Simva TAD 20 mg, Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Simva TAD® 10 mg, Filmtabletten Simva TAD® 20 mg, Filmtabletten Simva TAD® 40 mg, Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE

ZUSAMMENSETZUNG

Simva TAD® 10 mg, Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Simvastatin.

Simva TAD® 20 mg, Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Simvastatin.

Simva TAD® 40 mg, Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Simva TAD® 10 mg, Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält bis zu 68,12 mg Lactose-Monohydrat.

Simva TAD® 20 mg, Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält bis zu 136,23 mg Lactose-Monohydrat.

Simva TAD® 40 mg, Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält bis zu 272,46 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Simva TAD 10 mg Filmtabletten sind oval, weiß, mit einer Prägung 10 auf einer Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite. Tablettenabmes­sungen: ungefähr 9 × 4 mm. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Simva TAD 20 mg Filmtabletten sind oval, weiß, mit einer Prägung 20 auf einer Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite. Tablettenabmes­sungen: ungefähr 11 × 5 mm.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Simva TAD 40 mg Filmtabletten sind rund, weiß, glatt auf einer Seite und mit einer Bruchkerbe auf der anderen Seite. Tablettenabmes­sungen: ungefähr 11 mm.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Hypercholeste­rinämie

Zur Behandlung der primären oder kombinierten Hyperlipidämie begleitend zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z. B. körperliches Training und Gewichtsabnahme) allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholeste­rinämie (HoFH) begleitend zu Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL [low density lip-oprotein]-Apherese) oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester atherosklerotischer Herzerkrankung oder Diabetes mellitus, deren Cholesterinwerte normal oder erhöht sind. Begleitend zur Korrektur anderer Risikofaktoren und anderer kardioprotektiver Therapie (siehe 5.1).

4.2    dosierung und art der anwendung

und Jugendlichen (Jungen; Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche, im Alter zwischen 10 und 17 Jahren) mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie mit Simvastatin eine cholesterinsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Simvastatin fortgesetzt werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10–40 mg Simvastatin pro Tag; die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist individuell gemäß den Empfehlungen zur Behandlung von Kindern dem jeweiligen empfohlenen Therapieziel anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.

Art der Anwendung

Simva TAD wird oral eingenommen. Simva TAD kann als Einzeldosis am Abend eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen Simvastatin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Aktive Lebererkrankung oder unklare andauernde Erhöhung der Serum-Transa-minasen.

– Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

– Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen,

welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren [z.B. Nelfina-vir], Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

– Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

– Gleichzeitige Anwendung von Lomita-pid mit Simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie (HoFH) (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung myopathie/rhabdomyolyse

Leber mit entsprechender klinischer Symptomatik und/oder Hyperbilirubinämie oder Ikterus auftreten, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden. Wenn keine andere Ursache feststellbar ist, darf die Behandlung mit Simvastatin nicht fortgesetzt werden.

Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die in erheblichen Mengen Alkohol zu sich nehmen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßige Erhöhungen der Serum-Transaminasen beobachtet (auf weniger als den dreifachen oberen Normwert). Diese Erhöhungen traten rasch nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig vorübergehend und nicht von irgendwelchen Symptomen begleitet; ein Abbruch der Therapie war nicht erforderlich.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI > 30kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörun­gen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Kinder und Jugendliche

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie bei Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht. Die mit Simvastatin behandelten Patienten wiesen ein Nebenwirkungsprofil auf, das im Allgemeinen dem Profil der mit Plazebo behandelten Patienten entsprach. Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die sexuelle Entwicklung bei heranwachsenden Jungen und Mädchen, ebenso wenig wurden Veränderungen an der Dauer des Menstruationszyklus bei Mädchen beobachtet. (Siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer der Therapie mit Simvastatin auf geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswir­kungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Mehrere Mechanismen können zu potenziellen Wechselwirkungen mit HMG-CoA-

Reduktase-Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Präparate, die bestimmte Enzyme (z. B. CYP3A4) und/oder Transporterproteine (z. B. OATP1B) hemmen, können die Plasmaspiegel von Simvastatin und Simvastatinsäure erhöhen und dadurch zu einem erhöhten Myopathie-/Rhabdomyolyse­risiko führen.

