um 28% bzw. 33% (Plazebo 2%) und zu mittle-ren Anstiegen von HDL-Cholesterin um 13% bzw. 16% (Plazebo 3%).

Kinder und Jugendliche

Klinische Studien bei Kindern und Jugendli-chen (10 bis 17 Jahre)

In einer doppelblinden, plazebokontrollier-ten Studie erhielten 175 Patienten (99 Jun-gen: Tanner-Stadium II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholeste-rinämie (heFH) über einen Zeitraum von 24 Wochen (Basisstudie) randomisiert Sim-vastatin oder Plazebo. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie waren ein LDL-Cholesterin-Ausgangswert zwischen 160 und 400 mg/dl sowie mindestens ein El-ternteil mit einem LDL-Cholesterinwert > 189 mg/dl. Die Dosierung von Simvasta-tin (täglich als Einzeldosis am Abend) be-trug in den ersten 8 Wochen 10 mg, in den nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg. In einer 24-wöchigen Studienerwei-terung wurden 144 Patienten zur Fortset-zung der Therapie ausgewählt. Diese erhiel-ten 40 mg Simvastatin oder Plazebo.

Simvastatin verringerte die Plasmakonzent-rationen von LDL-Cholesterin, Triglyzeri-den und Apo B signifikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung nach der 48. Woche waren vergleichbar mit den Ergebnissen der Basisstudie. Nach 24-wöchiger Behandlung lag der mittlere LDL-Cholesterinwert in der Gruppe, die Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl (Schwan-kungsbereich: 64,0-289,0 mg/dl), im Ver-gleich dazu in der Plazebo-Gruppe bei 207,8 mg/dl (Schwankungsbereich: 128,0-334,0 mg/dl).

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvas-tatin (mit im 8-wöchigen Abstand ansteigen-den Dosierungen von 10, 20 und bis zu 40 mg pro Tag) führte die Einnahme von Simvastatin zu einer Senkung des mittleren LDL-Cholesterinwertes um 36,8 % (Pla-zebo: 1,1 % Anstieg im Vergleich zum Aus-gangswert), des Apo B um 32,4 % (Plazebo: 0,5 %) und der mittleren Triglyzeridwerte um 7,9 % (Plazebo: 3,2 %) sowie zu einer Erhöhung der mittleren HDL-Cholesterinwerte um 8,3 % (Plazebo: 3,6 %). Die positiven Langzeitauswirkun-gen von Simvastatin auf kardiovaskuläre Er-eignisse bei Kindern mit heFH sind nicht be-kannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierun-gen über 40 mg pro Tag bei Kindern mit he-terozygoter familiärer Hypercholesterinä-mie wurden nicht untersucht. Es liegen auch keine Daten zur Langzeitwirkung der Sim-vastatin-Therapie im Kindesalter auf die Re-duzierung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in vivo schnell zur entsprechenden Betahydro-xysäure, einem potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydro-lyse findet vor allem in der Leber statt; im menschlichen Plasma verläuft sie sehr lang-sam.

Die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an Erwachsenen durchgeführt. Für Kinder und Jugendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resor-biert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber – abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Die Ver-fügbarkeit der Betahydroxysäure nach einer oralen Simvastatindosis betrug im systemi-schen Kreislauf weniger als 5% der Dosis. Die maximalen Inhibitorkonzentrationen im Plasma wurden ca. 1-2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Eine gleichzeitige Nah-rungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Resorption.

Die Pharmakokinetik nach einmaliger und mehrfacher Gabe von Simvastatin zeigte, dass die wiederholte Verabreichung nicht zu einer Akkumulation führt.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit wer-den zu mehr als 95% an Plasmaproteine ge-bunden.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe 4.3 und 4.5). Die Hauptmetaboliten von Simvastatin im menschlichen Plasma sind Betahydroxysäure und vier weitere wirksame Metaboliten. Nach oraler Gabe ra-dioaktiv markierten Simvastatins an Proban-den wurden innerhalb von 96 Stunden 13% der Radioaktivität im Urin und 60% in den Fäzes wiedergefunden. Letztere Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für nicht resorbierte Anteile. Nach intrave-nöser Injektion des Betahydroxysäure-Me-taboliten betrug dessen Halbwertszeit ca. 1,9 Stunden; nur durchschnittlich 0,3% der i.v. Dosis wurden im Urin als Inhibitoren ausge-schieden. Simvastatin wird durch den Trans-porter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten aufgenommen.

Simvastatin ist ein Substrat des BCRP-Efflux-Transporters.

Besondere Zielgruppen

Träger des c.521T>C Allels des SLC01B1 Gens haben eine niedrigere OAT1B1 Akti-vität. Die durchschnittliche Bioverfügbar-keit (AUC) des wichtigsten aktiven Metabo-liten, Simvastatinsäure, beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allel und 221% bei homozygoten Trägern (CC), bezo-gen auf die von Patienten mit dem häufigs-ten Genotyp (TT).

Das C Allel hat eine Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patien-ten mit SLCO1B1 Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Simvastatinex-position, welche zu einem erhöhten Rhabdo-myolyserisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den üblichen Tierstudien zu Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederhol-ter Gabe, Genotoxiztät und Kanzerogenität lassen sich keine Risiken für den Patienten ableiten, die nicht aufgrund des pharmako-logischen Mechanismus zu erwarten wären. In den höchsten von Ratte und Kaninchen vertragenen Dosen rief Simvastatin keine fe-talen Missbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Vorverkleisterte Stärke

Butylhydroxyanisol (E 320)

Citronensäure

Ascorbinsäure

Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose

Talkum

Propylenglycol

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30ºC lagern

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen: PVC/PE/PVDC-Al Blis-ter

Packungsgrößen: 30, 49 50, 98, 100 und 100 x 1 Filmtabletten in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606-0

Fax: (04721). 606-333

E-Mail: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Simva TAD 10 mg, Filmtabletten

Zul.-Nr.: 60330.01.00

Simva TAD 20 mg, Filmtabletten

Zul.-Nr.: 60330.02.00

Simva TAD 40 mg, Filmtabletten

Zul.-Nr.: 60330.03.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. Ok-tober 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulas-sung: 15. Juli 2007

10. STAND DER INFORMATION

März 2026

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig