WAYRILZ 400 mg Filmtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

WAYRILZ 400 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 400 mg Rilzabrutinib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 0,8 mg Gelborange S (E 110).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Orangefarbene, kapselförmige Tablette von 16,6 × 8,1 mm Größe mit der Prägung „P“ auf der einen und „400“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

WAYRILZ wird angewendet zur Behandlung der Immunthrombozytopenie (ITP) bei erwachsenen Patienten, die gegenüber anderen Behandlungen refraktär sind (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Krankheiten verfügt.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Rilzabrutinib beträgt 400 mg zweimal täglich.

Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren und magensäureneutralisierenden Wirkstoffen

Die empfohlene Anwendung zusammen mit Inhibitoren oder Induktoren des Cytochrom-P450-Enzyms 3A (CYP3A) und magensäureneutralisierenden Arzneimitteln ist in Tabelle 1 aufgeführt (siehe Abschnitt 4.5).

Tabelle 1: Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren und magensäureneutralisierenden Arzneimitteln

Versäumte Dosis

Wenn eine Dosis von Rilzabrutinib versäumt wurde, sollten die Patienten die versäumte Dosis am selben Tag so bald wie möglich einnehmen und am nächsten Tag mit dem normalen Schema fortfahren. Zwischen der Einnahme der versäumten und der nächsten geplanten Dosis müssen mehr als 2 Stunden liegen. Es darf nicht die doppelte Menge eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

Absetzen

Die Behandlung mit Rilzabrutinib sollte nach 12-wöchiger Therapie abgebrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl nicht auf ein Niveau ansteigt, das ausreicht, um klinisch bedeutsame Blutungen zu vermeiden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Personen

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Rilzabrutinib wurde in klinischen Studien bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Rilzabrutinib wurde in klinischen Studien bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung sollte Rilzabrutinib nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rilzabrutinib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren mit ITP sind nicht erwiesen. Die derzeit verfügbaren Daten zu Jugendlichen ab 12 Jahren sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Art der Anwendung

Rilzabrutinib ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Tabletten sollten jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Einnahme kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten, bei denen gastrointestinale Symptome auftreten, kann die Einnahme von Rilzabrutinib zusammen mit einer Mahlzeit die Verträglichkeit verbessern. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen mit Wasser zu schlucken. Die Tabletten dürfen nicht geteilt, zerkleinert oder zerkaut werden, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis korrekt verabreicht wird.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Schwerwiegende Infektionen

Schwerwiegende Infektionen (einschließlich bakterieller, viraler oder Pilzinfektionen) wurden während klinischer Studien bei erwachsenen Patienten mit ITP berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Rilzabrutinib eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung überprüft werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung sollte Rilzabrutinib nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Bilirubin- und Transaminasenwerte müssen vor Beginn, sowie, falls klinisch indiziert, im Verlauf der Behandlung mit Rilzabrutinib erhoben werden. Bei Patienten, die nach Rilzabrutinib auffällige Leberwerte zeigen, nach klinischem Ermessen die Leberwerte weiter überwachen sowie auf klinische Anzeichen und Symptome achten.

QT-Verkürzung

In den klinischen Studien mit ITP-Patienten traten keine klinisch relevanten Veränderungen des QTc-Intervalls auf. In einer umfassenden QT-Studie führte Rilzabrutinib zu einer Verkürzung des QTc-Intervalls (siehe Abschnitt 5.1). Obwohl der zugrunde liegende Mechanismus und die Sicherheitsrelevanz dieses Befundes nicht bekannt ist, sollten Ärzte bei der Verschreibung von Rilzabrutinib an Patienten mit einem Risiko für eine weitere Verkürzung ihres QTc-Intervalls (z. B. kongenitales Short-QT-Syndrom oder Patienten mit einem solchen Syndrom in der Familienanamnese) mit Vorsicht handeln.

Sonstige Bestandteile

Gelborange S

Dieses Arzneimittel enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E 110), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Rilzabrutinib wird hauptsächlich von CYP3A abgebaut.

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentrationen von Rilzabrutinib erhöhen können

Die gleichzeitige Anwendung von Rilzabrutinib und einem mäßig starken oder starken CYP3A-Inhibitor führt zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Rilzabrutinib. Erhöhte Rilzabrutinib-Konzentrationen können das Risiko für Rilzabrutinib-bedingte Nebenwirkungen erhöhen.

CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Ritonavir) bei gesunden Probanden erhöhte die C_max von Rilzabrutinib um ungefähr das 5-Fache und die AUC um das 8-Fache.

Die gleichzeitige Anwendung von mäßig starken oder starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Clarithromycin, Itraconazol, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil, Diltiazem) und Rilzabrutinib ist zu vermeiden. Bei kurzfristiger Anwendung dieser Inhibitoren (z. B. als Antiinfektiva für sieben Tage oder weniger) ist die Anwendung von Rilzabrutinib zu unterbrechen (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Rilzabrutinib und Grapefruit, Sternfrucht sowie Bitterorangen oder Produkten, die diese Früchte enthalten, ist zu vermeiden, da diese mäßig starke oder starke CYP3A-Inhibitoren sind.

P-Glykoprotein(P-gp)-Inhibitoren

Nach der gleichzeitigen Anwendung von Rilzabrutinib und einem starken P-gp-Inhibitor (Chinidin) wurde ein geringer Anstieg der Exposition gegenüber Rilzabrutinib um 12,7 % (AUC) gegenüber Rilzabrutinib allein beobachtet, was als klinisch nicht bedeutsam angesehen wird.

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentrationen von Rilzabrutinib senken können

Die gleichzeitige Anwendung von Rilzabrutinib und mäßig starken oder starken CYP3A-Induktoren führt zu einer Senkung der Plasmakonzentrationen von Rilzabrutinib. Die gleichzeitige Anwendung mit einem PPI führt zu einer Senkung der Plasmakonzentrationen von Rilzabrutinib. Erniedrigte Plasmakonzentrationen von Rilzabrutinib können die Wirksamkeit von Rilzabrutinib verringern.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A-Induktor (Rifampicin) bei gesunden Probanden senkte die C_max und die AUC von Rilzabrutinib um ungefähr 80 %.

Die gleichzeitige Anwendung von Rilzabrutinib und mäßig starken oder starken CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin) ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Magensäureneutralisierende Arzneimittel

Die Löslichkeit von Rilzabrutinib nimmt mit steigendem pH-Wert ab. Die gleichzeitige Anwendung mit einem PPI (Esomeprazol) senkte die AUC von Rilzabrutinib bei gesunden Probanden um 51 %. Die gleichzeitige Anwendung von Rilzabrutinib mit einem H2-Rezeptorantagonisten (H2RA) (Famotidin) reduzierte die AUC von Rilzabrutinib um ungefähr 36 %. Wenn Rilzabrutinib mindestens 2 Stunden vor Famotidin verabreicht wurde, war keine signifikante Veränderung der Exposition gegenüber Rilzabrutinib zu beobachten.

Die gleichzeitige Anwendung von Rilzabrutinib und PPI ist zu vermeiden. Wenn die Behandlung mit einem magensäureneutralisierenden Arzneimittel erforderlich ist, sollte ein H2RA in Erwägung gezogen werden. Rilzabrutinib sollte mindestens 2 Stunden vor der Einnahme eines H2RA verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Wirkung eines Anstiegs des pH-Wertes des Magens durch Antazida auf die Pharmakokinetik von Rilzabrutinib wurde nicht untersucht und könnte mit der von Famotidin (H2RA) vergleichbar sein. Daher wird empfohlen, Rilzabrutinib mindestens 2 Stunden vor der Einnahme des Antazidums einzunehmen.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Rilzabrutinib verändert werden können

CYP3A-Substrate

Rilzabrutinib ist in vitro sowohl ein Inhibitor als auch ein Induktor des CYP3A4-Enzyms. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 400 mg Rilzabrutinib mit einem CYP3A-Substrat (Midazolam) erhöhte die Exposition gegenüber dem Substrat bei gesunden Probanden um das 1,7-Fache. Wenn Midazolam 2 Stunden nach der Gabe von Rilzabrutinib verabreicht wurde, war die Exposition gegenüber Midazolam um ungefähr das 2,2-Fache erhöht. Die Wirkung eines Mehrfachdosis-Schemas mit Rilzabrutinib auf die CYP3A4-Aktivität wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rilzabrutinib und CYP3A-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Ciclosporin) ist Vorsicht geboten.

Substrate der Transporter

Rilzabrutinib hat in vitro das Potenzial gezeigt, die P-gp-, BCRP- und OATP1B3-Transporter zu hemmen. Es besteht ein mögliches Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen, daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Rilzabrutinib mit P-gp-, BCRP- oder OATP1B3-empfindlichen Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin, Ciclosporin, Tacrolimus) Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Hormonelle Kontrazeptiva

Die Wirkung von Rilzabrutinib auf die Plasmakonzentrationen hormoneller Kontrazeptiva ist nicht bekannt. Daher sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach Absetzen von Rilzabrutinib eine alternative nicht-hormonelle oder zusätzliche hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Rilzabrutinib und für 1 Monat nach Beendigung der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.5 hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen mit hormonellen Kontrazeptiva). Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung überprüft werden.

Schwangerschaft

Rilzabrutinib sollte während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung verwenden, nicht angewendet werden. Aufgrund der verfügbaren Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien kann ein Risiko für den Fetus bestehen (siehe Abschnitt 5.3). Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Rilzabrutinib bei schwangeren Frauen vor.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Vorkommen von Rilzabrutinib oder seiner Metaboliten in der Muttermilch, zur Wirkung auf die Milchproduktion oder auf das gestillte Kind vor. Es können keine Schlussfolgerungen gezogen werden, ob die Anwendung von Rilzabrutinib während der Stillzeit sicher ist oder nicht. Rilzabrutinib sollte während der Stillzeit nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken, auch für das gestillte Kind, überwiegt.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Rilzabrutinib auf die Fertilität beim Menschen vor. Die Wirkungen von Rilzabrutinib auf die männliche und weibliche Fertilität wurden bei Ratten in Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag [Human Equivalent Dose (HED) 48 mg/kg/Tag] untersucht. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf eine Auswirkung auf die Fertilität schließen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Rilzabrutinib kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Bei einigen Patienten, die Rilzabrutinib einnahmen, wurde über leichten Schwindel berichtet. Dies sollte bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten zum Führen von Kraftfahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Diarrhö (34,5 %), Übelkeit (25,4 %), Kopfschmerzen (18,3 %), Bauchschmerzen (15,8 %), COVID-19 (15,5 %), Nasopharyngitis (11,6 %), und Arthralgie (11,3 %). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Rilzabrutinib führten und die bei jeweils 2 Patienten (0,7 %) auftraten, waren Diarrhö, Übelkeit, Kopfschmerzen und Pneumonie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Falls nicht anders angegeben, basieren die folgenden Häufigkeiten von Nebenwirkungen auf den 284 ITP-Patienten, die in den klinischen Studien der Phase 1/2 und der Phase 3 mit Rilzabrutinib behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die mediane Expositionsdauer betrug 6,6 Monate (Spanne von < 1 Monat bis 70,8 Monate).

