Acara 35 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Acara 35 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält 35 mg Mononatriumri­sedronat (entsprechend 32,5 mg Risedronsäure).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 1,9 mg Lactose.

Jede Filmtablette enthält 0,115 mmol (2,64 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette, mit einem Durchmesser von 11,2 mm, einer Dicke von 5,0 mm und der Prägung „35“ auf einer Seite.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Behandlung von postmenopausaler Osteoporose, um das Risiko von Wirbelfrakturen zu reduzieren. Behandlung von etablierter postmenopausaler Osteoporose, um das Risiko von Hüftfrakturen zu reduzieren (siehe Abschnitt 5.1).

Behandlung von Osteoporose bei Männern mit hohem Risiko, Knochenbrüche zu erleiden (siehe Abschnitt 5.1).

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene beträgt einmal pro Woche eine 35 mg Tablette oral verabreicht. Die Tablette sollte immer am gleichen Tag der Woche eingenommen werden.

Besondere Personengruppen

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung notwendig, da Bioverfügbarkeit, Verteilung und Elimination bei älteren Patienten (in einem Alter von > 60 Jahren) im Vergleich zu jüngeren Patienten ähnlich erfolgen. Dies wurde auch bei der postmenopausalen Population von sehr alten Patienten, 75 Jahre alt und darüber, gezeigt.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Für Patienten mit leichter bis mäßig ausgeprägter Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Die Anwendung von Mononatriumri­sedronat ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance niedriger als 30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Für Kinder unter 18 Jahren wird eine Einnahme von Mononatriumri­sedronat aufgrund unzureichender Daten hinsichtlich Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Die Resorption von Mononatriumri­sedronat wird durch Nahrungsmittel beeinflusst, und um eine adäquate Resorption zu ermöglichen, sollte die Einnahme von Mononatriumri­sedronat durch die Patienten

Die Patienten sollten instruiert werden, wenn versehentlich die Einnahme einer Dosis vergessen wurde, eine Tablette Acara an dem Tag, an dem Sie sich daran erinnern, einzunehmen. Die Patienten sollten dann wieder zur Einnahme einer Tablette einmal pro Woche an dem Tag, an dem Sie sie normalerweise genommen hatten, zurückkehren. Es sollten nicht zwei Tabletten am selben Tag eingenommen werden.

Die Tablette muss im Ganzen geschluckt werden und darf nicht gelutscht oder gekaut werden. Um die Beförderung der Tablette zum Magen zu erleichtern, ist Acara in aufrechter (stehender oder sitzender) Körperhaltung mit einem Glas Wasser (≥ 120 ml) einzunehmen. Die Patienten dürfen sich für 30 Minuten nach der Tabletteneinnahme nicht hinlegen (siehe Abschnitt 4.4).

Nahrungsergänzungen von Calcium und Vitamin D sollten in Betracht gezogen werden, wenn die Aufnahme mit der Nahrung unzureichend ist.

Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenzieller Risiken von Mononatriumri­sedronat für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

4.3    gegenanzeigen

sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Nahrungsmittel, Getränke (andere als reines Wasser) und medizinische Produkte, die polyvalente Kationen (wie Calcium, Magnesium, Eisen und Aluminium) enthalten, beeinträchtigen die Resorption von Bisphosphonaten und dürfen daher nicht gleichzeitig mit Mononatriumri­sedronat eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). Um die erwünschte Wirksamkeit zu erzielen, ist eine strikte Einhaltung der Dosierungsempfeh­lungen notwendig (siehe Abschnitt 4.2).

Die Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei der Behandlung von Osteoporose steht in Zusammenhang mit dem Vorhandensein einer geringen Knochenmineral­dichte (KMD) und/oder einer prävalenten Fraktur.

Hohes Alter oder klinische Risikofaktoren für Knochenbrüche alleine sind nicht ausreichende Gründe, eine Behandlung von Osteoporose mit einem Bisphosphonat zu initiieren.

Es liegen nur begrenzte Nachweise vor, die die Wirksamkeit von Bisphosphonaten, einschließlich Mononatriumri­sedronat, bei sehr alten Patienten (> 80 Jahre) unterstützen (siehe Abschnitt 5.1).

Bisphosphonate sind mit Ösophagitis, Gastritis, ösophagealen und gastroduodenalen Ulzerationen in Zusammenhang gebracht worden. Daher ist Vorsicht geboten:

die die Passage durch die Speiseröhre oder die Entleerung der Speiseröhre verzögern, z.B. Striktur oder Achalasie.

einer aufrechten Körperhaltung bleiben können.

Oberbauchbeschwer­den verordnet wird (eingeschlossen bekannter Barrett Ösophagus).

Ärzte, die Acara verordnen, müssen die Patienten auf die Wichtigkeit hinweisen, die Einnahmevorschrif­ten zu beachten und auf jegliche Anzeichen und Beschwerden möglicher ösophagealer Reaktionen zu achten. Die Patienten sind anzuweisen, rechtzeitig medizinische Hilfe einzuholen, wenn sich Symptome von ösophagealen Irritationen wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken, retrosternale Schmerzen oder neu auftretendes/ver­schlechtertes Sodbrennen entwickeln.

Eine Hypokalziämie muss vor dem Beginn der Therapie mit Mononatriumri­sedronat behandelt werden. Andere Störungen des Knochen- oder Mineralstoff-Metabolismus (d.h., eine Funktionsstörung der Nebenschilddrüse, Hypovitaminose D) sind zu Beginn der Behandlung mit Mononatriumri­sedronat zu behandeln.

Über Osteonekrosen im Kieferbereich, üblicherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Behandlungsschemata vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlossen. Viele dieser Patienten erhielten zusätzlich eine Chemotherapie und Glukokortikoide. Osteonekrosen des Kiefers wurden auch bei Osteoporosepa­tienten berichtet, die orale Bisphosphonate erhielten. Bei Patienten mit gleichzeitig vorhandenen Risikofaktoren (z.B. Karzinome, Chemotherapie, Strahlentherapie, Behandlung mit Corticosteroiden, schlechte Mundhygiene) muss vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Vorsorgemaßnahmen in Betracht gezogen werden.

Während der Behandlung sollten diese Patienten invasive Dentaleingriffe soweit möglich vermeiden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose im Kieferbereich entwickeln, könnte ein kieferchirurgischer Eingriff diesen Zustand verschlechtern. Für Patienten, die eine zahnärztliche Maßnahme benötigen, stehen keine Daten zur Verfügung, ob die Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko für Osteonekrose im Kieferbereich reduziert.

Die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt muss für den auf einer individuellen Nutzen/Risiko-Abwägung beruhenden Behandlungsplan für den einzelnen Patienten richtungweisen­d sein.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat­Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehan­dlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeu­tischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseInto­leranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine formellen Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt, jedoch wurden während klinischer Studien keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln gefunden.

Die gleichzeitige Aufnahme von Arzneimitteln, die polyvalente Kationen (z.B. Calcium, Magnesium, Eisen und Aluminium) enthalten, beeinträchtigt die Resorption von Mononatriumri­sedronat (siehe Abschnitt 4.4).

Mononatriumri­sedronat wird nicht systemisch metabolisiert, induziert nicht Cytochrom P450-Enzyme, und hat eine geringe Proteinbindung.

In den Mononatriumri­sedronat-Phase III-Osteoporose-Studien mit täglicher Dosierung, wurde die Anwendung von Acetylsalicylsäure oder NSAID von 33 % bzw. 45 % der Patienten berichtet. In der wöchentlichen Phase III-Studie bei postmenopausalen Frauen wurde die Anwendung von Acetylsalicylsäure oder NSAID von 57 % bzw. 40 % der Patienten berichtet. Unter den regelmäßigen Anwendern von Acetylsalicylsäure oder NSAID (3 oder mehr Tage

pro Woche) war die Inzidenz von Nebenwirkungen bei Patienten, die mit

Mononatriumri­sedronat behandelt wurden, ähnlich zu denen bei Kontrollpatienten.

Wenn es als geeignet angesehen wird, kann Mononatriumri­sedronat begleitend mit einer ergänzenden Östrogenersat­ztherapie angewendet werden (nur bei Frauen).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten in Bezug auf die Anwendung von Mononatriumri­sedronat bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. In tierexperimentellen wurde gezeigt, dass eine geringe Menge von Mononatriumri­sedronat in die Milch ausgeschieden wird.

