Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Tenkasi (vorher Orbactiv)
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tenkasi 400 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Durchstechflasche enthält Oritavancindiphosphat entsprechend 400 mg Oritavancin.
Nach Rekonstitution enthält die Lösung 10 mg Oritavancin pro ml.
Nach Verdünnung enthält die Infusionslösung 1,2 mg Oritavancin pro ml.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Weißes bis cremefarbenes Pulver.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Tenkasi ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit akuter bakterieller Haut- und Weichgewebeinfektion (ABSSSI) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
1.200 mg werden als intravenöse Infusion als einzelne Dosis über einen Zeitraum von 3 Stunden verabreicht.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Bei Patienten im Alter von > 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Oritavancin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Oritavancin wird bei einer Hämodialyse nicht aus dem Blut entfernt.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Oritavancin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) durchgeführt.
Aufgrund pharmakokinetischer Parameter ist jedoch nicht zu erwarten, dass eine schwere Leberfunktionsstörung einen Einfluss auf die Oritavancin-Exposition hat. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, auch wenn bei der Verordnung von Oritavancin an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) Vorsicht geboten ist.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Oritavancin bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung.
Intravenöse Infusion über 3 Stunden (siehe Abschnitt 6.6).
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Die Anwendung von intravenös angewendetem unfraktioniertem Heparin-Natrium ist für einen Zeitraum von 120 Stunden nach Anwendung von Oritavancin kontraindiziert, da für die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) in Tests für einen Zeitraum von bis zu 120 Stunden (5 Tage) nach Anwendung von Oritavancin fälschlicherweise erhöhte Werte gemessen werden können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Überempfindlichkeitsreaktionen
Bei der Anwendung von Oritavancin wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und anaphylaktischer Schock, gemeldet. Bei Auftreten einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion während der Infusion ist Oritavancin sofort abzusetzen und unterstützende Maßnahmen sind zu ergreifen.
Daten zur Kreuzreaktion von Oritavancin und anderen Glykopeptid-Antibiotika, darunter Vancomycin, liegen nicht vor. Vor Beginn der Behandlung mit Oritavancin sollte sorgfältig geklärt werden, ob früher bereits Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Glykopeptid-Antibiotika (z. B. Vancomycin, Telavancin) aufgetreten sind. Da die Möglichkeit einer Kreuzreaktion besteht, sollten Patienten, bei denen früher bereits eine Überempfindlichkeitsreaktion gegen Glykopeptid-Antibiotika aufgetreten ist, während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden.
Infusionsbezogene Reaktionen
Oritavancin wird intravenös über einen Zeitraum von 3 Stunden infundiert, um das Risiko von infusionsbezogenen Reaktionen zu mindern. Durch die intravenöse Infusion von Oritavancin können Reaktionen hervorgerufen werden, die dem „Roter-Mann-Syndrom“ ähneln und eine Rötung des Oberkörpers, Urtikaria, Pruritus und/oder Hautausschlag umfassen. Infusions-assoziierte Reaktionen, gekennzeichnet durch Brustkorbschmerzen, Brustkorbbeschwerden, Schüttelfrost, Tremor, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Dyspnoe, Hypoxie, Abdominalschmerzen und Fieber, wurden bei der Anwendung von Oritavancin beobachtet, einschließlich nach der Verabreichung von mehr als einer Dosis Oritavancin (1200 mg) im Rahmen eines einzelnen Therapiezyklus. Falls Reaktionen auftreten, kann das Stoppen oder Verlangsamen der Infusion zum Abklingen dieser Symptome führen (siehe Abschnitt 4.8).
Notwendigkeit weiterer antibakterieller Wirkstoffe
Oritavancin wirkt ausschließlich gegen Gram-positive Erreger (siehe Abschnitt 5.1). Im Falle von Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf Gram-negative und/oder bestimmte Arten von anaeroben Erregern besteht, ist Oritavancin zusammen mit den/dem jeweiligen antibakteriellen Wirkstoff(en) anzuwenden.
