Teicoplanin Centurion 200 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Teicoplanin ELC 200 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 200 mg Teicoplanin, was mindestens 200.000 IE entspricht.

Nach Rekonstitution enthalten 3,0 ml Lösung 200 mg Teicoplanin.

Für die vollständige Liste der Hilfsstoffe siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Lösung zur Injektion/Infusion oder einer Lösung zum Einnehmen

Weißes oder hellgelbes, lyophilisiertes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Teicoplanin ELC ist bei Erwachsenen und Kindern ab der Geburt angezeigt zur parenteralen Behandlung von folgenden Infektionen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1):

• komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen,
• Knochen- und Gelenkinfektionen,
• im Krankenhaus erworbene Lungenentzündung,
• ambulant erworbene Lungenentzündung,
• komplizierte Harnwegsinfektionen,
• infektiöse Endokarditis,
• Peritonitis, assoziiert mit kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD),
• Bakteriämie, die in Verbindung mit einer der oben genannten Indikationen auftritt.

Teicoplanin ELC ist auch als alternative orale Behandlung von Clostridioides difficile bedingter infektiöser Diarrhöe und Kolitis angezeigt.

Wenn angebracht, soll Teicoplanin in Kombination mit anderen antibakteriellen Wirkstoffen verabreicht werden.

Offizielle Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Dosis und Dauer der Behandlung sollten je nach Art und Schweregrad der vorliegenden Infektion, dem klinischen Ansprechen des Patienten, sowie Patientenfaktoren wie Alter und Nierenfunktion angepasst werden.

Messung der Serumkonzentrationen

Serumtalkonzentrationen von Teicoplanin sollten nach Beendigung der Aufdosierung im Steady State überwacht werden, um sicherzustellen, dass Mindest-Talspiegel erreicht wurden:

• Für die meisten Infektionen durch Gram-positive Bakterien sind Teicoplanin-Talspiegel von mindestens 10 mg/l bei der Messung mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (High Performance Liquid Chromatography, HPLC) oder von mindestens 15 mg/l bei der Messung mittels Fluoreszenz-Polarisations-Immunoassay (FPIA) erforderlich.
• Bei Endokarditis und anderen schweren Infektionen sind Teicoplanin-Talspiegel von 15-30 mg/l bei Messung mittels HPLC oder 30-40 mg/l bei Messung mittels der FPIA-Methode erforderlich.

Während der Erhaltungstherapie kann mindestens einmal wöchentlich eine Überwachung der Teicoplanin-Serumtalkonzentrationen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass diese Konzentrationen stabil sind.

Erwachsene und ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion

¹ Bestimmt mittels FPIA

Die Dosis muss unabhängig vom Gewicht des Patienten an das Körpergewicht angepasst werden.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung soll auf Grundlage des klinischen Ansprechens festgelegt werden. Bei infektiöser Endokarditis wird in der Regel ein Minimum von 21 Tagen als angemessen angesehen. Die Behandlung sollte nicht länger als 4 Monate dauern.

Kombinationstherapie

Teicoplanin hat ein begrenztes antibakterielles Wirkspektrum (grampositiv). Es eignet sich nicht als Einzelwirkstoff für die Behandlung bestimmter Infektionen, es sei denn, der Erreger ist bereits dokumentiert und als empfindlich bekannt oder es besteht ein starker Verdacht, dass der/die wahrscheinlichste(n) Erreger für eine Behandlung mit Teicoplanin geeignet wäre/n.

Diarrhöe und Kolitis im Zusammenhang mit einer Clostridioides-difficile-Infektion

Die empfohlene Dosis beträgt 100-200 mg, zweimal täglich oral verabreicht über 7 bis 14 Tage.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, es sei denn, es besteht eine Nierenfunktionsstörung (siehe unten).

Erwachsene und ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist erst ab dem vierten Behandlungstag erforderlich. Dann sollte die Dosierung so angepasst werden, dass eine Serumtalkonzentration von mindestens 10 mg/l bei Messung mittels HPLC oder mindestens 15 mg/l bei Messung mittels der FPIA-Methode aufrechterhalten wird.

Nach dem vierten Tag der Behandlung:

• Bei leichter und mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min): Die Erhaltungsdosis soll halbiert werden, entweder durch Verabreichung der Dosis alle zwei Tage oder durch einmal tägliche Verabreichung der halben Dosis.
• Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) und bei Hämodialyse-Patienten: Die Erhaltungsdosis sollte auf ein Drittel der üblichen Dosis reduziert werden, entweder durch Verabreichung der Dosis jeden dritten Tag oder durch Verabreichung von einem Drittel der Dosis einmal pro Tag.

Teicoplanin wird nicht durch Hämodialyse entfernt.

Patienten mit kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD)

Nach einer initialen intravenösen Ladedosis von 6 mg/kg Körpergewicht werden in der ersten Woche 20 mg/l im Beutel mit der Dialyselösung verabreicht, in der zweiten Woche 20 mg/l in verschiedenen Beuteln und dann in der dritten Woche 20 mg/l mit dem nächtlichen Beutel.

Kinder und Jugendliche

Die Dosisempfehlungen sind für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren gleich.

Neugeborene und Säuglinge bis zum Alter von 2 Monaten:

Ladedosis

Eine Einzeldosis von 16 mg/kg Körpergewicht, die am ersten Tag intravenös als Infusion verabreicht wird.

Erhaltungsdosis

Eine Einzeldosis von 8 mg/kg Körpergewicht, einmal täglich intravenös als Infusion verabreicht.

Kinder (2 Monate bis 12 Jahre):

Ladedosis

Eine Einzeldosis von 10 mg/kg Körpergewicht, die alle 12 Stunden intravenös verabreicht und dreimal wiederholt wird.

Erhaltungsdosis

Eine Einzeldosis von 6-10 mg/kg Körpergewicht wird einmal täglich intravenös verabreicht.

Art der Anwendung

Nach Rekonstitution / Verdünnung sollte Teicoplanin ELC intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. Die intravenöse Injektion kann entweder als Bolus über 3 bis 5 Minuten oder als 30-minütige Infusion verabreicht werden.

Bei Neugeborenen sollte nur die Infusionsmethode angewendet werden.

Bei Diarrhöe und Kolitis im Zusammenhang mit einer Clostridioides-difficile-Infektion ist Teicoplanin ELC zur oralen Anwendung bestimmt.

Für Anweisungen zur Rekonstitution / Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Teicoplanin sollte nicht intraventrikulär verabreicht werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwere, lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen, manchmal mit tödlichem Ausgang, sind im Zusammenhang mit Teicoplanin berichtet worden (z. B. anaphylaktischer Schock). Wenn eine allergische Reaktion auftritt, sollte die Behandlung mit Teicoplanin sofort abgebrochen und geeignete Notfallmaßnahmen eingeleitet werden.

Teicoplanin muss bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Vancomycin mit Vorsicht verabreicht werden, da allergische Kreuzreaktionen, einschließlich eines tödlichen anaphylaktischen Schocks, auftreten können.

Das Auftreten eines „Red-Man-Syndroms“ mit Vancomycin stellt jedoch keine Kontraindikation für die Verwendung von Teicoplanin dar.

Infusionsbedingte Reaktionen

In seltenen Fällen (sogar bei der ersten Dosis) wurde das „Red-Man-Syndrom“ (ein Symptomenkomplex aus Juckreiz, Urtikaria, Erythem, angioneurotischem Ödem, Tachykardie, Hypotonie, Dyspnoe) beobachtet.

Abbruch oder Verlangsamung der Infusion kann zum Abklingen dieser Reaktionen führen. Infusionsbedingte Reaktionen können begrenzt werden, wenn die Tagesdosis nicht als Bolus-Injektion, sondern als Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht wird.