Mononatriumri­sedronat darf nicht während der Schwangerschaft oder von stillenden Müttern angewendet werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Acara hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Mononatriumri­sedronat wurde in klinischen Phase III-Studien untersucht, die mehr als 15.000 Patienten einbezogen hatten.

Die Mehrheit an Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, war von leichtem oder mäßig ausgeprägtem Schweregrad und erforderte gewöhnlich keine Beendigung der Therapie.

Nebenwirkungen, die von klinischen Phase III-Studien bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, die bis zu 36 Monate lang mit Mononatriumri­sedronat 5 mg/Tag (n = 5.020) oder Placebo (n = 5.048) behandelt wurden, berichtet wurden und als möglicherweise in Zusammenhang mit Mononatriumri­sedronat stehend angesehen wurden, sind weiter unten nach folgender Konvention aufgelistet (Inzidenzen vs. Placebo sind in Klammern angegeben):

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen (1,8 % vs. 1,4 %)

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Iritis*

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig: Verstopfung (5,0 % vs. 4,8 %), Dyspepsie (4,5 % vs. 4,1%), Übelkeit (4,3 % vs. 4,0 %), Bauchschmerzen (3,5 % vs. 3,3 %), Diarrhö (3,0 % vs. 2,7 %)

Gelegentlich: Gastritis (0,9 % vs. 0,7 %), Ösophagitis (0,9 % vs. 0,9 %), Dysphagie (0,4 % vs. 0,2 %), Duodenitis (0,2 % vs. 0,1 %), Speiseröhren-Ulzeration (0,2 % vs. 0,2 %)

Selten: Glossitis (< 0,1 % vs. 0,1 %), Speiseröhrenve­rengung (< 0,1 % vs. 0,0 %)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen Häufig: Skelettmuskel­schmerzen (2,1 % vs. 1,9 %)

Untersuchungen

Selten: abnorme Leberfunktion­stests

Keine relevanten Inzidenzen von Phase III Osteoporose-Studien; die Häufigkeit basiert auf Nebenwirkung / Labor / Rechallenge-Ergebnissen in früheren klinischen Studien.

In einer einjährigen, doppelblinden, multizentrischen Studie, die bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose Mononatriumri­sedronat 5 mg täglich (n = 480) und Mononatriumri­sedronat 35 mg wöchentlich (n = 485) verglichen hat, waren die Gesamt-Sicherheits- und Gesamt-Verträglichke­itsprofile ähnlich. Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen, die von Prüfärzten als möglicherweise oder wahrscheinlich mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend angesehen werden, wurden berichtet (die Inzidenzen waren bei der Mononatriumri­sedronat 35 mg-Gruppe höher als bei der Mononatriumri­sedronat 5 mg-Gruppe): gastrointestinale Störungen (1,6 % vs. 1,0 %) und Schmerzen (1,2 % vs. 0,8 %).

In einer zweijährigen Studie bei an Osteoporose leidenden Männern waren die Gesamt-Sicherheits- und Gesamt-Verträglichke­itsprofile zwischen den Behandlungs- und PlaceboGruppen ähnlich. Die Nebenwirkungen waren übereinstimmend mit denen, die davor bei Frauen beobachtet worden waren.

Labortests

Frühe, vorübergehende, asymptomatische und leichte Verminderungen der Calcium- und Phosphatspiegel im Serum sind bei einigen Patienten beobachtet worden.

Nach Markteinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet:

Selten: Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate).

Sehr selten: Knochennekrose des äußeren Gehörgangs (Nebenwirkung der Arzneimittelklasse der Bisphosphonate)

Folgende zusätzliche Nebenwirkungen sind nach der Markteinführung berichtet worden(Häufigkeit nicht bekannt):

Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktion

Augenerkrankungen

Iritis, Uveitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Ernste Leber- und Gallenerkrankungen. Bei den meisten berichteten Fällen wurden die Patienten auch mit anderen Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt war, dass sie Leberfunktion­sstörungen verursachen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Überempfindlichkeit und Hautreaktionen, einschließlich Angioödems, generalisierten Hautausschlages, Urticaria mit Blasenbildung und leukozytoklastische Vaskulitis, einige davon schwerwiegend, einschließlich isolierter Berichte von Stevens Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse.