Wechselwirkun­gsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse ist während gemeinsamer Gabe mit Fibraten erhöht. Mit Gemfibrozil besteht außerdem eine pharmakokinetische Interaktion, die zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin führt (siehe unten „Pharmakokinetische Wechselwirkungen“ sowie 4.3 und 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine adäquaten Daten zu Pharmakovi-gilanz oder Pharmakokinetik zur Verfügung. In seltenen Fällen wurde eine Myo-pathie/Rhabdo­myolyse in Zusammenhang mit der Kombinationsthe­rapie aus Simvastatin und lipidverändernden Dosierungen (≥ 1 g/day) von Niacin (Nikotinsäure) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Empfehlungen zur Verordnung interagierender Arzneimittel sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst (detaillierte Beschreibungen sind im Text und in den Abschnitten 4.2, 4.3 und 4.4 enthalten).

Verapamil und Simvastatin 40 mg oder 80 mg erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.

Das Risiko für das Auftreten einer Myopathie bzw. Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Diltiazem und Simvastatin 80 mg erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Amlodipin und Simvastatin behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Myopathie. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin zu einem 1,6-fachen Anstieg der systemischen Exposition mit Simvastatinsäure. Daher darf die Simvastatin-Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Amlodipin behandelt werden, eine Dosierung von 20 mg täglich nicht überschreiten.

Lomitapid

Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse kann durch die gemeinsame Anwendung von Lomitapid und Simvastatin erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Deshalb darf bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie (HoFH) unter Lo-mitapid eine Dosis von 40 mg Simvastatin nicht überschritten werden.

Moderate CYP3A4 Inhibitoren

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosierungen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln einnehmen, die moderate CYP3A4 Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko haben (siehe Abschnitt 4.4).

Schwache CYP3A4-Inhibitoren

Ticagrelor : Bei gleichzeitiger Anwendung von Ticagrelor und Simvastatin kam es zu einer Erhöhung der Cmax von Simvastatin

um 81 % und der AUC um 56 %. Die Cmax der Simvastatinsäure wurde um 64 % erhöht und die AUC um 52 %, wobei es in Einzelfällen zu einer Erhöhung auf das 2– bis 3-Fache kam. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatin-Dosen von mehr als 40 mg täglich könnte Nebenwirkungen von Simvastatin verursachen und sollte gegenüber dem möglichen Nutzen abgewogen werden. Simvastatin hatte keinen Effekt auf den Plasmaspiegel von Ticagrelor. Ticag-relor hat möglicherweise ähnliche Wirkungen auf Lovastatin. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Dosen von Simvastatin oder Lovastatin, die größer sind als 40 mg, wird nicht empfohlen.

Inhibitoren des OATP1B1-Transporterpro­teins

Simvastatinsäure ist ein Substrat für das OATP1B1-Transporterprotein. Die gemeinsame Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des OATP1B1-Transporterproteins sind, kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Simvastatinsäure führen, und damit zu einer Erhöhung des Myopathierisikos (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

BCRP (Brustkrebs-Resistenz Protein – „Breast Cancer Resistent Protein“)-Inhibi-toren

Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln, aus der Klasse der BCRP-Inhibitoren, einschließlich Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Niacin (Nikotinsäure)

In seltenen Fällen wurde in Zusammenhang mit einer Kombinationsthe­rapie aus Simvastatin und lipidsenkenden Dosierungen von Niacin ((≥ 1 g/Tag) (Nikotinsäure) über das Auftreten einer Myopathie/Rhab­domyolyse berichtet. In einer Studie zur Pharmakokinetik führte die gleichzeitige Verabreichung von Nikotinsäure in einer Darreichungsform mit verlängerter Wirkstofffrei­setzung in einer Einzeldosis von 2 g und Simvastatin 20 mg zu einem mäßigen Anstieg der AUC von Simvastatin und Simvastatinsäure und der maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cmax) von Simvastatinsäure-Plasmakonzentra­tion.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyloyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet) ist derzeit noch nicht geklärt. Fälle von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger mit Todesfolge) bei

Patienten, welche diese Kombination erhielten, wurden berichtet.

Sofern die Behandlung mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, sollte Simvastatin während der gesamten Dauer der Behandlung mit Fusidinsäure abgesetzt werden. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss großer Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Colchicin

Über Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berichtet. Eine engmaschige klinische Überwachung wird bei solchen Patienten empfohlen, wenn sie diese Kombination einnehmen.