Die aufgeführten Nebenwirkungen sind nach der Hauptsystemorganklasse der einzelnen bevorzugten Begriffe nach MedDRA angeordnet. Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Systemorganklassen nach Häufigkeit und abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

* Aufgrund einer Aspergillose in 2 Fällen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

Bei Patienten, die Rilzabrutinib erhielten, waren die häufigsten infektiösen Nebenwirkungen COVID-19 (15,5 %) und Nasopharyngitis (11,6 %). Die meisten Infektionen waren vom Grad 1 oder 2 und klangen innerhalb von 8 Tagen ab. Bei den Patienten, bei denen es zu einer infektiösen Nebenwirkung kam, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 2,9 Monate (Spanne von 1 Tag bis 41,7 Monate). In der Doppelblindphase der Studie LUNA 3 trat eine Infektion vom Grad 2 oder höher bei 17,3 % der Patienten in der Rilzabrutinib-Gruppe und 14,5 % der Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Infektionen vom Grad 3 oder höher traten bei 3,8 % der Patienten in der Rilzabrutinib-Gruppe und bei keinem der Patienten in der Placebo-Gruppe auf. In der doppelblinden Phase der LUNA-3-Studie trat als schwerwiegende Nebenwirkung eine Infektion vom Grad 3 oder höher bei 2 (1,5 %) Patienten in der Rilzabrutinib-Gruppe auf, darunter ein tödlicher Fall von Pneumonie infolge von Aspergillose und COVID-19, und bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Bei Patienten, die Rilzabrutinib erhielten, waren die häufigsten gastrointestinalen Nebenwirkungen in der Rilzabrutinib-Gruppe Diarrhö (34,5 %), Übelkeit (25,4 %) und Abdominalschmerzen (15,8 %). Die meisten gastrointestinalen Reaktionen waren vom Grad 1 und klangen mit einer medianen Dauer von 19 Tagen bei Übelkeit, 12 Tagen bei Abdominalschmerzen, und etwa 7 Tagen bei Diarrhö ab. Bei den Patienten, bei denen eine gastrointestinale Nebenwirkung auftrat, betrug die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten von gastrointestinalen Störungen 4 Tage (Spanne von 1 Tag bis 12,7 Monate).

Ausschlag

Bei Patienten, die Rilzabrutinib erhielten, war der Ausschlag (einschließlich makulopapulöser Ausschlag, papulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag, juckender Ausschlag, Erythem, Erythema nodosum, Urtikaria) nicht schwerwiegend. Alle waren vom Grad 1 oder 2. Bei Patienten, bei denen Ausschlag als Nebenwirkung auftrat, betrug die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten 3,4 Monate (Spanne von 6 Tage; 57,7 Monate).

Andere besondere Patientengruppen

Ältere Personen

Von den Patienten, die Rilzabrutinib (n = 284) erhielten, waren 51 (17,9 %) der Patienten 65 Jahre oder älter. Bei diesen älteren Patienten traten bei 2 Patienten (3,9 %) schwerwiegende Nebenwirkungen in Form einer Pneumonie auf. Bei Patienten unter 65 Jahren traten bei 3 Patienten (1,3 %) schwerwiegende Nebenwirkungen in Form einer Pneumonie und COVID-19 auf.

Kinder und Jugendliche

Bei jugendlichen ITP-Patienten im Alter von 12 Jahren und älter war das Nebenwirkungsprofil im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen. Aufgrund der begrenzten Daten für Kinder und Jugendliche wurde das Sicherheitsprofil in dieser Population nicht vollständig charakterisiert. Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis (7/30; 23,3 %), Erbrechen (7/30; 23,3 %) und Übelkeit (10/30; 33,3 %). Alle Nebenwirkungen waren vom Grad 1 oder 2, und alle Patienten erholten sich. Es gab einen Fall einer nicht schwerwiegenden Pneumonie vom Grad 2.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es ist kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Rilzabrutinib bekannt. Bei einer Überdosierung ist der Patient engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und ggf. unverzüglich symptomatisch zu behandeln.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: noch nicht zugewiesen, ATC-Code:noch nicht zugewiesen.

