Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Abacavir/Lamivudin Mylan Pharma 600 mg/300 mg Filmtabletten
1. bezeichnung des arzneimittels
Abacavir/Lamivudin Mylan Pharma 600 mg/300 mg Filmtabletten
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Filmtablette enthält Abacavirhemisulfat, entsprechend 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Filmtablette
Weiße, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette (ca. 20,8 mm x 9,2 mm), mit der Prägung „AL12“ auf einer Seite und „M“ auf der anderen Seite.
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
Abacavir/Lamivudin ist angezeigt in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Vor Beginn der Behandlung mit Abacavir sollte unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit jeder HIV-infizierte Patient auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie das HLA-B*5701-Allel tragen, sollten Abacavir nicht anwenden.
4.2 dosierung und art der anwendung
Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, verschrieben werden.
Dosierung
Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg Die empfohlene Dosis von Abacavir/Lamivudin beträgt 1 Filmtablette 1-mal täglich.
Kinder mit einem Körpergewicht unter 25 kg
Abacavir/Lamivudin Mylan Pharma darf Kindern, die weniger als 25 kg wiegen, nicht gegeben werden, da es eine fixe Kombination ist, deren Dosis nicht reduziert werden kann.
Abacavir/Lamivudin Mylan Pharma ist eine fixe Kombinationstablette und darf nicht Patienten verschrieben werden, die eine Dosisanpassung benötigen. Für den Fall, dass ein Abbruch der Behandlung oder eine Dosisanpassung eines der arzneilich wirksamen Bestandteile erforderlich ist, stehen Monopräparate mit Abacavir oder Lamivudin zur Verfügung. In diesen Fällen sollte sich der Arzt in den jeweiligen Fachinformationen dieser Arzneimittel informieren.
Besondere Personengruppen
Ältere Patienten
Pharmakokinetische Daten von Patienten über 65 Jahre liegen derzeit nicht vor. Wegen altersbedingter Veränderungen, wie z. B. der Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Änderung der hämatologischen Parameter, ist bei dieser Altersgruppe besondere Vorsicht geboten.
Nierenfunktionsstörung
Abacavir/Lamivudin wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Lamivudin-Exposition ist jedoch bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Leberfunktionsstörung
Abacavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Für Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor, daher wird die Anwendung von Abacavir/Lamivudin nicht empfohlen, sofern dies nicht als notwendig erachtet wird. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5–6) ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich, einschließlich einer Kontrolle der Abacavir-Plasmaspiegel, falls möglich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abacavir/Lamivudin bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg ist nicht erwiesen.
Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Abacavir/Lamivudin kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
In diesem Abschnitt sind die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die für Abacavir und Lamivudin relevant sind, aufgeführt. Es gibt keine zusätzlichen, für Abacavir/Lamivudin relevanten Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise.
Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe auch Abschnitt 4.8)
Abacavir ist mit dem Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen (Hypersensitivitätsreaktionen, HSR) assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Diese sind durch Fieber und/oder Hautausschlag, verbunden mit weiteren Symptomen, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen, charakterisiert. Von den unter Abacavir beobachteten Überempfindlichkeitsreaktionen waren manche lebensbedrohlich und in seltenen Fällen tödlich, wenn sie nicht angemessen behandelt wurden.
Bei Patienten, die positiv auf das HLA-B*5701-Allel getestet wurden, besteht ein hohes Risiko für das Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Abacavir. Jedoch wurden Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir – mit geringerer Häufigkeit – auch bei Patienten berichtet, die nicht Träger dieses Allels sind.
Deshalb sollte immer Folgendes befolgt werden:
Vor dem Einleiten der Therapie muss immer der HLA-B*5701-Status dokumentiert werden. Eine Behandlung mit Abacavir/Lamivudin sollte niemals bei Patienten mit positivem HLA-B*5701-Status eingeleitet werden, und auch nicht bei Patienten mit negativem HLA-B*5701-Status, bei denen der Verdacht besteht, dass sie bei einer früheren Anwendung eines Abacavir-haltigen Regimes (z. B. Abacavir/Lamivudin, Abacavir/Lamivudin/Zidovudin, Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin) eine Überempfindlichkeitsreaktion gegen Abacavir gezeigt haben. Abacavir/Lamivudin muss sofort abgesetzt werden, selbst bei negativem HLA-B*5701-Status, wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird. Wird die Abacavir/Lamivudin-Behandlung nach Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion verzögert abgesetzt, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Wurde die Behandlung mit Abacavir/Lamivudin wegen des Verdachts auf eine Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt, dürfen Abacavir/Lamivudin Mylan Pharma oder andere Abacavir-haltige Arzneimittel (z. Β. Abacavir/Lamivudin, Abacavir/Lamivudin/Zidovudin, Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin) nie wieder eingenommen werden. Wird die Behandlung mit Abacavir-haltigen Arzneimitteln nach einer vermuteten Überempfindlichkeitsreaktion wieder aufgenommen, kann dies zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden führen. Beim Wiederauftreten verlaufen die Symptome in der Regel schwerwiegender als beim ersten Auftreten und es kann zu einem lebensbedrohlichen Blutdruckabfall und zum Tod kommen. Patienten, bei denen der Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion besteht, sollten angewiesen werden, die verbliebenen Abacavir/Lamivudin-Tabletten zu entsorgen, um eine Wiedereinnahme von Abacavir zu vermeiden.Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir wurden in klinischen Studien und durch Erfahrungen nach der Markteinführung gut untersucht. Die Symptome traten gewöhnlich innerhalb der ersten sechs Wochen nach Beginn der Behandlung mit Abacavir auf (die Zeit bis zum Auftreten betrug im Median 11 Tage), allerdings können diese Reaktionen zu jeder Zeit während der Therapie auftreten.