Daptomycin

Das Risiko einer Myopathie und/oder hab-domyolyse kann bei gleichzeitiger Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (z. B. Simvastatin) und Daptomycin erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampicin

Da Rifampicin ein potenter CYP3A4-Induktor ist, kann bei Patienten, die einer langfristigen Rifampicin-Therapie unterliegen (z.B. zur Behandlung von Tuberkulose), bei Simvastatin ein Wirkungsverlust auftreten. In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Freiwilligen war der Bereich unter der Plasmakonzentra­tionskurve (AUC) für Simvastatinsäure bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin um 93 % verringert.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentra­tionen von über CYP P450 3A4 metabolisierten Substanzen erwartet.

Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit

Patienten mit Hypercholeste­rinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20 mg –40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simastatin abgesetzt, sollte analog vorgegangen werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht nachgewiesen. Mit Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien an schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien gegenüber der Gesamtpopulation. Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5fache oder mehr im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mütter Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle

Simva TAD® 10 mg,/-20 mg,/-40 mg, Filmtabletten

In HPS (siehe 5.1) erhielten 20.536 Patienten entweder 40 mg Simvastatin/Tag (n = 10.269) oder Plazebo (n = 10.267). Das Sicherheitsprofil der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten war über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren mit dem der Plazebo-Gruppe vergleichbar. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar (4,8% bei der mit 40 mg Simvastatin behandelten Gruppe gegenüber 5,1% in der Plazebo-Gruppe). Myopathie trat bei weniger als 0,1% der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten auf. Die Häufigkeit der Transaminasenerhö-hungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert; bestätigt durch eine Wiederholung des Tests) betrug 0,21% (n = 21) bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten und 0,09% (n = 9) bei den mit Plazebo behandelten Patienten.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig: (> 1/10);

Häufig: (> 1/100 bis <1/10);

Gelegentlich: (> 1/1.000 bis < 1/100);

Selten: (> 1/10.000 bis < 1/1.000);

Sehr selten: (< 1/10.000);

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Anämie

Erkrankungen des Immunsystems: Sehr selten: Anaphylaxie

Psychiatrische Erkrankungen Sehr selten: Schlaflosigkeit Nicht bekannt: Depression

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien,

Schwindel, periphere Neuropathie Sehr selten: Gedächtnisverlust Nicht bekannt: Myasthenia gravis

Augenerkrankun­gen:

Selten: verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung

Nicht bekannt: Okuläre Myasthenie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Nicht bekannt: interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts: Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis

Affektionen der Leber und Gallenblase: Selten: Hepatitis/Ikterus

spielt. Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung lipidsenkender Therapien während einer Schwangerschaft im Allgemeinen kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholeste­rinämie verbundene Langzeitrisiko haben. Simvastatin sollte daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3.).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei Säuglingen, darf Simvastatin von stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Simvastatin auf die menschliche Fertilität vor. Simvastatin zeigte in Studien keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Simvastatin hat keine oder zu vernachlässigende Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über Schwindel berichtet wurde.

4.8    nebenwirkungen

Sehr selten: Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie Sehr selten: lichenoide Arzneimittele­xantheme

Skelettmuskulatur- und Bindegewebser­krankungen:

Selten: Myopathie* (einschließlich Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen (s. Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe

Sehr selten: Muskelriss

* In einer klinischen Studie trat eine Myopathie bei Patienten, die mit einer SimvastatinDo­sierung von 80 mg/Tag behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit 20 mg/Tag behandelt wurden, häufig auf (1,0 % gegenüber 0,02 %) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Nicht bekannt: Tendinopathie, manchmal mit Komplikationen durch Sehnenriss, immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine autoimmunvermit­telte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen. Muskelbiopsien zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündungen; eine Besserung zeigt sich unter Anwendung von Immunsuppressiva (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht bekannt: erektile Dysfunktion Sehr selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Selten: Asthenie

Selten wurde über ein offensichtliches Hy-persensitivitätssyn­drom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia rheu-matica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsges­chwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Pho-tosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Untersuchungen:

Selten: Erhöhungen der Serum-Transamina-sen (ALT, AST, γ-GT) (siehe 4.4 Wirkungen auf die Leber ), der alkalischen Phosphatase und der CK-Werte im Serum (siehe 4.4).

Erhöhungen von HbA1c und

Nüchterngluco­sespiegeln wurden im Zusammenhang mit Statinen, einschließlich Simvastatin berichtet.

Selten wurde nach Markteinführung im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen einschließlich Simvastatin über kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit,

Amnesie, Gedächtnisstörun­gen,

Verwirrung) berichtet. Diese sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und nach Absetzen der Statine reversibel, mit unterschiedlichen Zeitspannen bis zum Auftreten (von 1 Tag bis zu Jahren) und Abklingen (3 Wochen im Median) der Symptome.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

keit und Alpträume

ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5.6 mmol/L, BMI > 30kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie).

bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4)

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche (10 bis

17 Jahre)

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie (n = 175) war das Si-cherheits- und Verträglichke­itsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der Plazebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswir­kungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175

Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug 3,6 g Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeerscheinungen. Spezifische Erfahrungen zur Behandlung einer Überdosierung mit Simvastatin liegen nicht vor.

Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

zebo: 1,1 % Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert), des Apo B um 32,4 % (Plazebo: 0,5 %) und der mittleren Triglyzeridwerte um 7,9 % (Plazebo: 3,2 %) sowie zu einer Erhöhung der mittleren HDL-Cholesterinwerte um 8,3 % (Plazebo: 3,6 %). Die positiven Langzeitauswir­kungen von Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Kindern mit heFH sind nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie wurden nicht untersucht. Es liegen auch keine Daten zur Langzeitwirkung der Simvastatin-Therapie im Kindesalter auf die Reduzierung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenal­ter vor.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure, einem potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor allem in der Leber statt; im menschlichen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an Erwachsenen durchgeführt. Für Kinder und Jugendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber – abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit der Betahydroxysäure nach einer oralen Simvastatindosis betrug im systemischen Kreislauf weniger als 5% der Dosis. Die maximalen Inhibitorkonzen­trationen im Plasma wurden ca. 1–2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Resorption.

Die Pharmakokinetik nach einmaliger und mehrfacher Gabe von Simvastatin zeigte, dass die wiederholte Verabreichung nicht zu einer Akkumulation führt.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit werden zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe 4.3 und 4.5). Die Hauptmetaboliten von Simvastatin im menschlichen Plasma sind Betahydroxysäure und vier weitere

wirksame Metaboliten. Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simvastatins an Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden 13% der Radioaktivität im Urin und 60% in den Fäzes wiedergefunden. Letztere Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für nicht resorbierte Anteile. Nach intravenöser Injektion des Betahydroxysäure-Metaboliten betrug dessen Halbwertszeit ca. 1,9 Stunden; nur durchschnittlich 0,3% der i.v. Dosis wurden im Urin als Inhibitoren ausgeschieden. Simvastatin wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten aufgenommen.

Simvastatin ist ein Substrat des BCRP-Efflux-Transporters.

Besondere Zielgruppen

Träger des c.521T>C Allels des SLC01B1 Gens haben eine niedrigere OAT1B1 Aktivität. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure, beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allel und 221% bei homozygoten Trägern (CC), bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT).

Das C Allel hat eine Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Simvastatinex­position, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

5.3    präklinische daten zur sicherheit basierend auf den üblichen tierstudien zu pharmakodynamik, toxizität bei wiederholter gabe, genotoxiztät und kanzerogenität lassen sich keine risiken für den patienten ableiten, die nicht aufgrund des pharmakologischen mechanismus zu erwarten wären. in den höchsten von ratte und kaninchen vertragenen dosen rief simvastatin keine fetalen missbildungen hervor und hatte keine auswirkungen auf fertilität, fortpflanzung oder neonatale entwicklung.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat

Vorverkleisterte Stärke Butylhydroxyanisol (E 320) Citronensäure

Ascorbinsäure

Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose

Talkum

Propylenglycol

Titandioxid (E 171)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30ºC lagern

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blisterpackungen: PVC/PE/PVDC-Al Blister

Packungsgrößen: 30, 49 50, 98, 100 und 100 × 1 Filmtabletten in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.    inhaber der zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606–0

Fax: (04721). 606–333

E-Mail:

8.    zulassungsnummern

Simva TAD 10 mg, Filmtabletten

Zul.-Nr.: 60330.01.00

Simva TAD 20 mg, Filmtabletten

Zul.-Nr.: 60330.02.00

Simva TAD 40 mg, Filmtabletten

Zul.-Nr.: 60330.03.00

9.    datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. Oktober 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. Juli 2007

10.    stand der information

März 2023