Venlafaxin TAD® 75 mg Hartkapseln, re-tardiert – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI-MITTELS

Venlafaxin TAD^® 37,5 mg Hartkapseln, re-tardiert

Venlafaxin TAD^® 75 mg Hartkapseln, re-tardiert

Venlafaxin TAD^® 150 mg Hartkapseln, re-tardiert

2. QUALITATIVE UND QUANTITATI-VE ZUSAMMENSETZUNG

Venlafaxin TAD 37,5 mg Hartkapseln, re-tardiert

Jede Hartkapsel, retardiert enthält 37,5 mg Venlafaxin (als 42,43 mg Venlafaxinhydro-chlorid).

Venlafaxin TAD 75 mg Hartkapseln, retar-diert

Jede Hartkapsel, retardiert enthält 75 mg Venlafaxin (als 84,85 mg Venlafaxinhydro-chlorid).

Venlafaxin TAD 150 mg Hartkapseln, re-tardiert

Jede Hartkapsel, retardiert enthält 150 mg Venlafaxin (als 169,70 mg Venlafaxinhyd-rochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung:

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel, retardiert.

Venlafaxin TAD 37,5 mg Hartkapseln, re-tardiert

Undurchsichtige Hartkapseln, retardiert (Kapselunterteil: weiß, Kapseloberteil: bräunlich-rosa), mit weißen bis cremefar-benen Pellets.

Venlafaxin TAD 75 mg Hartkapseln, retar-diert

Undurchsichtige, hell pinkfarbene, Hart-kapseln, retardiert mit weißen bis creme-farbenen Pellets.

Venlafaxin TAD 150 mg Hartkapseln, re-tardiert

Undurchsichtige, bräunlich-orangefarbene, Hartkapseln, retardiert mit weißen bis cremefarbenen Pellets.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• Behandlung von Episoden einer Major Depression.

  • Zur Prävention des Wiederauftretens neuer depressiver Episoden (Rezidivpro-phylaxe).
  • Behandlung der generalisierten Angststö-rung.
  • Behandlung der sozialen Angststörung.
  • Behandlung der Panikstörung, mit oder ohne Agoraphobie.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Episoden einer Major Depression

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt für retardiertes Venlafaxin 75 mg einmal täg-lich. Patienten, die nicht auf die Initialdosis von 75 mg/Tag ansprechen, können aus Dosiserhöhungen bis zu einer maximalen Dosis von 375 mg/Tag Nutzen ziehen. Do-siserhöhungen können in Abständen von 2 Wochen oder länger erfolgen. Falls auf-grund der Symptomschwere klinisch ange-zeigt, können Dosiserhöhungen in häufige-ren, aber nicht geringeren Abständen als 4 Tagen erfolgen.

Aufgrund des Risikos für dosisabhängige Nebenwirkungen sollten Dosiserhöhungen nur nach einer klinischen Beurteilung er-folgen (siehe Abschnitt 4.4). Die niedrigste wirksame Dosis sollte beibehalten werden.

Die Patienten sollten über einen ausrei-chend langen Zeitraum, gewöhnlich über mehrere Monate oder länger, behandelt werden. Die Behandlung sollte in regelmä-ßigen Zeitabständen fallweise neu über-prüft werden. Eine Langzeitbehandlung kann auch bei der Rezidivprophylaxe von Episoden einer Major Depression ange-bracht sein. In den meisten Fällen ist die empfohlene Dosis zur Prävention des Wie-derauftretens neuer Episoden einer Major Depression die Dosis, welche während der aktuellen Episode verwendet wurde.

Nach der Remission sollte die antidepressi-ve medikamentöse Behandlung über min-destens sechs Monate fortgesetzt werden.

Generalisierte Angststörung

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt für retardiertes Venlafaxin 75 mg einmal täg-lich. Patienten, die nicht auf die Initialdosis von 75 mg/Tag ansprechen, können aus Dosiserhöhungen bis zu einer maximalen Dosis von 225 mg/Tag Nutzen ziehen. Do-siserhöhungen können in Abständen von 2 Wochen oder länger erfolgen.

Aufgrund des Risikos für dosisabhängige Nebenwirkungen sollten Dosiserhöhungen nur nach einer klinischen Beurteilung er-folgen (siehe Abschnitt 4.4). Die niedrigste wirksame Dosis sollte beibehalten werden.

Die Patienten sollten über einen ausrei-chend langen Zeitraum, gewöhnlich über mehrere Monate oder länger, behandelt werden. Die Behandlung sollte in regelmä-ßigen Zeitabständen fallweise neu überprüft werden.

Soziale Angststörung

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt für retardiertes Venlafaxin 75 mg einmal täg-lich. Es gibt keine Belege dafür, dass höhe-re Dosen von zusätzlichem Nutzen sind.

Jedoch können bei Patienten, die nicht auf die Initialdosis von 75 mg/Tag ansprechen, Dosiserhöhungen bis zu einer maximalen Dosis von 225 mg/Tag erwogen werden. Dosiserhöhungen können in Abständen von 2 Wochen oder länger erfolgen.

Aufgrund des Risikos für dosisabhängige Nebenwirkungen sollten Dosiserhöhungen nur nach einer klinischen Beurteilung er-folgen (siehe Abschnitt 4.4). Die niedrigste wirksame Dosis sollte beibehalten werden.

Die Patienten sollten über einen ausrei-chend langen Zeitraum, gewöhnlich über mehrere Monate oder länger, behandelt werden. Die Behandlung sollte in regelmä-ßigen Zeitabständen fallweise neu über-prüft werden.

Panikstörung

Es wird empfohlen, eine Dosis von täglich 37,5mg retardiertem Venlafaxin für 7 Tage anzuwenden. Danach sollte die Dosis auf täglich 75mg erhöht werden. Patienten, die nicht auf die Dosis von 75 mg/Tag anspre-chen, können aus Dosiserhöhungen bis zu einer maximalen Dosis von 225mg/Tag Nutzen ziehen. Dosiserhöhungen können in Abständen von 2 Wochen oder länger er-folgen.

Aufgrund des Risikos für dosisabhängige Nebenwirkungen sollten Dosiserhöhungen nur nach einer klinischen Beurteilung er-folgen (siehe Abschnitt 4.4). Die niedrigste wirksame Dosis sollte beibehalten werden.

Die Patienten sollten über einen ausrei-chend langen Zeitraum, gewöhnlich über mehrere Monate oder länger, behandelt werden. Die Behandlung sollte in regelmä-ßigen Zeitabständen fallweise neu überprüft werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wird keine spezifi-sche Dosisanpassung von Venlafaxin allein aufgrund des Alters für erforderlich gehal-ten. Jedoch sollte die Behandlung Älterer mit Vorsicht erfolgen (z.B. wegen einer be-einträchtigten Nierenfunktion, der Mög-lichkeit von Änderungen der Neurotrans-mitter-Sensitivität oder -Affinität, welche während des Alterns auftreten). Es sollte stets die niedrigste wirksame Dosis ver-wendet und die Patienten sorgfältig beo-bachtet werden, wenn eine Dosiserhöhung erforderlich ist.