Schwere unerwünschte Reaktionen der Haut

Schwere unerwünschte Hautreaktionen (SCAR [severe cutaneous adverse reactions]), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische Epidermisnekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden bei der Anwendung von Teicoplanin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) wurde ebenfalls im Zusammenhang mit der Anwendung von Teicoplanin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung auf die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen (z. B. fortschreitender Hautausschlag, häufig mit Blasen oder Schleimhautläsionen, pustulöser Ausschlag oder andere Anzeichen einer Überempfindlichkeit der Haut) hingewiesen und engmaschig überwacht werden. Beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf schwere Hautreaktionen hindeuten, sollte Teicoplanin abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Antibakterielles Wirkspektrum

Teicoplanin hat ein begrenztes antibakterielles Wirkspektrum (grampositiv). Es eignet sich nicht als Einzelwirkstoff für die Behandlung bestimmter Infektionen, es sei denn, der Erreger ist bereits dokumentiert und als empfindlich bekannt oder es besteht ein starker Verdacht, dass der/die wahrscheinlichste(n) Erreger für eine Behandlung mit Teicoplanin geeignet wäre/n.

Für eine rationale Antibiotikatherapie mit Teicoplanin sollten das antibakterielle Wirkspektrum, das Sicherheitsprofil und die Eignung der antibakteriellen Standardtherapie zur Behandlung des einzelnen Patienten berücksichtigt werden. Auf dieser Grundlage wird erwartet, dass Teicoplanin in den meisten Fällen zur Behandlung schwerer Infektionen bei Patienten eingesetzt wird, für die eine antibakterielle Standardtherapie als ungeeignet angesehen wird.

Thrombozytopenie

Unter der Anwendung von Teicoplanin wurde über Thrombozytopenie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Regelmäßige hämatologische Untersuchungen, einschließlich eines vollständigen Blutbildes, werden während der Behandlung empfohlen.

Nephrotoxizität

Es wurde über Nephrotoxizität und Nierenversagen bei Patienten berichtet, die mit Teicoplanin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Niereninsuffizienz, Patienten, die das Teicoplanin-Therapieschema mit hoher Ladedosis erhalten und Patienten, die Teicoplanin in Verbindung mit oder anschließend an eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln mit bekanntem nephrotoxischen Potenzial (z. B. Aminoglykoside, Colistin, Amphotericin B, Ciclosporin und Cisplatin) erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden, und es sollten Hörtests durchgeführt werden (siehe „Ototoxizität“ unten).

Da Teicoplanin hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, muss die Teicoplanin Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ototoxizität

Wie bei anderen Glykopeptiden wurde bei Patienten, die mit Teicoplanin behandelt wurden, über Ototoxizität (Taubheit und Tinnitus) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die während der Behandlung mit Teicoplanin Anzeichen und Symptome von Hörstörungen oder Erkrankungen des Innenohrs entwickeln, sollten sorgfältig untersucht und überwacht werden, insbesondere bei längerer Behandlung und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Patienten, die Teicoplanin in Verbindung mit oder anschließend an eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln mit bekanntem nephrotoxischem und/oder neurotoxischem/ototoxischem Potenzial (z. B. Aminoglykoside, Colistin, Amphotericin B, Ciclosporin, Cisplatin, Furosemid und Ethacrynsäure) erhalten, sollten sorgfältig überwacht und der Nutzen von Teicoplanin bei einer Verschlechterung des Hörvermögens bewertet werden.

Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Teicoplanin an Patienten geboten, die gleichzeitig mit ototoxischen und/oder nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden müssen. Regelmäßige Blutuntersuchungen, sowie Leber- und Nierenfunktionstests werden empfohlen.

Superinfektion

Wie bei anderen Antibiotika kann die Anwendung von Teicoplanin, insbesondere bei längerer Anwendung, zu einer übermäßigen Vermehrung nicht empfindlicher Organismen führen. Wenn während der Therapie eine Superinfektion auftritt, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Ampulle, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine spezifischen Interaktionsstudien durchgeführt.

Teicoplanin- und Aminoglykosidlösungen sind unverträglich und dürfen für Injektionszwecke nicht gemischt werden; sie sind jedoch in Dialyseflüssigkeit kompatibel und können in der Behandlung von CAPD-bedingter Peritonitis uneingeschränkt verwendet werden.