Fast alle Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir beinhalten Fieber und/oder Hautausschlag. Andere Anzeichen und Symptome, die als Teil einer Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktion beobachtet wurden, sind im Detail in Abschnitt 4.8 („Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“) beschrieben, einschließlich respiratorischer und gastrointestinaler Symptome. Es sollte beachtet werden, dass solche Symptome dazu führen können, dass eine Überempfindlichkeitsreaktion fälschlicherweise als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis diagnostiziert wird.
Die mit einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach Absetzen von Abacavir verschwinden diese Symptome für gewöhnlich. Selten haben Patienten, die Abacavir aus einem anderen Grund als einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt hatten, innerhalb von Stunden nach Wiederaufnahme der Abacavir-Therapie eine lebensbedrohliche Reaktion entwickelt 3
(siehe Abschnitt 4.8 „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“). Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir muss bei diesen Patienten in einem Rahmen vorgenommen werden, in dem eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist.
Gewicht und metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten.
Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
Pankreatitis
Über Pankreatitis wurde berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit Lamivudin und Abacavir ist nicht sicher.
Risiko eines virologischen Versagens
Dreifach-Nukleosid-Therapie: Es liegen Berichte über eine hohe Rate virologischen Versagensund des Auftretens einer Resistenz in einem frühen Stadium vor, wenn Abacavir und Lamivudin mit Tenofovirdisoproxilfumarat in Form einer 1-mal täglichen Gabe kombiniert wurden.
Möglicherweise könnte das Risiko eines virologischen Versagens unter Abacavir/Lamivudin höher sein als mit anderen therapeutischen Optionen (siehe Abschnitt 5.1).Lebererkrankungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abacavir/Lamivudin wurde bei Patienten mit zugrundeliegenden signifikanten Lebererkrankungen nicht belegt. Abacavir/Lamivudin wird bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion, einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis, zeigen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Sofern bei diesen Patienten Symptome einer Verschlechterung der Lebererkrankung auftreten, muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Patienten mit chronischer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion
Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser Arzneimittel.
Falls Lamivudin gleichzeitig für die Behandlung einer HIV- und Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion angewendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von Lamivudin für die Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen in der Fachinformation zu Lamivudin-haltigen Arzneimitteln, die für die Behandlung einer HBV-Infektion angezeigt sind, zur Verfügung.
Wenn Abacavir/Lamivudin bei Patienten mit zusätzlicher HBV-Infektion abgesetzt wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktionswerte und HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann (siehe Fachinformation zu Lamivudin-haltigen Arzneimitteln, die für die Behandlung einer HBV-Infektion angezeigt sind).
Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero
Nukleosid- und Nukleotidanaloga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaße beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen
Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- und Nukleotid-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) kann sich eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der cART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii -Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
Opportunistische Infektionen
Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Abacavir/Lamivudin oder eine andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Behandlung dieser mit HIV assoziierten Erkrankungen haben.
Kardiovaskuläre Ereignisse
Auch wenn die verfügbaren Daten aus klinischen Studien und Beobachtungsstudien mit Abacavir inkonsistente Ergebnisse zeigen, deuten mehrere Studien auf ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (insbesondere Myokardinfarkt) bei Patienten hin, die mit Abacavir behandelt werden. Deshalb sollten alle modifizierbaren Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Bluthochdruck und Hyperlipidämie) minimiert werden, wenn Abacavir/Lamivudin verschrieben wird.
Darüber hinaus sollten bei der Behandlung von Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko alternative Behandlungsmöglichkeiten zu dem Abacavir-haltigen Behandlungsregime in Erwägung gezogen werden.
Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Abacavir/Lamivudin erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6– bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥ 50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen Abacavir/Lamivudin mit den einzelnen Komponenten bei Patienten
mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In den ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei < 1 % der Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten.
Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Abacavir/Lamivudin erhalten, sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäß der zugrunde liegenden Gebrauchsinformation indiziert. Da diese mit Abacavir/Lamivudin nicht erreicht werden kann, sollte Abacavir/Lamivudin abgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zu erstellen.
Arzneimittelwechselwirkungen
Abacavir/Lamivudin sollte nicht mit anderen Lamivudin-haltigen Arzneimitteln oder Emtricitabin-haltigen Arzneimitteln eingenommen werden.