Kinder und Jugendliche

Venlafaxin wird zur Anwendung bei Kin-dern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Kontrollierte klinische Studien mit Kin-dern und Jugendlichen mit einer Major Depression konnten eine Wirksamkeit nicht demonstrieren und stützen den Ge-brauch von Venlafaxin bei diesen Patienten nicht (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Venlafaxin für andere Indikationen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von un-ter 18 Jahren sind nicht belegt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunkti-on

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionseinschränkung sollte im Allgemeinen eine Dosisreduktion um 50 % in Betracht gezogen werden. Jedoch kann aufgrund der interindividuellen Variabilität der Clearance eine individuelle Dosisan-passung erwünscht sein.

Es liegen limitierte Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung vor. Vorsicht ist ratsam und eine Dosisredukti-on um mehr als 50 % sollte in Betracht werden. Bei der Therapie von Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung sollte der mögliche Nutzen gegen das Risi-ko abgewogen werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk-tion

Obwohl keine Änderung der Dosierung bei Patienten mit einer glomerulären Filtrati-onsrate (GFR) zwischen 30-70 ml/min er-forderlich ist, wird zur Vorsicht geraten. Bei hämodialysepflichtigen Patienten so-wie Patienten mit schwerer Beeinträchti-gung der Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min) sollte die Dosis um 50 % redu-ziert werden. Aufgrund der interindividuel-len Variabilität der Clearance dieser Patien-ten kann eine individuelle Dosisanpassung erwünscht sein.

Absetzsymptome bei Beendigung einer Behandlung mit Venlafaxin

Ein plötzliches Absetzen sollte vermieden werden. Bei Beendigung einer Behandlung mit Venlafaxin sollte die Dosis über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wo-chen schrittweise reduziert werden, um das Risiko von Absetzerscheinungen zu ver-ringern (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Je-doch kann der für die Reduzierung erfor-derliche Zeitraum und das Ausmaß der Dosisreduktion von der Ausgansdosis, der Therapiedauer und dem einzelnen Patien-ten abhängen. Bei einigen Patienten muss der Abbruch möglicherweise sehr allmäh-lich über Monate erfolgen oder länger. Wenn nach Dosisverringerung oder Abset-zen des Arzneimittels stark beeinträchti-gende Absetzerscheinungen auftreten, soll-te erwogen werden, die zuletzt eingenom-mene Dosis erneut einzunehmen, um diese dann nach Anweisung des Arztes in nun-mehr kleineren Schritten zu reduzieren.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Es wird empfohlen, die retardierten Venlafaxin-Kapseln mit einer Mahlzeit täg-lich etwa zur gleichen Zeit einzunehmen. Die Kapseln müssen ganz mit Flüssigkeit geschluckt und dürfen nicht geteilt, zer-drückt, zerkaut oder aufgelöst werden.

Patienten, die mit Venlafaxin-Tabletten be-handelt werden, können auf retardierte Venlafaxin-Kapseln mit der am besten ent-sprechenden Tagesdosis umgestellt werden. Beispielsweise können Venlafaxin-Tabletten 37,5 mg zweimal täglich auf re-tardierte Venlafaxin-Kapseln 75 mg einmal täglich umgestellt werden. Individuelle Do-sisanpassungen können erforderlich sein.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Eine gleichzeitige Behandlung mit irrever-siblen Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOI) ist aufgrund des Risikos eines Se-rotonin-Syndroms mit Symptomen wie Agitation, Tremor und Hyperthermie kont-raindiziert. Die Behandlung mit Venlafaxin darf mindestens 14 Tage nach Beendigung der Behandlung mit einem ir-reversiblen MAOI nicht eingeleitet werden.

Die Anwendung von Venlafaxin muss min-destens 7 Tage vor Beginn einer Therapie mit einem irreversiblen MAOI beendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überdosierung

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keinen Alkohol zu konsumieren, da dies Auswirkungen auf das ZNS hat und zu einer klinischen Verschlechterung psy-chischer Erkrankungen sowie zu möglichen unerwünschten Wechselwirkungen mit Venlafaxin, einschließlich ZNS-dämpfende Wirkungen, führen kann (Abschnitt 4.5). Über eine Überdosierung von Venlafaxin wurde vor allem in Verbindung mit Alko-hol und/oder anderen Arzneimitteln berich-tet, darunter auch Fälle mit tödlichem Aus-gang (Abschnitt 4.9).

Verschreibungen von Venlafaxin sollten in der kleinsten, mit einer guten Patientenfüh-rung zu vereinbarenden Packungsgröße er-folgen, um das Risiko einer Überdosierung zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.9).

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Ver-schlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Sui-zidgedanken, selbstschädigendem Ver-halten und Suizid (Suizid-bezogene Ereig-nisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linde-rung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Be-handlungswochen auftritt, sollten die Pati-enten daher bis zum Eintritt einer Besse-rung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behand-lung ansteigen kann.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Venlafaxin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Sui-zid-bezogene Ereignisse einhergehen. Au-ßerdem können diese Erkrankungen zu-sammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftre-ten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hat-ten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung be-sonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von An-tidepressiva bei Erwachsenen mit psychiat-rischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Sui-zidrisiko, insbesondere zu Beginn der Be-handlung und nach Dosisanpassungen ein-hergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwa-chung hinsichtlich jeder klinischen Ver-schlechterung, des Auftretens von suizida-lem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich me-dizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Kinder und Jugendliche

Venlafaxin TAD sollte nicht zur Anwen-dung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Sui-zidgedanken) sowie Feindseligkeit (vor-wiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen be-obachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit den-noch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hin-blick auf das Auftreten suizidaler Sympto-me sorgfältig zu überwachen. Darüber hin-aus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Ent-wicklung und Verhaltensentwicklung.

Serotonin-Syndrom

Wie bei anderen serotonergen Wirkstoffen kann ein Serotonin-Syndrom, ein potenzi-ell lebensbedrohlicher Zusstand, unter Be-handlung mit Venlafaxin auftreten, insbe-sondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Substanzen, die das serotonerge Neurotransmittersystem beeinflussen kön-nen (einschließlich Triptane, SSRI, SNRI, trizyklische Antidepressiva, Amphetamine, Lithium, Sibutramin, Johanniskraut (Hyper-icum perforatum), Opioide [z. B. Bupren-orphin, Fentanyl und seine Analoga, Tra-madol, Dextromethorphan, Tapendatol, Pethidin, Methadon und Pentazocin]), von medizinischen Wirkstoffen, die den Stoff-wechsel von Serotonin beeinträchtigen (z. B. MAOIs wie Methylenblau), von Se-rotonin-Präkursoren (wie z. B. Tryptophan-Nahrungsergänzungsmittel) oder von An-tipsychotika oder anderen Dopamin-Antagonisten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Die Symptome eines Serotonin-Syndroms können Änderungen des mentalen Status (z.B. Agitation, Halluzination, Koma), au-tonome Instabilität (z.B. Tachykardie, labi-ler Blutdruck, Hyperthermie), neuromus-kuläre Abweichungen (z.B. Hyperreflexie, Inkoordination) und/oder gastrointestinale Symptome (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) einschließen. Das Serotonin-Syndrom in seiner schwersten Form kann dem NMS ähnlich sein, welches Hyperthermie, Muskelrigidität, autonome Instabilität mit möglichen schnellen Fluktuationen der Vitalparameter und Veränderungen des mentalen Status einschließt.

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Venlafaxin und anderen Substanzen, die das serotonerge und/oder dopaminerge Neurotransmitter-System beeinflussen können, medizinisch erforderlich ist, wird zu einer sorgfältigen Überwachung des Patienten geraten, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Dosiserhöhungen.

Die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin und Serotonin-Präkursoren (wie z.B. Tryptophan-Ergänzungsmittel) wird nicht empfohlen.

Engwinkelglaukom

Unter Venlafaxin kann eine Mydriasis auf-treten. Es wird empfohlen, Patienten mit er-höhtem Augeninnendruck oder Patienten mit einem Risiko für ein akutes Engwin-kelglaukom (Winkelblockglaukom) sorg-fältig zu überwachen.

Blutdruck

Über einen dosisabhängigen Blutdruckan-stieg bei Venlafaxin wurde häufig berichtet. Es wurde nach Markteinführung über eini-ge Fälle von stark erhöhtem Blutdruck be-richtet, der eine sofortige Behandlung er-forderte. Alle Patienten sollten sorgfältig auf Bluthockdruck überprüft und ein schon bestehender Bluthochdruck sollte vor Be-handlungsbeginn eingestellt werden. Der Blutdruck sollte nach Behandlungsbeginn und nach Dosiserhöhungen regelmäßig kontrolliert werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten, deren Gesundheitszustand durch eine Erhöhung des Blutdrucks beein-trächtigt werden könnte, z. B. bei solchen mit beeinträchtigter kardialer Funktion.

Herzfrequenz

Erhöhungen der Herzfrequenz können ins-besondere bei höherer Dosierung auftreten. Vorsicht ist geboten bei Patienten, deren Gesundheitszustand durch eine Erhöhung der Herzfrequenz beeinträchtigt werden könnte.

Herzerkrankung und Risiko einer Arrhyth-mie

Venlafaxin wurde nicht bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt oder nicht stabilisierter Herzerkrankung evaluiert. Daher sollte es bei diesen Patien-ten mit Vorsicht angewandt werden.

Seit Markteinführung wurde bei Anwen-dung von Venlafaxin über Fälle von QTc-Verlängerung, Torsade de Pointes (TdP), ventrikuläre Tachykardie und tödlich ver-laufende Herzrhythmusstörungen berichtet - insbesondere bei Überdosierung oder bei Patienten mit erhöhtem Risiko für QTc-Verlängerung/TdP. Das Risiko-Nutzen-Verhältnis sollte abgewogen werden, bevor Venlafaxin Patienten mit einem hohen Ri-siko für schwere Herzrhythmusstörungen oder QTc-Verlängerung verordnet wird.

Krampfanfälle

Unter der Behandlung mit Venlafaxin kön-nen Krampfanfälle auftreten. Wie bei allen Antidepressiva sollte die Behandlung mit Venlafaxin bei Patienten mit Krampfanfäl-len in der Vorgeschichte mit Vorsicht be-gonnen und die betroffenen Patienten sorg-fältig überwacht werden. Die Behandlung sollte bei jedem Patienten beendet werden, bei dem sich Krampfanfälle entwickeln.

Hyponatriämie

Es können Fälle von Hyponatriämie und/oder das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) unter Behand-lung mit Venlafaxin auftreten. Dies wurde meist bei Patienten mit Volumenmangel oder dehydrierten Patienten berichtet. Bei älteren Patienten, bei Diuretika einneh-menden Patienten sowie Patienten mit an-derweitigem Volumenmangel kann das Ri-siko hierfür erhöht sein.

Abnorme Blutungen

Arzneimittel, welche die Serotonin-Aufnahme inhibieren, können zu einer reduzierten Plättchen-Funktion führen. Blutungen, die mit der SSRI oder SNRI Anwendung assoziiert sind reichten von Ekchymosen, Hämatomen, Epistaxis und Petechien bis hin zu gastrointestinalen und lebensbedrohlichen Blutungen. Das Risiko von Blutungen kann bei Patien-ten, die Venlafaxin einnehmen, erhöht sein. Wie bei anderen Serotonin-Aufnahme-Inhibitoren sollte Venlafaxin bei Patienten mit einer Prädisposition für Blutungen, einschließlich auf Antikoagu-lantien und Thrombozyten-Aggregationshemmer eingestellte Patien-ten, vorsichtig angewendet werden.

SSRI/SRNI können das Risiko einer postpartalen Hämorrhagie erhöhen (siehe Abschnitte 4.6 und 4.8).

Serum-Cholesterin

Klinisch relevante Cholesterinspiegeler-höhungen wurden bei 5,3 % der mit Venlafaxin behandelten Patienten und 0,0 % der mit Placebo behandelten Pati-enten beobachtet, die mindestens 3 Mo-nate lang in placebokontrollierten Stu-dien behandelt wurden. Eine Bestim-mung des Cholesterinspiegels sollte bei einer Langzeitbehandlung erwogen wer-den.

Gleichzeitige Gabe von Wirkstoffen zur Gewichtsreduktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Venlafaxin in Kombina-tion mit Wirkstoffen zur Gewichtsreduk-tion, einschließlich Phentermin, sind nicht erwiesen. Eine Kombination von Venlafaxin mit Wirkstoffen zur Ge-wichtsabnahme wird nicht empfohlen. Venlafaxin ist weder als Mono- noch als Kombinationstherapie für die Gewichts-reduktion zugelassen.

Manie/Hypomanie

Eine Manie/Hypomanie kann bei einem kleinen Teil der Patienten mit einer af-fektiven Störung auftreten, die Antide-pressiva einschließlich Venlafaxin erhal-ten haben. Wie bei anderen Antidepres-siva auch, sollte Venlafaxin bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung in ihrer bzw. der familiären Vorgeschichte mit Vorsicht verwendet werden.

Aggression

Aggression kann bei einer geringen An-zahl von Patienten auftreten, die Antide-pressiva einschließlich Venlafaxin erhal-ten haben. Hierüber wurde zu Behand-lungsbeginn, bei Änderungen der Dosis und bei Beendigung der Behandlung be-richtet.

Bei Patienten mit Aggression in der Vor-geschichte sollte Venlafaxin, wie andere Antidepressiva auch, mit Vorsicht ver-wendet werden.

Absetzreaktionen bei Beendigung der Behandlung

Es ist bekannt, dass bei Antidepressiva Abbrucheffekte auftreten und manchmal können diese Effekte langwierig und schwer sein. Selbst-mord/Selbstmordgedanken und Aggres-sion wurden bei Patienten während Än-derungen des Venlafaxin-Dosierungsschemas als auch während des Absetzens der Behandlung beobach-tet. Daher sollten Patienten engmaschig überwacht werden, wenn die Dosis redu-ziert wird oder die Einnahme abgesetzt wird (siehe oben in Abschnitt 4.4 - Selbstmord/Selbstmordgedanken oder klinische Verschlechterung und Aggres-sion). Absetzreaktionen treten bei einer Beendigung der Behandlung häufig auf, besonders wenn die Behandlung plötz-lich abgebrochen wird (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien traten Ne-benwirkungen bei Beendigung der Be-handlung (während und nach der Dosis-reduktion) bei etwa 31 % der Patienten auf, die mit Venlafaxin behandelt wur-den und bei 17 % der Patienten, die Pla-cebo einnahmen.

Das Risiko von Absetzreaktionen kann von mehreren Faktoren abhängen, ein-schließlich Dauer der Behandlung, Dosis und Geschwindigkeit der Dosisredukti-on. Schwindelgefühl, Empfindungsstö-rungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflo-sigkeit und intensiver Träume), Erregt-heit oder Angst, Übelkeit und/oder Erb-rechen, Zittern, Kopfschmerzen, visuelle Beeinträchtigung und Bluthochdruck sind die am häufigsten berichteten Reaktio-nen. Im Allgemeinen sind diese Symp-tome leicht bis mäßig schwer, bei eini-gen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein. Sie treten norma-lerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen der Behandlung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patienten nach unbeab-sichtigtem Auslassen einer Dosis berich-tet. Im Allgemeinen bilden sich diese Symptome von selbst zurück und klingen innerhalb von 2 Wochen ab. Bei einigen Personen können sie länger anhalten (2-3 Monate oder länger). Es wird daher emp-fohlen bei einer Beendigung der Behand-lung mit Venlafaxin die Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Mo-naten schrittweise zu reduzieren, entspre-chend den Bedürfnissen des Patienten (sie-he Abschnitt 4.2). Bei einigen Patienten kann der Abbruch Monate dauern oder län-ger.

Akathisie/psychomotorische Unruhe

Die Anwendung von Venlafaxin wurde mit der Entwicklung von Akathisien in Verbin-dung gebracht, die charakterisiert sind durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Not-wendigkeit sich zu bewegen, oft zusam-men mit einer Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen. Dies trifft am ehesten während der ersten Behandlungswochen auf. Für Patienten, bei denen solche Symp-tome auftreten, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Sexuelle Funktionsstörung

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehem-mer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer SNRI) können Symptome einer sexuellen Funktionsstö-rung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden lang anhaltende sexuelle Funkti-onsstörungen berichtet, bei denen die Symptome trotz der Absetzung von SSRI/SNRI bestehen blieben.

Mundtrockenheit

Über Mundtrockenheit wird bei 10 % der mit Venlafaxin behandelten Patienten be-richtet. Dies kann das Risiko für Karies er-höhen und die Patienten sollten auf die Wichtigkeit einer Dentalhygiene hingewie-sen werden.

Diabetes

Bei Patienten mit Diabetes kann die Be-handlung mit SSRI oder Venlafaxin die glykämische Kontrolle verändern. Eine Anpassung der Insulindosis oder der Dosis von oralen Antidiabetika kann erforderlich sein.

Beeinträchtigung von Urintests

Bei Patienten, die Venlafaxin eingenom-men haben, wurden bei Urin-Immuntests falschpositive Testergebnisse auf Phencyc-lidin (PCP) und Amphetamine berichtet. Grund dafür ist die fehlende Spezifität der Immuntests. Solche falsch-positiven Test-ergebnisse können über mehrere Tage nach Absetzen der Venlafaxin-Therapie erwartet werden. Bestätigende Untersuchungen wie z. B. Gaschromatographie/Massenspektro-metrie differenzieren Venlafaxin gegenüber PCP und Amphetaminen.

Venlafaxin TAD enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-Intoleranz, Glukose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Mangel sollten Venlafaxin TAD nicht ein-nehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI)

Irreversible nicht-selektive MAOI

Venlafaxin darf nicht in Kombination mit irreversiblen nicht-selektiven MAOI an-gewendet werden. Eine Behandlung mit Venlafaxin darf mindestens 14 Tage nach Beendigung einer Behandlung mit einem irreversiblen nicht-selektiven MAOI nicht eingeleitet werden. Die Anwendung von Venlafaxin muss mindestens 7 Tage vor Beginn einer Therapie mit einem irrever-siblen nicht-selektiven MAOI beendet sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Reversibler selektiver MAO-A-Inhibitor (Moclobemid)

Aufgrund des Risikos eines Serotonin-Syndroms wird die Kombination von Venlafaxin mit einem reversiblen und se-lektiven MAOI, z.B. Moclobemid, nicht empfohlen. Nach einer Behandlung mit ei-nem reversiblen MAO-Inhibitor kann vor Beginn einer Behandlung mit Venlafaxin eine Absetzperiode verwendet werden, die kürzer als 14 Tage ist. Es wird empfohlen, Venlafaxin mindestens 7 Tage vor Beginn einer Behandlung mit einem reversiblen MAOI abzusetzen (siehe Abschnitt4.4).

Reversible nicht-selektive MAOI (Linezolid)

Das Antibiotikum Linezolid ist ein schwa-cher reversibler und nicht-selektiver MAOI und sollte Patienten, die mit Venlafaxin behandelt werden, nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere Nebenwirkungen wurden bei Pati-enten berichtet, bei denen ein MAOI kurz vor Beginn der Behandlung mit Venlafaxin bzw. Venlafaxin kurz vor Beginn der Be-handlung mit einem MAOI abgesetzt wur-de. Diese Nebenwirkungen umfassten Tremor, Myoklonus, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Hitzewallungen, Schwindelge-fühl und Fieber mit Merkmalen, die dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnel-ten, Krampfanfälle sowie Todesfälle.

Serotonin-Syndrom

Wie bei anderen serotonergen Wirkstoffen kann unter Behandlung mit Venlafaxin ein Serotonin-Syndrom, ein potenziell lebens-bedrohlicher Zustand, auftreten; insbeson-dere bei gleichzeitiger Einnahme anderer Substanzen, die das serotonerge Neuro-transmittersystem beeinflussen können (einschließlich Triptane, SSRI, SNRI, trizyklische Antidepressiva, Amphetamine, Lithium, Sibutramin, Johanniskraut [Hy-pericum perforatum], Opioide [z. B. Buprenorphin, Fentanyl und seine Ana-loga, Tramadol, Dextromethorphan, Ta-pentadol, Pethidin, Methadon und Pen-tazocin]), von Arzneimitteln, die den Sero-tonin-Stoffwechsel beeinträchtigen (z.B. MAOI wie Methylenblau), von Serotonin-Präkursoren (z.B. als Tryptophan-Nahrungsergänzungsmittel) oder von An-tipsychotika oder anderen Dopaminantago-nisten (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Wenn aus klinischen Gründen eine gleich-zeitige Behandlung mit Venlafaxin und ei-nem SSRI, einem SNRI oder einem Sero-toninrezeptor-Agonisten (Triptan) nötig ist, wird zu einer sorgfältigen Beobachtung des Patienten besonders zu Beginn der Be-handlung und bei Dosiserhöhungen gera-ten. Die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin und Serotonin-Präkursoren (z. B. Tryptophan-Ergänzungsmittel) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

ZNS-aktive Substanzen

Das Risiko der Anwendung von Venlafaxin in Kombination mit anderen ZNS-aktiven Substanzen wurde nicht sys-tematisch evaluiert. Daher ist Vorsicht rat-sam, wenn Venlafaxin in Kombination mit anderen ZNS-aktiven Substanzen einge-nommen wird.