Wirkmechanismus

Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist ein intrazelluläres Signalmolekül der B-Zellen und Zellen des angeborenen Immunsystems. Bei B-Zellen führt die BTK-Signalübertragung zu Überleben, Proliferation und Reifung der B-Zellen. In Zellen des angeborenen Immunsystems beteiligt sich BTK an Entzündungswegen, die die Toll-like-Rezeptor-Signalübertragung, die Fc-Gamma-Rezeptor (FcγR)-Signalübertragung und die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms umfassen.

Rilzabrutinib ist ein selektiver, kovalenter, reversibler BTK-Inhibitor mit einer definierten Bindungsdauer an der BTK, zur Verminderung unerwünschter Wirkungen an anderen Zielstrukturen. Bei ITP vermittelt Rilzabrutinib seine therapeutische Wirkung durch Multi-Immunmodulation mittels Hemmung der B-Zell-Aktivierung, Unterbrechung der FcγR-vermittelten Phagozytose und potenziell Linderung der chronischen Entzündung im Zusammenhang mit ITP.

Pharmakodynamische Wirkungen

Kardiale Elektrophysiologie

In der Studie „Thorough QT“ führte die gleichzeitige Anwendung von 400 mg Rilzabrutinib und einem CYP3A-Inhibitor (Ritonavir) zu einer Plasmaexposition, die 8-mal höher lag als unter Rilzabrutinib allein. Unter diesen Bedingungen wurde keine klinisch relevante Verlängerung des mittleren QTc-Intervalls festgestellt. In derselben Studie wurde nach der supratherapeutischen Dosis eine konzentrationsabhängige Verkürzung des QTc-Intervalls mit einer maximalen Verkürzung von

• 10,2 ms (90 %-KI: -12,24, -8,16) beobachtet (Kombination von Rilzabrutinib und Ritonavir 100 mg). Die Verkürzung war geringer [-7,3 ms (90 %-KI: -9,33, -5,19)] bei der Rilzabrutinib-Dosis von 400 mg zweimal täglich.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rilzabrutinib bei erwachsenen Patienten mit primärer persistierender oder chronischer Immunthrombozytopenie (ITP) wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie der Phase 3 untersucht, in der auf eine 24-wöchige doppelblinde Behandlungsphase eine 28-wöchige unverblindete Phase und eine Langzeitverlängerung folgten, in beiden erhielten alle Patienten Rilzabrutinib (LUNA 3). Die in diese Studie aufgenommenen Patienten zeigten kein anhaltendes Ansprechen auf entweder intravenös verabreichte Immunglobuline (IVIg/Anti-D) oder Kortikosteroide oder sie hatten eine dokumentierte Unverträglichkeit oder ein unzureichendes Ansprechen auf eine geeignete standardmäßige ITP-Therapie.

Die Patienten wurden im Verhältnis 2 : 1 randomisiert Rilzabrutinib oder Placebo zugewiesen. Die Randomisierung war nach vorheriger Splenektomie und Schweregrad der Thrombozytopenie stratifiziert.

Eine begleitende ITP-Medikation (orale Kortikosteroide und/oder Thrombopoetin-Rezeptoragonisten [TPO-RA]) war in stabilen Dosen mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studie und während der gesamten doppelblinden Phase erlaubt und eine Notfalltherapie zulässig.

Nur Patienten, die in den ersten 12 Wochen der doppelblinden Phase ansprachen, konnten die doppelblinde Behandlung bis Woche 24 fortführen, bevor sie in die unverblindete Phase übergingen, während nicht ansprechende Patienten in Woche 13 in die unverblindete Phase wechseln konnten oder aus der Studie ausschieden. Nach Abschluss der unverblindeten Phase konnten geeignete Patienten in die Langzeitverlängerung aufgenommen werden.

In der Studie LUNA 3 wurden 202 Patienten randomisiert und behandelt, davon 133 in der Rilzabrutinib-Gruppe und 69 in der Placebo-Gruppe. Zu Studienbeginn betrug das mediane Alter 47 Jahre (Spanne von 18 bis 80 Jahre), 62,9 % waren weiblich, 61,9 % kaukasischer und 31,7 % asiatischer Herkunft. Von den 202 Patienten waren 15,8 % (Rilzabrutinib) und 21,7 % (Placebo) 65 Jahre und älter, während 4,5 % (Rilzabrutinib) und 4,3 % (Placebo) 75 Jahre und älter waren.

Zu Studienbeginn hatte die Mehrzahl (92,6 %) der Patienten eine chronische ITP mit einer medianen Dauer seit der ITP-Diagnose von 7,69 Jahren (Spanne von 0,3 bis 52,2 Jahre). 27,7 % hatten sich einer Splenektomie unterzogen. Die mediane Thrombozytenzahl betrug 15 300/µl, wobei fast die Hälfte (48 %) der Werte unter 15 000/µl lagen. Vierundzwanzig Patienten (11,9 %) hatten nur eine vorherige Therapie und 178 Patienten (88,1 %) hatten ≥ 2 vorherige Therapien erhalten. Die mediane Anzahl früherer Therapien einschließlich Splenektomie betrug 4 (Spanne von 1 bis 15). Die vorangegangenen ITP-Therapien waren unterschiedlich, die häufigsten vorherigen Therapien waren Kortikosteroide (95,5 %), TPO-RA (68,8 %), IVIg oder Anti-D-Immunglobuline (55,4 %) und monoklonale Antikörper gegen CD20 bzw. Rituximab (35,1 %). Darüber hinaus erhielten 65,8 % der Patienten zu Studienbeginn sowohl Kortikosteroide als auch TPO-RA. Die Ausgangscharakteristika waren im Allgemeinen in beiden Gruppen ähnlich.

Während der doppelblinden Phase betrug die mediane Dauer der Exposition gegenüber Rilzabrutinib 98 Tage (Spanne von 22 bis 182) und gegenüber Placebo 84 Tage (Spanne von 17 bis 173). Die kumulative Expositionsdauer gegenüber der Behandlung betrug 44,3 Teilnehmerjahre für die Rilzabrutinib-Gruppe und 17,9 Teilnehmerjahre für die Placebo-Gruppe. Alle mit Rilzabrutinib behandelten Patienten erhielten 400 mg zweimal täglich. Außerdem erhielten 39,8 % der Patienten Rilzabrutinib ohne Kortikosteroid oder TPO-RA, 25,6 % erhielten Rilzabrutinib und Kortikosteroide, 18,8 % erhielten Rilzabrutinib und TPO-RA und 15,8 % erhielten neben Rilzabrutinib sowohl Kortikosteroide als auch TPO-RA.

In den ersten 12 Wochen der doppelblinden Phase erreichten 85 (63,9 %) Patienten in der Rilzabrutinib-Gruppe und 22 (31,9 %) Patienten in der Placebo-Gruppe ein Ansprechen der Thrombozytenzahl (≥ 50 000/μl oder zwischen 30 000/μl und < 50 000/μl und Verdopplung gegenüber dem Ausgangswert). Bei den Patienten, die während der doppelblinden Phase ansprachen, betrug die mediane Dauer bis zum Thrombozytenansprechen 15 Tage in der Rilzabrutinib-Gruppe bzw. 50 Tage in der Placebo-Gruppe. Patienten, die bis Woche 13 ein Ansprechen der Thrombozytenzahl erreichten, konnten die doppelblinde Phase fortführen. Fünfundfünfzig (41,4 %) und 55 (79,7 %) Patienten in der Rilzabrutinib- bzw. Placebo-Gruppe brachen die Doppelblind-Phase ab, weil keine vorab definierten Kriterien für ein Thrombozytenansprechen und/oder einen Mangel an Ansprechen nach Beurteilung des Prüfarztes erreicht wurden. Diese Patienten wurden in der primären Endpunktanalyse als Behandlungsversagen gewertet.

Primärer Endpunkt der Studie LUNA 3 war ein dauerhaftes Ansprechen der Thrombozyten. Ein dauerhaftes Thrombozytenansprechen war das Erreichen einer wöchentlichen Thrombozytenzahl von ≥ 50 000/μl in mindestens 8 der letzten 12 Wochen in der 24-wöchigen doppelblinden Phase ohne Notfalltherapie. Der Anteil der Patienten, die ein dauerhaftes Ansprechen erreichten, war in der Rilzabrutinib-Gruppe (23,3 %) signifikant größer als in der Placebo-Gruppe (0 %) während der doppelblinden Phase (Studienergebnisse siehe Tabelle 3). Ein numerisch höherer Prozentsatz von Patienten, die Rilzabrutinib zusammen mit CS und/oder TPO-RA erhielten, zeigte ein dauerhaftes Thrombozytenansprechen (27,5 %) im Vergleich zu Patienten, die Rilzabrutinib als Monotherapie (17 %) erhielten.

Wichtige sekundäre Endpunkte umfassten die anhaltende Thrombozytenantwort, das Einsetzen des klinischen Ansprechens, die Anwendung einer Notfalltherapie und der patientenberichtete Endpunkt in Bezug auf Blutungen (siehe Tabelle 3 der Studienergebnisse).

Tabelle 3: Ergebnisse der Studie LUNA 3 in der 24-wöchigen doppelblinden Phase – erwachsene ITT-Population

¹ Definiert als Anteil der Teilnehmer, die in den letzten 12 Wochen des 24-wöchigen verblindeten Behandlungszeitraums ohne Anwendung einer Notfalltherapie bei mindestens zwei Drittel von mindestens 8 nicht fehlenden planmäßigen wöchentlichen Thrombozytenmessungen Thrombozytenzahlen von ≥ 50 000/µl erreichten, vorausgesetzt, dass mindestens 2 nicht fehlende planmäßige wöchentliche Thrombozytenmessungen in den letzten 6 Wochen des 24-wöchigen Behandlungszeitraums bei ≥ 50 000/µl liegen.

² Thrombozytenzahl ≥ 50 000/µl oder zwischen 30 000 µl und < 50 000/µl und mindestens Verdopplung gegenüber dem

Ausgangswert ohne Anwendung einer Notfalltherapie.

³ Thrombozytenzahl ≥ 30 000/µl und mindestens Verdopplung gegenüber dem Ausgangswert ohne Anwendung einer

Notfalltherapie.