Die Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Da Abacavir/Lamivudin Mylan Pharma Abacavir und Lamivudin enthält, sind alle für die einzelnen Arzneistoffe berichteten Wechselwirkungen auch für Abacavir/Lamivudin Mylan Pharma relevant. Klinische Studien haben gezeigt, dass es keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Abacavir und Lamivudin gibt.
Abacavir wird durch UDP-Glucuronyltransferase (UGT)-Enzyme und die Alkoholdehydrogenase metabolisiert; die gleichzeitige Einnahme von Induktoren oder Inhibitoren der UGT-Enzyme oder von Substanzen, die durch die Alkoholdehydrogenase eliminiert werden, kann die Abacavir-Exposition verändern. Lamivudin wird renal ausgeschieden. Die aktive renale Ausscheidung von Lamivudin in den Urin wird durch Transporter für organische Kationen (OCTs) vermittelt; gleichzeitige Einnahme von Lamivudin mit OCT-Inhibitoren kann die Lamivudin-Exposition erhöhen.
Abacavir und Lamivudin werden weder signifikant durch die Cytochrom-P450-Enzyme (wie CYP 3A4, CYP 2C9 oder CYP 2D6) metabolisiert, noch induzieren sie dieses Enzymsystem. Lamivudin hemmt keine Cytochrom-P450-Enzyme. Abacavir zeigt ein geringfügiges Potential durch CYP 3A4 vermittelte Metabolisierungen zu inhibieren und hemmt in vitro weder CYP 2C9 noch CYP 2D6 Enzyme. In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Abacavir potenziell zu einer Hemmung von Cytochrom-P450 1A1 (CYP 1A1) führen kann. Daher ist die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit antiretroviralen Proteasehemmern, Nicht-Nukleosidanaloga und anderen Arzneimitteln, die über die wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt werden, gering.
Abacavir/Lamivudin sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, die Lamivudin enthalten, eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Die in nachfolgender Liste aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als repräsentativ für die untersuchten Arzneimittelklassen angesehen werden.
Arzneimittelklassen | Wechselwirkung Änderung des geometrischen Mittelwertes (%) (Möglicher Mechanismus) | Empfehlung zur Komedikation |
ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL |
Didanosin/Abacavir | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. | Keine Dosisanpassung notwendig. |
Didanosin/Lamivudin | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. | |
Zidovudin/Abacavir | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. | |
Zidovudin/Lamivudin Einzeldosis 300 mg Zidovudin Einzeldosis 150 mg Lamivudin | Lamivudin: AUC ↔ Zidovudin: AUC ↔ | |
Emtricitabin/Lamivudin | Aufgrund der Ähnlichkeiten soll Abacavir/Lamivudin nicht zusammen mit anderen CytidinAnaloga, wie z. B. Emtricitabin, eingenommen werden. | |
ANTIINFEKTIVA | ||
Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol)/Abacavir | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. | Keine Anpassung der Abacavir/Lamivudin-Dosis notwendig. Wenn eine gleichzeitige Einnahme von Cotrimoxazol angebracht ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Einnahme hoher Dosen Trimethoprim/Sulfamethoxazol zur Behandlung der Pneumocystis-jirovecii- Pneumonie (PCP) und Toxoplasmose wurde nicht untersucht und sollte daher vermieden werden. |
Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol)/Lamivudin (160 mg/800 mg 1-mal täglich über 5 Tage/Einzeldosis 300 mg) | Lamivudin: AUC ↑ 40 % Trimethoprim: AUC ↔ Sulfamethoxazol: AUC ↔ (Inhibition des Transporters für organische Kationen) | |
MITTEL GEGEN MYKOBAKTERIEN | ||
Rifampicin/Abacavir | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Es besteht die Möglichkeit, dass die Abacavir- Plasmakonzentration durch die UGT-Induktion leicht verringert wird. | Es sind keine ausreichenden Daten vorhanden, um eine Dosisanpassung empfehlen zu können. |
Rifampicin/Lamivudin | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. | |
ANTIEPILEPTIKA | ||
Phenobarbital/Abacavir | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Es besteht die Möglichkeit, dass die Abacavir- Plasmakonzentration durch die UGT-Induktion leicht verringert wird. | Es sind keine ausreichenden Daten vorhanden, um eine Dosisanpassung empfehlen zu können. |
Phenobarbital/Lamivudin | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. | |
Phenytoin/Abacavir | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. | Es sind keine ausreichenden Daten vorhanden, um eine |
Es besteht die Möglichkeit, dass die Abacavir- Plasmakonzentration durch die UGT-Induktion leicht verringert wird. | Dosisanpassung empfehlen zu können. Überwachung der PhenytoinKonzentration erforderlich | |
Phenytoin/Lamivudin | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. | |
ANTIHISTAMINIKA (HISTAMIN H 2 -REZEPTOR-ANTAGONISTEN) | ||
Ranitidin/Abacavir | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. | Keine Dosisanpassung notwendig. |
Ranitidin/Lamivudin | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Eine klinisch bedeutende Wechselwirkung ist unwahrscheinlich. Ranitidin wird nur teilweise über das Transportsystem für organische Kationen der Niere ausgeschieden. | |
Cimetidin/Abacavir | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. | Keine Dosisanpassung notwendig. |
Cimetidin/Lamivudin | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Eine klinisch bedeutende Wechselwirkung ist unwahrscheinlich. Cimetidin wird nur teilweise über das Transportsystem für organische Kationen der Niere ausgeschieden. | |
ZYTOTOXISCHE ARZNEIMITTEL | ||
Cladribin/Lamivudin | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. In vitro hemmt Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Cladribin. Im Falle einer Kombination in der klinischen Anwendung führt dies zu einem möglichen Risiko eines Wirksamkeitsverlustes von Cladribin. Einige klinische Befunde stützen ebenfalls eine mögliche Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Cladribin. | Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin mit Cladribin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). |
OPIOIDE | ||
Methadon/Abacavir (40–90 mg 1-mal täglich über 14 Tage/Einzeldosis 600 mg, | Abacavir: AUC ↔ Cmax ↓ 35 % | Keine Anpassung der Abacavir/Lamivudin -Dosis notwendig. |
anschließend 600 mg 2-mal täglich über 14 Tage) | Methadon: CL/F ↑ 22 % | Eine Anpassung der Methadon-Dosis ist bei der Mehrzahl der Patienten wahrscheinlich nicht notwendig; gelegentlich kann jedoch eine Adjustierung der Methadon-Dosis erforderlich sein. |
Methadon/Lamivudin | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. | |
RETINOIDE | ||
Retinoidverbindungen (z. B. Isotretinoin)/Abacavir | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Wechselwirkungen sind aufgrund des gemeinsamen Verstoffwechselungsweges über die Alkoholdehydrogenase möglich. | Es sind keine ausreichenden Daten vorhanden, um eine Dosisanpassung empfehlen zu können. |
Retinoidverbindungen (z. B. Isotretinoin)/Lamivudin | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. | |
VERSCHIEDENE | ||
Ethanol/Abacavir (0,7 g/kg Einzeldosis/600 mg Einzeldosis) | Abacavir: AUC ↑ 41 % Ethanol: AUC ↔ (Inhibition der Alkoholdehydrogenase) | Keine Dosis-Anpassung notwendig. |
Ethanol/Lamivudin | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. | |
Sorbitol-Lösung (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/Lamivudin | 300 mg Einzeldosis Lamivudin Lösung zum Einnehmen Lamivudin AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 % Cmax ↓ 28 %, 52 %, 55 % | Die dauerhafte Anwendung von Abacavir/Lamivudin zusammen mit Arzneimitteln, die Sorbitol oder andere osmotisch wirkende Polyalkohole oder Monosaccharidalkohole (z. B. Xylitol, Mannitol, Lactitol, Maltitol) enthalten, sollte möglichst vermieden werden. Wenn die dauerhafte gleichzeitige Einnahme nicht vermieden werden kann, soll eine häufigere Überwachung der HIV-1-Viruslast in Betracht gezogen werden. |
Riociguat/Abacavir | Riociguat ↑ Abacavir hemmt in vitro CYP 1A1. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Riociguat (0,5 mg) bei HIV-Patienten, die die Kombination aus Abacavir/Dolutegravir/Lamivudi n (600 mg/50 mg/300 mg einmal täglich) erhielten, führte zu einer | Die Dosis von Riociguat muss gegebenenfalls reduziert werden. Ziehen Sie die Fachinformation von Riociguat für Dosierungsempfehlungen zu Rate. |
ungefähr dreimal höheren AUC(0-∞) von Riociguat im Vergleich zur historisch dokumentierten AUC(0-∞) von Riociguat bei gesunden Patienten. |
Abkürzungen: ↑ = Anstieg, ↓ = Abnahme, ↔ = keine signifikante Änderung, AUC = Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve, Cmax = maximal beobachtete Konzentration, CL/F = scheinbare orale Clearance
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einer vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den Tierstudien sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden.
Tierexperimentelle Studien mit Abacavir zeigten eine Toxizität auf den sich entwickelnden Embryo und Fetus bei Ratten, jedoch nicht bei Kaninchen. Tierexperimentelle Studien mit Lamivudin zeigten einen Anstieg an frühen embryonalen Todesfällen bei Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Die Wirkstoffe von Abacavir/Lamivudin Mylan Pharma können die zelluläre DNA-Replikation hemmen, und Abacavir wirkte in einem Tiermodell karzinogen (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Abacavir und Lamivudin die Plazenta passieren.
Erfahrungen an schwangeren Frauen, die mit Abacavir behandelt wurden, mit mehr als 800 Expositionen im ersten Trimester und mehr als 1.000 Expositionen im zweiten und dritten Trimester deuten nicht auf eine erhöhte Rate an Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität hin. Erfahrungen an schwangeren Frauen, die mit Lamivudin behandelt wurden, mit mehr als 1.000 Expositionen im ersten Trimester und mehr als 1.000 Expositionen im zweiten und dritten Trimester deuten nicht auf eine erhöhte Rate an Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität hin. Bisher liegen keine Daten für die Anwendung von Abacavir/Lamivudin bei Schwangeren vor; auf Grundlage der oben genannten Daten ist eine erhöhte Rate an Fehlbildungen durch Abacavir/Lamivudin beim Menschen jedoch unwahrscheinlich.
Bei Patientinnen, die mit Hepatitisviren koinfiziert sind und unter der Behandlung mit einem Lamivudin-haltigen Arzneimittel wie Abacavir/Lamivudin Mylan Pharma schwanger werden, sollte die Möglichkeit der erneuten Manifestation der Hepatitis nach dem Absetzen von Lamivudin berücksichtigt werden.
Mitochondriale Funktionsstörung
Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).
Stillzeit
Abacavir und seine Metaboliten gehen in die Milch von laktierenden Ratten über. Abacavir geht auch beim Menschen in die Muttermilch über.
Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter-Kind-Paaren ist die Konzentration von Lamivudin im Serum von gestillten Säuglingen, deren Mütter gegen HIV behandelt werden, sehr niedrig (< 4 % der mütterlichen Serum-Konzentration) und nimmt kontinuierlich ab, bis sie bei Säuglingen im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Daten zur
Sicherheit von Abacavir und Lamivudin vor, wenn sie Säuglingen im Alter von unter 3 Monaten verabreicht werden.
Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien haben weder für Abacavir noch für Lamivudin eine Wirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Abacavir/Lamivudin sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Nebenwirkungen, die für Abacavir/Lamivudin berichtet wurden, stimmen mit den bekannten Sicherheitsprofilen von Abacavir und Lamivudin nach Gabe als Monopräparate überein. Bei vielen dieser Nebenwirkungen ist nicht geklärt, ob sie im Zusammenhang mit der Einnahme des arzneilich wirksamen Bestandteils oder einem anderen der zur Behandlung der HIV-Infektion angewendeten Arzneimittel stehen, oder ob sie eine Folge der Grunderkrankung sind. Viele der in der Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) treten häufig bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir auf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das Vorhandensein einer Überempfindlichkeitsreaktion hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4). Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel für immer abgesetzt werden.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Abacavir oder Lamivudin stehend eingestuft werden, sind nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000).
Organsystem | Abacavir | Lamivudin |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Gelegentlich: Neutropenie und Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form), Thrombozytopenie Sehr selten: Erythroblastopenie | |
Erkrankungen des Immunsystems | Häufig : Überempfindlichkeit | |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Häufig: Anorexie Sehr selten: Laktatazidose | Sehr selten: Laktatazidose |
Erkrankungen des Nervensystems | Häufig : Kopfschmerzen | Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit Sehr selten: über Fälle peripherer Neuropathien |
(oder Parästhesien) wurde berichtet | ||
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Häufig: Husten, nasale Symptome | |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig : Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö Selten: Über Pankreatitis wurde berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit der Abacavir-Behandlung ist nicht sicher | Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Durchfall Selten: Anstieg der Serumamylase; über Fälle von Pankreatitis wurde berichtet |
Leber- und Gallenerkrankungen | Gelegentlich: vorübergehender Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT) Selten: Hepatitis | |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Häufig : Hautausschlag (ohne systemische Symptome) Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse | Häufig: Hautausschlag, Alopezie Selten: Angioödem |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden Selten: Rhabdomyolyse | |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Häufig : Fieber, Lethargie, Müdigkeit | Häufig: Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Überempfindlichkeit gegen Abacavir
Die Anzeichen und Symptome dieser Überempfindlichkeitsreaktion sind unten aufgelistet. Diese wurden entweder in klinischen Studien oder nach der Markteinführung beobachtet. Die Symptome, die bei mindestens 10 % der Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion berichtet wurden, sind fett gedruckt.
Bei fast allen Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (für gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten auch Überempfindlichkeitsreaktionen ohne Hautausschlag oder Fieber auf. Zu den weiteren typischen Symptomen gehören gastrointestinale oder respiratorische Symptome oder Allgemeinsymptome wie Lethargie oder allgemeines Unwohlsein.
Haut Gastrointestinaltrakt | Hautausschlag (für gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen , Geschwüre im Mund |
Atemwege | Dyspnoe, Husten , Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, respiratorische Insuffizienz |
Sonstige | Fieber, Lethargie, allgemeines Unwohlsein , Ödeme, Lymphadenopathie, Hypotonie, Konjunktivitis, Anaphylaxie |
Neurologisches System/Psyche Kopfschmerzen , Parästhesie
Blutbild Leber/Pankreas | Lymphopenie Erhöhte Leberfunktionswerte , Hepatitis, Leberversagen 12 |
Muskel- und Skelettsystem Myalgie , selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Kreatin-Phosphokinase
Werte
Urogenitaltrakt Erhöhte Kreatinin-Werte, Nierenversagen
Die mit einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden. In seltenen Fällen führten sie zum Tod.
Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir nach einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Abacavir führt zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden. Das Wiederauftreten der Überempfindlichkeitsreaktion verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Ähnliche Reaktionen traten in seltenen Fällen nach Wiederaufnahme der Therapie mit Abacavir auch bei Patienten auf, die vor dem Absetzen der Abacavir-Therapie nur eines der typischen Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe oben) zeigten; und in sehr seltenen Fällen wurden sie auch nach Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten beschrieben, die vorher keine Symptome einer HSR gezeigt hatten (d. h. bei Patienten, bei denen davon ausgegangen wurde, dass sie Abacavir vertragen).
Metabolische Parameter
Gewicht und Blutlipid- und Glukosespiegel können während der antiretroviralen Therapie ansteigen (siehe Abschnitt 4.4).
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Osteonekrose
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen
Kombinationstherapie berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Daten zur Sicherheit der 1-mal täglichen Dosierung bei Kindern und Jugendlichen stammen aus der klinischen Studie ARROW (COL105677), bei der 669 HIV-1-infizierte Kinder und Jugendliche (im Alter von 12 Monaten bis ≤ 17 Jahren) Abacavir und Lamivudin entweder 1-mal oder 2-mal täglich erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Innerhalb dieser Population erhielten 104 HIV-1-infizierte Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg Abacavir und Lamivudin 1-mal täglich als Abacavir/Lamivudin. Bei Kindern und Jugendlichen mit entweder 1-mal oder 2-mal täglicher Einnahme wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen im Vergleich zu Erwachsenen ermittelt.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Nach einer akuten Überdosierung mit Abacavir oder Lamivudin wurden keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome, außer den im Abschnitt Nebenwirkungen beschriebenen, festgestellt.
Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie anzuwenden. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine kontinuierliche Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch Peritonealdialyse oder durch Hämodialyse entfernt werden kann.
5. pharmakologische eigenschaften
5.1 pharmakodynamische eigenschaften
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Es wurde gezeigt, dass die fixe Kombination aus Abacavir/Lamivudin (FDC) bioäquivalent zur gemeinsamen Gabe von Lamivudin- und Abacavir-Monopräparaten war. Dies wurde anhand einer 3-armigen Crossover-Bioverfügbarkeitsstudie an gesunden Probanden (n=30) nach 1-maliger Dosierung gezeigt, in der die fixe Kombination im Nüchternzustand gegen 2 × 300 mg Abacavir-Tabletten plus 2 × 150 mg Lamivudin-Tabletten im Nüchternzustand und gegen die fixe Kombination nach Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit geprüft wurde. Nach Nüchterngabe war kein signifikanter Unterschied im Ausmaß der Resorption, gemessen anhand der Fläche-unter-der-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) jedes Bestandteils, zu beobachten. Es wurde ebenfalls kein klinisch signifikanter Einfluss durch die Nahrungsaufnahme nach Verabreichung der fixen Kombination auf nüchternen oder vollen Magen beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass die fixe Kombination mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden kann. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin und Abacavir sind weiter unten beschrieben.
Resorption
Abacavir und Lamivudin werden nach oraler Verabreichung schnell und gut aus dem Magen-DarmTrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Abacavir und Lamivudin bei Erwachsenen beträgt etwa 83 % bzw. 80–85 %. Die mittlere Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) beträgt etwa 1,5 Stunden für Abacavir und 1,0 Stunde für Lamivudin. Nach 1-maliger Verabreichung von 600 mg Abacavir betrugen der mittlere Cmax-Wert (Variationskoeffizient) 4,26 μg/ml (28 %) und der mittlere AUC∞-Wert 11,95 μg.h/ml (21 %). Nach oraler Mehrfachgabe von 300 mg Lamivudin 1-mal täglich über 7 Tage betrugen der mittlere Cmax-Wert (Variationskoeffizient) 2,04 μg/ml (26 %) im Steady-State und der mittlere AUC24-Wert (Variationskoeffizient) 8,87 μg.h/ml (21 %).
Verteilung
Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 0,8 l/kg für Abacavir bzw. 1,3 l/kg für Lamivudin beträgt. In-vitro- Studien zur Plasmaproteinbindung zeigen, dass Abacavir bei therapeutischer Konzentration nur geringfügig bis mäßig (~49 %) an humane Plasmaproteine bindet. Lamivudin weist ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Plasmaproteinbindung in vitro auf (< 36 %). Dies weist auf eine geringe Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durch Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung hin.
Die Daten zeigen, dass Abacavir und Lamivudin in das zentrale Nervensystem (ZNS) eindringen und in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisbar sind. Studien mit Abacavir zeigen, dass das Verhältnis Zerebrospinalflüssigkeit zu Plasma-AUC zwischen 30 und 44 % liegt. Die beobachteten Spitzenkonzentrationen lagen 9fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 μg/ml bzw. 0,26 μM, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg 2-mal täglich verabreicht wurde. 2–4 Stunden nach
oraler Verabreichung betrug das durchschnittliche Verhältnis (mean ratio) der Lamivudin-Konzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit zu der im Serum ungefähr 12 %. Das genaue Ausmaß der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.
Biotransformation
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2 % der verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden werden. Die primären Stoffwechselwege beim Menschen führen über die Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5’-Carboxysäure und des 5’-Glucuronids, auf die ungefähr 66 % der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.
Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5–10 %) gering.
Elimination
Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Nach mehrfacher oraler Verabreichung von 300 mg Abacavir 2-mal täglich gibt es keine signifikante Akkumulierung von Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschließender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83 % einer verabreichten Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden. Der Rest wird mit den Fäzes ausgeschieden.
Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 5–7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ungefähr 0,32 l/h/kg, vorwiegend durch renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen (> 70 %). Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen, dass die Lamivudin-Ausscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Abacavir/Lamivudin wird für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min nicht empfohlen, da die notwendige Dosierungsanpassung nicht vorgenommen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).
Intrazelluläre Pharmakokinetik
In einer Studie an 20 HIV-infizierten Patienten, die Abacavir 300 mg 2-mal täglich erhalten hatten, betrug nach Gabe von nur einer 300 mg Dosis vor Beginn des 24-Stunden-Messzeitraums die intrazelluläre terminale Halbwertszeit von Carbovir-TP im Steady-State im geometrischen Mittel 20,6 Stunden. Im Vergleich betrug die Plasma-Halbwertszeit von Abacavir 2,6 Stunden in der gleichen Studie. In einer Crossover-Studie mit 27 HIV-infizierten Patienten waren die intrazellulären Carbovir-TP-Spiegel unter dem Dosisschema von 600 mg Abacavir 1-mal täglich höher (AUC24,ss + 32 %; Cmax24,ss + 99 % und Ctrough + 18 %) im Vergleich zum Dosisschema von 300 mg Abacavir 2-mal täglich. Bei Patienten, die 300 mg Lamivudin 1-mal täglich erhielten, war die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP auf 16–19 Stunden verlängert im Vergleich zur Halbwertszeit von 5–7 Stunden von Lamivudin im Plasma. In einer Crossover-Studie mit 60 gesunden Freiwilligen waren unter dem Dosisschema von 300 mg Lamivudin 1-mal täglich die pharmakokinetischen Parameter für intrazelluläres Lamivudin-TP ähnlich (AUC24,ss und Cmax24,ss) oder niedriger (Ctrough – 24 %) im Vergleich zum Dosisschema von 150 mg Lamivudin 2-mal täglich. Insgesamt stützen diese Daten die Anwendung von 300 mg Lamivudin und 600 mg Abacavir 1-mal täglich zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten. Zusätzlich wurden die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Kombination, 1-mal täglich gegeben, in einer Zulassungsstudie belegt (CNA30021 – siehe „Klinische Erfahrung“).
Besondere Patientengruppen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Pharmakokinetische Daten wurden für Abacavir und Lamivudin separat erhoben.
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5–6) untersucht, die eine
Einzeldosis von 600 mg erhielten. Der mittlere (Bereich) AUC-Wert betrug 24.1 (10.4 bis 54.8) μg.h/ml. Die Ergebnisse zeigten im Mittel einen 1,89fachen [1,32; 2,70] Anstieg der AUC und einen 1,58fachen [1,22; 2,04] Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von Abacavir. Aufgrund der starken Variabilität in der systemischen Verfügbarkeit von Abacavir ist es nicht möglich, eine Empfehlung für eine Dosisreduktion für Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung zu geben.
Daten von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.
Aufgrund der Daten, die mit Abacavir erhoben wurden, wird Abacavir/Lamivudin bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es liegen nur pharmakokinetische Daten für die einzelnen arzneilich wirksamen Bestandteile Abacavir und Lamivudin vor. Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2 % werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Studien mit Lamivudin zeigen, dass die Plasmakonzentrationen (AUC) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht sind.
Abacavir/Lamivudin wird für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min nicht empfohlen, da die notwendige Dosierungsanpassung nicht vorgenommen werden kann.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht.
Kinder
Abacavir wird bei Kindern schnell und gut aus oralen Darreichungsformen resorbiert. Pädiatrische Pharmakokinetikstudien zeigten, dass eine 1-mal tägliche Dosierung und eine 2-mal tägliche Dosierung mit gleicher Tagesgesamtdosis sowohl für die Lösung zum Einnehmen als auch für Tabletten zu äquivalenten AUC24-Werten führen.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Lamivudin (ca. 58–66 %) war bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren geringer und variabler. Pädiatrische Pharmakokinetikstudien mit Tabletten zeigten jedoch, dass eine 1-mal tägliche Dosierung und eine 2-mal tägliche Dosierung mit gleicher Tagesgesamtdosis zu äquivalenten AUC24-Werten führen.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Mit Ausnahme eines negativen In-vivo -Mikronukleus-Tests bei Ratten liegen keine Daten zu den Wirkungen der Kombination aus Abacavir und Lamivudin an Tieren vor.
Mutagenität und Karzinogenität
Weder Abacavir noch Lamivudin wirken in Bakterientests mutagen. Sie hemmen aber, genau wie andere Nukleosidanaloga, die zelluläre DNA-Replikation in In-vitro -Untersuchungen an Säugerzellen wie dem Maus-Lymphom-Test. Die Ergebnisse eines In-vivo -Mikronukleus-Tests bei Ratten mit Abacavir und Lamivudin in Kombination waren negativ.
Lamivudin zeigte in In-vivo -Studien in Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die um den Faktor 40–50 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen, keine genotoxische Aktivität. Abacavir weist sowohl in vitro als auch in vivo in hohen Konzentrationen ein niedriges Potenzial auf, chromosomale Schäden zu verursachen.
Das karzinogene Potenzial einer Kombination aus Abacavir und Lamivudin wurde nicht untersucht. In Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten zeigte Lamivudin kein karzinogenes Potenzial. Studien zur Karzinogenität mit oral verabreichtem Abacavir an Mäusen und Ratten zeigten einen Anstieg der Inzidenz maligner und nicht-maligner Tumore. Maligne Tumore
traten im Drüsengewebe der Vorhaut männlicher Tiere sowie dem Drüsengewebe der Klitoris weiblicher Tiere beider Spezies auf, sowie in der Schilddrüse männlicher und in der Leber, der Harnblase, den Lymphknoten und der Unterhaut weiblicher Ratten.
Die Mehrheit dieser Tumore trat bei den Abacavir-Höchstdosen von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und 600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Eine Ausnahme waren die Tumore des Vorhautdrüsengewebes, die bei Mäusen bei einer Dosis von 110 mg/kg auftraten. Die systemische Exposition, bei der sich bei Mäusen und Ratten keine Wirkung zeigte, entsprach der 3– und 7fachen beim Menschen zu erwartenden systemischen Exposition während einer Behandlung. Obgleich die klinische Bedeutung dieser Befunde unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass ein mögliches karzinogenes Risiko für Menschen durch den klinischen Nutzen aufgewogen wird.
Toxizität nach wiederholter Anwendung
In Toxizitätsstudien zeigte sich, dass die Behandlung mit Abacavir zu einem Anstieg des Lebergewichts bei Ratten und Affen führt. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt. Ausgehend von klinischen Studien gibt es keinen Hinweis, dass Abacavir hepatotoxisch ist. Beim Menschen wurde keine Autoinduktion der Metabolisierung von Abacavir oder Induktion der Metabolisierung von anderen Arzneistoffen, die über die Leber metabolisiert werden, beobachtet.
An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Anwendung von Abacavir eine schwache myokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7–24fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde nicht bestimmt.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität an Tieren hat sich gezeigt, dass Lamivudin und Abacavir die Plazenta passieren.
In Tierstudien wirkte Lamivudin nicht teratogen, es gab aber Hinweise auf eine Erhöhung der frühen Embryoletalität bei Kaninchen bei relativ niedriger systemischer Exposition vergleichbar der, die beim Menschen erzielt wird. Bei Ratten wurde selbst bei sehr hoher systemischer Exposition kein ähnlicher Effekt beobachtet.
Es wurde gezeigt, dass Abacavir auf den sich entwickelnden Embryo und Fetus bei Ratten, nicht aber bei Kaninchen, toxisch wirkt. Diese Befunde beinhalteten ein verringertes fetales Körpergewicht, fetale Ödeme und eine Zunahme von Veränderungen bzw. Missbildungen des Skeletts, frühen intrauterinen Tod und Totgeburten. Aufgrund dieser embryo-fetalen Toxizität können keine Schlüsse im Hinblick auf das teratogene Potenzial von Abacavir gezogen werden.
Eine Fertilitätsstudie bei Ratten hat gezeigt, dass Abacavir und Lamivudin keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität haben.
6. pharmazeutische angaben
6.1 liste der sonstigen bestandteile
Tablettenkern
Mikrokristalline Cellulose
Crospovidon Typ A und Typ B
Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
Hochdisperses Silicumdioxid
Talkum
Filmüberzug
Hypromellose
Titandioxid (E 171)
Macrogol 400
Polysorbat 80
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
Blisterpackung: 2 Jahre
HDPE-Flasche: 2 Jahre. Die Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen beträgt 90 Tage.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 art und inhalt des behältnisses
PVC/PVdC/Aluminium-Blisterpackung
Packungsgrößen: 30, 30×1 (perforierte Einzeldosisblister) oder 90 Filmabletten
Bündelpackung: 90 (3 Packungen mit jeweils 30) Filmabletten
HDPE-Flaschen (Polyethylen hoher Dichte) mit einem weißen opaken kindersicheren Verschluss aus Polypropylen und einer Induktionsdichtungseinlage aus Aluminium
Packungsgröße:30FilmtTabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Mylan Germany GmbH
Lütticher Straße 5
53842 Troisdorf
Mitvertrieb:
Viatris Healthcare GmbH
Lütticher Straße 5
53842 Troisdorf
8. zulassungsnummer
96926.00.00
9. datum der erteilung der zulassung
20. Juli 2018
10. stand der information
November 2023