Ethanol

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keinen Alkohol zu konsumieren, da dies Auswirkungen auf das ZNS hat und zu einer klinischen Verschlechterung psy-chischer Erkrankungen sowie zu möglichen unerwünschten Wechselwirkungen mit Venlafaxin, einschließlich ZNS-dämpfende Wirkungen, führen kann.

Substanzen, die das QT-Intervall verlän-gern

Das Risiko einer QTc-Verlängerung und/oder ventrikulären Arrhythmie (z. B. TdP) ist bei der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Substanzen, die das QTc-Intervall verlängern, erhöht. Die gleichzei-tige Einnahme mit solchen Substanzen, sollte daher vermieden werden (siehe Ab-schnitt 4.4).

Dies beinhaltet folgende Arzneimittelklas-sen:

• Klasse-Ia- und -III-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Amiodaron, Sotalol, Dofetilid)
• manche Antipsychotika (z. B. Thiorida-zin)
• manche Makrolide (z. B. Erythromy-cin)
• manche Antihistaminika
• manche Chinolon-Antibiotika (z. B. Moxifloxacin)

Diese Auflistung ist nicht vollständig. Auch die gleichzeitige Einnahme von einzelnen anderen Substanzen, die das QT-Intervall signifikant erhöhen, sollte vermieden wer-den.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Venlafaxin

Ketoconazol (CYP3A4 Inhibitor)

In einer pharmakokinetischen Studie führte die Gabe von Ketoconazol bei CYP2D6-extensiven Metabolisierern (EM) bzw. schwachen Metabolisierern (poor metabo-lizer = PM) zu einer erhöhten AUC von Venlafaxin (70 % bzw. 21 % bei Probanden mit CYP2D6 EM bzw. PM) und von O-Desmethylvenlafaxin (33 % bzw. 23 % bei Probanden mit CYP2D6EM bzw. PM). Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Atazanavir, Clarithromy-cin, Indinavir, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Ketoconazol, Nelfinavir, Ri-tonavir, Saquinavir, Telithromycin) und Venlafaxin kann die Spiegel von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin er-höhen. Daher ist Vorsicht ratsam, wenn die Therapie eines Patienten gleichzeitig Venlafaxin und einen CYP3A4-Inhibitor umfasst.

Wirkung von Venlafaxin auf andere Arz-neimittel

Arzneimittel, die durch Cytochrom P450 Isoenzyme metabolisiert werden

In-vivo-Studien zeigen, dass Venlafaxin ein relativ schwacher Inhibitor von CYP2D6 ist. Venlafaxin hemmt CYP3A4 (Alprazolam und Carbamazepin), CYP1A2 (Koffein) und CYP2C9 (Tolbutamid) oder CYP2C19 (Diazepam) in vivo nicht.

Lithium

Ein Serotonin-Syndrom kann bei gleichzei-tiger Anwendung von Venlafaxin und Li-thium auftreten (siehe Serotonin-Syndrom}.

Diazepam

Venlafaxin hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Diazepam und seinem aktiven Meta-boliten Desmethyldiazepam. Diazepam scheint die pharmakokinetischen Parameter von Venlafaxin oder O-Desmethylvenlafaxin nicht zu beeinflus-sen. Es ist unbekannt, ob eine pharmakoki-netische und/oder pharmakodynamische Interaktion mit anderen Benzodiazepinen besteht.

Imipramin

Venlafaxin beeinflusste die Pharmakokine-tik von Imipramin und 2-OH-Imipramin nicht. Die AUC von 2-OH-Desipramin war dosisabhängig um das 2,5- bis 4,5fache er-höht, wenn 75 mg bis 150 mg Venlafaxin täglich gegeben wurden. Imipramin beein-flusste die Pharmakokinetik von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin nicht. Die klinische Bedeutung dieser In-teraktion ist nicht bekannt. Bei gleichzeiti-ger Gabe von Venlafaxin und Imipramin ist Vorsicht geboten.

Haloperidol

Eine pharmakokinetische Studie mit Hal-operidol zeigte eine Abnahme der oralen Gesamtclearance um 42 %, eine Zunahme der AUC um 70 %, einen Anstieg von Cmax um 88 %, jedoch keine Änderung der Halb-wertszeit für Haloperidol. Dies sollte bei gleichzeitig mit Haloperidol und Venlafaxin behandelten Patienten beachtet werden. Die klinische Bedeutung dieser In-teraktion ist nicht bekannt.

Risperidon

Venlafaxin erhöhte die AUC von Risperi-don um 50 %, veränderte jedoch das phar-makokinetische Gesamtprofil des gesamten aktiven Anteils (Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon) nicht signifikant. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Metoprolol

Die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin und Metoprolol bei gesunden Probanden in einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit beiden Arzneimit-teln führte zu einer Erhöhung der Metopro-lol-Plasmakonzentration um ca. 30 - 40 % bei unveränderter Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten α-Hydroxy-Metoprolol. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für Patienten mit Bluthoch-druck ist nicht bekannt. Metoprolol verän-derte das pharmakokinetische Profil von Venlafaxin und seinem aktiven Metaboli-ten O-Desmethylvenlafaxin nicht. Bei gleichzeitiger Gabe von Venlafaxin und Metoprolol ist Vorsicht geboten.

Indinavir

Eine pharmakokinetische Studie mit Indi-navir zeigte eine Abnahme der AUC um 28 % und eine Abnahme von Cmax um 36 % für Indinavir. Indinavir beeinflusste die Pharma-kokinetik von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin nicht. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht be-kannt.

Orale Kontrazeptiva

Nach Markteinführung wurden ungewollte Schwangerschaften bei Patienten die orale Verhütungsmittel angewendet haben während der Behandlung mit Venlafaxin berichtet. Es gibt keine eindeutigen Beweise, dass diese Schwangerschaften ein Ergebnis der Wechselwirkung mit Venlafaxin waren. Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit hormonellen Kontrazeptiva durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Venlafaxin bei schwange-ren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben Repro-duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Men-schen ist nicht bekannt. Venlafaxin darf bei schwangeren Frauen nur angewendet wer-den, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.

Beobachtungsdaten weisen auf ein erhöh-tes Risiko (weniger als das 2-fache) für ei-ne postpartale Hämorrhagie infolge einer Exposition gegenüber SSRI/SNRI inner-halb des Monats vor der Geburt hin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wie bei anderen Serotonin-Aufnahme-Inhibitoren (SSRI/SNRI) können bei Neu-geborenen Absetzerscheinungen auftreten, wenn Venlafaxin bis zur oder kurz vor der Geburt angewendet wird. Manche Neuge-borene, die Venlafaxin spät im dritten Trimenon exponiert waren, entwickelten Komplikationen, die eine Sondenernäh-rung, eine Unterstützung der Atmung oder einen verlängerten Klinikaufenthalt erfor-derten. Solche Komplikationen können unmittelbar nach der Geburt auftreten.

Daten aus epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von selek-tiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auf-treten einer primären pulmonalen Hyperto-nie bei Neugeborenen (PPHN, auch persis-tierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit SNRI und dem Auftre-ten von PPHN untersucht haben, kann die-ses potentielle Risiko für Venlafaxin nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zu-gehörigen Wirkungsmechanismus (Inhibi-tion der Wiederaufnahme von Serotonin) berücksichtigt.

Folgende Symptome können bei Neugebo-renen beobachtet werden, falls die Mutter SSRI/SNRI in der späten Schwangerschaft angewendet hat: Irritabilität, Zittern, Mus-kelhypotonie, anhaltendes Schreien, Schwierigkeiten beim Saugen und Schla-fen.

Diese Symptome können entweder für se-rotonerge Effekte oder für Expositions-Symptome sprechen. In der Mehrzahl der Fälle werden diese Komplikationen unmit-telbar oder innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt beobachtet.

Stillzeit

Venlafaxin und sein aktiver Metabolit O-Desmethylvenlafaxin gehen in die Mutter-milch über. Nach Markteinführung wurde bei gestillten Kindern von anhaltendem Schreien, Irritabilität und abnormem Schlafrhythmus berichtet. Nach dem Ab-stillen wurde auch von Symptomen berich-tet, die mit denen einer Absetzreaktion von Venlafaxin übereinstimmen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlos-sen werden. Daher sollte die Entscheidung, ob gestillt/abgestillt oder ob die Therapie mit Venlafaxin TAD fortgesetzt/abgesetzt werden soll, unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie mit Venlafaxin TAD für die Mutter getroffen werden.

Fertilität

Eine reduzierte Fruchtbarkeit wurde in ei-ner Studie beobachtet, in der männlichen und weiblichen Ratten O-Desmethyl-Venlafaxin verabreicht wurde. Die Bedeu-tung dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Jedes psychoaktive Arzneimittel kann das Urteilsvermögen, das Denkvermögen und die motorischen Fähigkeiten beeinträchti-gen. Daher sollte ein Patient, der Venlafaxin erhält, vor einer Einschränkung seiner Fä-higkeit, ein Fahrzeug zu führen oder ge-fährliche Maschinen zu bedienen, gewarnt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die als sehr häufig (> 1/10) in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Mundtrockenheit und Schwitzen (einschließlich Nachtschweiß).

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkun-gen

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen, geordnet nach Organklassen und der Häu-figkeit ihres Auftretens mit abnehmender medizinischer Bedeutung innerhalb der je-weiligen Häufigkeitsgruppe, aufgeführt.

Die Häufigkeit ihres Auftretens ist definiert als: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ l/l.000 bis < 1/100), selten (≥ l/l0.000 bis < 1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Da-ten nicht abschätzbar).

* Nebenwirkungen, die nach der Vermarktung auftraten

^a Fallberichte von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten wurden während der Behandlung mit oder kurz nach Beendigung der Behandlung mit Venlafaxin berichtet (siehe auch Abschnitt 4.4).

^b Siehe Abschnitt 4.4

^c In gepoolten klinischen Studien betrug die Häufigkeit von Kopfschmerz 30,3 % unter Venlafaxin verglichen mit 31,3 % unter Pla-cebo.

^d Dieses Ereignis wurde für die therapeutische Klasse der SSRI/SNRI berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Absetzen der Behandlung

Das Absetzen von Venlafaxin führt (insbe-sondere wenn es abrupt geschieht) häufig zu Absetzreaktionen. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließ-lich Schlaflosigkeit und intensiver Träu-me), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern, Schwindel, Kopfschmerzen, Grippe-Syndrom, visuelle Beeinträchtigung und Bluthochdruck sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer und gehen von selbst zurück, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein und/oder länger andauern. Es wird daher geraten, wenn eine Behandlung mit Venlafaxin nicht mehr erforderlich ist, die Dosis schrittweise zu reduzieren. Bei einigen Pa-tienten traten jedoch, wie die Dosis redu-ziert oder die Behandlung abgebrochen wurde schwere Aggressionen und Sui-zidgedanken auf (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Insgesamt ähnelte das Nebenwirkungsprofil von Venlafaxin (in placebokontrollierten klinischen Studien) bei Kindern und Ju-gendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren) dem bei Erwachsenen. Wie bei Erwachse-nen wurden verminderter Appetit, Ge-wichtsabnahme, Blutdruckanstieg und er-höhte Cholesterinwerte beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

In pädiatrischen klinischen Studien wurde die Nebenwirkung Suizidgedanken beo-bachtet. Es wurde vermehrt über Feindse-ligkeit und, speziell bei Major Depression, über Selbstverletzung berichtet.

Insbesondere wurden die folgenden Ne-benwirkungen bei pädiatrischen Patienten beobachtet: Bauchschmerzen, Agitiertheit, Dyspepsie, kleinflächige Hautblutungen, Nasenbluten und Myalgie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu-ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehöri-ge von Gesundheitsberufen sind aufgefor-dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir-kung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi-gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an-zuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Seit Markteinführung wurde über Überdo-sierung von Venlafaxin vor allem in Ver-bindung mit Alkohol und/oder anderen Arzneimitteln berichtet, darunter auch Fäl-le mit tödlichem Ausgang. Die am häufigs-ten bei Überdosierung berichteten Ereig-nisse umfassen Tachykardie, Änderungen des Bewusstseinsgrades (von Schläfrigkeit bis Koma), Mydriasis, Krampfanfälle und Erbrechen. Weitere berichtete Ereignisse schließen elektrokardiographische Verän-derungen (z.B. Verlängerung der QT- und QRS-Strecke, Schenkelblock [siehe Ab-schnitt 5.1]), Kammertachykardie, Bradykardie, Blutdruckabfall, Hypogly-kämie, Schwindel und Todesfälle ein. Bei Erwachsenen können nach Einnahme von etwa 3 Gramm Venlafaxin schwere Vergif-tungssymptome auftreten.

In publizierten retrospektiven Studien wird berichtet, dass eine Überdosierung von Venlafaxin mit einem im Vergleich zu SSRI höheren und im Vergleich zu trizyk-lischen Antidepressiva niedrigeren Risiko für einen tödlichen Ausgang assoziiert sein kann. Epidemiologische Studien zeigten, dass mit Venlafaxin behandelte Patienten eine höhere Belastung mit Suizid-Risikofaktoren aufwiesen als mit SSRI be-handelte Patienten. Inwieweit der Befund des erhöhten Risikos für einen tödlichen Ausgang der Toxizität von Venlafaxin bei Überdosierung bzw. irgendeinem Merkmal der mit Venlafaxin behandelten Patienten beigemessen werden kann, ist unklar.

Empfohlene Therapie

Eine schwere Vergiftung kann eine kom-plexe Notfallbehandlung und Überwa-chung erfordern. Daher wird bei Verdacht auf eine Überdosierung mit Venlafaxin empfohlen, umgehend Kontakt mit z. B. den regionalen Giftnotrufzentralen, Giftin-formationszentren oder einem Spezialisten für Vergiftungen aufzunehmen.

Empfohlen werden die allgemein üblichen unterstützenden und symptomatischen Maßnahmen; Herzrhythmus und Vitalpa-rameter sind zu überwachen. Wenn die Ge-fahr einer Aspiration besteht, wird das Herbeiführen von Erbrechen nicht empfoh-len. Eine Magenspülung kann angezeigt sein, wenn sie frühzeitig erfolgt, oder bei Patienten mit Intoxikationserscheinungen. Auch durch Anwendung von Aktivkohle kann die Resorption des Wirkstoffs be-grenzt werden. Forcierte Diurese, Dialyse, Hämoperfusion und Blutaustauschtransfu-sion sind wahrscheinlich ohne Nutzen. Spezifische Gegenmittel für Venlafaxin sind nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoa-naleptika, andere Antidepressiva

ATC-Code: N06AX16

Wirkmechanismus

Für den antidepressiven Wirkmechanismus von Venlafaxin beim Menschen wird ange-nommen, dass er mit einer Erhöhung der Neurotransmitteraktivität im Zentralner-vensystem assoziiert ist. Präklinische Stu-dien zeigten, dass Venlafaxin und sein ak-tiver Metabolit O-Desmethylvenlafaxin (ODV) Inhibitoren der neuronalen Seroto-nin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme sind. Venlafaxin inhibiert außerdem die Dopamin-Wiederaufnahme schwach. Venlafaxin und sein aktiver Metabolit re-duzieren die ß-adrenerge Ansprechbarkeit bei Einzelgabe (Einzeldosis) und bei chro-nischer Gabe. Venlafaxin und ODV sind sich in Bezug auf ihre Gesamtwirkung auf die Neurotransmitter-Wiederaufnahme und die Rezeptorbindung sehr ähnlich.

Venlafaxin zeigt im Nagerhirn praktisch keine Affinität zu muskarinischen, H1-histaminergen oder α1-adrenergen Rezepto-ren in vitro. Eine pharmakologische Akti-vität an diesen Rezeptoren kann mit ver-schiedenen mit anderen Antidepressiva be-obachteten Nebenwirkungen, z.B. anticho-linergen, sedierenden und kardiovaskulä-ren Nebenwirkungen, in Verbindung ge-bracht werden.

Venlafaxin weist keine inhibitorische Ak-tivität für Monoaminoxidase (MAOI) auf.

In-vitro-Studien zeigten, dass Venlafaxin praktisch keine Affinität zu Opiat- oder Benzodiazepin-sensitiven Rezeptoren auf-weist.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Episoden einer Major Depression

Die Wirksamkeit von schnell freisetzendem Venlafaxin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression wurde in fünf ran-domisierten, doppelblinden placebokontrol-lierten Kurzzeitstudien von vier bis sechs Wochen Dauer mit Dosen bis zu 375 mg/Tag nachgewiesen. Die Wirksamkeit von retardiertem Venlafaxin zur Behand-lung von Episoden einer Major Depression wurde in zwei placebokontrollierten, Kurz-zeitstudien von acht bzw. zwölf Wochen Dauer und einem Dosisbereich von 75 bis 225 mg/Tag nachgewiesen.

In einer länger dauernden Studie erhielten erwachsene ambulante Patienten, welche in einer achtwöchigen offenen Studie auf re-tardiertes Venlafaxin (75, 150 oder 225 mg) angesprochen hatten, randomisiert die glei-che Dosis an retardiertem Venlafaxin oder Placebo und wurden über bis zu 26 Wochen hinweg auf ein Rezidiv beobachtet.

In einer zweiten Langzeitstudie wurde die Wirksamkeit von Venlafaxin zur Präventi-on rezidivierender depressiver Episoden über einen Zeitraum von 12 Monaten in ei-ner placebokontrollierten doppelblinden klinischen Studie mit erwachsenen ambu-lanten Patienten mit rezidivierenden Episo-den einer Major Depression, die in der vo-rigen depressiven Episode auf eine Behand-lung mit Venlafaxin (100 bis 200 mg/Tag, in zwei Teildosen am Tag) angesprochen hatten, nachgewiesen.

Generalisierte Angststörung

Die Wirksamkeit von retardiertem Venlafaxin zur Behandlung der generali-sierten Angststörung wurde in zwei 8-wöchigen placebokontrollierten Studien mit fixer Dosierung (75 bis 225mg/Tag), einer 6-monatigen placebokontrollierten Studie mit fixer Dosierung (75 bis 225mg/Tag) und einer 6-monatigen placebokontrollier-ten Studie mit flexibler Dosierung (37,5, 75 und 150mg/Tag) an erwachsenen ambulan-ten Patienten nachgewiesen.

Während Belege für eine Überlegenheit ge-genüber Placebo auch für die Dosis von 37,5 mg/Tag vorlagen, war diese Dosis nicht so konsistent wirksam wie die höhe-ren Dosierungen.

Soziale Angststörung

Die Wirksamkeit von retardiertem Venlafaxin zur Behandlung der Sozialen Angststörung wurde in vier doppelblinden, zwölfwöchigen, multizentrischen, placebo-kontrollierten Studien im Parallelgruppen-Vergleich mit flexibler Dosierung und einer doppelblinden, sechsmonatigen, placebo-kontrollierten Studie im Parallelgruppen-Vergleich mit fixer/flexibler Dosierung mit erwachsenen ambulanten Patienten nach-gewiesen. Die Patienten erhielten Dosen im Bereich von 75 bis 225 mg/Tag. Es gab keine Belege für eine höhere Wirksamkeit in der Gruppe mit 150 bis 225 mg/Tag, verglichen mit der Gruppe mit 75 mg/Tag in der sechsmonatigen Studie.

Panikstörung

Die Wirksamkeit von retardiertem Venlafaxin zur Behandlung der Panikstö-rung wurde in zwei doppelblinden, 12-wöchigen, multizentrischen, placebokon-trollierten Studien mit erwachsenen ambu-lanten Patienten mit Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie nachgewiesen. Die Initi-aldosis in Studien bei Panikstörung betrug 37,5mg/Tag über 7 Tage. Die Patienten er-hielten dann fixe Dosierungen von 75 oder 150mg/Tag in der einen Studie und 75 oder 225 mg/Tag in der anderen Studie.

Außerdem wurde die Wirksamkeit nach-gewiesen in einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Langzeitstudie im Parallel-gruppenvergleich zur Langzeitsicherheit, Wirksamkeit und Rezidivprophylaxe mit erwachsenen ambulanten Patienten, welche auf eine offene Behandlung angesprochen hatten. Die Patienten erhielten weiterhin die gleiche Dosis retardierten Venlafaxins, die sie am Ende der offenen Phase eingenom-men hatten (75, 150 oder 225 mg).