Haarverlust.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Osteonekrose des Kiefers

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen:

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es sind keine speziellen Informationen über die Behandlung einer Überdosierung von Mononatriumri­sedronat verfügbar.

Ein Absinken der Serum-Calciumwerte ist als Folge einer beträchtlichen Überdosis zu erwarten. Anzeichen und Symptome einer Hypokalziämie können ebenfalls bei einigen dieser Patienten auftreten.

Milch oder Antazida, die Magnesium, Calcium oder Aluminium enthalten, sollten gegeben werden, um Risedronat zu binden und die Resorption von Mononatriumri­sedronat zu vermindern. In Fällen einer beträchtlichen Überdosis, kann eine Magenspülung in Betracht gezogen werden, um nicht resorbiertes Mononatriumri­sedronat zu entfernen.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Bisphosphonate ATC-Code: M05 BA07

Wirkmechanismus

Mononatriumri­sedronat ist ein Pyridinyl-Bisphosphonat, das an Knochen-Hydroxylapatit bindet und die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption hemmt. Der Knochenumsatz wird vermindert während die Osteoblastenak­tivität und die Knochenminera­lisation bewahrt werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

In vorklinischen Studien hat Mononatriumri­sedronat potente Anti-Osteoklasten- und AntiResorptions-Aktivität gezeigt, und es hat, in Abhängigkeit von der Dosis, die Knochenmasse und die biomechanische Skelettstärke erhöht. Die Aktivität von Mononatriumri­sedronat wurde in pharmakodynamischen und klinischen Studien durch die Messung von biochemischen Markern für den Knochenumsatz bestätigt. In Studien an postmenopausalen Frauen wurden Abnahmen der biochemischen Marker des Knochenumsatzes innerhalb 1 Monats beobachtet und diese Abnahmen erreichten ein Maximum in 3 – 6 Monaten. Die Abnahmen der biochemischen Marker des Knochenumsatzes waren bei Verabreichung von Mononatriumri­sedronat 35 mg einmal wöchentlich und Mononatriumri­sedronat 5 mg täglich nach 12 Monaten ähnlich.

In einer Studie an Männern mit Osteoporose wurden Abnahmen der biochemischen Marker des Knochenumsatzes frühestens nach 3 Monaten und weiterhin nach 24 Monaten beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Behandlung von postmenopausaler Osteoporose

Eine Anzahl von Risikofaktoren steht mit postmenopausaler Osteoporose in Zusammenhang, einschließlich geringer Knochenmasse, niedriger Knochen-Mineral-Dichte, früher Menopause, einer Krankengeschichte von Rauchen und einer familiären Krankengeschichte von Osteoporose. Die klinischen Folgen von Osteoporose sind Frakturen. Das Risiko von Frakturen ist mit einer Anzahl von Risikofaktoren erhöht.

Basierend auf den Wirkungen auf die mittlere Änderung der Knochenmineral­dichte (KMD) der Lendenwirbelsäule, hat sich in einer einjährigen, doppelblinden multizentrischen Studie von postmenopausalen Frauen mit Osteoporose gezeigt, dass Mononatriumri­sedronat 35 mg, einmal wöchentlich verabreicht (n = 485) entsprechend ist zu Mononatriumri­sedronat 5 mg, täglich verabreicht (n = 480).

Die klinischen Programme für Mononatriumri­sedronat, einmal täglich verabreicht, untersuchten die Wirkung von Mononatriumri­sedronat auf das Risiko von Hüft- und Wirbelfrakturen und beinhalteten Daten von frühen und späten postmenopausalen Frauen mit und ohne Frakturen. Tägliche Dosen von 2,5 mg und 5 mg wurden in allen Gruppen untersucht, einschließlich der Kontrollgruppen, die Calcium und Vitamin D erhielten (wenn die Basiswerte niedrig waren). Absolutes und relatives Risiko von neuen Wirbel- und Hüftfrakturen wurden durch Verwendung einer Analyse der Zeit bis zum ersten Ereignis (time-to-first event analysis) abgeschätzt.

unter 85 Jahren mit Wirbel-Frakturen bei Studienbeginn. Mononatriumri­sedronat 5 mg, täglich für 3 Jahre verabreicht, reduzierte das Risiko für neue Wirbelfrakturen relativ zur Kontrollgruppe. Bei Frauen mit mindestens 2 Wirbelfrakturen bzw. mindestens 1 Wirbelfraktur betrug die relative Reduktion des Risikos 49 % bzw. 41 % (die Inzidenz an neuen Wirbelfrakturen betrug mit Mononatriumri­sedronat 18,1 % bzw. 11,3 %, mit Placebo 29,0 % bzw. 16,3 %). Die Wirkung der Behandlung zeigte sich bereits am Ende des ersten Behandlungsjahres. Auch bei Frauen mit multiplen Frakturen bei Studienbeginn wurde der Nutzen gezeigt. Verglichen mit der Kontrollgruppe reduzierte Mononatriumri­sedronat 5 mg, täglich verabreicht, auch die jährliche Abnahme der Körpergröße.

70 Jahren mit oder ohne Wirbel-Frakturen bei Studienbeginn. Frauen von 70 – 79 Jahren mit Oberschenkelhals-KMD-T-Skala < –3 Standardabweichung (HerstellerBereich, d.h., –2,5 Standardab­weichung unter Verwendung von NHANES III) und mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor wurden in die Studie einbezogen. Frauen ≥ 80 Jahre konnten auf der Basis von mindestens einem, nicht das Skelett betreffenden, Risikofaktor für Hüftfrakturen oder niedrige Knochen-Mineral-Dichte am Oberschenkelhals einbezogen werden. Eine statistische Signifikanz der Wirksamkeit von Risedronat vs. Placebo wird nur erreicht, wenn die beiden Behandlungsgruppen 2,5 mg und 5 mg vereinigt werden. Die folgenden Ergebnisse basieren nur auf einer a posteriori Analyse von Subgruppen, die durch die klinische Praxis und die gängigen Definitionen von Osteoporose bestimmt sind:

– In der Untergruppe von Patienten mit Oberschenkelhals-KMD-T-Skala < –2,5

Standardabweichung (NHANES III) und mindestens einer Wirbel-Fraktur bei Studienbeginn, reduzierte Mononatriumri­sedronat, verabreicht für 3 Jahre, das Risiko von Hüftfrakturen um 46 % relativ zu der Kontrollgruppe (die Inzidenz von

Hüftfrakturen betrug bei der kombinierten Mononatriumri­sedronat 2,5 und 5 mg Gruppe 3,8 %, bei Placebo 7,4 %);

– Die Daten zeigen an, dass ein stärker limitierter Schutz als dieser bei sehr alten

Patienten (> 80 Jahre) beobachtet werden kann. Dies kann durch den steigenden Einfluss von nicht das Skelett betreffenden Faktoren für Hüftfrakturen mit zunehmendem Alter bedingt sein.

– In diesen Studien zeigten die Daten, die als sekundärer Endpunkt analysiert

wurden, eine Abnahme des Risikos von neuen Wirbel-Frakturen bei Patienten mit niedriger Schenkelhals-KMD ohne Wirbelfraktur und bei Patienten mit niedriger Schenkelhals-KMD mit oder ohne Wirbel-Fraktur an.

Kontrollgruppe die Knochenmineral­dichte (KMD) bei Lendenwirbelsäule, Oberschenkelhals, Trochanter und Handgelenk, und erhielt die Knochendichte am Radius-Schaft.

Mononatriumri­sedronat 5 mg, täglich verabreicht, trat eine rasche Reversibilität der unterdrückenden Wirkung von Mononatriumri­sedronat auf den Knochenumsatz auf.

Mononatriumri­sedronat 5 mg täglich 2 bis 3 Jahre lang behandelt wurden, zeigten erwartungsgemäß eine mäßig ausgeprägte Abnahme des Knochenumsatzes. Knochen, der während der Mononatriumri­sedronat -Behandlung gebildet wurde, war von normaler lamellärer Struktur und Knochenminera­lisation. Diese Daten, zusammen mit der verminderten Inzidenz von Osteoporose-bezogenen Frakturen an Wirbeln bei Frauen mit Osteoporose, scheinen keinen schädlichen Effekt auf die Knochenqualität anzuzeigen.

ausgeprägten bis schwerwiegenden gastrointestinalen Beschwerden sowohl bei den Mononatriumri­sedronat – als auch bei den Kontroll-Patienten zeigten keinen Hinweis auf behandlungsbezogene Magen-, Darm- oder Speiseröhren-Ulzerationen, obwohl Duodenitis gelegentlich in der Mononatriumri­sedronat-Gruppe beobachtet wurde.

Behandlung von Osteoporose bei Männern

In einer zweijährigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an 284 Patienten hat Mononatriumri­sedronat 35 mg, einmal wöchentlich verabreicht, Wirksamkeit bei Männern mit Osteoporose (Altersbereich 36 bis 84 Jahre) gezeigt (Mononatriumri­sedronat 35 mg, n = 191). Alle Patienten hatten Ergänzungen an Calcium und Vitamin D erhalten.

Eine Zunahme der Knochenmineral­dichte (KMD) wurde bereits 6 Monate nach Beginn der Mononatriumri­sedronat-Behandlung beobachtet. Nach 2 Jahren der Behandlung produzierte Mononatriumri­sedronat 35 mg, einmal wöchentlich verabreicht, verglichen mit Placebo durchschnittliche (Mittelwert) Anstiege der KMD an Lendenwirbelsäule, Oberschenkelhals, Trochanter und der gesamten Hüfte. Eine Anti-Fraktur-Wirksamkeit wurde in dieser Studie nicht gezeigt. Die Wirkung auf die Knochen (Zunahme der Knochenmineral­dichte [KMD] und Abnahme der Knochenumsatz-Marker [KUM]) von Mononatriumri­sedronat ist bei Männern und Frauen ähnlich.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Mononatriumri­sedronat wurde in einer über 3 Jahre laufenden klinischen Studie (eine ein Jahr dauernde, randomisierte, doppelblinde, plazebo-kontrollierte, multizentrische Studie im Parallelgruppen­design, gefolgt von einer zweijährigen, offenen Behandlungsphase) bei Kindern im Alter von 4 bis unter 16 Jahren untersucht, die an milder bis moderater Osteogenesis imperfecta litten. In dieser Studie erhielten Patienten, die 10 – 30 kg wogen, täglich 2,5 mg Mononatriumri­sedronat und Patienten, die mehr als 30 kg wogen, täglich 5 mg Mononatriumri­sedronat.

Nach Abschluss der einjährigen, randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten Phase wurde für die Mononatriumri­sedronatgruppe im Vergleich zur Plazebogruppe eine statistisch signifikante Zunahme des BMDs der Lendenwirbelsäule nachgewiesen; allerdings wurde eine gegenüber Plazebo erhöhte Anzahl von Patienten mit zumindest 1 neuen morphometrischen (mittels Röntgenuntersuchung nachgewiesenen) Wirbelkörperfraktur in der Mononatriumri­sedronatgruppe gefunden. Während der einjährigen Doppelblindphase betrug der Prozentsatz der Patienten, die über klinische Frakturen berichteten, 30,9 %in der Mononatriumri­sedronatgruppe und 49,0 % in der Plazebogruppe.

Im offenen Studienteil, in dem alle Patienten Mononatriumri­sedronat erhielten (Monat 12 bis Monat 36), wurden klinische Frakturen bei 65,3 % der Patienten, die ursprünglich in die Plazebogruppe randomisiert worden waren, sowie bei 52,9 % der Patienten, die ursprünglich in die Mononatriumri­sedronatgruppe randomisiert worden waren, berichtet. Insgesamt stützen die Ergebnisse eine Anwendung von Mononatriumri­sedronat bei pädiatrischen Patienten mit milder bis moderater Osteogenesis imperfecta ungenügend.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption nach oraler Gabe erfolgt relativ rasch (tmax ~ 1 Stunde) und ist im untersuchten Bereich unabhängig von der Dosis (Studie mit einmaliger Dosierung, 2,5 bis 30 mg, Studie mit mehrfacher Dosierung, 2,5 – 5 mg täglich und bis zu 50 mg Dosierungen wöchentlich). Die durchschnittliche (Mittelwert) orale Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt 0,63 % und wird gesenkt, wenn Mononatriumri­sedronat mit Nahrungsmitteln verabreicht wird. Die Bioverfügbarkeit war bei Männern und Frauen ähnlich.

Verteilung

Das durchschnittliche Steady state-Verteilungsvolumen beträgt bei Menschen 6,3 l/kg. Die Plasmaprotein­bindung ist ungefähr 24 %.

Biotransformation

Es gibt keine Nachweise eines systemischen Metabolismus von Mononatriumri­sedronat.

Elimination

Annähernd die Hälfte der resorbierten Dosis wird im Urin innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden, und 85 % einer intravenös verabreichten Dosis wird nach 28 Tagen im Urin gefunden. Die durchschnittliche (Mittelwert) renale Clearance beträgt 105 ml/min und die durchschnittliche (Mittelwert) Gesamt-Clearance beträgt 122 ml/min, wobei die Differenz wahrscheinlich auf eine Clearance durch Knochenadsorption zurückgeführt werden kann. Die renale Clearance ist nicht konzentration­sabhängig, und es besteht ein linearer Zusammenhang zwischen der renalen Clearance und der Kreatinin-Clearance. Nicht resorbiertes Mononatriumri­sedronat wird unverändert über die Fäzes ausgeschieden. Nach oraler Verabreichung zeigt das Konzentrations-Zeit-Profil drei Eliminationsphasen mit einer terminalen Halbwertszeit von 480 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten:

Es ist keine Dosisanpassung notwendig.

Patienten, die Acetylsalicyl­säure/NSAID einnehmen:

Unter Patienten, die regelmäßig (3 oder mehr Tage pro Woche) Acetylsalicylsäure oder NSAID einnahmen, war die Inzidenz von Nebenwirkungen im oberen Gastrointesti­naltrakt bei mit Mononatriumri­sedronat behandelten Patienten ähnlich wie bei Kontroll-Patienten.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In toxikologischen Studien an Ratten und Hunden wurden dosisabhängige toxische Effekte auf die Leber durch Mononatriumri­sedronat festgestellt, vorrangig als Enzymanstiege mit histologischen Veränderungen bei Ratten. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist nicht bekannt. Bei Expositionen, die als Übersteigerung der menschlichen therapeutischen Dosis betrachtet werden, trat bei Ratte und Hund eine testikuläre Toxizität auf. Bei Nagetieren wurden häufig Dosis-bezogene Inzidenzen von Irritationen der oberen Atemwege festgestellt. Ähnliche Effekte wurden mit anderen Bisphosphonaten festgestellt. Effekte auf die unteren Atemwege wurden auch in Langzeitstudien bei Nagetieren festgestellt, jedoch ist die klinische Signifikanz dieser Befunde unklar. Studien zur Reproduktionsto­xizität bei Expositionen, die nahe denen der klinischer Exposition waren, stellten Veränderungen der Ossifikation an Sternum und/oder Schädel von Föten behandelter Ratten fest sowie Hypokalziämie und Mortalität bei trächtigen weiblichen Tieren, die den Wurf austrugen. Bei einer Dosis von 3,2 mg/kg/Tag bei der Ratte und von 10 mg/kg/Tag beim Kaninchen gab keine Hinweise auf Teratogenität, jedoch sind nur von einer geringen Anzahl von Kaninchen Daten verfügbar. Das Auftreten einer maternalen Toxizität verhinderte das Testen höherer Dosen. Studien zu Genotoxizität und Karzinogenität haben kein besonderes Risiko für Menschen gezeigt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

vorverkleisterte Stärke (Mais) mikrokristalline Cellulose Crospovidon (Typ A) Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

OPADRY white II OY-LS-28908 bestehend aus: Hypromellose 15cP (E 464) Hypromellose 3cP (E 464) Hypromellose 50cP (E 464) Lactose-Monohydrat Titandioxid (E 171) Macrogol 4000

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

5 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Undurchsichtige PVC/PE/PVDC/A­luminium-Blisterpackung in einem Faltkarton.

1, 2, 4, 10, 12 und 16 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

anwerina Deutschland GmbH

Reichskanzler-Müller-Str. 21

68165 Mannheim

Deutschland

8.    zulassungsnummer

80039.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

29. Oktober 2010 / 22. Juli 2014

10.    stand der information

November 2018