⁴ LS: Least Square (Methode der kleinsten Quadrate)

⁵ n. e.: nicht erreicht

⁶ Die ITP-Blutungsskala (IBLS) ist ein Instrument zur Beurteilung von Blutungen mit Werten von 0 bis 2, wobei höhere

Werte auf ein stärkeres Auftreten ausgeprägter Blutungen hinweisen. Durchschnitt aller anatomischer Strukturen.

Nach der doppelblinden Phase wurden 180 Patienten in die laufende unverblindete Phase (115 Patienten aus der Rilzabrutinib-Gruppe und 65 Patienten aus der Placebo-Gruppe der doppelblinden Phase) mit einer kumulativen Expositionsdauer gegenüber der Behandlung von 75,6 Teilnehmerjahren aufgenommen. Von diesen 180 Patienten haben 115 Patienten die 28-wöchige unverblindete Phase abgeschlossen.

Während der unverblindeten Phase erreichten 14/65 (21,5 %) der Patienten aus der Placebo-Gruppe nach der Exposition gegenüber Rilzabrutinib ein dauerhaftes Ansprechen, und 10/84 (11,9 %) der Patienten in der Rilzabrutinib-Gruppe erreichten ein dauerhaftes Ansprechen, obwohl sie dieses in der doppelblinden Phase nicht erreicht hatten.

Kinder und Jugendliche

In der LUNA-3-Studie wurden auch Jugendliche im Alter von 12 Jahren und älter mit persistierender oder chronischer ITP untersucht. Die eingeschlossenen jugendlichen Patienten wiesen eine ITP von > 6 Monaten Dauer auf und sprachen weder auf IVIg/Anti-D noch auf Kortikosteroide (CS) dauerhaft an oder hatten eine dokumentierte Unverträglichkeit. Insgesamt wurden 30 Jugendliche randomisiert (Rilzabrutinib: 18 Patienten, Placebo: 12 Patienten) und in der 24-wöchigen doppelblinden Phase behandelt, gefolgt von einer unverblindeten Phase von 28 Wochen und anschließend einem 4-wöchigen Sicherheits-Nachbeobachtungszeitraum oder einer Langzeitverlängerung.

Der primäre Endpunkt war das dauerhafte Thrombozytenansprechen, definiert als das Erreichen von Thrombozytenzahlen von ≥ 50 000/μl für mindestens 8 der letzten 12 Wochen der 24-wöchigen doppelblinden Phase ohne Notfalltherapie. Der Anteil der Patienten, die während der 24-wöchigen doppelblinden Phase ein dauerhaftes Thrombozytenansprechen erreichten, betrug 11,1 % (2/18) in der Rilzabrutinib-Gruppe und 0 % in der Placebo-Gruppe, was zu einer Differenz von 11,1 % (95 %-KI:

• 3,41, 25,63) führte. In der unverblindeten Phase erreichten 16,7 % (2/12) Patienten aus der Placebo-Gruppe nach Exposition gegenüber Rilzabrutinib ein dauerhaftes Ansprechen (95 %-KI: 2,09, 48,41), und 11,1 % (2/18) Patienten der Rilzabrutinib-Gruppe erreichten ein dauerhaftes Ansprechen, obwohl sie während der doppelblinden Phase kein dauerhaftes Ansprechen erzielt hatten (95 %-KI: 1,38, 34,71). Aufgrund der begrenzten ITP-Daten bei Kindern und Jugendlichen kann keine Schlussfolgerung hinsichtlich der Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen mit ITP gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die mittlere C_max (% VK) und AUC_24h (% VK) im Steady State wurden auf 150 ng/ml (56 %) bzw. 1 540 ng·h/ml (57,5 %) für die ITP-Population geschätzt. Nach Dosen von 400 mg zweimal täglich wurde eine 1,3-fache Akkumulation, die sich in der Veränderung der maximalen medianen Konzentrationen zeigte, beobachtet. Rilzabrutinib zeigt im Dosisbereich von 300 mg bis 600 mg einen ungefähr dosisproportionalen Anstieg der Exposition.

Resorption

Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Rilzabrutinib betrug 4,73 %. Die mediane Dauer bis zur maximalen Plasmakonzentration von Rilzabrutinib (t_max) betrug 0,5 bis 2,5 Stunden.

Einfluss von Nahrung

Bei Verabreichung einer einzelnen 400-mg-Tablette zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der AUC oder C_max von Rilzabrutinib im Vergleich zur Gabe im Nüchternzustand beobachtet. Die resultierende t_max war um 1,5 Stunden verlängert.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen in der terminalen Endphase (Vz) nach intravenöser Verabreichung beträgt 149 l. Die in vitro bestimmte Plasmaproteinbindung von Rilzabrutinib beträgt 97,5 %, hauptsächlich an humanes Serumalbumin gebunden, und das Blut-Plasma-Verhältnis liegt bei 0,786.

Biotransformation

Rilzabrutinib wird überwiegend durch CYP3A-Enzyme metabolisiert.

Elimination/Ausscheidung

Rilzabrutinib wird mit einer t_1/2 von ungefähr 3 bis 4 Stunden rasch aus dem Plasma entfernt. Nach Verabreichung einer einzelnen ¹⁴C-markierten Dosis von 400 mg Rilzabrutinib wurde die Radioaktivität überwiegend mit den Fäzes (~ 86 %) und in geringerem Umfang im Urin (~ 5 %) und in der Galle (~ 6 %) ausgeschieden. Ungefähr 0,03 % von Rilzabrutinib wird unverändert im Urin ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Basierend auf populationsbezogenen pharmakokinetischen Analysen hatten Geschlecht, Körpergewicht (Spanne von 36–140 kg), ethnische Zugehörigkeit und Alter (Spanne von 12–80 Jahre) keine relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Rilzabrutinib. Die Pharmakokinetik von Rilzabrutinib bei chinesischen und japanischen Populationen ist ähnlich der kaukasischen Population.

Leberfunktionsstörung

Die Exposition gegenüber Rilzabrutinib war bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) Leberfunktionsstörung um ungefähr das 1,5-Fache und bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung um ungefähr das 4,5-Fache erhöht. Rilzabrutinib wurde bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung

Patienten mit leichter (60–90 ml/min) oder mittelschwerer (30–60 ml/min) Nierenfunktionsstörung nahmen an klinischen Studien mit Rilzabrutinib teil. Eine populationspharmakokinetische Analyse deutet darauf hin, dass eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung die Rilzabrutinib-Exposition nicht beeinflusst.

Kinder und Jugendliche

Rilzabrutinib wurde bei Patienten unter 12 Jahren nicht untersucht. Die Pharmakokinetik wurde bei 18 Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter untersucht, die Rilzabrutinib 400 mg zweimal täglich erhielten. Nach oraler Verabreichung betrugen der geschätzte mittlere C_max und die AUC24h im Fließgleichgewicht 112 ng/ml (74 %) bzw. 808 ng·h/ml (50 %).

Hemmung der Transporter

In vitro wurde gezeigt, dass Rilzabrutinib ein Substrat für P-gp und in geringerem Maße ein potenzielles Substrat für BCRP ist. Rilzabrutinib war kein Substrat für OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 oder BSEP. Rilzabrutinib zeigte in vitro ein Potenzial zur Hemmung von P-gp, OATP1B1, OATP1B3 und BSEP. Allerdings weisen PBPK-Simulationen darauf hin, dass Rilzabrutinib keine relevanten Wirkungen auf das P-gp-, BCRP-, OATP1B1- und OATP1B3-Substrat hat (siehe Abschnitt 4.5).

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Plasmaexposition und BTK-Rezeptorbesetzung

Rilzabrutinib weist eine kurze systemische Expositionsdauer bei langer Wirkdauer an der Zielstruktur auf, bedingt durch seine langsame Dissoziation von BTK. Bei therapeutischen Dosen bei gesunden Probanden wurde eine dauerhafte BTK-Besetzung in peripheren mononukleären Blutzellen über einen Zeitraum von 24 Stunden beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Allgemeine Toxizität

In einer 6-monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten wurden Ösophagus (Hämorrhagie), Duodenum (Hämorrhagie), Magen (Hämorrhagie), Gehirn (Entzündung, neutrophile Entzündung), Uterus (Dehnung, Pyometra), Zervix (Uterusdehnung), Vagina (Uterusdehnung) und Ovarien (Uterusdehnung) als Zielorgane identifiziert. Der No-observed-adverse-effect-level (NOAEL) betrug 150 mg/kg/Tag (AUC-Expositionsspanne 4,5-fach) bei Männchen und 50 mg/kg/Tag (AUC-Expositionsspanne 3,7-fach) bei Weibchen. Am Ende der 4-wöchigen Erholungsphase wurden abgesehen vom Gehirn keine mit Rilzabrutinib in Zusammenhang stehenden Veränderungen beobachtet. Es wurden keine Hinweise auf neurodegenerative oder zelluläre Veränderungen im Gehirn beobachtet.

In einer 9-monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Hunden wurden Magen (vermehrte intraepitheliale Lymphozyten mit Schleimhautatrophie) und Leber (Kupffer-Zell-Pigmente, Kupffer-Zell-Hypertrophie und erhöhte ALT- und AST-Werte) als Zielorgane identifiziert. Der NOAEL in dieser Studie wurde als 30 mg/kg/Tag festgelegt (AUC-Expositionsspanne 0,4- bis 0,5-fach). Am Ende der 4-wöchigen Erholungsphase waren die Leber- und Magenbefunde abgesehen von Kupffer-Zell-Pigmenten abgeklungen.

Karzinogenität/Genotoxizität

Rilzabrutinib war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames) in vitro nicht mutagen, in einem Chromosomenaberrationstest mit humanen peripheren Lymphozyten in vitro nicht klastogen und auch in einem Mikrokerntest mit Knochenmarkzellen der Ratte in vivo nicht klastogen.

Rilzabrutinib war in einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen nicht karzinogen. In einer 2-jährigen Studie zur Karzinogenität an Ratten wurden bei männlichen Ratten bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag (AUC-Expositionsspanne 2,4-fach) Rilzabrutinib-bedingte Schilddrüsenadenome und -karzinome beobachtet. Die nicht-karzinogene Dosis wurde als 30 mg/kg/Tag (AUC-Expositionsspanne 0,64-fach) bei Männchen und 5 mg/kg/Tag (AUC-Expositionsspanne 0,13-fach) bei Weibchen bestimmt. Die Transkriptomanalyse legt nahe, dass Schilddrüsentumore bei Ratten aus einer Rilzabrutinib-vermittelten Störung der Schilddrüsenhormon-Erhaltungsspiegel resultieren. Da festgestellt wurde, dass dieser nicht-genotoxische Effekt spezifisch für Ratten ist und der Mechanismus als nicht relevant für den Menschen angesehen wird, wird das Potenzial für Schilddrüsentumoren beim Menschen als gering eingeschätzt. In dieser Studie wurde die nicht-neoplastische Beobachtung einer Erythrozytose in den mesenterialen Lymphknoten festgestellt.

Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität

In der kombinierten Studie zur Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten wurden für keinen der Reproduktionsparameter Rilzabrutinib-bedingte Wirkungen beobachtet. Der NOAEL für Fertilität, Reproduktionsleistung und frühembryonale Entwicklung wurde als 300 mg/kg/Tag (HED 48 mg/kg/Tag), d. h. die höchste untersuchte Dosis, bestimmt.

In definitiven Studien zur embryofetalen Toxizität bei Ratten und Kaninchen wurden keine Rilzabrutinib-bedingten fetalen entwicklungsbedingten und fetalen äußeren, viszeralen oder skelettalen Fehlbildungen beobachtet. Der NOAEL in Bezug auf die embryofetale Entwicklung betrug bei Ratten 300 mg/kg/Tag und bei Kaninchen 100 mg/kg/Tag, welches die höchsten untersuchten Dosen waren. Das Expositionsverhältnis (AUC) beim embryofetalen NOAEL im Vergleich zur humantherapeutischen Exposition bei 400 mg zweimal täglich betrug bei Ratten 11,1 und bei Kaninchen 4,5. Skelettale Variationen von unbekannter Relevanz wurden bei denselben höchsten Dosisstufen beobachtet. Die Variationen bestanden in einer veränderten Anzahl der Brust- und Lendenwirbel (Ratten und Kaninchen) und einer erhöhten Inzidenz überzähliger Rippenpaare (Ratten). Solche Variationen wurden bei 150 und 30 mg/kg/Tag (was einer AUC-Expositionsspanne von 11,9- bzw. 0,24-fach der klinischen Exposition bei 400 mg zweimal täglich entspricht) bei Ratten bzw. Kaninchen nicht beobachtet. In einer explorativen Studie zur embryofetalen Untersuchung an Ratten wurde bei 500 mg/kg/Tag (AUC-Expositionsspanne 21,8-fach) vermehrter Postimplantationsverlust und die Inzidenz einer frühen Resorption und verringertes fetales Gewicht beobachtet. Bei 500 mg/kg/Tag wurden fetale äußere, viszerale und skelettale Veränderungen beobachtet. Bei ≤ 150 mg/kg/Tag (AUC-Expositionsspanne 10-fach) wurden keine Missbildungen festgestellt. In einer explorativen Studie zur embryofetalen Untersuchung von Kaninchen wurde bei 150 mg/kg/Tag (AUC-Expositionsspanne 5,6-fach) eine leichte Zunahme der Inzidenz der frühen Resorption beobachtet. Bei 150 mg/kg/Tag (AUC-Expositionsspanne 5,6-fach) wurden fetale viszerale Veränderungen beobachtet.

In einer Studie zur prä-/postnatalen Entwicklungstoxizität, bei der die Wirkungen von oral verabreichtem Rilzabrutinib untersucht wurden, wurde der NOAEL der maternalen (F0) systemischen Toxizität als 50 mg/kg/Tag (HED 8,1 mg/kg/Tag) bestimmt. Der NOAEL für die neonatale Entwicklungstoxizität bei F1-Tieren wurde als 150 mg/kg/Tag (HED 24,2 mg/kg/Tag) bestimmt, und die NOAEL für die parentale Systemtoxizität bei der F1-Generation, die Reproduktionstoxizität bei der F1-Generation und die embryonale Toxizität bei der F2-Generation wurden als 300 mg/kg/Tag (HED 48 mg/kg/Tag) bestimmt.

Andere Toxizitätsstudien

Rilzabrutinib zeigte im 3T3-Neutralrot-Fototoxizitätstest in vitro kein fototoxisches Potenzial.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Crospovidon (Typ A) (E 1202)

Natriumstearylfumarat

Filmüberzug:

Polyvinylalkohol (E 1203)

Macrogol (E 1521)

Titandioxid (E 171)

Talkum (E 553b)

Gelborange S (E 110)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Weiße, undurchsichtige Polyvinylchlorid(PVC)/Polychlortrifluorethylen(PCTFE)-Aluminium-Blisterpackungen in einer Blisterkarte mit Tag-/Nacht-Symbolen, die 28 Filmtabletten enthält.

Packungsgrößen:

Jeder Blisterkarton enthält 28 Filmtabletten.

Jede Packung enthält:

• 28 Filmtabletten
• 56 (2 Blisterkartons zu je 28) Filmtabletten
• 196 (7 Blisterkartons zu je 28) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sanofi B.V.

Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/25/1974/001

EU/1/25/1974/002

EU/1/25/1974/003

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Dezember 2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.