Gleichzeitige Anwendung von Warfarm
Oritavancin hat nachweislich gezeigt, dass es die Prothrombinzeit (PT) und die INR (International Normalised Ratio) für einen Zeitraum von bis zu 12 Stunden künstlich erhöht, wodurch die Überwachung der Antikoagulationswirkung von Warfarin bis zu 12 Stunden nach einer Oritavancin-Dosis unzuverlässig ist.
Interferenz mit Assay für Koagulationstests
Es wurde gezeigt, dass Oritavancin bestimmte Labortests zur Koagulationskontrolle (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5) beeinflusst. Die nach Anwendung einer Einzeldosis bei Patienten festgestellten Oritavancin-Blutkonzentrationen führten nachweislich zu einer künstlichen Erhöhung der folgenden Werte:
aPTT, bis zu 120 Stunden PT und INR, bis zu 12 Stunden Aktivierte Gerinnungszeit (ACT), bis zu 24 Stunden SCT (Silica Clotting Time: Gerinnungstest unter Verwendung von Silizium als Aktivator), bis zu 18 Stunden, und dRVVT (Dilute Russell’s Viper Venom Test: Test unter Verwendung des Gifts der Kettenviper als Aktivator), bis zu 72 Stunden.Diese Effekte beruhen darauf, dass Oritavancin an Phospholipid-Reagenzien, die in gängigen Koagulationstests im Labor die Koagulation aktivieren, bindet und damit deren Wirkung hemmt. Bei Patienten, bei denen innerhalb von 120 Stunden nach Oritavancin-Gabe eine aPTT-Überwachung erforderlich ist, kann ein nicht-phospholipid-abhängiger Koagulationstest wie ein Faktor Xa (chromogener) Assay oder ein alternativer Gerinnungshemmer, der keine aPTT-Überwachung erfordert, erwogen werden.
Der Anti-Faktor-Xa-Test mit chromogenem Substrat, der Thrombinzeit (TZ)-Test und die zur Diagnose der heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) verwendeten Tests werden nachweislich nicht durch Oritavancin beeinflusst. Ein Test zum Nachweis einer APC (aktiviertes Protein C)-Resistenz wurde in vitro durch Oritavancin 46,6 ^g/ml nicht beeinflusst. Dies deutet darauf hin, dass eine Verfälschung dieses Tests durch Oritavancin nicht sehr wahrscheinlich ist. Da APCR jedoch ein phospholipidabhängiger Test ist, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die im klinischen Einsatz auftretenden höheren Oritavancin-Konzentrationen den Test verfälschen könnten.
In den präklinischen und klinischen Studien wurden unter Oritavancin in vivo keine Wirkungen auf das Koagulationssystem beobachtet.
Clostridioides difficile -assoziierte Diarrhö
Über Fälle einer Antibiotika-assoziierten Kolitis und pseudomembranösen Kolitis wurde bei Anwendung von Oritavancin berichtet, wobei ihr Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten, die nach der Gabe von Oritavancin mit Diarrhö vorstellig werden (siehe Abschnitt 4.8), in Betracht zu ziehen. In einem solchen Fall sind unterstützende Maßnahmen zusammen mit einer spezifischen Clostridioides difficile -Behandlung in Erwägung zu ziehen.
Superinfektion
Die Anwendung von Antibiotika kann das Risiko des übermäßigen Wachstums nicht-empfindlicher Mikroorganismen steigern. Bei Auftreten einer Superinfektion während der Therapie sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen.
Osteomyelitis
In klinischen Phase-III-Studien mit ABSSSI-Patienten wurden im Oritavancin-Behandlungsarm mehr Osteomyelitis-Fälle berichtet als im Vancomycin-Behandlungsarm (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten sind nach Anwendung von Oritavancin auf Zeichen und Symptome einer Osteomyelitis zu untersuchen. Bei Verdacht auf eine Osteomyelitis oder der Diagnose einer solchen ist eine entsprechende alternative antibakterielle Therapie einzuleiten.
Abszess
In klinischen Phase-III-Studien wurden im Oritavancin-Behandlungsarm mehr Fälle neu auftretender Abzesse berichtet als im Vancomycin-Behandlungsarm (4,6 % vs. 3,4 %) (siehe Abschnitt 4.8). Bei neu auftretenden Abszessen sind entsprechende Maßnahmen einzuleiten.
Einschränkung der klinischen Daten
In den beiden großen ABSSSI-Studien beschränkten sich die Arten der behandelten Infektionen auf Cellulitis, Abszesse und Wundinfektionen. Andere Infektionstypen wurden nicht untersucht. Für Patienten mit Bakteriämie, peripherer Gefäßerkrankung oder Neutropenie, immunkompromittierten Patienten, Patienten im Alter von > 65 Jahren und bei Infektionen infolge von S. pyogenes liegen nur eingeschränkte Erfahrungswerte aus klinischen Studien vor.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Substanzen metabolisiert durch das Cytochrom P450
Eine Screening-Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen wurde mit gesunden Teilnehmern (n =16) durchgeführt. Dabei wurde die gleichzeitige Anwendung einer einmaligen 1.200 mg-Dosis Oritavancin mit Mustersubstraten für mehrere CYP450-Enzyme evaluiert. Oritavancin erwies sich dabei als ein nicht-spezifischer, schwacher Inhibitor (CYP2C9 und CYP2C19) bzw. ein schwacher Induktor (CYP3A4 und CYP2D6) mehrerer CYP-Isoformen.
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Oritavancin mit Arzneimitteln, welche eine enge therapeutische Breite haben und die überwiegend von einem der betroffenen CYP450-Enzyme (z. B. Warfarin) metabolisiert werden, ist Vorsicht geboten, da die gemeinsame Anwendung die Konzentration des Arzneimittels mit enger therapeutischer Breite steigern (z. B. für CYP2C9-Substrate) oder senken (z. B. für CYP2D6-Substrate) kann. Patienten sollten eingehend auf Anzeichen einer Toxizität oder den Mangel der Wirksamkeit überwacht werden, wenn ihnen Oritavancin verabreicht wurde und gleichzeitig eine Behandlung mit einer potenziell beeinträchtigten Substanz erfolgt (die Patienten sind beispielsweise auf Blutungen zu überwachen, wenn ihnen gleichzeitig Oritavancin und Warfarin verabreicht wird) (siehe Abschnitt 4.4). An 36 gesunden Probanden wurde eine Studie zur Beurteilung der Arzneimittelwechselwirkung einer einzelnen 1.200-mg-Dosis Oritavancin auf die Pharmakokinetik von S-Warfarin nach Verabreichung einer Einzeldosis durchgeführt. Die Pharmakokinetik von S-Warfarin wurde unter den folgenden Bedingungen beurteilt: nach einer 25-mg-Einzeldosis Warfarin, die allein gegeben wurde, oder zu Beginn oder 24 oder 72 Stunden nach Gabe einer 1.200 mg-Einzeldosis Oritavancin. Die Ergebnisse zeigten keine Wirkung von Oritavancin auf die AUC und Cmax. von S-Warfarin.
Arzneimittel-Labortest-Wechselwirkungen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)
Oritavancin bindet an Phospholipid-Reagenzien, die in gängigen Koagulationstests im Labor die Koagulation aktivieren, und hemmt dadurch deren Wirkung. Durch die nach einer Dosis von 1.200 mg erreichten Oritavancin-Blutkonzentrationen können bei bestimmten Labortests fälschlicherweise erhöhte Werte erzeugt werden (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Durch Oritavancin beeinflusste Koagulationstests
| Test | Dauer der Beeinflussung |
| Prothrombinzeit (PT) | Bis zu 12 Stunden |
| International Normalized Ratio (INR) | Bis zu 12 Stunden |
| Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) | Bis zu 120 Stunden |
| Aktivierte Gerinnungszeit (ACT) | Bis zu 24 Stunden |
| Silica Clotting Time (SCT) | Bis zu 18 Stunden |
| Dilute Russell’s Viper Venom Time (dRVVT) | Bis zu 72 Stunden |
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Oritavancin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien mit Oritavancin ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Oritavancin während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn der zu erwartende Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.
Stillzeit
Bisher vorliegende pharmakodynamische/toxikologische Daten aus tierexperimentellen Studien deuten auf den Übergang von Oritavancin in die Muttermilch hin (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Oritavancin/Metaboliten in die Muttermilch übergeht oder übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Oritavancin verzichtet werden soll/die Behandlung mit Oritavancin zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
Fertilität
Aus tierexperimentellen Studien ergaben sich keine Hinweise auf Auswirkungen einer Behandlung mit hoch dosiertem Oritavancin auf die Fertilität; es liegen jedoch keine Daten zur Wirkung von Oritavancin auf die Fertilität beim Menschen vor.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Oritavancin hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es können Schwindelanfälle auftreten, die sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken könnten (siehe Abschnitt 4.8).
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 5 %) waren: Übelkeit, Überempfindlichkeitsreaktionen, Reaktionen an der Infusionsstelle und Kopfschmerzen. Die am häufigsten berichtete schwerwiegende Nebenwirkung war Cellulitis (1,1 %). Die am häufigsten berichteten Gründe für den Abbruch der Behandlung waren Cellulitis (0,4 %) und Osteomyelitis (0,3 %). Bei den weiblichen Patienten wurden mehr Nebenwirkungen als bei den männlichen Patienten nachgewiesen.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen unter Oritavancin-Therapie aus den gepoolten klinischen Phase-III-Studien mit Teilnehmern mit ABSSSI mit einmaliger Dosis Oritavancin sind in folgender Tabelle nach SystemOrgan-Klasse aufgeführt.
Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Nebenwirkungen innerhalb einer Häufigkeitsgruppe sind in absteigender Reihenfolge nach Schweregrad geordnet.
| System-Organ-Klasse | Häufigkeit | Nebenwirkungen |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | ||
| Häufig | Cellulitis, Abszess (Gliedmaße und subkutan) | |
| Gelegentlich | Osteomyelitis | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | ||
| Häufig | Anämie | |
| Gelegentlich | Eosinophilie, Thrombozytopenie | |
| Erkrankungen des Immunsystems | ||
| Gelegentlich | Überempfindlichkeit (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4), anaphylaktische Reaktion | |
| Nicht bekannt | Anaphylaktischer Schock | |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
| Gelegentlich | Hypoglykämie, Hyperurikämie | |
| Erkrankungen des Nervensystems | ||
| Häufig | Kopfschmerzen, Schwindel | |
| Selten | Tremor* | |
| Herzerkrankungen | ||
| Häufig | Tachykardie | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | ||
| Gelegentlich | Bronchospasmus, Giemen, Dyspnoe* | |
| Selten | Hypoxie* | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | ||
| Häufig | Übelkeit, Brechreiz, Diarrhö, Obstipation | |
| Gelegentlich | Abdominalschmerz* | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | ||
| Häufig | Leberfunktionstest anomal (Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht) | |
| Gelegentlich | Blutbilirubin erhöht | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | ||
| Häufig | Urtikaria, Ausschlag, Pruritus | |
| Gelegentlich | Leukozytoklastische Vaskulitis, Angioödem, Erythema multiforme, Rötung | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | ||
| Häufig | Myalgie | |
| Gelegentlich | Tenosynovitis | |
| Selten | Rückenschmerzen*, Nackenschmerzen* | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | ||
| Häufig | Reaktionen an der Einstichstelle, darunter folgende Symptome wie Phlebitis an der Einstichstelle, Erythem an der Einstichstelle, Extravasation, Induration, Pruritus, Exanthem, peripheres Ödem | |
| Gelegentlich | Brustkorbschmerzen*, Fieber* | |
| Selten | Roter-Mann-Syndrom, Brustkorbbeschwerden*, Schüttelfrost | |
Diese Reaktionen können infusionsbezogen sein (siehe Abschnitt 4.4)
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
In dem klinischen Programm mit 3.017 mit Oritavancin behandelten Patienten wurde kein Fall einer versehentlichen Oritavancin-Überdosierung berichtet.
Oritavancin wird bei einer Hämodialyse nicht aus dem Blut entfernt. Im Falle einer Überdosierung sind unterstützende Maßnahmen zu ergreifen.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Glykopeptid-Antibiotika,
ATC-Code: J01XA05
Wirkmechanismus
Oritavancin hat drei Wirkungsmechanismen: (i) Hemmung des Transglycosylierungs-(Polymerisations-)Schrittes der Zellwandbiosynthese durch Bindung an das Stammpeptid der
Peptidoglykan-Vorläufer; (ii) Hemmung des Transpeptidierungs-(Vernetzungs-)Schrittes der Zellwandbiosynthese durch Bindung an die Peptid-überbrückenden Segmente der Zellwand und (iii) Störung der Integrität der bakteriellen Membran, was zu Depolarisierung, Permeabilisierung und raschem Zelltod führt.
Resistenzmechanismen
Gram-negative Organismen sind von Natur aus gegen alle Glykopeptide resistent, darunter Oritavancin.
Eine Resistenz gegen Oritavancin wurde bei Vancomycin-resistenten Isolaten von Staphylococcus aureus in vitro beobachtet. Es besteht keine bekannte Kreuzresistenz zwischen Oritavancin und den Nicht-Glykopeptidklassen der Antibiotika.
Oritavancin weist eine verminderte in-vitro -Aktivität gegen bestimmte von Natur aus gegen Glykopeptide resistente Gram-positive Organismen der Gattungen Lactobacillus, Leuconostoc und Pediococcus auf.
Grenzwerte (Breakpoints)
Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) etablierten Grenzwerte minimaler Hemmkonzentration (MHK) lauten wie folgt:
Tabelle 3: Empfindlichkeits-Interpretationskriterien für Oritavancin
| Pathogen | MHK-Grenzwerte (mg/l) | |
| S < | R > | |
| Staphylococcus aureus | 0,125 | 0,125 |
| Beta-hämolysierende Streptokokken der Gruppen A, B, C, G | 0,25 | 0,25 |
| Streptokokken der Viridans-Gruppe (ausschließlich der Gruppe S. anginosus ) | 0,25 | 0,25 |
S=Sensibel/Empfindlich, R=Resistent
Pharmakokinetisches/Pharmakodynamisches (PK/PD) Profil
Das Verhältnis der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) zur minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Oritavancin für den infizierenden Organismus hat sich als der Parameter herausgestellt, der mit der Wirksamkeit am besten korreliert.
Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Krankheitserreger
In klinischen Studien konnte die Wirksamkeit gegen die folgenden Krankheitserreger, die gegen Oritavancin in vitro empfindlich waren, nachgewiesen werden.
Gram-positive Mikroorganismen:
Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus dysgalactiae Streptococcus anginosus Gruppe (einschließlich S. anginosus, S. intermedius und S.constellatus )
Antibakterielle Aktivität gegen andere einschlägige Krankheitserreger
Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Krankheitserreger ist nicht erwiesen, wobei jedoch in vitro -Studien die Vermutung nahelegen, dass sie mangels erworbener Resistenzmechanismen gegen Oritavancin empfindlich wären:
Beta-hämolysierende Streptokokken der Gruppe G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp.Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Oritavancin eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der Behandlung akuter bakterieller Haut- und Hautstrukturinfektionen in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei einer Dosis von bis zu 1.200 mg zeigt Oritavancin eine lineare Pharmakokinetik. Die mittlere (CV%) maximale Oritavancin Konzentration (Cmax) und AUCo vbei ABSSSI-Patienten, die eine einmalige 1.200 mg-Dosis erhalten, beträgt 138 (23) gg/ml bzw. 2.800 (28,6) gg^h/ml.
Verteilung
Die Bindung von Oritavancin an humane Serum-Proteine beträgt ca. 85 %. Auf der Grundlage der Populations-PK-Analyse, wird das mittlere Gesamt-Verteilungsvolumen der Population auf ca. 87,6 l geschätzt, was darauf hindeutet, dass Oritavancin in hohem Maße im Gewebe verteilt wird.
Die Exposition (AUC0–24) von Oritavancin in Hautblasenflüssigkeit betrug 20 % der Exposition im Plasma nach einer einmaligen 800 mg Dosis bei gesunden Probanden.
Biotransformation
Im Plasma oder in der Galle von mit Oritavancin behandelten Hunden und Ratten wurden keine Metaboliten nachgewiesen. Außerdem zeigte eine in vitro -Studie an humanen Lebermikrosomen, dass Oritavancin nicht metabolisiert wurde.
Elimination
Beim Menschen wurden keine Massenbilanzstudien durchgeführt. Beim Menschen wurden nach zwei Wochen Sammlung weniger als 1 % bzw. 5 % der Dosis als Ausgangssubstanz im Stuhl und Urin erfasst, was darauf hinweist, dass Oritavancin als unveränderte Substanz langsam ausgeschieden wird.
Bei einer Populations-PK-Analyse von ABSSSI-Patienten, die eine Einmaldosis von 1.200 mg erhalten, liegt die mittlere terminale Eliminations-Halbwertszeit von Oritavancin im Plasma bei 245 Stunden (14,9 % CV). Die mittlere gesamte Kreatinin-Clearance der Population liegt bei schätzungsweise 0,445 l/h (27,2 % CV).
In einer Populations-PK-Analyse wurde ein Zusammenhang zwischen der Körpergröße und der Clearance ermittelt, wonach die Clearance mit zunehmender Körpergröße zunimmt. Eine Dosisanpassung je nach Körpergröße ist jedoch nicht erforderlich.
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Im Rahmen von klinischen Phase-III-Studien mit ABSSSI-Patienten mit normaler Nierenfunktion, Kreatinin-Clearance von > 90 ml/min (n = 213), leicht eingeschränkter Nierenfunktion, Kreatinin-Clearance von 60 – 89 ml/min (n = 59), mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion, Kreatinin-Clearance von 30 – 59 ml/min (n = 22) und schwergradig eingeschränkter Nierenfunktion mit Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min (n = 3) wurde die Pharmakokinetik von Oritavancin anhand der einmaligen intravenösen Infusion bei Patienten mit ABSSSI untersucht. Die pharmakokinetische Analyse der Population ergab, dass die eingeschränkte Nierenfunktion keine klinisch relevante Wirkung auf die Oritavancin-Exposition hatte. Es wurden keine Studien speziell mit dialysepflichtigen Patienten durchgeführt.
Bei Patienten mit leicht oder mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Oritavancin-Dosisanpassung erforderlich. Es wurden keine formalen Studien zur Pharmakokinetik von Oritavancin bei Patienten mit schwergradig eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die pharmakokinetischen Parameter von Oritavancin wurden im Rahmen einer Studie mit Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, n = 20) evaluiert und mit gesunden Studienteilnehmern (n = 20) anhand von Geschlecht, Alter und Körpergewicht verglichen. Es ließen sich keine einschlägigen Veränderungen bei den pharmakokinetischen Parametern von Oritavancin bei Teilnehmern mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion nachweisen.
Bei Patienten mit leicht oder mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Oritavancin-Dosisanpassung erforderlich. Es wurden keine formalen Studien zur Pharmakokinetik von Oritavancin bei Patienten mit schwergradig eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
Auswirkungen aufgrund von Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit Die PK-Analyse der Patientenpopulationen anhand einer Einzeldosis von ABSSSI-Patienten aus Phase-III-Studien ergab keinen klinisch relevanten Effekt von Geschlecht, Alter, Körpergewicht oder ethnischer Zugehörigkeit auf die Oritavancin-Exposition. Daher ist bei diesen Patientengruppen keine Dosisanpassung erforderlich.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Der primäre toxische Effekt einer Verabreichung von Oritavancin an Ratten und Hunde war eine dosisabhängige Akkumulation von eosinophilem granulösem Material in Gewebemakrophagen, einschließlich Hepatozyten, renalen, kortikalen Epithelzellen, Adrenalzellen und Makrophagen des Reticulo-Endothelsystems. Das eosinophile Material trat nicht nach einmaliger Behandlung auf und in vitro wurde die Makrophagenfunktion nicht signifikant beeinflusst bei intrazellulären Konzentrationen, die von einer 1.200 mg-Dosis antizipiert wurden.
Ein mäßiger, dosisabhängiger Anstieg der Leberenzyme (Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase) wurde bei Ratten und Hunden beobachtet und war nach Abbruch der Behandlung reversibel. Biochemische Veränderungen mit Beeinflussung der Nierenfunktion wurden nach einer Behandlungsdauer von zwei Wochen bei Ratten und Hunden beobachtet; dazu gehörten eine Verminderung des urinspezifischen Gewichts und des pH-Wertes sowie leicht erhöhte HarnstoffWerte im Blut sowie sporadische Erhöhungen des Kreatininwertes. Bei Ratten wurde eine extramedulläre Hämatopoese in der Milz beobachtet. Diese histopathologischen Befunde korrelierten mit einer Vergrößerung und einem erhöhten Gewicht der Milz. Die Exposition in Ratten beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) war geringer bis nur etwas höher als die therapeutische Exposition beim Menschen bezogen auf die AUC.
Unmittelbar oder kurz nach der intravenösen Gabe von Oritavancin traten bei Ratten wie auch bei Hunden schwere Histamin assoziierte Reaktionen auf. Diese Reaktionen führten nach Einmalgabe zu Mortalitäten; bei männlichen Ratten in niedrigeren Dosierungen als bei weiblichen Ratten.Bei anderen Tieren wurden diese geschlechtsbezogenen Unterschiede nicht beobachtet. In Studien zur neonatalen Entwicklung an Ratten und Hunden über einen Zeitraum von 30 Tagen wurden die gleichen Effekte wie bei erwachsenen Tieren gesehen, einschließlich der Histaminreaktionen. Bei neonatalen Ratten trat Mortalität bei leicht niedrigeren Dosierungen auf als bei erwachsenen Ratten.
In-vitro und in-vivo Standardtests zum genotoxischen Potenzial ergaben keine klinisch relevanten Ergebnisse. Lebenszeitstudien am Tier zur Evaluierung des karzinogenen Potenzials von Oritavancin wurden nicht durchgeführt.
Die intravenöse Verabreichung von Oritavancin in einer Dosis von bis zu 30 mg/kg hat die Fertilität oder die Reproduktionsleistung von männlichen und weiblichen Ratten nicht beeinflusst. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen weisen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen auf Schwangerschaft, embryo-fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung auf. Es gibt keine Hinweise auf einen transplazentaren Übergang von Oritavancin in trächtigen Ratten. Die Exposition in Ratten beim NOAEL war in etwa ähnlich der therapeutischen Exposition beim Menschen bezogen auf die AUC.
Nach einer einzelnen intravenösen Infusion bei laktierenden Ratten ging radioaktiv markiertes [14C]Oritavancin in die Muttermilch über und wurde von gesäugten Welpen absorbiert.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Mannitol
Phosphorsäure (zur pH-Einstellung)
6.2 inkompatibilitäten
Natriumchlorid-Lösung darf nicht zur Verdünnung verwendet werden, weil sie nicht kompatibel mit Oritavancin ist und eine Ausfällung des Arzneimittels bewirken kann. Aus diesem Grund sollten andere Substanzen, Zusätze bzw. andere in Natriumchlorid-Lösung gemischte Arzneimittel zur intravenösen Anwendung nicht zu Oritavancin-Infusionslösungen hinzugefügt oder gleichzeitig durch den gleichen intravenösen Zugang oder über einen gängigen IV-Port infundiert werden. Außerdem können Arzneimittel mit einem basischen oder neutralen pH-Wert inkompatibel mit Oritavancin sein (siehe Abschnitt 6.6).
6.3 dauer der haltbarkeit
4 Jahre
Nach Rekonstitution
Die rekonstituierte Lösung ist in einem intravenösen Glucose-Infusionsbeutel 50 mg/ml (5 %) unverzüglich weiter zu verdünnen.
Nach Verdünnung
Die verdünnte Lösung ist unverzüglich zu verwenden.
Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel unverzüglich anzuwenden. Wird es nicht unverzüglich angewendet, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Eine Lagerung sollte normalerweise nicht länger als 12 Stunden bei 25°C bzw. 24 Stunden bei 2 – 8°C nach Verdünnung in einem intravenösen Glucose-Infusionsbeutel (5 %) erfolgen, es sei denn, die Rekonstitution und Verdünnung wurden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungendurchgeführt.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
50 ml-Einmal-Durchstechflasche aus Typ 1-Glas, versiegelt mit einem Gummistopfen und einem Aluminiumverschluss mit Schnappdeckel.
In jedem Karton sind 3 einzelne Durchstechflaschen.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Die Zubereitung von Tenkasi sollte unter aseptischen Bedingungen in einer Apotheke erfolgen.
Das Pulver muss für Injektionszwecke mit Wasser rekonstituiert werden, und das daraus hergestellte Konzentrat muss in einem intravenösen Glucose-Infusionsbeutel (5 %) vor Anwendung verdünnt werden. Die rekonstituierte Lösung und die verdünnte Infusionslösung sollten klar und farblos bis blassgelb sein. Parenteral angewendete Arzneimittel sind nach der Rekonstitution visuell auf sichtbare Partikel zu prüfen.
Rekonstitution:
40 ml Wasser für Injektionszwecke (WFI) sind mit einer sterilen Spritze zwecks Rekonstitutionjeder Durchstechflasche hinzuzufügen, bis jede Durchstechflasche eine Lösung von 10 mg/ml enthält.
Um eine unnötige Schaumbildung zu vermeiden, sollte WFI vorsichtig entlang der Flaschenwand eingespritzt werden. Jede Durchstechflasche behutsam schütteln, um eine Schaumbildung zu vermeiden, und um sicherzustellen, dass das gesamte Pulver vollständig in der Lösung rekonstituiert ist.Verdünnung: Drei rekonstituierte Durchstechflaschen sind zur Gabe einer einmaligen intravenösen Anwendung von 1.200 mg erforderlich. Nur intravenöse Glucose-Infusionsbeutel (5 %) (D5W) sind zur Verdünnung zu verwenden. Eine Natriumchlorid-Injektionslösung darf nicht zur Verdünnung verwendet werden (siehe Abschnitt 6.2).
Verdünnung:
120 ml der 1.000 ml eines intravenösen Beutels (D5W) aufziehen und verwerfen. Jeweils 40 ml aus jeder der drei rekonstituierten Durchstechflaschen aufziehen und in den intravenösen Beutel (D5W) spritzen bis zu einem Volumen von 1.000 ml. Dies ergibt eine Konzentration von 1,2 mg/ml Oritavancin. Zur Zubereitung der Lösung sind Beutel aus PP (Polypropylen) oder PVC (Polyvinylchlorid) zu verwenden.Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare
L-1611, Luxembourg
Luxemburg
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/15/989/001
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 19.03.2015
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13.01.2020