Kardiale Elektrophysiologie

In einer umfangreichen QTc-Studie an ge-sunden Probanden mit einer supratherapeu-tischen Dosis von 450 mg/Tag (gegeben als zweimal 225 mg pro Tag), verlängerte Venlafaxin das QT Intervall nicht in kli-nisch relevantem Ausmaß. Postmarketing-Fälle von QTc-Verlängerung / TdP und ventrikulären Arrhythmien wurden jedoch berichtet, insbesondere bei Überdosierung oder bei Patienten mit anderen Risikofakto-ren für eine QTc-Verlängerung / TdP (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 4.9).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Venlafaxin unterliegt einer erheblichen Metabolisierung, primär zum aktiven Me-taboliten O-Desmethylvenlafaxin (ODV). Die durchschnittlichen Plasmahalbwertszei-ten mit Standardabweichung betragen 5 ± 2 Stunden bei Venlafaxin bzw. 11 ± 2 Stun-den bei ODV. Die Steady-State-Konzentrationen von Venlafaxin und ODV werden innerhalb von 3 Tagen nach oraler Mehrfachgabe erreicht. Venlafaxin und ODV zeigen eine lineare Kinetik im Do-sisbereich von 75 mg und 450 mg/Tag.

Resorption

Mindestens 92 % des Venlafaxins wird nach Gabe oraler Einzelgaben von schnell freisetzendem Venlafaxin resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt aufgrund des präsystemischen Metabolismus bei 40 % bis 45 %. Nach Gabe von schnell frei-setzendem Venlafaxin treten die Plasma-spitzenkonzentrationen von Venlafaxin und ODV innerhalb von 2 bzw. 3 Stunden auf. Nach Gabe von Venlafaxin-Retardkapseln werden die Plasmaspitzen-konzentrationen von Venlafaxin und ODV innerhalb von 5,5 bzw. 9 Stunden erreicht. Werden gleiche Venlafaxin-Dosen entwe-der als schnell freisetzende Tablette oder als Retardkapsel angewendet, sorgt retar-diertes Venlafaxin für eine geringere Ge-schwindigkeit, aber das gleiche Ausmaß der Resorption wie die schnell freisetzende Tablette. Nahrung beeinflusst die Biover-fügbarkeit von Venlafaxin oder ODV nicht.

Verteilung

Venlafaxin und ODV werden in therapeu-tischen Konzentrationen minimal an menschliche Plasmaproteine gebunden (zu 27 % bzw. 30 %). Das Verteilungsvolumen von Venlafaxin beträgt im Steady State 4,4 ± l ,6 l/kg nach intravenöser Gabe.

Biotransformation

Venlafaxin wird in der Leber extensiv me-tabolisiert. In-vitro- und in-vivo-Studien deuten daraufhin, dass Venlafaxin zu sei-nem aktiven Hauptmetaboliten ODV durch CYP2D6 verstoffwechselt wird. In-vitro- und in-vivo-Studien deuten daraufhin, dass Venlafaxin durch CYP3A4 zu einem weni-ger aktiven Nebenmetaboliten, N-Desmethylvenlafaxin, verstoffwechselt wird. In-vitro- und in-vivo-Studien zeigen, dass Venlafaxin selbst ein schwacher Inhi-bitor des CYP2D6 ist. Venlafaxin inhibierte CYP, A2, CYP2C9 und CYP3A4 nicht.

Elimination

Venlafaxin und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschie-den. Etwa 87 % einer Venlafaxindosis werden innerhalb von 48 Stunden im Urin entweder als unverändertes Venlafaxin (5 %), als unkonjugiertes ODV (29 %), als konjugiertes ODV (26 %) oder als weitere inaktive Nebenmetaboliten (27 %) ausge-schieden. Die durchschnittliche Plasma-Clearance (+-Standardabweichung) von Venlafaxin bzw. ODV im steady-state ist 1,3 ± 0,6 l/h/kg bzw. 0,4 ± 0,2 l/h/kg.

Besondere Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Alter und Geschlecht haben keine signifi-kanten Auswirkungen auf die pharmakoki-netischen Eigenschaften von Venlafaxin und ODV.

Extensive/Schwache CYP2D6-Metabolisierer

Die Venlafaxin-Plasmakonzentrationen sind bei schwachen CYP2D6-Metabolisierern höher als bei extensiven Metabolisierern. Da die Gesamtexposition (AUC) von Venlafaxin und ODV bei schwachen und extensiven Metabolisierern ähnlich ist, besteht keine Notwendigkeit für unterschiedliche Venlafaxin-Dosierungsschemata bei diesen beiden Gruppen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Probanden mit Child-Pugh A (leichte Leberfunktionsstörung) und Child-Pugh B (mäßige Leberfunktionsstörung) waren die Halbwertszeiten von Venlafaxin und ODV im Vergleich zu normalen Patienten ver-längert. Die orale Clearance sowohl von Venlafaxin als auch von ODV war vermin-dert. Es wurde eine große interindividuelle Variabilität beobachtet. Es liegen limitierte Daten für Patienten mit schwerer Leber-funktionsstörung vor (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Dialyse-Patienten war die Elimina-tionshalbwertszeit von Venlafaxin im Ver-gleich zu normalen Probanden um etwa 180 % verlängert und die Clearance um etwa 57 % vermindert, während die ODV-Eliminationshalbwertszeit um etwa 142 % verlängert und die Clearance um etwa 56 % vermindert war. Eine Dosisanpassung ist erforderlich bei Patienten mit schwerer Be-einträchtigung der Nierenfunktion und bei dialysepflichtigen Patienten (siehe Ab-schnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien mit Venlafaxin an Ratten und Mäusen wurden keine kanzerogenen Wir-kungen beobachtet. Venlafaxin erwies sich in verschiedenen in-vitro- und in-vivo-Tests als nicht mutagen.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduk-tionstoxizität zeigten bei Ratten ein ver-mindertes Körpergewicht der Jungtiere, ei-nen Anstieg der Fehlgeburten und einen Anstieg der Todesfälle bei Jungtieren wäh-rend der ersten 5 Tage des Säugens. Die Ursache für diese Todesfälle ist nicht be-kannt. Diese Effekte traten bei 30 mg/kg/Tag auf, dem 4fachen einer tägli-chen Venlafaxin-Dosis von 375 mg beim Menschen (auf Basis mg/kg). Die no-effect-Dos\s für diese Ergebnisse betrug das l ,3fache der menschlichen Dosis. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Eine reduzierte Fruchtbarkeit wurde in ei-ner Studie beobachtet, in der männliche und weibliche Ratten ODV exponiert wurden. Diese Exposition entsprach etwa dem Ein- bis Zweifachen einer Venlafaxindosis von 375 mg/Tag beim Menschen. Die Bedeu-tung dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Talkum

Dibutyldecandioat

Povidon K 30

Hyprolose

Ethylcellulose

Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose, Maisstär-ke)

Venlafaxin TAD 37,5 mg

Kapselhülle:

Kapselunterteil:

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Kapseloberteil:

Eisen(III)-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Venlafaxin TAD 75 und 150 mg

Kapselhülle:

Kapselunterteil / Kapseloberteil:

Eisen(III)-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (Alu/PVC/PVdC-Folie) mit 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98 und 100 Hart-kapseln, retardiert in einem Umkarton.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: 04721/ 606-0

Fax: 04721/ 606-333

E-Mail: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMERN

71258.00.00

71259.00.00

71260.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 14. Mai 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulas-sung: 06. Dezember 2011

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2025

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig