Vardegin® 20 mg Filmtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vardegin^® 5 mg Filmtabletten

Vardegin^® 10 mg Filmtabletten

Vardegin^® 20 mg Filmtabletten

1. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE

ZUSAMMENSETZUNG

5 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 5 mg Vardenafil (als Vardenafilhydrochlorid-Trihydrat).

10 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 10 mg Vardenafil (als Vardenafilhydrochlorid-Trihydrat).

20 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 20 mg Vardenafil (als Vardenafilhydrochlorid-Trihydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

5 mg Filmtabletten:

Orangebraune, runde, leicht bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten und einseitiger Prägung „5“, Durchmesser 5,5 mm.

10 mg Filmtabletten:

Orangebraune, ovale, leicht bikonvexe Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe und der Prägung „10“ auf der anderen Seite, Maße 10,5 mm x 5,5 mm. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

20 mg Filmtabletten:

Orangebraune, runde, bikonvexe Filmtablet-ten mit abgeschrägten Kanten, einseitiger Bruchkerbe und der Prägung „20“ auf der anderen Seite, Durchmesser 10 mm. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt wer-den.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der erektilen Dysfunktion bei erwachsenen Männern. Erektile Dysfunk-tion ist die Unfähigkeit, eine für einen be-friedigenden Geschlechtsverkehr ausrei-chende Erektion des Penis zu erreichen oder aufrechtzuerhalten.

Damit Vardegin wirken kann, ist eine sexu-elle Stimulation erforderlich.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Anwendung bei erwachsenen Männern Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg, sie ist bei Bedarf ungefähr 25 bis 60 Minuten vor

dem Geschlechtsverkehr einzunehmen. Ent-sprechend der Wirksamkeit und Verträglich-keit kann die Dosis auf 20 mg erhöht oder auf 5 mg verringert werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 20 mg. Die Einnahme darf nicht häufiger als einmal täglich erfol-gen. Vardegin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Der Wirkungseintritt kann bei gleichzeitiger Einnahme einer fett-reichen Mahlzeit verzögert sein (siehe Ab-schnitt 5.2).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Menschen (≥65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpas-sung erforderlich. Jedoch sollte bei ihnen eine Dosissteigerung bis zu einer Maximal-dosis von 20 mg sorgfältig unter Berück-sichtigung der individuellen Verträglichkeit abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit leichter und mäßig eingeschränkter Le-berfunktion (Child-Pugh A-B) beträgt 5 mg. Entsprechend der Verträglichkeit und Wirk-samkeit kann die Dosis anschließend erhöht werden. Die empfohlene Maximaldosis bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leber-funktion (Child-Pugh B) beträgt 10 mg (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer leichten bis mäßigen Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nie-renfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollte eine Anfangsdosis von 5 mg in Betracht gezogen werden. Entspre-chend der Verträglichkeit und Wirksamkeit kann die Dosis auf 10 mg und dann auf 20 mg erhöht werden.

Kinder und Jugendliche

Vardegin ist nicht für die Anwendung bei Personen unter 18 Jahren angezeigt. Für Vardegin gibt es keine Indikation für die Anwendung bei Kindern.

Anwendung bei Patienten, die andere Arz-neimittel anwenden

Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin oder Clarithromycin sollte die Vardenafil-Dosis 5 mg nicht überschreiten (siehe Ab-schnitt 4.5).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung von Varden-afil und Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (wie Amylnitrit) in jeder Form ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Bei Patienten, die aufgrund einer nicht ar-teriitischen anterioren ischämischen Opti-kusneuropathie (NAION) ihre Sehkraft auf einem Auge verloren haben, ist Vardegin kontraindiziert, unabhängig davon, ob der Sehverlust mit einer vorherigen Einnahme eines Phosphodiesterase-5 (PDE5)-Hemmers in Zusammenhang stand oder nicht (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion dürfen generell nicht von Män-nern angewendet werden, denen von sexuel-len Aktivitäten abzuraten ist (z. B. Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie instabiler Angina pectoris oder schwerer Herzinsuffizienz [New York Heart Associa-tion III oder IV]).

Bei folgenden Untergruppen von Patienten wurde die Sicherheit von Vardenafil nicht untersucht, daher ist die Anwendung kontra-indiziert, bis weitere Daten vorliegen:

• Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz

  (Child-Pugh C),

• im Endstadium einer Nierenfunktions-störung mit Dialysepflicht,

• Patienten mit Hypotonie (Blutdruck

  <90/50 mmHg),

• mit kürzlich erlittenem Schlaganfall oder

  Herzinfarkt (innerhalb der letzten 6 Mo-nate),

• mit instabiler Angina pectoris sowie mit bekannten erblich bedingten degenerati-ven Retinaerkrankungen wie Retinitis pigmentosa.

Bei Männern über 75 Jahre ist die gleichzei-tige Anwendung von Vardenafil mit den starken CYP3A4-Inhibitoren Itraconazol und Ketoconazol (orale Darreichungsform) kontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung von Varden-afil mit HIV Protease-Inhibitoren wie zum Beispiel Ritonavir und Indinavir ist kontra-indiziert, weil sie sehr starke CYP3A4-Inhibitoren sind (siehe Abschnitt 4.5).

Die Begleittherapie von PDE5-Hemmern, inklusive Vardenafil, mit Guanylatcyclase-Stimulatoren wie Riociguat, ist kontraindi-ziert, da es möglicherweise zu einer sympto-matischen Hypotonie kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bevor eine medikamentöse Therapie in Be-tracht gezogen wird, muss die Diagnose ei-ner erektilen Dysfunktion mittels Anamnese und körperlicher Untersuchung gestellt und zugrunde liegende Ursachen ermittelt wer-den.

Vor dem Beginn jeglicher Behandlung einer erektilen Dysfunktion müssen die behan-delnden Ärzte den kardiovaskulären Status ihrer Patienten berücksichtigen, da mit sexu-eller Aktivität ein gewisses kardiales Risiko einhergeht (siehe Abschnitt 4.3). Vardenafil besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, die zu leichten und vorübergehenden Blutdruck-senkungen führen (siehe Abschnitt 5.1). Pa-tienten mit einer Obstruktion der links-ventrikulären Ausstrombahn, zum Beispiel Aortenstenose und idiopathischer hypertro-phischer Subaortenstenose, können emp-findlich gegenüber gefäßerweiternden Sub-stanzen einschließlich PDE5-Inhibitoren re-agieren.

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereig-nisse wie plötzlicher Tod, Tachykardie, My-okardinfarkt, ventrikuläre Tachyarrhythmie, Angina pectoris und zerebrovaskuläre Er-krankungen (einschließlich vorübergehen-der ischämischer Anfälle und zerebraler Blutungen) wurden in zeitlichem Zusam-menhang mit Vardenafil berichtet. Die meis-ten Patienten, bei denen diese Ereignisse be-richtet wurden, hatten bereits bestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren. Es ist je-doch nicht endgültig feststellbar, ob diese Ereignisse in direktem Zusammenhang mit diesen Risikofaktoren, Vardenafil, sexueller Aktivität oder einer Kombination dieser oder anderer Faktoren stehen.

Die Behandlung einer erektilen Dysfunktion mit Arzneimitteln muss dann mit Vorsicht erfolgen, wenn anatomische Missbildungen des Penis (wie Angulation, Fibrose im Be-reich der Corpora cavernosa oder die Peyro-nie-Krankheit) vorliegen, sowie bei Patien-ten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen (wie Sichelzellenanämie, Multiples Myelom, Leukämie).

Es liegen keine Studien zur Unbedenklich-keit und Wirksamkeit von Vardegin Filmtabletten in Kombination mit anderen Behandlungen einer erektilen Dysfunktion vor. Die Anwendung solcher Kombinatio-nen wird daher nicht empfohlen.

Die Verträglichkeit der Maximaldosis von 20 mg kann bei älteren Patienten (≥65 Jahre) geringer sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Gleichzeitige Anwendung von Alpha-Rezep-torenblockern

Die gleichzeitige Anwendung von Alpha-Rezeptorenblockern und Vardenafil kann bei einigen Patienten zu einer unerwünscht starken Blutdrucksenkung führen, da beide Arzneimittel gefäßerweiternd wirken. Eine Begleitbehandlung mit Vardenafil sollte nur begonnen werden, wenn der Patient stabil auf die Alpha-Rezeptorenblocker-Therapie eingestellt ist. Bei den Patienten, die stabil auf Alpha-Rezeptorenblocker-Therapie ein-gestellt sind, sollte Vardenafil mit der nied-rigsten empfohlenen Anfangsdosis von 5 mg Filmtabletten begonnen werden. Vardenafil kann zu jeder Zeit mit Tamsulosin oder mit Alfuzosin angewandt werden. Bei anderen Alpha-Rezeptorenblockern sollte ein zeitli-cher Abstand der Gabe berücksichtigt wer-den, wenn Vardenafil als Begleitbehandlung verordnet wird (siehe Abschnitt 4.5). Bei den Patienten, die schon eine optimierte Do-sis Vardenafil einnehmen, sollte die Alpha-Rezeptorenblocker-Therapie mit der nied-rigsten Dosis begonnen werden. Die schritt-weise Erhöhung der Alpha-Rezeptorenblo-cker-Dosis kann bei Patienten, die Varden-afil einnehmen, mit einer weiteren Blut-drucksenkung einhergehen.

Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Varden-afil mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie zum Beispiel Itraconazol und Ketoconazol (orale Darreichungsform) sollte vermieden werden, da bei Kombination dieser Arznei-mittel sehr hohe Plasmakonzentrationen von Vardenafil erreicht werden (siehe Ab-schnitte 4.5 und 4.3).

Bei gleichzeitiger Anwendung von modera-ten CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin und Clarithromycin kann eine Dosisanpas-sung von Vardenafil notwendig sein (siehe Abschnitte 4.5 und 4.2).

Bei gleichzeitiger Einnahme von Grapefruit oder Grapefruitsaft ist ein Anstieg der Vardenafil-Plasmakonzentrationen zu er-warten. Daher muss diese Kombination ver-mieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkung auf das QTc Intervall

Orale Einmalgaben von 10 mg und 80 mg Vardenafil führten im Mittel zu Verlänge-rungen des QTc Intervalls um 8 msec bzw. 10 msec. Einmalgaben von 10 mg Varden-afil, die gleichzeitig mit 400 mg Gatifloxa-cin, einem Wirkstoff mit vergleichbarer Wirkung auf QT, eingenommen wurden, führten zu einer additiven Wirkung auf QTc von 4 msec im Vergleich zu den Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe. Die klinische Re-levanz dieser QT-Änderungen ist unbekannt (siehe Abschnitt 5.1).

Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt und kann nicht für alle Patienten unter allen Bedingungen verallgemeinert werden, da dies von den individuellen Risi-kofaktoren sowie der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten zu einem gegebenen Zeitpunkt abhängt. Arzneimittel, die das QTc Intervall verlängern können, ein-schließlich Vardenafil, sollten bei Patienten mit relevanten Risikofaktoren, zum Beispiel Hypokaliämie, angeborener QT Verlänge-rung, gleichzeitiger Anwendung von Antiar-rhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III (z. B. Ami-odaron, Sotalol) möglichst vermieden wer-den.

Schwerere arzneimittelinduzierte Hautreak-tionen

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxische epidermale Nekrolyse (TEN), die lebensbe-drohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit der Vardenafil-Be-handlung berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, muss Vardenafil sofort abgesetzt werden und darf von diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder eingenommen werden.

Wirkung auf das Sehvermögen

Sehstörungen, einschließlich zentraler serö-ser Chorioretinopathie (ZSCR), und Fälle von nicht arteriitischer ischämischer Opti-kusneuropathie (NAION) sind in Zusam-menhang mit der Einnahme von Vardenafil und anderen PDE5-Hemmern beobachtet worden. Auswertungen von Beobachtungs-daten weisen auf ein erhöhtes Risiko von akuter NAION bei Männern mit erektiler Dysfunktion nach Einnahme von PDE5-Inhibitoren wie Vardenafil, Tadalafil und Sildenafil hin (siehe Abschnitt 4.8). Da dies alle Patienten, die Vardenafil einnehmen, betreffen könnte, müssen die Patienten dar-über aufgeklärt werden, dass sie im Falle ei-ner plötzlichen Sehstörung Vardegin abset-zen und sofort einen Arzt aufsuchen sollen (siehe Abschnitt 4.3).

Wirkung auf Blutungen

In vitro Studien an menschlichen Throm-bozyten haben Hinweise darauf erbracht, dass Vardenafil keine eigenständigen anti-aggregatorischen Eigenschaften zeigt, aber bei hohen Konzentrationen (oberhalb des therapeutischen Bereichs) die antiaggrega-torische Wirkung des Stickstoffmonoxid-Donators Nitroprussid-Natrium verstärkt. Beim Menschen hat weder die alleinige An-wendung von Vardenafil noch die Kombina-tion mit Acetylsalicylsäure einen Effekt auf die Blutungszeit (siehe Abschnitt 4.5). Es liegen keine Daten über die Unbedenklich-keit der Verabreichung von Vardenafil an

Patienten mit Blutungsstörungen oder akti-ven peptischen Ulzera vor. Daher sollte Vardenafil von diesen Patienten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung an-gewendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Vardenafil

In vitro Studien

Vardenafil wird hauptsächlich in der Leber durch das Cytochrom P450 (CYP) Isoenzym 3A4 mit geringer Beteiligung der CYP3A5- und CYP2C-Isoenzyme metabolisiert. Inhi-bitoren dieser Isoenzyme können daher die Vardenafil-Clearance vermindern.

In vivo Studien

Die gleichzeitige Anwendung des HIV Pro-tease-Hemmstoffs Indinavir (3-mal täglich 800 mg), eines starken CYP3A4-Inhibitors, mit Vardenafil (10 mg Filmtablette) be-wirkte eine 16-fache Steigerung der Varden-afil-AUC und eine 7-fache Steigerung der Vardenafil-C_max. Nach 24 Stunden waren die Vardenafil-Plasmaspiegel wieder auf un-gefähr 4% der maximalen Vardenafil-Plas-maspiegel (C_max) gesunken.

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir (2-mal täglich 600 mg) und Vardenafil 5 mg führte zu einem 13-fachen Anstieg der Vardenafil-Cmax und einer 49-fachen Stei-gerung der Vardenafil-AUC_0-24. Diese Wechselwirkung ist eine Folge der Blockie-rung der hepatischen Metabolisierung von Vardenafil durch Ritonavir, einen hochpo-tenten CYP3A4-Inhibitor, der gleichzeitig CYP2C9 hemmt. Ritonavir verlängert die Halbwertszeit von Vardenafil signifikant auf 25,7 Stunden (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoco-nazol (200 mg), einem starken CYP3A4-Inhibitor mit Vardenafil (5 mg) bewirkte eine 10-fache Steigerung der Vardenafil-AUC und eine 4-fache Steigerung der Vardenafil-C_max (siehe Abschnitt 4.4).

Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht durchgeführt wurden, ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung anderer starker CYP3A4-Inhibitoren (wie Itracona-zol) Vardenafil-Plasmaspiegel in vergleich-barer Höhe bewirken wie unter Anwendung mit Ketoconazol. Die gleichzeitige Anwen-dung von Vardenafil mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie zum Beispiel Itraconazol und Ketoconazol (orale Anwendung) sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Bei Männern über 75 Jahre ist die gleichzeitige Anwendung von Vardenafil mit Itraconazol oder Ketoconazol kontrain-diziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Erythro-mycin (3-mal täglich 500 mg), einem CYP3A4-Inhibitor, und Vardenafil (5 mg) bewirkte eine 4-fache Steigerung der Vardenafil-AUC und eine 3-fache Steige-rung der Vardenafil-C_max. Obwohl eine spe-zifische Interaktionsstudie nicht durchge-führt wurde, ist zu erwarten, dass die gleich-zeitige Anwendung mit Clarithromycin zu vergleichbaren Wirkungen auf Vardenafil-AUC und C_max führen würde. Bei gleichzei-tiger Anwendung mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor wie Erythromycin oder Clarithromycin kann eine Anpassung der Vardenafil-Dosis notwendig sein (siehe Ab-schnitt 4.2 und Abschnitt 4.4). Cimetidin (2-mal täglich 400 mg), ein unspezifischer Cy-tochrom-P450-Inhibitor, zeigte bei gleich-zeitiger Anwendung von Vardenafil (20 mg) bei gesunden Probanden keinen Effekt auf die Vardenafil-AUC und -C_max.

Grapefruitsaft kann als schwacher Hemm-stoff des CYP3A4-Stoffwechsels in der Darmwand eine geringe Steigerung des Vardenafil-Plasmaspiegels bewirken (siehe Abschnitt 4.4).

Die Pharmakokinetik von Vardenafil (20 mg) wurde durch die gleichzeitige An-wendung des H₂-Antagonisten Ranitidin (2-mal täglich 150 mg), Digoxin, Warfarin, Glibenclamid, Alkohol (mittlerer maximaler Blut-Alkohol-Spiegel von 73 mg/dl) oder die Einmalgabe von Antacida (Magnesium-hydroxid/Aluminiumhydroxid) nicht beein-flusst.

Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht für alle Arzneimittel durchgeführt wurden, erbrachte die Analyse pharmakoki-netischer Daten keine Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Vardenafil bei gleichzeitiger Anwendung von folgenden Arzneimitteln: Acetylsalicyl-säure, ACE-Hemmern, Betablockern, schwachen CYP3A4-Inhibitoren, Diuretika und Arzneimitteln zur Behandlung von Dia-betes (Sulfonylharnstoff und Metformin).

Wirkungen von Vardenafil auf andere Arz-neimittel

Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen von Vardenafil mit nicht-spezifischen Phos-phodiesterasehemmern wie Theophyllin oder Dipyridamol vor.

In vivo Studien

In einer Studie an 18 gesunden männlichen Probanden wurde keine Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes von sublingual gegebenem Nitroglycerin (0,4 mg) bei Ein-nahme von Vardenafil (10 mg) in unter-schiedlichen Abständen (1-24 Stunden) vor

der Anwendung von Nitroglycerin beobach-tet. Vardenafil 20 mg Filmtabletten ver-stärkten bei gesunden Probanden mittleren Alters die blutdrucksenkende Wirkung von sublingual gegebenem Nitroglycerin (0,4 mg), wenn dieses 1 Stunde und 4 Stun-den nach Einnahme von Vardenafil ange-wandt wurde. Wenn Nitroglycerin 24 Stun-den nach einer Einmaldosis von 20 mg Vardenafil Filmtabletten verabreicht wurde, war kein Effekt auf den Blutdruck zu be-obachten. Es liegen jedoch keine Informati-onen über eine mögliche Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes von Nitraten und Vardenafil bei Patienten vor, daher ist die gleichzeitige Anwendung kontraindi-ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nicorandil ist ein Wirkstoff, der gleichzeitig als Kaliumkanalöffner und als Nitrat wirkt. Auf Grund der Nitratkomponente besteht die Möglichkeit einer schwerwiegenden Wechselwirkung mit Vardenafil.

Da eine Alpha-Rezeptorenblocker-Mono-therapie zu einer ausgeprägten Blutdruck-senkung, speziell zu orthostatischer Hypoto-nie und Synkope, führen kann, wurden In-teraktionsstudien mit Vardenafil durchge-führt. In zwei Interaktionsstudien mit gesun-den Probanden, bei denen normale Blut-druckwerte vorlagen, wurde nach forcierter Titration auf hohe Dosen des Alpha-Rezep-torenblockers Tamsulosin oder Terazosin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vardenafil von einer signifikanten Anzahl der Probanden über Hypotonie (in einigen Fällen über eine symptomatische Hypoto-nie) berichtet. Bei mit Terazosin behandel-ten Probanden wurde eine Hypotonie häufi-ger bei gleichzeitiger Gabe von Vardenafil und Terazosin beobachtet, als wenn ein Zeit-intervall von 6 Stunden zwischen der Gabe lag.

Auf Basis der Ergebnisse von mit Vardenafil durchgeführten Interaktionsstudien bei Pati-enten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) und stabiler Tamsulosin-, Terazosin- oder Alfuzosin-Therapie ergibt sich:

• Wenn Vardenafil (Filmtabletten) in einer

  Dosierung von 5, 10 oder 20 mg im Rah-men einer stabilen Tamsulosin-Therapie angewandt wurde, trat keine symptoma-tische Blutdrucksenkung auf, obwohl 3/21 mit Tamsulosin behandelten Patien-ten vorübergehend einen systolischen Blutdruck (im Stehen) von kleiner als 85 mmHg aufwiesen.

• Wenn Vardenafil 5 mg (Filmtabletten)

  gleichzeitig mit Terazosin 5 oder 10 mg gegeben wurde, kam es bei einem von 21 Patienten zu einer symptomatischen or-thostatischen Hypotonie. Es wurde keine Hypotonie beobachtet, wenn die Gabe

von Vardenafil 5 mg und Terazosin in ei-nem zeitlichen Abstand von 6 Stunden erfolgte.

• Wenn Vardenafil (Filmtabletten) in einer

  Dosierung von 5 oder 10 mg im Rahmen einer stabilen Alfuzosin-Therapie ange-wendet wurde, trat keine symptomati-sche Blutdrucksenkung gegenüber Pla-cebo auf.

Deshalb sollte eine Begleitbehandlung nur begonnen werden, wenn der Patient stabil auf die Alpha-Rezeptorenblocker-Therapie eingestellt ist. Bei den Patienten, die stabil auf Alpha-Rezeptorenblocker-Therapie ein-gestellt sind, sollte Vardenafil mit der nied-rigsten empfohlenen Anfangsdosis von 5 mg begonnen werden. Vardegin kann zu jeder Zeit mit Tamsulosin oder mit Alfuzo-sin angewandt werden. Bei anderen Alpha-Rezeptorenblockern sollte ein zeitlicher Ab-stand der Gabe berücksichtigt werden, wenn Vardenafil als Begleitbehandlung verordnet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Varden-afil (20 mg Filmtabletten) mit Warfarin (25 mg), das durch CYP2C9 verstoffwech-selt wird, oder Digoxin (0,375 mg) konnten keine signifikanten Wechselwirkungen ge-zeigt werden. Die relative Bioverfügbarkeit von Glibenclamid (3,5 mg) wurde durch die gleichzeitige Anwendung von Vardenafil (20 mg) nicht beeinflusst. In einer gezielten Studie erhielten Hypertoniker Vardenafil (20 mg) zusammen mit verzögert freisetzen-dem Nifedipin (30 mg oder 60 mg). Es zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdruckes in Rückenlage um systolisch

6 mmHg und diastolisch um 5 mmHg, be-gleitet von einem Herzfrequenzanstieg um 4 Schläge/min.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Vardenafil (20 mg Filmtabletten) und Alkohol (mittle-rer maximaler Blut-Alkohol-Spiegel von 73 mg/dl) wurden die Wirkung von Alkohol auf Blutdruck und Herzfrequenz nicht ver-stärkt und die pharmakokinetischen Eigen-schaften von Vardenafil nicht verändert.

Die durch Acetylsalicylsäure (2-mal täglich 81 mg) bewirkte Verlängerung der Blu-tungszeit wurde durch Vardenafil (10 mg) nicht gesteigert.

Riociguat

Präklinische Studien zeigten einen additiven Effekt auf die Senkung des systemischen Blutdrucks, wenn PDE5-Inhibitoren mit Ri-ociguat kombiniert wurden. In klinischen Studien zeigte sich, dass Riociguat den hy-potensiven Effekt von PDE5-Hemmern ver-stärkt. Es gab keinen Hinweis auf einen po-sitiven klinischen Effekt dieser Kombina-tion in der untersuchten Studienpopulation. Die gleichzeitige Verwendung von Rioci-guat mit PDE5-Hemmern, inklusive Vardenafil, ist kontraindiziert (siehe Ab-schnitt 4.3).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Für die Behandlung von Frauen ist Vardegin nicht indiziert. Es gibt keine Studien mit Vardenafil bei Schwangeren. Es liegen keine Fertilitätsdaten vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkun-gen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä-higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Da in klinischen Studien mit Vardenafil über Schwindel und Sehstörungen berichtet wurde, müssen die Patienten darauf achten, wie sie auf die Einnahme von Vardegin rea-gieren, bevor sie Auto fahren oder Maschi-nen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die in klinischen Studien zu Vardenafil Filmtabletten berichteten Nebenwirkungen waren überwiegend vorübergehender und leichter bis mäßiger Natur. Die häufigste, bei ≥10% der Patienten aufgetretene Neben-wirkung ist Kopfschmerzen.

Tabellarische Zusammenfassung der Ne-benwirkungen

Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA Häufigkeitskonvention aufgeführt: sehr häu-fig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gele-gentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen Penisblutung, Hämatospermie und Hämatu-rie wurden bei der Anwendung aller PDE5-Hemmer einschließlich Vardenafil in klini-schen Studien und spontanen Post-Marke-ting-Berichten gemeldet.

Mit der Dosierung von 20 mg Vardenafil Filmtabletten traten bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) häufiger Kopfschmerzen (16,2%

im Vergleich zu 11,8%) und Schwindel (3,7% im Vergleich zu 0,7%) auf als bei jün-geren Patienten (<65 Jahre). Im Allgemei-nen hat sich gezeigt, dass die Inzidenz von Nebenwirkungen (hauptsächlich „Schwin-del") bei Patienten mit bekannter Hypertonie etwas höher ist.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee, D-53175

Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In Studien an gesunden Probanden wurden Einmaldosen bis zu einschließlich 80 mg Vardenafil (Filmtabletten) pro Tag ohne schwerwiegende Nebenwirkungen vertra-gen.

Bei Einnahme von Vardenafil in höherer Dosis und häufiger als empfohlen (2-mal täglich 40 mg Filmtabletten) wurden starke Rückenschmerzen berichtet. Dies war nicht verbunden mit toxischen Wirkungen auf Muskeln und Nervensystem.

In Fällen einer Überdosierung sollten je nach Bedarf die üblichen unterstützenden Maßnahmen eingeleitet werden. Da Varden-afil in hohem Maße an Plasmaproteine ge-bunden ist und nicht wesentlich renal elimi-niert wird, ist durch eine Dialyse keine Be-schleunigung der Clearance zu erwarten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urolo-gika, Mittel bei erektiler Dysfunktion, ATC-Code: G04BE09.

Vardenafil ist eine orale Behandlung zur Verbesserung der erektilen Funktion bei Männern mit erektiler Dysfunktion. Liegt eine sexuelle Stimulation vor, wird die ge-störte Erektionsfähigkeit durch eine Steige-rung des Bluteinstroms in den Penis wieder-hergestellt.

Die Erektion des Penis basiert auf einem ha-emodynamischen Prozess. Während der se-xuellen Stimulation erfolgt die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO), das das En-zym Guanylatcyclase aktiviert, was zu er-höhten Spiegeln an zyklischem Guanosin-monophosphat (cGMP) im Corpus caverno-sum führt. Daraus resultiert eine Relaxation der glatten Muskulatur, wodurch ein gestei-gerter Bluteinstrom in den Penis ermöglicht wird. Der cGMP-Spiegel wird über die Syn-theserate durch Guanylatcyclase und über die Abbaurate durch cGMP-hydrolysierende Phosphodiesterasen (PDEs) geregelt.

Vardenafil ist ein starker und selektiver Hemmstoff der cGMP-spezifischen Phos-phodiesterase Typ 5 (PDE5), der wichtigs-ten PDE im menschlichen Corpus caverno-sum. Vardenafil verstärkt den Effekt des en-dogenen Stickstoffmonoxids im Corpus cavernosum beträchtlich, indem es PDE5 hemmt.

Wenn als Reaktion auf sexuelle Stimulation Stickstoffmonoxid freigesetzt wird, bewirkt die PDE5-Hemmung durch Vardenafil er-

höhte cGMP-Spiegel im Corpus caverno-sum. Daher ist eine sexuelle Stimulation nö-tig, damit Vardenafil den beabsichtigten günstigen therapeutischen Effekt entwickeln kann.

In vitro Studien zeigten, dass Vardenafil stärker auf PDE5 wirkt als auf andere be-kannte Phosphodiesterasen (> 15-fach ge-genüber PDE6, > 130-fach gegenüber PDE1, > 300-fach gegenüber PDE11 und > 1 000-fach gegenüber PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 und PDE10).

Eine Untersuchung mittels Penis-Plethysmographie (RigiScan) zeigte, dass bereits 15 Minuten nach Einnahme von 20 mg Vardenafil bei einigen Patienten für ei-nen Geschlechtsverkehr ausreichende Erek-tionen (60%ige Rigidität an der Peniswur-zel, gemessen mit RigiScan) erreicht wur-den.

Im Allgemeinen trat eine signifikante Wir-kung von Vardenafil im Vergleich zu Pla-cebo innerhalb von 25 Minuten nach Ein-nahme ein.

Vardenafil bewirkt eine leichte und vorüber-gehende Blutdrucksenkung, die in der Mehr-zahl der Fälle keine klinischen relevanten Wirkungen zur Folge hat. Im Vergleich zu Placebo betrug die mittlere maximale systo-lische Blutdrucksenkung in Rückenlage nach Gabe von 20 mg Vardenafil 6,9 mmHg und nach Gabe von 40 mg Vardenafil 4,3 mmHg. Diese Effekte spiegeln die va-sodilatatorischen Wirkungen von PDE5-Inhibitoren wider und werden wahrschein-lich durch erhöhte cGMP-Spiegel in den glatten Gefäßmuskelzellen verursacht. Orale Einmal- sowie Mehrfachgaben von bis zu 40 mg Vardenafil führten bei männlichen Probanden nicht zu klinisch relevanten EKG-Veränderungen.

In einer doppelblinden, randomisierten Crossover-Studie mit 59 gesunden Männern wurde die Wirkung einer Einmalgabe von Vardenafil (10 mg und 80 mg), Sildenafil (50 mg und 400 mg) und Placebo auf das QT Intervall untersucht. Moxifloxacin (400 mg) wurde als aktive Kontrolle einge-setzt. Die Wirkung auf das QT Intervall wurde 1 Stunde nach der Einnahme be-stimmt (mittlere t_max für Vardenafil). Primä-res Ziel dieser Studie war es, einen Effekt ei-ner Einzelgabe von 80 mg Vardenafil auf das QT Intervall von mehr als 10 msec im Vergleich zu Placebo auszuschließen (d. h. das Fehlen eines Effektes zu zeigen); be-stimmt wurde die Änderung des mit der Fri-dericia-Korrekturformel (QTcF=QT/RR1/3) ermittelten Wertes 1 Stunde nach Einnahme im Vergleich zum Ausgangswert. Die Er-gebnisse zeigten 1 Stunde nach Einnahme

von 10 mg bzw. 80 mg Vardenafil im Ver-gleich zu Placebo eine QTc-Verlängerung (Fridericia) um 8 msec (90% KI: 6–9) bzw. 10 msec (90% KI: 8–11) und eine QTci-Ver-längerung um 4 msec (90 % KI: 3–6) bzw. 6 msec (90% KI: 4–7). Zum Zeitpunkt t_max lag ausschließlich der mittlere QTcF-Wert nach Gabe von 80 mg Vardenafil außerhalb der in der Studie definierten Grenzen (im Mittel 10 msec, 90% KI: 8–11). Nach Anwendung der individuellen Korrekturformel lag kein Wert außerhalb der Grenzen.

In einer separaten, nach Markteinführung durchgeführten Studie an 44 gesunden Per-sonen, wurden Einmalgaben von 10 mg Vardenafil oder 50 mg Sildenafil zusammen mit 400 mg Gatifloxacin, einem Präparat mit vergleichbarer Wirkung auf die QT-Zeit, eingenommen. Beide Präparate, Vardenafil und Sildenafil, zeigten einen Anstieg des Fridericia-Effekts auf QTc von 4 msec (Vardenafil) und 5 msec (Sildenafil) im Ver-gleich zu den Wirkungen dieser Präparate alleine. Die klinische Relevanz dieser Ände-rungen der QT-Zeit ist unbekannt.

Weitere Informationen über klinische Stu-dien

Vardenafil wurde in klinischen Studien mehr als 17 000 Männern mit erektiler Dys-funktion (ED) im Alter von 18–89 Jahren, von denen viele multiple Begleiterkrankun-gen aufwiesen, verabreicht. Mehr als 2 500 Patienten wurden 6 Monate oder länger mit Vardenafil behandelt. Von diesen wurden 900 Patienten ein Jahr oder länger therapiert.

Die folgenden Patientengruppen waren ver-treten: Ältere (22%), Patienten mit Blut-hochdruck (35%), mit Diabetes mellitus (29%), mit koronarer Herzkrankheit und an-deren Herz-Kreislauf-Erkrankungen (7%), mit chronischen Lungenerkrankungen (5%), mit Hyperlipidämie (22%), mit Depressio-nen (5%) und mit radikaler Prostatektomie (9%). Die folgenden Gruppen waren unter-repräsentiert: Ältere über 75 Jahre (2,4%) und Patienten mit bestimmten Herz-Kreis-lauf-Erkrankungen (siehe Abschnitt 4.3). Es wurden keine Studien durchgeführt an Pati-enten mit ZNS-Erkrankungen (ausgenom-men Rückenmarkverletzungen), an Patien-ten mit stark eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion, an Patienten nach Becken-operation (ausgenommen nervenerhaltender Prostatektomie) oder Beckentrauma oder nach Bestrahlungstherapie, an Patienten mit einem verminderten sexuellen Bedürfnis oder an Patienten mit anatomischen Missbil-dungen des Penis.

In allen relevanten Studien führte die Be-handlung mit Vardenafil (Filmtabletten) im Vergleich zur Behandlung mit Placebo zu einer Verbesserung der erektilen Funktion.

Bei der kleinen Anzahl von Patienten, die bis zu vier bis fünf Stunden nach der Ein-nahme versuchten, den Geschlechtsverkehr zu vollziehen, war die Erfolgsrate für die Pe-netration und das Aufrechterhalten der Erek-tion im Vergleich zu Placebo durchweg grö-ßer.

In Studien mit festgelegter Dosierung (Filmtabletten) und einer Dauer von 3 Mo-naten in einer breiten Population von Män-nern mit erektiler Dysfunktion berichteten 68% der mit 5 mg behandelten Männer, 76% der mit 10 mg behandelten Männer und 80% der mit 20 mg behandelten Männer über eine erfolgreiche Penetration (SEP 2) vergli-chen mit 49% unter Placebogabe. In dieser breiten Population wurde die Fähigkeit zum Aufrechterhalten der Erektion (SEP 3) mit 53% (5 mg), 63% (10 mg) und 65% (20 mg) im Vergleich zu 29% unter Placebo angege-ben.

Anhand gepoolter Daten der größeren Wirk-samkeitsstudien war der Anteil an Patienten, die nach Anwendung von Vardenafil über eine erfolgreiche Penetration berichteten, wie folgt: Männer mit psychogener erektiler Dysfunktion (77-87%), mit gemischter Äti-ologie der erektilen Dysfunktion (69-83%), mit organisch bedingter erektiler Dysfunk-tion (64-75%), Ältere (52-75%), Männer mit koronarer Herzkrankheit (70-73%), mit Hy-perlipidämie (62-73%), mit chronischen Lungenerkrankungen (74-78%), mit De-pressionen (59-69%) und Patienten, die gleichzeitig mit Antihypertensiva behandelt wurden (62-73%).

In einer klinischen Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus verbesserte Vardenafil bei einer Dosierung von 10 mg und 20 mg die erektile Funktion, die Fähigkeit zu einer für die Vollendung des Geschlechtsaktes ausrei-chend lang anhaltenden Erektion sowie die Penis-Rigidität im Vergleich zu Placebo sig-nifikant. Die Ansprechrate für die Fähigkeit, eine Erektion zu erlangen und aufrechtzuer-halten, betrug bei Patienten nach dreimona-tiger Behandlungsdauer für die 10 mg Vardenafil-Dosis 61% bzw. 49% und für die 20 mg Vardenafil-Dosis 64% bzw. 54%, verglichen mit 36% bzw. 23% unter Pla-cebo.

In einer klinischen Studie mit Patienten nach einer Prostatektomie verbesserte Vardenafil bei einer Dosierung von 10 mg und 20 mg die erektile Funktion, die Fähigkeit zu einer für die Vollendung des Geschlechtsaktes ausreichend lang anhaltenden Erektion so-wie die Penis-Rigidität im Vergleich zu Pla-cebo signifikant. Die Ansprechrate für die Fähigkeit, eine Erektion zu erlangen und aufrechtzuerhalten, betrug bei Patienten nach dreimonatiger Behandlungsdauer für

die 10 mg Vardenafil-Dosis 47% bzw. 37% und für die 20 mg Vardenafil-Dosis 48% bzw. 34%, verglichen mit 22% bzw. 10% unter Placebo.

In einer klinischen Studie mit flexibler Do-sierung bei Patienten mit Rückenmarkver-letzungen verbesserte Vardenafil die erektile Funktion, die Fähigkeit zu einer für die Voll-endung des Geschlechtsaktes ausreichend lang anhaltenden Erektion sowie die Penis-Rigidität im Vergleich zu Placebo signifi-kant. Die Zahl der Patienten, die eine nor-male erektile Funktion (IIEF-Domain-Score ≥26) wieder erlangten, betrug 53% nach Vardenafil-Behandlung, verglichen mit 9% unter Placebo. Die Ansprechrate für die Fä-higkeit, eine Erektion zu erlangen und auf-rechtzuerhalten, betrug bei Patienten nach dreimonatiger Behandlungsdauer 76% bzw. 59% unter Vardenafil, verglichen mit 41% bzw. 22% unter Placebo; diese Ergebnisse waren klinisch und statistisch signifikant (p<0,001).

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Vardenafil wurde in Langzeitstudien bestä-tigt.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behand-lung der erektilen Dysfunktion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bioäquivalenzstudien zeigten, dass Varden-afil 10 mg Schmelztabletten und Vardenafil 10 mg Filmtabletten nicht bioäquivalent sind; daher sollte die Formulierung als Schmelztablette nicht als Äquivalent zu Vardenafil 10 mg Filmtabletten eingesetzt werden.

Resorption

Vardenafil in Vardenafil Filmtabletten wird schnell resorbiert – bei einigen Männern wurden bereits 15 Minuten nach Einnahme maximale Plasmaspiegel beobachtet. In 90% der Fälle werden jedoch nach oraler Gabe im nüchternen Zustand maximale Plasmaspiegel innerhalb von 30 bis 120 Mi-nuten (Mittel: 60 Minuten) erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit be-trägt 15%. Nach oraler Einnahme von Vardenafil nehmen AUC und C_max fast do-sisproportional über den empfohlenen Do-sisbereich (5 bis 20 mg) zu.

Bei Einnahme von Vardenafil Filmtabletten zusammen mit einer sehr fettreichen Mahl-zeit (Fettgehalt: 57%) ist die Resorptionsge-schwindigkeit reduziert, die t_max verlängert

sich im Mittel um 1 Stunde und C_max ist im Mittel um 20% verringert. Die Vardenafil-AUC wird nicht beeinflusst. Im Vergleich zur Nüchterneinnahme bleiben bei Ein-nahme von Vardenafil nach einer Mahlzeit mit 30% Fettgehalt Resorptionsrate und Re-sorptionsausmaß von Vardenafil (t_max, C_max und AUC) unverändert.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Vardenafil im Steady State beträgt 208 l, was auf eine Verteilung in die Gewebe hin-weist.

Vardenafil und sein wichtigster im Blut-kreislauf zirkulierender Metabolit (M1) sind beide stark an Plasmaproteine gebunden (zu rund 95% für Vardenafil oder M1). Die Pro-teinbindung ist sowohl für Vardenafil als auch für M1 unabhängig von der Gesamt-konzentration des Arzneimittels.

Bei gesunden Probanden wurden 90 Minu-ten nach Anwendung von Vardenafil weni-ger als 0,00012% der verabreichten Menge im Sperma gefunden.

Biotransformation

Vardenafil in Filmtabletten wird überwie-gend in der Leber durch das Cytochrom P450 (CYP) Isoenzym 3A4 sowie anteilig durch die CYP3A5- und CYP2C-Isoenzyme metabolisiert.

Der beim Menschen wichtigste zirkulie-rende Metabolit (M1) resultiert aus Deethy-lierung von Vardenafil und unterliegt einer weiteren Metabolisierung mit einer Plasma-halbwertszeit von etwa 4 Stunden. Anteile von M1 finden sich als Glukuronid im Blut-kreislauf. Das Profil der Phosphodiesterase-Selektivität des Metaboliten M1 ist ähnlich dem von Vardenafil und weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 28% derjenigen von Vardenafil beträgt und zu etwa 7% zur Wirksamkeit beiträgt.

Elimination

Die Gesamtkörperclearance von Vardenafil beträgt 56 l/h mit einer daraus resultierenden terminalen Halbwertszeit von etwa 4 bis 5 Stunden. Nach oraler Anwendung wird Vardenafil nach Metabolisierung überwie-gend über die Fäzes (rund 91-95% der ver-abreichten Dosis) und in geringerem Maß renal (rund 2-6% der verabreichten Dosis) ausgeschieden.

Pharmakokinetik bei speziellen Patienten-gruppen

Ältere Patienten

Gesunde ältere Probanden (65 Jahre oder äl-ter) zeigten im Vergleich zu jüngeren Pro-banden (18-45 Jahre) eine herabgesetzte he-

patische Vardenafil-Clearance. Ältere Män-ner zeigten bei der Einnahme von Vardenafil Filmtabletten durchschnittlich eine um 52% höhere AUC und eine um 34% höhere C_max als jüngere Männer (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Probanden mit leichter bis mäßiger Nie-renfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min) war die Pharmakokinetik von Vardenafil vergleichbar mit der Kontroll-gruppe aus Patienten mit normaler Nieren-funktion. Bei Probanden mit schwerer Nie-renfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren verglichen mit Proban-den mit normaler Nierenfunktion die mitt-lere AUC um 21% erhöht und die mittlere C_max um 23% erniedrigt. Zwischen Krea-tinin-Clearance und Vardenafil-Exposition (AUC und C_max) wurde keine statistisch sig-nifikante Korrelation beobachtet (siehe Ab-schnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Vardenafil bei dialysepflichtigen Patienten wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Le-berfunktionsstörung (Child-Pugh A und B) war die Clearance von Vardenafil proportio-nal zum Grad der Leberfunktionsstörung herabgesetzt. Im Vergleich mit gesunden Probanden waren bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) die mittlere AUC und C_max um 17% bzw. 22% erhöht. Bei Patienten mit mäßigen Leber-funktionsstörungen (Child-Pugh B) waren im Vergleich mit gesunden Probanden mitt-lere AUC und C_max um 160% bzw. 133% er-höht (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakoki-netik von Vardenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht (siehe Ab-schnitt 4.3).

Zusätzliche Information

In vitro Daten weisen darauf hin, dass Ef-fekte von Vardenafil auf P-Glycoprotein-Substrate sensitiver als Digoxin nicht ausge-schlossen werden können. Dabigatranetexi-lat ist ein Beispiel für ein hoch-sensitives in-testinales P-Glycoprotein-Substrat.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Poten-zial lassen die präklinischen Daten keine be-sonderen Gefahren für den Menschen erken-nen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon Typ A

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose

Macrogol 4000

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172) Eisen (III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5mg:

2 Jahre

10 mg und 20 mg:

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonde-ren Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (PVC/PVDC//Al-Folie): Packungen zu 2, 4, 8, 12, 20, 24 und 48 Filmtabletten.

Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldo-sen (PVC/PVDC//Al-Folie): Packungen zu 2 x 1, 4 x 1, 8 x 1, 12 x 1, 20 x 1, 24 x 1 und 48 x 1 Filmtablette.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab-fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606-0

Fax: (04721) 606-333

E-Mail: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Vardegin 5 mg Filmtabletten: 97559.00.00 Vardegin 10 mg Filmtabletten:

97560.00.00

Vardegin 20 mg Filmtabletten:

97561.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Mai

Datum der Verlängerung der Zulassung: 12.01.2022

10. STAND DER INFORMATION

März 2026

1. 11. VERKAUSFABGREBZUNG

Verschreibungspflichtig