Teicoplanin sollte mit Vorsicht in Verbindung mit oder anschließend nach anderen Arzneimitteln mit bekanntem nephrotoxischem und/oder neurotoxischem/ototoxischem Potenzial angewendet werden. Dazu gehören z. B. Aminoglykoside, Colistin, Amphotericin B, Ciclosporin, Cisplatin, Furosemid und Ethacrynsäure (siehe Abschnitt 4.4 "Nephrotoxizität" und "Ototoxizität"). Es gibt jedoch keine Hinweise auf synergistische Toxizität in Kombination mit Teicoplanin.

In klinischen Studien wurde Teicoplanin vielen Patienten verabreicht, die bereits verschiedene Medikamente erhielten, darunter andere Antibiotika, blutdrucksenkende Mittel, Narkosemittel, Herzmedikamente und Antidiabetika, ohne dass es Anzeichen einer nachteiligen Wechselwirkung gab.

Kinder und Jugendliche

Interaktionsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur wenige Daten über die Anwendung von Teicoplanin bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben bei hohen Dosen Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3): Bei Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz von Totgeburten und Sterblichkeit in Neugeborenen festgestellt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Daher sollte Teicoplanin während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, wenn es nicht eindeutig notwendig ist. Ein potenzielles Risiko von Innenohr- und Nierenschäden für den Fötus kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Teicoplanin beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es liegen keine Informationen über die Ausscheidung von Teicoplanin in der Tiermilch vor. Die Entscheidung über die Fortsetzung / Unterbrechung des Stillens oder die Fortsetzung / Unterbrechung der Therapie mit Teicoplanin sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Teicoplanin-Therapie für die Mutter getroffen werden.

Fertilität

Reproduktionsstudien an Tieren haben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit ergeben.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Teicoplanin ELC hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Teicoplanin kann Schwindelgefühl und Kopfschmerzen verursachen. Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen können beeinträchtigt sein. Patienten mit entsprechenden Nebenwirkungen sollten nicht am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind alle Nebenwirkungen aufgeführt, die häufiger als bei Placebo und bei mehr als einem Patienten auftraten; folgende Konvention wird verwendet:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

*Basierend auf Literaturberichten liegt die geschätzte Rate der Nephrotoxizität bei Patienten, die eine niedrige Ladedosis von durchschnittlich 6 mg/kg zweimal täglich, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von durchschnittlich 6 mg/kg einmal täglich erhalten, bei etwa 2 %.

In einer Beobachtungsstudie zur Sicherheit nach der Zulassung, an der 300 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren teilnahmen (die wegen Knochen- und Gelenkinfektionen, Endokarditis oder anderen schweren Infektionen behandelt wurden), die das Therapieschema mit hoher Ladedosis von 12 mg/kg zweimal täglich erhielten (im Median 5 Ladedosen), gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 12 mg/kg einmal täglich, lag die beobachtete Rate bestätigter Nephrotoxizität bei 11,0 % (95 % KI = [7,4 %; 15,5 %]) über die ersten 10 Tage. Die kumulative Rate der Nephrotoxizität von Behandlungsbeginn bis 60 Tage nach der letzten Dosis betrug 20,6 % (95 % KI = [16,0 %; 25.8%]). Bei Patienten, die mehr als 5 hohe Ladedosen von 12 mg/kg zweimal täglich erhielten, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 12 mg/kg einmal täglich, lag die beobachtete

kumulative Rate der Nephrotoxizität von Behandlungsbeginn bis 60 Tage nach der letzten Verabreichung bei 27 % (95 % KI = [20,7 %; 35,3 %]) (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Es wurden Fälle von versehentlicher Überdosierung bei Kindern berichtet. In einem Fall kam es bei einem 29 Tage alten Neugeborenen, dem intravenös 400 mg (95 mg/kg) verabreicht worden waren, zu Unruhezuständen.

Maßnahmen

Die Behandlung einer Teicoplanin-Überdosierung sollte symptomatisch erfolgen.

Teicoplanin wird nicht durch Hämodialyse und nur langsam durch Peritonealdialyse entfernt.

5..PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiinfektiva zur systemischen Anwendung; Glykopeptid-Antibiotika

ATC-Code: J01XA02

Wirkmechanismus

Teicoplanin hemmt das Wachstum von empfindlichen Keimen, indem es die Biosynthese der Zellwand an einer anderen Stelle als die Beta-Lactame beeinträchtigt. Die Peptidoglykan-Synthese wird durch spezifische Bindung an D-Alanyl-D-Alanin-Reste blockiert.

Resistenzmechanismen

Die Resistenz gegen Teicoplanin kann auf den folgenden Mechanismen beruhen:

• Modifizierte Zielstruktur: Diese Form der Resistenz ist insbesondere bei Enterococcus faecium aufgetreten. Die Modifikation beruht auf dem Austausch der endständigen D-Alanin-D-Alanin-Funktion der Aminosäurekette in einem Murein-Vorläufer durch D-Ala-D-Laktat, wodurch die Affinität zu Vancomycin verringert wird. Die verantwortlichen Enzyme sind eine neu synthetisierte D-Lactat-Dehydrogenase oder Ligase.

• Die verminderte Empfindlichkeit bzw. Resistenz von Staphylokokken gegenüber Teicoplanin beruht auf einer Überproduktion von Murein-Vorläufern, an die Teicoplanin gebunden wird.

  Eine Kreuzresistenz zwischen Teicoplanin und dem Glykopeptid-Antibiotikum Vancomycin kann auftreten. Eine Reihe von Vancomycin-resistenten Enterokokken sind empfindlich gegenüber Teicoplanin (Van-B Phänotyp).

  Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung

  Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung in der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Teicoplanin festgelegt und sind hier aufgeführt:https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

  PK/PD-Beziehung

  Die antimikrobielle Aktivität von Teicoplanin hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, in der der Wirkstoffspiegel über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

  Empfindlichkeit

  Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geografisch und im Verlauf der Zeit variieren und lokale Informationen über die Resistenzsituation sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Falls erforderlich sollte der Rat von Experten eingeholt werden, wenn die lokale Prävalenz der Resistenz so hoch ist, dass der Nutzen des Mittels zumindest bei einigen Arten von Infektionen fraglich ist.

^a Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung der Tabellen waren keine aktuellen Daten verfügbar. Die Primärliteratur, Standardwerke und Behandlungsempfehlungen gehen von Empfindlichkeit aus

^b Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Die Resistenzrate kann je nach Streptokokken-Spezies variieren

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Teicoplanin wird auf parenteralem Wege (intravenös oder intramuskulär) verabreicht. Nach intramuskulärer Verabreichung ist die Bioverfügbarkeit von Teicoplanin (im Vergleich zur intravenösen Verabreichung) fast vollständig (90 %). Nach sechs täglichen intramuskulären Verabreichungen von 200 mg beträgt die mittlere (SD) maximale Teicoplanin-Konzentration (C_max) 12,1 (0,9) mg/l und tritt 2 Stunden nach der Verabreichung auf.

Nach einer Ladedosis von 6 mg/kg, die alle 12 Stunden über einen Zeitraum von 3 bis 5 Stunden intravenös verabreicht wurde, liegen die C_max-Werte zwischen 60 und 70 mg/l und die C-Talspiegelwerte in der Regel über 10 mg/l. Nach einer intravenösen Ladedosis von 12 mg/kg, die alle 12 Stunden über drei Anwendungen verabreicht wird, liegen die Mittelwerte von C_max und C_trough schätzungsweise bei 100 mg/l bzw. 20 mg/l.

Nach einer Erhaltungsdosis von 6 mg/kg, die einmal täglich verabreicht wird, liegen die Werte von C_max und C_trough bei etwa 70 mg/l bzw. 15 mg/l. Nach einer Erhaltungsdosis von 12 mg/kg einmal täglich liegen die C_trough Werte zwischen 18 und 30 mg/l.

Bei oraler Verabreichung wird Teicoplanin nicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Bei oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 250 oder 500 mg an gesunde Probanden wird Teicoplanin nicht im Serum oder Urin nachgewiesen, sondern nur im Stuhl (etwa 45 % der verabreichten Dosis) als unverändertes Arzneimittel wiedergefunden.

Verteilung

Die Bindung an Humanserumproteine liegt zwischen 87,6 und 90,8 % und variiert nicht in Abhängigkeit von der Teicoplanin-Konzentration. Teicoplanin wird hauptsächlich an Humanserumalbumin gebunden. Teicoplanin wird nicht in den Erythrozyten verteilt.

Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) schwankt zwischen 0,7 und 1,4 L/kg. Die höchsten Vss-Werte wurden in den neueren Studien beobachtet, bei denen der Probennahmezeitraum mehr als 8 Tage betrug.

Teicoplanin verteilte sich hauptsächlich in Lungen-, Herzmuskel- und Knochengewebe mit einem Verteilungsverhältnis zwischen Gewebe und Serum von über 1. In Blasen-, Gelenk- und Peritonealflüssigkeit lag das Verteilungsverhältnis zwischen 0,5 und 1. Die Eliminierung von Teicoplanin aus der Peritonealflüssigkeit erfolgt mit der gleichen Eliminationsrate wie aus dem Serum. In Pleuraflüssigkeit und subkutanem Fettgewebe liegt das Verteilungsverhältnis zwischen 0,2 und 0,5. Teicoplanin dringt nicht ohne weiteres in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) ein.

Biotransformation

Die unveränderte Form von Teicoplanin ist die Hauptverbindung, die in Plasma und Urin nachgewiesen wird, was auf einen minimalen Metabolismus hinweist. Zwei Metaboliten werden wahrscheinlich durch Hydroxylierung gebildet und machen 2 bis 3 % der verabreichten Dosis aus.

Elimination

Unverändertes Teicoplanin wird hauptsächlich über den Urin ausgeschieden (80 % innerhalb von 16 Tagen), während 2,7 % der verabreichten Dosis innerhalb von 8 Tagen nach der Verabreichung mit dem Stuhl (über die Galle) ausgeschieden werden.

Die Eliminationshalbwertszeit von Teicoplanin schwankt in den jüngsten Studien zwischen 100 und 170 Stunden, wobei die Dauer der Blutentnahme etwa 8 bis 35 Tage beträgt.

Teicoplanin hat eine niedrige totale Clearance im Bereich von 10 bis 14 ml/h/kg und eine renale Clearance im Bereich von 8 bis 12 ml/h/kg, was darauf hindeutet, dass Teicoplanin hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird.

Linearität

Teicoplanin zeigte eine lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von 2 bis 25 mg/kg.

Besondere Patientengruppen

• Niereninsuffizienz:

Da Teicoplanin über die Nieren ausgeschieden wird, nimmt die Elimination von Teicoplanin mit dem Grad der Niereninsuffizienz ab. Die Gesamtausscheidung und die renale Clearance von Teicoplanin hängen von der Kreatinin-Clearance ab.

• Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist die Pharmakokinetik von Teicoplanin nicht verändert, es sei denn, es liegt eine Nierenfunktionsstörung vor.

• Kinder und Jugendliche

Im Vergleich zu erwachsenen Patienten werden eine höhere Gesamtclearance (15,8 ml/h/kg bei Neugeborenen, 14,8 ml/h/kg bei einem Durchschnittsalter von 8 Jahren) und eine kürzere Eliminationshalbwertszeit (40 Stunden bei Neugeborenen; 58 Stunden bei 8-Jährigen) beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach wiederholter parenteraler Verabreichung an Ratte und Hund wurden Auswirkungen auf die Niere beobachtet, die sich als dosisabhängig und reversibel erwiesen. Studien zur Untersuchung des Potenzials für Ototoxizität beim Meerschweinchen, deuten darauf hin, dass eine leichte Beeinträchtigung der Cochlea- und Vestibularfunktion möglich ist, ohne dass es zu morphologischen Schäden kommt.

Die subkutane Verabreichung von Teicoplanin in einer Dosierung von bis zu 40 mg/kg/Tag hatte keinen Einfluss auf die männliche und weibliche Fertilität bei der Ratte. In Studien zur embryofetalen Entwicklung wurden nach subkutaner Verabreichung von bis zu 200 mg/kg/Tag bei der Ratte und intramuskulärer Verabreichung von bis zu 15 mg/kg/Tag beim Kaninchen keine Missbildungen beobachtet. Bei der Ratte wurde jedoch eine erhöhte Inzidenz von Totgeburten bei Dosen von 100 mg/kg/Tag und darüber, und eine Neugeborenensterblichkeit bei 200 mg/kg/Tag festgestellt. Diese Wirkung wurde bei 50 mg/kg/Tag nicht berichtet. Eine peri- und postnatale Studie an Ratten zeigte nach subkutaner Verabreichung von bis zu 40 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit der F1-Generation oder auf das Überleben und die Entwicklung der F2-Generation.

Teicoplanin zeigte kein Potenzial, Antigenität (bei Mäusen, Meerschweinchen oder Kaninchen), Genotoxizität oder lokale Reizung zu verursachen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Teicoplanin und Aminoglykoside sind bei direkter Vermischung nicht kompatibel und dürfen vor der Injektion nicht vermischt werden.

Im Falle einer Kombinationstherapie von Teicoplanin mit anderen Antibiotika, muss das Präparat separat verabreicht werden.

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung:

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung, die wie empfohlen zubereitet wurde, wurde für 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Verwendung beim Anwender; diese Zeiten sollten normalerweise nicht länger sein als die oben für die chemische und physikalische Stabilität bei der Verwendung angegebenen.

Haltbarkeit des verdünnten Arzneimittels:

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung, die wie empfohlen zubereitet wurde, wurde für 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Verwendung beim Anwender; diese Zeiten sollten normalerweise nicht länger sein als die oben für die chemische und physikalische Stabilität bei der Verwendung angegebenen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach der Rekonstitution / Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Primärverpackung:

Farblose Durchstechflaschen aus Glas des Typs I mit einem Nutzvolumen von 10 ml, verschlossen mit einem grauen Stopfen aus Brombutylgummi mit einfacher Kerbe aus Hualan 283 und versiegelt mit einer Flip-off-Schutzkappe aus Aluminium.

Packungsgrößen:

• 1 Durchstechflasche

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Dieses Arzneimittel ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Herstellung der rekonstituierten Lösung:

Die Lösung wird rekonstituiert, indem 3,0 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit Pulver gegeben werden. Das Wasser wird langsam in die Durchstechflasche gegeben, die rotiert werden sollte, bis das gesamte Pulver aufgelöst ist, um Schaumbildung zu vermeiden. Wenn sich Schaum bildet, die Lösung etwa 15 Minuten stehen lassen, damit der Schaum verschwindet. Es sollten nur klare Lösungen verwendet werden. Die Farbe der Lösung kann von gelblich bis dunkelgelb variieren.

Die rekonstituierte Lösung kann direkt injiziert oder alternativ weiter verdünnt oder eingenommen werden.

Herstellung der verdünnten Lösung vor der Infusion:

Teicoplanin ELC kann in den folgenden Infusionslösungen verabreicht werden:

• Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %)
• Ringerlösung
• Ringer-Laktat-Lösung
• Glukose-Injektionslösung 50 mg/ml (5 %)
• Glukose-Injektionslösung 100 mg/ml (10 %)
• Natriumchlorid- 1,8 mg/ml (0,18 %) und Glukose- 40 mg/ml (4 %) Injektionslösung
• Natriumchlorid- 4,5 mg/ml (0,45 %) und Glukose- 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung
• Peritonealdialyselösung mit 13,6 mg/ml (1,36 %) oder 38,6 mg/ml (3,86 %) Glukose-Injektionslösung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ELC GROUP s.r.o.

Pobřežní 394/12, Karlin,

186 00 PRAHA 8

Tschechische Republik

8. ZULASSUNGSNUMMER

Zul.-Nr. 7010042.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION