ACOXXEL 120 mg Filmtabletten - Beipackzettel, Nebenwirkungen, Wirkung, Anwendungsgebiete

1.   BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

ARCOXIA 30 mg Filmtabletten

ARCOXIA 60 mg Filmtabletten

ARCOXIA 90 mg Filmtabletten

ARCOXIA 120 mg Filmtabletten

2.   QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 30 mg, 60 mg, 90 mg bzw. 120 mg Etoricoxib.

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

30-mg-Tablette: 1,3 mg Lactose (als Monohydrat)

60-mg-Tablette: 2,7 mg Lactose (als Monohydrat)

90-mg-Tablette: 4,0 mg Lactose (als Monohydrat)

120-mg-Tablette: 5,3 mg Lactose (als Monohydrat)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.   DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

30-mg-Filmtabletten: blaugrüne, apfelförmige, bikonvexe Filmtabletten mit der Aufschrift „101“ auf der einen und „ACX 30“ auf der anderen Seite.

60-mg-Filmtabletten: dunkelgrüne, apfelförmige, bikonvexe Filmtabletten mit der Aufschrift „200“ auf der einen und „ARCOXIA 60“ auf der anderen Seite.

90-mg-Filmtabletten: weiße, apfelförmige, bikonvexe Filmtabletten mit der Aufschrift „202“ auf der einen und „ARCOXIA 90“ auf der anderen Seite.

120-mg-Filmtabletten: hellgrüne, apfelförmige, bikonvexe Filmtabletten mit der Aufschrift „204“ auf der einen und „ARCOXIA 120“ auf der anderen Seite.

4.    klinische angaben

ARCOXIA wird bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren angewendet zur Behandlung von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer und entzündlicher Gelenkerkrankungen (Arthrose und rheumatoide Arthritis), Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) sowie von Schmerzen und Entzündungszeichen bei akuter Gichtarthritis.

ARCOXIA wird bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren angewendet zur Kurzzeitbehandlung mäßig starker Schmerzen nach Zahnoperationen.

Bei der Entscheidung, einen selektiven COX-2-Hemmer zu verschreiben, muss das individuelle Gesamtrisiko des Patienten (siehe 4.3 und 4.4) berücksichtigt werden.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

ARCOXIA1 sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum angewendet werden, da das kardiovaskuläre Risiko einer Therapie mit ARCOXIA mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die Therapienotwen­digkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmäßig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit Arthrose (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.8 und 5.1).

Arthrose

Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg einmal täglich. Bei manchen Patienten mit unzureichender Linderung der Symptome kann eine höhere Dosis von 60 mg einmal täglich die Wirksamkeit verbessern. Bei Ausbleiben einer Steigerung des therapeutischen Nutzens sollten andere Behandlungsoptionen erwogen werden.

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg einmal täglich. Bei manchen Patienten mit unzureichender Linderung der Symptome kann eine höhere Dosis von 90 mg einmal täglich die Wirksamkeit verbessern. Sobald sich der Patient klinisch stabilisiert hat, kann eine Dosisreduzierung auf 60 mg einmal täglich angezeigt sein. Bei Ausbleiben einer Steigerung des therapeutischen Nutzens sollten andere Behandlungsoptionen erwogen werden.

Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew)

Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg einmal täglich. Bei manchen Patienten mit unzureichender Linderung der Symptome kann eine höhere Dosis von 90 mg einmal täglich die Wirksamkeit verbessern. Sobald sich der Patient klinisch stabilisiert hat, kann eine Dosisreduzierung auf 60 mg einmal täglich angezeigt sein. Bei Ausbleiben einer Steigerung des therapeutischen Nutzens sollten andere Behandlungsoptionen erwogen werden.

Behandlung akuter Schmerzen

Zur Behandlung akuter Schmerzen sollte Etoricoxib nur während der akuten symptomatischen Phase eingenommen werden.

Akute Gichtarthritis

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg einmal täglich. In klinischen Studien wurde Etoricoxib bei akuter Gichtarthritis 8 Tage lang angewendet.

Postoperative Schmerzen nach Zahnoperationen

Die empfohlene Dosis beträgt 90 mg einmal täglich, begrenzt auf eine maximale Behandlungsdauer von 3 Tagen. Bei einigen Patienten kann während des dreitägigen Behandlungsze­itraums eine weitere postoperative Analgesie zusätzlich zu ARCOXIA notwendig sein.

Höhere Dosen als die für die jeweilige Indikation empfohlenen zeigten entweder keine weitere Steigerung der Wirksamkeit oder wurden nicht untersucht. Daher sollte

• – bei Arthrose eine Dosis von 60 mg pro Tag nicht überschritten werden.

• – bei rheumatoider Arthritis und Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) eine Dosis von 90 mg pro Tag nicht überschritten werden.

• – bei akuter Gichtarthritis eine Dosis von 120 mg pro Tag nicht überschritten werden, begrenzt auf eine maximale Behandlungsdauer von 8 Tagen.

– bei postoperativen Schmerzen nach Zahnoperationen eine Dosis von 90 mg pro Tag nicht überschritten werden, begrenzt auf eine maximale Behandlungsdauer von 3 Tagen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei älteren Patienten ist wie bei anderen Arzneimitteln Vorsicht angebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score 5 – 6) soll ungeachtet der Indikation eine Tagesdosis von 60 mg nicht überschritten werden. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score 7 – 9) soll ungeachtet der Indikation eine Dosis von 30 mg einmal täglich nicht überschritten werden.

Da insbesondere für Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen, ist Vorsicht bei der Behandlung angebracht. Da keine klinischen Erfahrungen mit Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score ≥ 10) vorliegen, ist die Anwendung von Etoricoxib bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe 4.3, 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe 5.2). Die Anwendung von Etoricoxib bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min ist kontraindiziert (siehe 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Etoricoxib ist bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren kontraindiziert (siehe 4.3).

Art der Anwendung

ARCOXIA wird oral angewendet und kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Die Wirkung des Arzneimittels kann schneller eintreten, wenn ARCOXIA ohne Nahrung eingenommen wird. Dies sollte beachtet werden, wenn ein rascher Wirkungseintritt erforderlich ist.

4.3    gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Aktives peptisches Ulkus oder aktive gastrointestinale Blutung.
• Patienten, bei denen nach der Anwendung von Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) einschließlich COX-2(Cyclooxygenase 2)-Hemmern Bronchospasmus, akute Rhinitis, Nasenschleimhau­tschwellungen, angioneurotisches Ödem, Urtikaria oder allergieartige Reaktionen auftreten.
• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe 4.6 und 5.3).
• Schwere Leberfunktion­sstörungen (Serum-Albumin < 25 g/l oder Child-Pugh-Score ≥ 10).
• Geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min.
• Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren.
• Entzündliche Darmerkrankungen.
• Herzinsuffizienz (NYHA II – IV).
• Patienten mit Hypertonie, deren Blutdruck anhaltend über 140/90 mmHg erhöht und nicht ausreichend eingestellt ist.
• Klinisch gesicherte koronare Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskuläre Erkrankungen.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Wirkungen auf den Gastrointesti­naltrakt

Unter Behandlung mit Etoricoxib traten Komplikationen im oberen Gastrointesti­naltrakt (MagenDarm-Perforationen, -Ulzera oder -Blutungen [PUB]) auf, einige mit letalem Ausgang.

Bei der Therapie von Risikopatienten für die Entwicklung gastrointestinaler Komplikationen unter NSAR ist Vorsicht angebracht: Dazu gehören ältere Patienten, Patienten, die gleichzeitig andere NSAR oder Acetylsalicylsäure einnehmen, oder Patienten mit einer Vorgeschichte gastrointestinaler Erkrankungen wie Ulzerationen oder Magen-Darm-Blutungen.

Das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen (Geschwüre und andere Komplikationen) erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Etoricoxib und Acetylsalicylsäure (ASS), selbst bei niedriger Dosierung. In klinischen Langzeitstudien konnte kein signifikanter Unterschied in der gastrointestinalen Verträglichkeit zwischen selektiven COX-2-Hemmern + ASS und NSAR + ASS beobachtet werden (siehe 5.1).

Wirkungen auf das kardiovaskuläre System

Klinische Studien lassen vermuten, dass die Klasse der selektiven COX-2-Hemmer im Vergleich zu Plazebo und einigen NSAR mit einem Risiko für thrombotische Ereignisse (insbesondere Myokardinfarkt [MI] und Schlaganfall) verknüpft sein könnte. Weil die kardiovaskulären Risiken von Etoricoxib mit der Dosis und der Behandlungsdauer zunehmen könnten, sollten die kürzestmögliche Behandlungsdauer und die niedrigste wirksame tägliche Dosis verwendet werden. Die Notwendigkeit einer symptomatischen Therapie und das Ansprechen auf die Therapie sollten, vor allem bei Arthrosepatienten, in regelmäßigen Abständen überprüft werden (siehe 4.2, 4.3, 4.8 und 5.1).

Patienten mit erheblichen Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (z. B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) sollten nur nach sorgfältiger NutzenRisiko-Abwägung mit Etoricoxib behandelt werden (siehe 5.1).

Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Thrombozytenag­gregation kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe kardiovaskulärer thromboembolischer Erkrankungen. Daher sollte eine gerinnungshemmende Therapie nicht abgesetzt werden (siehe 4.5 und 5.1).

Wirkungen auf die Nierenfunktion

Renale Prostaglandine können bei der Aufrechterhaltung der Nierenperfusion eine kompensatorische Rolle spielen. Bei bestehender Einschränkung der Nierenperfusion kann daher die Anwendung von Etoricoxib zu einer Reduktion der Prostaglandin­synthese und nachfolgend der Nierendurchblutung führen und dadurch die Nierenfunktion beeinträchtigen. Patienten mit bereits signifikant eingeschränkter Nierenfunktion, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Leberzirrhose sind für eine solche Reaktion besonders gefährdet. Die Überwachung der Nierenfunktion ist bei diesen Patienten angeraten.

Flüssigkeitse­inlagerungen, Ödeme und Hypertonie

Wie bei anderen Prostaglandin­synthese-Hemmern wurden bei Patienten unter Etoricoxib Flüssigkeitse­inlagerungen, Ödeme und Hypertonie beobachtet. Unter allen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) einschließlich Etoricoxib kann eine Herzinsuffizienz neu auftreten oder sich wieder manifestieren. Abschnitt 5.1 enthält weitere Informationen über dosisabhängige Reaktionen

auf Etoricoxib. Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz, linksventrikulärer Dysfunktion oder Hypertonie und bei Patienten mit vorbestehenden Ödemen anderer Ursache ist Vorsicht angezeigt. Sollten klinische Anzeichen auf eine symptomatische Verschlechterung des Zustandes solcher Patienten hinweisen, sind geeignete Maßnahmen – unter anderem das Absetzen von Etoricoxib – zu ergreifen.

Etoricoxib kann häufiger und mit einer stärkeren Hypertonie als einige andere NSAR und selektive COX-2-Hemmer in Verbindung stehen, insbesondere in hohen Dosen. Daher sollte der Blutdruck vor der Behandlung mit Etoricoxib eingestellt werden (siehe Abschnitt 4.3) und die Überwachung des Blutdrucks sollte während der Behandlung mit Etoricoxib mit besonderer Sorgfalt erfolgen. Der Blutdruck sollte in den ersten zwei Wochen nach Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen überwacht werden. Sollte der Blutdruck signifikant ansteigen, ist eine alternative Therapie zu erwägen.

Wirkungen auf die Leberfunktion

Bei ca. 1 % der Patienten, die in klinischen Studien bis zu einem Jahr mit Etoricoxib 30 mg, 60 mg und 90 mg täglich behandelt wurden, wurde eine Erhöhung der Alaninaminotran­sferase (ALT) und/oder der Aspartatamino­transferase (AST) (auf ca. das 3-Fache oder mehr des oberen Normwertes) beobachtet.

Bei Symptomen und/oder Anzeichen einer Leberfunktion­sstörung oder bei pathologischen Leberfunktion­swerten muss der Verlauf kontrolliert werden. Bei ersten Anzeichen für eine Leberinsuffizienz oder persistierender Erhöhung der Leberwerte (um das 3-Fache des oberen Normwertes) sollte Etoricoxib abgesetzt werden.

Allgemeine Hinweise

Falls es während der Behandlung zu einer Verschlechterung der oben beschriebenen Organfunktionen kommt, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen und ein Abbruch der Etoricoxib-Therapie erwogen werden. Die Anwendung von Etoricoxib sollte bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit renaler, hepatischer oder kardialer Dysfunktion unter geeigneter medizinischer Überwachung erfolgen.

Bei dehydrierten Patienten ist eine Behandlung mit Etoricoxib mit Vorsicht einzuleiten. Es wird empfohlen, die Patienten vor Beginn der Therapie mit Etoricoxib zu rehydrieren.

Schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit letalem Ausgang, einschließlich exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) wurden sehr selten im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR und einigen selektiven COX-2-Hemmern nach Markteinführung berichtet (siehe 4.8). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten. Schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen (wie Anaphylaxie und Angioödem) wurden bei Patienten unter Etoricoxib berichtet (siehe 4.8). Einige selektive COX-2-Hemmer wurden mit einem erhöhten Risiko für Hautreaktionen bei Patienten mit einer Arzneimittela­llergie in der Vorgeschichte in Zusammenhang gebracht. Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichke­itsreaktion sollte Etoricoxib abgesetzt werden.

Etoricoxib kann Fieber oder andere Symptome einer Entzündung oder Infektion maskieren.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien ist Vorsicht angebracht (siehe 4.5).

Wie für andere Arzneimittel, die die Cyclooxygenase/Pros­taglandinsynthe­se hemmen, wird die Anwendung von Etoricoxib bei Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, nicht empfohlen (siehe 4.6, 5.1 und 5.3).

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Orale Antikoagulanzien: Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin kam es unter Anwendung von Etoricoxib 120 mg täglich zu einer ca. 13%igen Verlängerung der Prothrombinzeit (INR). Patienten unter oralen Antikoagulanzien sollten daher hinsichtlich ihrer Prothrombinzeit (INR) engmaschig überwacht werden, insbesondere in den ersten Tagen nach Therapiebeginn mit Etoricoxib oder nach Dosisänderung von Etoricoxib (siehe 4.4).

Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten: NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva verringern. In Kombination mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Antagonisten kann das Risiko einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion und einer, üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. dehydrierte oder ältere Patienten) erhöht sein. Diese Wechselwirkungen sollten bei Patienten, die Etoricoxib und ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gleichzeitig erhalten, beachtet werden. Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten angemessen hydratisiert sein und eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Begleittherapie und anschließend in periodischen Abständen sollte erwogen werden.

Acetylsalicyl­säure : In einer Studie mit gesunden Probanden hatte im Steady State die Anwendung von 120 mg Etoricoxib einmal täglich keine Wirkung auf die thrombozytenag­gregationshem­menden Eigenschaften von Acetylsalicylsäure (81 mg einmal täglich). Etoricoxib kann mit Acetylsalicylsäure in der zur kardiovaskulären Prophylaxe empfohlenen Dosierung kombiniert werden (niedrig dosierte Acetylsalicyl­säure). Die gleichzeitige Anwendung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und Etoricoxib kann jedoch im Vergleich zur Monotherapie mit Etoricoxib vermehrt zu gastrointestinalen Ulzera oder anderen Komplikationen führen. Die gleichzeitige Anwendung von Etoricoxib mit Acetylsalicylsäure in höheren Dosen als den zur kardiovaskulären Prophylaxe empfohlenen oder mit anderen NSAR wird nicht empfohlen (siehe 5.1 und 4.4).

Ciclosporin und Tacrolimus: Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin oder Tacrolimus mit Etoricoxib wurde nicht untersucht; jedoch kann die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit NSAR die nephrotoxischen Wirkungen von Ciclosporin oder Tacrolimus verstärken. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden, wenn Etoricoxib zusammen mit einer von beiden Substanzen angewendet wird.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkung von Etoricoxib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Lithium: NSAR vermindern die renale Ausscheidung von Lithium und erhöhen dadurch die Plasmakonzentration von Lithium. Daher sollte die Konzentration von Lithium im Blut bei Bedarf engmaschig überwacht und die Lithiumdosis entsprechend angepasst werden, solange beide Arzneimittel angewendet werden und wenn das NSAR abgesetzt wird.

Methotrexat: In zwei Studien wurde die gleichzeitige Anwendung von 60 mg, 90 mg oder 120 mg Etoricoxib einmal täglich über sieben Tage hinweg bei Patienten untersucht, die Methotrexat in Dosen von 7,5 – 20 mg einmal wöchentlich bei rheumatoider Arthritis erhielten. Etoricoxib 60 mg und 90 mg

hatten keine Wirkung auf die Plasmakonzentra­tionen von Methotrexat oder seine renale Clearance. In einer Studie hatte Etoricoxib 120 mg keine Wirkung, in der anderen Studie aber erhöhte Etoricoxib 120 mg die Plasmakonzentration von Methotrexat um 28 % und verringerte die renale Clearance von Methotrexat um 13 %. Eine entsprechende Überwachung toxischer Methotrexat-Wirkungen ist daher angebracht, wenn Etoricoxib mit Methotrexat gleichzeitig verabreicht wird.

Orale Kontrazeptiva: Eine 21 Tage lang dauernde gleichzeitige Anwendung von Etoricoxib 60 mg und einem oralen Kontrazeptivum mit 35 Mikrogramm Ethinylestradiol (EE) und 0,5 – 1 mg Norethindron (Norethisteron) erhöhte die Steady-State-AUC0 – 24 h von EE um 37 %. Eine gleichzeitige oder um 12 Stunden versetzte Anwendung von Etoricoxib 120 mg und demselben oralen Kontrazeptivum erhöhte die Steady-State-AUC0 – 24 h von EE um 50 – 60 %. Dieser Anstieg der EE-Konzentration bei gleichzeitiger Anwendung mit Etoricoxib ist bei der Wahl eines Kontrazeptivums zu bedenken. Ein Anstieg der EE-Exposition kann zu einer erhöhten Häufigkeit der spezifischen Nebenwirkungen oraler Kontrazeptiva führen (z. B. venöse thromboembolische Ereignisse bei Risikopatientin­nen).

Hormonersatzthe­rapie (HRT, Hormone Replacement Therapy): Eine 28 Tage lang dauernde Anwendung von Etoricoxib 120 mg mit einer Hormonersatzthe­rapie mit konjugierten Estrogenen (0,625 mg Premarin, ein in den USA vertriebenes Arzneimittel) erhöhte die Steady-State-AUC0 – 24 h von unkonjugiertem Estron (41 %), Equilin (76 %) und 17-β-Estradiol (22 %). Die Auswirkungen der zur Langzeittherapie empfohlenen Dosen (30 mg, 60 mg und 90 mg Etoricoxib) wurden nicht untersucht. Die Wirkungen von Etoricoxib 120 mg auf die Exposition (AUC0 – 24 h) dieser Estrogen-Bestandteile von Premarin lagen unter der Hälfte der Werte, die nach Erhöhung der Dosis von Premarin allein von 0,625 mg auf 1,25 mg beobachtet wurden. Die klinische Bedeutung dieser Erhöhungen ist nicht bekannt und höhere Dosen Premarin wurden nicht in Kombination mit Etoricoxib untersucht. Diese Anstiege der Estrogenkonzen­trationen sind bei der Wahl einer postmenopausalen Hormontherapie bei gleichzeitiger Anwendung mit Etoricoxib zu bedenken, da eine erhöhte Estrogenexposition zu einem größeren Risiko für spezifische Nebenwirkungen einer Hormonersatzthe­rapie führen kann.

Prednison/Pred­nisolon: In Interaktionsstudien hatte Etoricoxib keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Prednison/Pred­nisolon.

Digoxin: Die einmal tägliche Anwendung von Etoricoxib 120 mg für 10 Tage veränderte bei gesunden Probanden weder die Steady-State- AUC0 – 24 h noch die renale Ausscheidung von Digoxin. Die Cmax von Digoxin stieg an (um ca. 33 %). Dieser Anstieg ist jedoch normalerweise für die meisten Patienten nicht von Bedeutung. Hoch-Risikopatienten für eine Digoxin-Toxizität sollten jedoch diesbezüglich überwacht werden, wenn Etoricoxib und Digoxin gleichzeitig verabreicht werden.

Wirkung von Etoricoxib auf Arzneimittel, die durch Sulfotransferasen metabolisiert werden

Etoricoxib ist ein Inhibitor der humanen Sulfotransferase-Aktivität, insbesondere der SULT1E1, und es wurde gezeigt, dass es zu einem Anstieg der Serum-Konzentration von Ethinylestradiol führt. Da die Kenntnisse über die Wirkungen multipler Sulfotransferasen gegenwärtig begrenzt sind und die klinischen Konsequenzen für viele Arzneimittel noch untersucht werden, wird empfohlen, mit Vorsicht vorzugehen, wenn Etoricoxib gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die hauptsächlich durch humane Sulfotransferasen metabolisiert werden (z. B. Salbutamol oral und Minoxidil).

Wirkung von Etoricoxib auf Arzneimittel, die durch CYP-Isoenzyme metabolisiert werden

Basierend auf In-vitro -Studien wird durch Etoricoxib keine Inhibition der Cytochrom(CYP)-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 erwartet. In einer Studie an gesunden Probanden veränderte die tägliche Anwendung von Etoricoxib 120 mg die hepatische CYP3A4-Aktivität nicht, wie mittels des Erythromycin-Atemtests gemessen wurde.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Etoricoxib

Die Metabolisierung von Etoricoxib erfolgt hauptsächlich über CYP-Enzyme. CYP3A4 scheint in vivo zur Metabolisierung von Etoricoxib beizutragen. In-vitro- Studien legen nahe, dass auch CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 und CYP2C19 die Hauptwege der Metabolisierung katalysieren können, jedoch wurden ihre Rollen noch nicht quantitativ in vivo untersucht.

Ketoconazol: Ketoconazol, ein starker Inhibitor von CYP3A4, verabreicht in Dosen von 400 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 11 Tagen, hatte bei gesunden Probanden keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 60 mg Etoricoxib (43%ige Vergrößerung der AUC).

Voriconazol und Miconazol : Die gleichzeitige Anwendung von entweder oralem Voriconazol oder Miconazol-Gel zur Anwendung in der Mundhöhle, beides starke Inhibitoren von CYP3A4, mit Etoricoxib verursachte einen leichten Anstieg der Exposition gegenüber Etoricoxib. Dieser wird auf Grundlage der publizierten Daten als nicht klinisch relevant betrachtet.

Rifampicin: Die gleichzeitige Gabe von Etoricoxib und Rifampicin, einem starken Induktor der CYP-Enzyme, bewirkte eine 65%ige Abnahme der Plasmakonzentration von Etoricoxib. Diese Wechselwirkung kann zu einem Rückfall führen, wenn Etoricoxib und Rifampicin kombiniert werden. Obwohl diese Angaben eine Dosiserhöhung nahelegen könnten, wurden höhere Dosierungen von Etoricoxib als für das jeweilige Anwendungsgebiet angegebene in Kombination mit Rifampicin nicht untersucht und können daher nicht empfohlen werden (siehe 4.2).

Antazida: Antazida beeinflussen die Pharmakokinetik von Etoricoxib nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Etoricoxib liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangerschaften vor. Tierstudien haben reproduktionsto­xische Wirkungen aufgezeigt (siehe 5.3). Das Risikopotenzial für den Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt. Etoricoxib kann, wie andere Arzneimittel, die die Prostaglandin­synthese hemmen, während des letzten Trimenons der Schwangerschaft zu Wehenschwäche und zu einem vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli führen. Die Anwendung von Etoricoxib in der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe 4.3). Wird eine Frau während der Therapie schwanger, muss Etoricoxib abgesetzt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Etoricoxib beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Etoricoxib tritt in die Milch säugender Ratten über. Frauen, die Etoricoxib einnehmen, dürfen nicht stillen (siehe 4.3 und 5.3).

Fertilität

Wie für andere Wirkstoffe, die bekanntermaßen die COX-2 hemmen, wird die Anwendung von Etoricoxib nicht für Frauen empfohlen, die versuchen schwanger zu werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten, die unter Behandlung mit Etoricoxib Schwindel, Vertigo (Schwindelgefühl) oder Schläfrigkeit verspüren, sollten jedoch weder Auto fahren noch Maschinen bedienen.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien wurde die Unbedenklichkeit von Etoricoxib bei etwa 9.295 Patienten untersucht, davon ca. 6.757 Patienten mit Arthrose, rheumatoider Arthritis, chronischen Rückenschmerzen oder Spondylitis ankylosans (ca. 600 Patienten mit Arthrose oder rheumatoider Arthritis wurden über ein Jahr oder länger behandelt).

In klinischen Studien über ein Jahr oder länger war das Nebenwirkungsprofil von Etoricoxib bei Patienten mit Arthrose oder rheumatoider Arthritis vergleichbar.

In einer klinischen Studie zu akuter Gichtarthritis wurden Patienten über acht Tage mit Etoricoxib 120 mg einmal täglich behandelt. Das Nebenwirkungsprofil war im Allgemeinen vergleichbar mit jenem in den kombinierten Studien zu Arthrose, rheumatoider Arthritis und chronischen Rückenschmerzen.

In einem Studienprogramm zur kardiovaskulären Sicherheit mit gepoolten Daten aus drei aktivkontrollierten Endpunktstudien wurden 17.412 Patienten mit Arthrose oder rheumatoider Arthritis im Mittel ca. 18 Monate lang mit Etoricoxib (60 mg oder 90 mg) behandelt. Die Sicherheitsdaten und Einzelheiten dieses Programms sind unter 5.1 dargestellt.

In klinischen Studien zu akuten postoperativen Zahnschmerzen nach Operationen wurden

614 Patienten mit Etoricoxib (90 mg oder 120 mg) behandelt. Das Nebenwirkungsprofil war im Allgemeinen vergleichbar mit jenem in den kombinierten Studien zu Arthrose, rheumatoider Arthritis und chronischen Rückenschmerzen.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden häufiger als unter Plazebo in klinischen Studien, in denen Patienten mit Arthrose, rheumatoider Arthritis, chronischen Rückenschmerzen oder Spondylitis ankylosans bis zu 12 Wochen lang Etoricoxib 30 mg, 60 mg oder 90 mg bis zu der empfohlenen Dosis erhielten, im MEDAL-Studienprogramm bis zu 3 ½ Jahren, in Kurzzeitstudien zu akutem Schmerz bis zu 7 Tagen oder nach Markteinführung berichtet (siehe Tabelle 1):

Tabelle 1:

• ‡ Diese Nebenwirkung wurde nach Markteinführung ermittelt. Die berichtete Häufigkeit wurde auf Grundlage der höchsten Häufigkeit in klinischen Studien, deren Daten gemäß Indikation und genehmigter Dosis gepoolt wurden, geschätzt.

†Die Häufigkeitska­tegorie „selten“ wurde festgelegt gemäß dem Rechenmodell der „Summary of Product Characteristics (SmPC) Guidance“ (2. Rev., Sept. 2009) aufgrund einer geschätzten Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls für 0 Ereignisse bezogen auf die Anzahl der Patienten, die im klinischen Phase-III-Programm mit ARCOXIA behandelt wurden (n=15.470), wobei die Studiendaten nach Dosis und Indikation gepoolt wurden.

ß Überempfindlichkeit umfasst die Begriffe „Allergie“, „Arzneimittela­llergie“, „Arzneimittelübe­rempfindlichke­it“, „Überempfindlichke­it“, „nicht spezifizierte Überempfindlichke­it“, „Überempfindlichke­itsreaktion“ und „unspezifische Allergie“.

• § Basierend auf der Analyse von plazebo- und aktivkontrollierten klinischen Langzeitstudien wurden selektive COX-2-Hemmer mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende arterielle thrombotische Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt und Schlaganfall, in Zusammenhang gebracht. Auf der Grundlage der vorhandenen Daten ist es unwahrscheinlich, dass die absolute Risikozunahme für ein solches Ereignis 1 % pro Jahr übersteigt (gelegentlich).

Folgende schwerwiegende Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR berichtet und können für Etoricoxib nicht ausgeschlossen werden: Nephrotoxizität einschließlich interstitielle Nephritis und nephrotisches Syndrom.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    Überdosierung

In klinischen Studien zeigten sich unter Einmalgabe von Etoricoxib bis zu einer Dosis von 500 mg sowie unter wiederholter Anwendung von Dosen bis zu 150 mg/Tag über 21 Tage keine bedeutsamen toxischen Wirkungen. Fälle akuter Überdosierung mit Etoricoxib wurden berichtet, wobei meist keine unerwünschten Ereignisse berichtet wurden. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse entsprachen dem Sicherheitsprofil von Etoricoxib (z. B. gastrointestinale Ereignisse, kardiorenale Ereignisse).

Im Fall einer Überdosierung sind die üblichen Maßnahmen, wie z. B. Entfernung des noch nicht resorbierten Arzneimittels aus dem Gastrointesti­naltrakt, klinische Überwachung und ggf. Einleitung weiterer unterstützender Therapiemaßnahmen, angezeigt.

Etoricoxib ist nicht mittels Hämodialyse zu entfernen; es ist nicht bekannt, ob Etoricoxib mittels Peritonealdialyse eliminierbar ist.

• 5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika, Coxibe, ATC-Code: M01 AH 05

Wirkmechanismus

Etoricoxib ist innerhalb des klinischen Dosierungsbereichs ein oraler selektiver Cyclooxygenase-2(COX-2)-Hemmer.

In den klinischen Pharmakologies­tudien zeigte sich unter ARCOXIA in Dosen bis zu 150 mg täglich eine dosisabhängige Hemmung der COX-2 ohne Hemmung der COX-1. Etoricoxib hemmte die Prostaglandin­synthese im Magen nicht und hatte keinen Einfluss auf die Thrombozytenfun­ktion.

Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Prostaglandin­bildung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die eine Induktion durch proinflammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wird postuliert, dass sie in erster Linie für die Synthese prostanoider Mediatoren bei Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich ist. Weiterhin spielt die COX-2 bei der Ovulation, der Implantation und beim Verschluss des Ductus arteriosus, bei der Regulierung der Nierenfunktion und bei Funktionen des Zentralnerven­systems (Fieberinduktion, Schmerzempfindung und kognitive Funktionen) eine Rolle. Sie könnte auch bei der Abheilung von Ulzera eine Rolle spielen. Die COX-2 wurde in Geweben beim Menschen in der Umgebung von Magenulzera gefunden; ihre Bedeutung im Rahmen des Heilungsprozesses von Ulzera ist jedoch nicht nachgewiesen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Wirksamkeit

Etoricoxib 60 mg einmal täglich führte bei Arthrose-Patienten zu signifikanten Verbesserungen hinsichtlich Schmerz und in der Patientenbewertung des Krankheitsstatus. Diese Verbesserungen konnten bereits am zweiten Behandlungstag beobachtet werden und hielten bis zu 52 Wochen an. Studien mit Etoricoxib 30 mg einmal täglich wiesen eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Plazebo über eine Behandlungsdauer von 12 Wochen nach (dabei wurden ähnliche Bewertungen herangezogen wie in den o. g. Studien). In einer Dosisfindungsstudie verbesserte Etoricoxib 60 mg über eine Behandlungsdauer von 6 Wochen alle 3 primären Endpunkte signifikant stärker als 30 mg. Die 30-mg-Dosis wurde bei Arthrosen der Hände nicht untersucht.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigten sich sowohl unter 60 mg als auch 90 mg Etoricoxib einmal täglich signifikante Verbesserungen hinsichtlich Schmerz, Entzündung und Beweglichkeit. In den Studien zur Untersuchung der Dosierungen von 60 mg und 90 mg hielten diese positiven Wirkungen über die gesamte 12-wöchige Behandlungsdauer an. In einer Studie, in der die einmal tägliche Gabe von 60 mg mit der von 90 mg verglichen wurde, waren beide Dosierungen wirksamer als Placebo. Die Dosierung von 90 mg war der Dosierung von 60 mg hinsichtlich der allgemeinen Schmerzbewertung durch die Patienten (Patient Global Assessment of Pain, erhoben mittels einer visuellen Analogskala von 0–100 mm) überlegen, mit einer durchschnittlichen Verbesserung von –2,71 mm (95 % KI: –4,98 mm, –0,45 mm).

Eine achttägige Behandlung mit Etoricoxib 120 mg einmal täglich bei Patienten mit akuter Gichtarthritis bewirkte eine Linderung mittlerer bis stärkster Gelenkschmerzen sowie einen Rückgang der Entzündung und war dabei vergleichbar mit Indometacin 50 mg dreimal täglich. Eine Schmerzlinderung war bereits vier Stunden nach Therapiebeginn zu beobachten.

Bei Patienten mit Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) zeigten sich unter 90 mg Etoricoxib einmal täglich signifikante Verbesserungen hinsichtlich Rückenschmerzen, Entzündung, Steifigkeit und Funktionsfähigkeit. Der klinische Nutzen von Etoricoxib wurde bereits am zweiten Behandlungstag nach Therapiebeginn beobachtet und hielt über die gesamte Therapiedauer von 52 Wochen an. In einer zweiten Studie, in der eine Dosis von 60 mg mit einer Dosis von 90 mg verglichen wurde, zeigten die täglichen Etoricoxib-Dosen von 60 mg und 90 mg eine ähnliche Wirksamkeit wie eine tägliche Dosis von 1.000 mg Naproxen. Bei Patienten, die ungenügend auf eine tägliche Dosis von 60 mg Etoricoxib innerhalb von 6 Wochen ansprachen, verbesserte eine Steigerung der täglichen Dosis auf 90 mg den Score zur Erfassung der Intensität der Rückenschmerzen (erhoben mittels visueller Analogskala von 0100 mm) um durchschnittlich –2,70 mm (95 % KI: –4,88 mm, –0,52 mm) im Vergleich zur Weiterbehandlung mit der 60-mg-Dosis.

In einer klinischen Studie zur Untersuchung postoperativer Zahnschmerzen wurde Etoricoxib 90 mg einmal täglich über bis zu drei Tage angewendet. In der Subgruppe von Patienten mit mäßig starkem Schmerz bei Studienbeginn zeigte Etoricoxib einen ähnlichen analgetischen Effekt wie Ibuprofen 600 mg (16,11 vs. 16,39; P = 0,722), und einen höheren als Paracetamol/Codein 600 mg/60 mg (11,00; P <0,001) und Plazebo (6,84; P <0,001), gemessen an der gesamten Schmerzlinderung über die ersten 6 Stunden (TOPAR6). Der Anteil der Patienten, die den Gebrauch zusätzlicher

Schmerzmedikation während der ersten 24 Stunden meldeten, betrug 40,8 % für Etoricoxib 90 mg, 25,5 % für Ibuprofen 600 mg alle 6 Stunden, und 46,7 % für Paracetamol/Codein 600 mg/60 mg alle 6 Stunden, verglichen mit 76,2 % für Plazebo. In dieser Studie setzte die Wirkung (wahrnehmbares Nachlassen der Schmerzen) mit 90 mg Etoricoxib mit einem Median von 28 Minuten nach Einnahme ein.

Sicherheit

MEDAL(Multina­tional Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-Term)-Studienprogramm

Das MEDAL-Studienprogramm war ein prospektiv geplantes Studienprogramm zur kardiovaskulären Sicherheit mit gepoolten Daten aus drei randomisierten, doppelblinden, aktivkontrollierten Studien, der MEDAL-Studie, der EDGE-II- und der EDGE-Studie.

Die MEDAL-Studie war eine Endpunkt-gesteuerte Studie mit kardiovaskulärem Endpunkt. 17.804 Arthro­sepatienten und 5.700 Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden mit Etoricoxib 60 mg (Arthrose) oder 90 mg (Arthrose und rheumatoide Arthritis) pro Tag oder mit Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 20,3 Monate (maximal 42,3 Monate, Median 21,3 Monate) behandelt. In dieser umfangreichen Studie wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen jeglicher Art aufgezeichnet.

Die EDGE- und EDGE-II-Studien verglichen die gastrointestinale Verträglichkeit von Etoricoxib mit der von Diclofenac. In der EDGE-Studie wurden 7.111 Arthrose­patienten mit Etoricoxib 90 mg pro Tag (das 1,5-Fache der für Arthrose empfohlenen Dosis) oder mit Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 9,1 Monate (maximal 16,6 Monate, Median 11,4 Monate) behandelt. In der EDGE-II-Studie wurden 4.086 Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Etoricoxib 90 mg pro Tag oder Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 19,2 Monate (maximal 33,1 Monate, Median 24 Monate) behandelt.

Im gepoolten MEDAL-Studienprogramm wurden 34.701 Patienten mit Arthrose und rheumatoider Arthritis im Mittel 17,9 Monate (maximal 42,3 Monate, Median 16,3 Monate) behandelt, ca. 12.800 Patienten länger als 24 Monate. Bei den Patienten, die in dieses Studienprogramm eingeschlossen wurden, lag zu Studienbeginn eine Vielzahl kardiovaskulärer und gastrointestinaler Risikofaktoren vor. Patienten mit Myokardinfarkt in der jüngeren Krankengeschichte, koronarer Bypass-Operation oder perkutanem koronaren Eingriff innerhalb der letzten 6 Monate vor Rekrutierung wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Verwendung gastroprotektiver Arzneimittel und niedrig dosierter Acetylsalicylsäure war in den Studien gestattet.

Allgemeine Sicherheitsdaten:

Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Etoricoxib und Diclofenac in der Häufigkeit kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse. Kardiorenale unerwünschte Ereignisse wurden häufiger unter Etoricoxib als unter Diclofenac beobachtet, wobei dieser Effekt dosisabhängig war (siehe nachfolgend genaue Ergebnisse). Gastrointestinale und hepatische unerwünschte Ereignisse wurden signifikant häufiger unter Diclofenac als unter Etoricoxib beobachtet. Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen in EDGE und EDGE II sowie die Häufigkeit von als schwerwiegend erachteten oder zum Studienabbruch führenden unerwünschten Ereignissen in der MEDAL-Studie war unter Etoricoxib höher als unter Diclofenac.

Daten zur kardiovaskulären Sicherheit:

Die Häufigkeit schwerwiegender bestätigter thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse (d. h. kardiale, zerebrovaskuläre und periphere vaskuläre Ereignisse) war zwischen Etoricoxib und Diclofenac vergleichbar, die Daten sind in Tabelle 2 zusammengefasst. In allen analysierten Subgruppen einschließlich Patientenkategorien mit verschiedenen kardiovaskulären Risikofaktoren zu Studienbeginn gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede bei den Häufigkeiten thrombotischer Ereignisse zwischen Etoricoxib und Diclofenac. Einzeln betrachtet waren die relativen Risiken für schwerwiegende bestätigte thrombotische kardiovaskuläre Ereignisse zwischen Etoricoxib 60 mg oder 90 mg und Diclofenac 150 mg vergleichbar.

Kardiovaskuläre Mortalität und Gesamtmortalität waren in den Etoricoxib- und DiclofenacBehan­dlungsgruppen vergleichbar.

Kardiorenale Ereignisse:

Ca. 50 % der in die MEDAL-Studie eingeschlossenen Patienten hatten zu Studienbeginn eine vorbestehende Hypertonie. In der Studie war die Inzidenz der Studienabbrüche aufgrund von hypertensiven Ereignissen statistisch signifikant höher unter Etoricoxib als unter Diclofenac. Die Inzidenz dekompensierter herzinsuffizienter Ereignisse (Studienabbrüche und schwerwiegende Ereignisse) waren unter Etoricoxib 60 mg und Diclofenac 150 mg vergleichbar; die jeweiligen Inzidenzen waren allerdings höher unter Etoricoxib 90 mg als unter Diclofenac 150 mg (statistisch signifikant für 90 mg Etoricoxib vs. 150 mg Diclofenac in der MEDAL-Arthrose-Kohorte). Die Inzidenz bestätigter dekompensierter herzinsuffizienter Ereignisse (schwerwiegend mit nachfolgender Krankenhausein­weisung oder notärztlicher Betreuung) war nicht signifikant höher unter Etoricoxib als unter Diclofenac 150 mg, wobei dieser Effekt dosisabhängig war. Die Inzidenz der Abbruchrate aufgrund von ödematösen Ereignissen war unter Etoricoxib höher als unter Diclofenac 150 mg, wobei dieser Effekt dosisabhängig war (statistisch signifikant für Etoricoxib 90 mg, nicht aber für Etoricoxib 60 mg).

Die kardiorenalen Ergebnisse der EDGE- und EDGE-II-Studien entsprachen den für die MEDAL-Studie beschriebenen.

In den einzelnen Studien des MEDAL-Studienprogramms lag die absolute Häufigkeit der Studienabbrüche für Etoricoxib (60 mg oder 90 mg) in allen Behandlungsgruppen bei Werten bis zu 2,6 % für Hypertonie, bis zu 1,9 % für Ödeme und bis zu 1,1 % für dekompensierte

Herzinsuffizienzen, wobei höhere Abbruchraten unter Etoricoxib 90 mg als unter Etoricoxib 60 mg beobachtet wurden.

Daten des MEDAL-Studienprogramms zur gastrointestinalen (GI) Verträglichkeit:

In jeder der einzelnen Studien des MEDAL-Studienprogramms wurde eine signifikant niedrigere Häufigkeit von Therapieabbrüchen aufgrund jeglicher klinischer unerwünschter Ereignisse im GI-Trakt (z. B. Dyspepsie, Bauchschmerzen, Ulkus) unter Etoricoxib als unter Diclofenac beobachtet. Die Abbruchraten aufgrund jeglicher klinischer unerwünschter Ereignisse im GI-Trakt pro 100 Patientenjahre über die gesamte Studiendauer waren wie folgt: 3,23 für Etoricoxib und 4,96 für Diclofenac in der MEDAL-Studie, 9,12 für Etoricoxib und 12,28 für Diclofenac in der EDGE-Studie sowie 3,71 für Etoricoxib und 4,81 für Diclofenac in der EDGE-II-Studie.

Daten des MEDAL-Studienprogramms zur gastrointestinalen Sicherheit:

Insgesamt wurden Ereignisse im oberen Gastrointesti­naltrakt als Perforationen, Ulzera und Blutungen (PUB) definiert. In der Untergruppe komplizierter Ereignisse der gesamten oberen GI-Ereignisse wurden Perforationen, Obstruktionen und komplizierte Blutungen eingeschlossen; die Untergruppe unkomplizierter Ereignisse im oberen GI-Trakt umfasste unkomplizierte Blutungen und Ulzera. Es wurde eine signifikant niedrigere Häufigkeit der gesamten Ereignisse im oberen GI-Trakt unter Etoricoxib als unter Diclofenac beobachtet. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit komplizierter Ereignisse zwischen Etoricoxib und Diclofenac. Für Blutungen im oberen GI-Trakt (kombinierte Untergruppe aus komplizierten und unkomplizierten Ereignissen) gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen Etoricoxib und Diclofenac. Der gastrointestinale Vorteil von Etoricoxib war bei Patienten, die gleichzeitig niedrig dosierte Acetylsalicylsäure einnahmen (ca. 33 % der Patienten), nicht statistisch signifikant im Vergleich zu Diclofenac.

Die Häufigkeit pro 100 Patientenjahre bestätigter komplizierter und unkomplizierter klinischer Ereignisse im oberen GI-Trakt (Perforationen, Ulzera und Blutungen [PUB]) betrug 0,67 (95 % KI 0,57; 0,77) unter Etoricoxib und 0,97 (95 % KI 0,85; 1,10) unter Diclofenac, was ein relatives Risiko von 0,69 (95 % KI 0,57; 0,83) ergab.

Die Häufigkeit bestätigter Ereignisse im oberen GI-Trakt bei älteren Patienten wurde ausgewertet und die ausgeprägteste Senkung wurde bei Patienten ab 75 Jahren beobachtet (unter Etoricoxib 1,35 [95 % KI 0,94; 1,87] vs. unter Diclofenac 2,78 [95 % KI 2,14; 3,56] Ereignisse pro 100 Patienten­jahre).

Die Häufigkeiten bestätigter klinischer Ereignisse im unteren GI-Trakt (Dünn- oder Dickdarmperfo­ration, Obstruktion oder Blutung [POB]) unterschieden sich zwischen Etoricoxib und Diclofenac nicht signifikant.

Daten des MEDAL-Studienprogramms zur hepatischen Sicherheit:

Etoricoxib war mit einer statistisch signifikant geringeren Abbruchrate aufgrund hepatischer unerwünschter Ereignisse als Diclofenac verbunden. Im gepoolten MEDAL-Studienprogramm beendeten 0,3 % der Patienten unter Etoricoxib und 2,7 % der Patienten unter Diclofenac die Behandlung aufgrund hepatischer unerwünschter Ereignisse. Die Häufigkeit pro 100 Patientenjahre betrug 0,22 unter Etoricoxib und 1,84 unter Diclofenac (p-Wert < 0,001 für Etoricoxib vs. Diclofenac). Jedoch waren die meisten hepatischen Ereignisse im MEDAL-Studienprogramm nicht schwerwiegend.

Weitere Daten zur thrombotischen kardiovaskulären Sicherheit

In anderen Studien außerhalb des MEDAL-Studienprogramms wurden ca. 3.100 Patienten mit Etoricoxib in Dosen ≥ 60 mg täglich über 12 Wochen oder länger behandelt. Es gab keinen erkennbaren Unterschied in der Häufigkeit bestätigter schwerer thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse zwischen den Patienten unter Etoricoxib ≥ 60 mg, Plazebo oder NSAR (außer Naproxen). Bei Patienten unter Etoricoxib war die Häufigkeit dieser Ereignisse jedoch höher als bei denen unter Naproxen 500 mg zweimal täglich. Der Unterschied in der thrombozytenag­gregationshem­menden Wirkung zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte möglicherweise von klinischer Relevanz für Patienten sein, die für thromboembolische Ereignisse besonders gefährdet sind. COX-2-Hemmer vermindern die Bildung von systemischem (und damit

wahrscheinlich endothelialem) Prostacyclin, ohne thrombozytäres Thromboxan zu beeinflussen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist noch nicht geklärt.

Weitere Daten zur gastrointestinalen Sicherheit

In zwei 12-wöchigen doppelblinden Endoskopiestudien war die kumulative Häufigkeit gastroduodenaler Ulzerationen unter Etoricoxib 120 mg einmal täglich signifikant geringer als bei Patienten unter Naproxen 500 mg zweimal täglich oder Ibuprofen 800 mg dreimal täglich. Im Vergleich zu Plazebo traten unter Etoricoxib mehr Ulzerationen auf.

Untersuchung der Nierenfunktion bei älteren Patienten

Eine randomisierte, doppelblinde, plazebokontro­llierte Studie mit parallelen Gruppen untersuchte die Wirkungen einer 15-tägigen Behandlung mit Etoricoxib (90 mg), Celecoxib (200 mg zweimal täglich), Naproxen (500 mg zweimal täglich) und Plazebo auf die Natriumurinau­sscheidung, den Blutdruck und andere Nierenfunktion­sparameter. Die Studienteilnehmer waren 60 – 85 Jahre alt und erhielten eine Diät mit 200 mmol Natrium pro Tag. Die Wirkung von Etoricoxib, Celecoxib und Naproxen auf die Natriumurinau­sscheidung war während der 2 Wochen der Behandlung vergleichbar. Unter allen Wirkstoffen wurde im Vergleich zu Plazebo ein Anstieg des systolischen Blutdrucks beobachtet; unter Etoricoxib jedoch war der Anstieg an Tag 14 im Vergleich zu Celecoxib und Naproxen statistisch signifikant (mittlere Veränderung vom Ausgangswert des systolischen Blutdrucks: Etoricoxib 7,7 mmHg, Celecoxib 2,4 mmHg, Naproxen 3,6 mmHg).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

• Oral verabreichtes Etoricoxib wird gut resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 100 %. Die maximale Plasmakonzentration (geometrisches Mittel von Cmax = 3,6 µg/ml) wird nach einer Gabe von 120 mg einmal täglich nach Erreichen des Steady State beim Erwachsenen unter Nüchternbedingungen nach ca. einer Stunde (Tmax) erreicht. Der geometrische Mittelwert der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0 – 24 h) beträgt 37,8 µgh/ml. Die Pharmakokinetik von Etoricoxib verläuft innerhalb des klinischen Dosierungsbereichs linear.

Die Einnahme mit Nahrung (fettreiche Mahlzeit) hatte keinen Effekt auf den Grad der Resorption von Etoricoxib nach Einnahme einer Dosis von 120 mg. Die Resorptionsrate wurde beeinflusst, so dass die Cmax um 36 % verringert und die Tmax um 2 Stunden verlängert wurde. Diese Daten werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet. In klinischen Studien wurde Etoricoxib ohne Rücksicht auf die Nahrungsaufnahme verabreicht.

Verteilung

Etoricoxib wird beim Menschen in einem Konzentration­sbereich zwischen 0,05 – 5 µg/ml zu ca. 92 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss) beim Menschen beträgt ca. 120 l.

Etoricoxib ist bei Ratten und Kaninchen plazentagängig und überwindet bei Ratten die Blut-HirnSchranke.

Biotransformation

Etoricoxib wird weitgehend metabolisiert, weniger als 1 % der Ausgangssubstanz wird im Urin wiedergefunden. Der Hauptweg der Metabolisierung für die Bildung des 6’-Hydroxymethyl-Derivates wird durch CYP-Enzyme katalysiert. CYP3A4 scheint in vivo zur Metabolisierung von Etoricoxib beizutragen. In-vitro- Studien legen nahe, dass auch CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 und CYP2C19 die Hauptmetaboli­sierung katalysieren können, jedoch wurden ihre Rollen noch nicht quantitativ in vivo untersucht.

Beim Menschen wurden fünf Metaboliten identifiziert. Der Hauptmetabolit von Etoricoxib ist das 6’-Carboxylsäure-Derivat, das oxidativ aus dem 6’-Hydroxymethyl-Derivat gebildet wird. Diese Hauptmetaboliten weisen entweder keine messbare Aktivität oder nur eine schwache Aktivität bei der Hemmung der COX-2 auf. Keiner dieser Metaboliten hemmt die COX-1.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 25 mg Etoricoxib an gesunde Probanden wurden 70 % der Radioaktivität im Urin und 20 % in den Fäzes wiedergefunden, vor allem in Form von Metaboliten. Weniger als 2 % wurden unverändert wiedergefunden.

Die Elimination von Etoricoxib erfolgt fast ausschließlich über Metabolisierung gefolgt von renaler Ausscheidung. Steady-State-Konzentrationen von Etoricoxib werden nach einmal täglicher Verabreichung von 120 mg innerhalb von sieben Tagen erreicht; das Akkumulationsver­hältnis beträgt etwa 2, was einer Akkumulationshal­bwertszeit von ca. 22 Stunden entspricht. Die geschätzte PlasmaClearance beträgt ca. 50 ml/min nach intravenöser Verabreichung einer 25-mg-Dosis.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik ist bei älteren (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten vergleichbar.

Geschlecht: Die Pharmakokinetik von Etoricoxib ist bei Männern und Frauen vergleichbar.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score 5 – 6), die Etoricoxib 60 mg einmal täglich erhielten, war die mittlere AUC um ca. 16 % größer als bei gesunden Probanden unter demselben Behandlungsregime. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score 7 – 9), die jeden zweiten Tag 60 mg Etoricoxib erhielten, entsprach die mittlere AUC jener von gesunden Probanden, die 60 mg Etoricoxib einmal täglich erhielten; 30 mg Etoricoxib einmal täglich wurde bei dieser Population nicht untersucht. Für Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score ≥ 10) liegen keine klinischen oder pharmakokinetischen Studiendaten vor (siehe 4.2 und 4.3).

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 120 mg Etoricoxib bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Endstadium unterschied sich nicht signifikant von der bei gesunden Probanden. Der Anteil der Hämodialyse an der Elimination war zu vernachlässigen (Dialyse-Clearance ca. 50 ml/min) (siehe 4.3 und 4.4).

Kinder: Die Pharmakokinetik von Etoricoxib wurde bei Kindern (< 12 Jahre) nicht untersucht.

In einer Pharmakokinetik-Studie (n = 16) mit Jugendlichen (12 – 17 Jahre alt) entsprach die Pharmakokinetik bei den Jugendlichen mit einem Gewicht von 40 – 60 kg unter Etoricoxib 60 mg einmal täglich und bei denen mit einem Gewicht über 60 kg unter Etoricoxib 90 mg einmal täglich etwa der Pharmakokinetik bei Erwachsenen unter Etoricoxib 90 mg einmal täglich. Verträglichkeit und Wirksamkeit von Etoricoxib wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht (siehe 4.2).

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

In präklinischen Studien erwies sich Etoricoxib nicht als genotoxisch. Bei Mäusen war Etoricoxib nicht kanzerogen. Bei Ratten entwickelten sich nach täglicher Verabreichung über ca. 2 Jahre von mehr als dem Doppelten der täglichen Humandosis [90 mg] (basierend auf der systemischen Exposition) hepatozelluläre Adenome und Follikelzelladenome der Schilddrüse. Die bei Ratten beobachteten hepatozellulären Adenome und Follikelzelladenome der Schilddrüse werden als Folge eines für Ratten spezifischen Mechanismus, der in Beziehung zu der hepatischen CYP-Enzyminduktion steht, angesehen. Beim Menschen wurde keine hepatische CYP3A-Enzyminduktion durch Etoricoxib nachgewiesen.

Bei Ratten nahm die gastrointestinale Toxizität von Etoricoxib mit Dosierung und Expositionszeit zu. In der 14-wöchigen Toxizitätsstudie verursachte Etoricoxib gastrointestinale Ulzera bei Expositionen, die höher waren als die beim Menschen bei therapeutischer Dosierung beobachtete. In der 53– und der 106-wöchigen Toxizitätsstudie wurden gastrointestinale Ulzera auch bei Expositionen gesehen, die

den beim Menschen unter therapeutischer Dosierung beobachteten vergleichbar waren. Bei hoher Exposition wurden beim Hund renale und gastrointestinale Anomalien gesehen.

Etoricoxib erwies sich in Reproduktionsstu­dien an Ratten bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag als nicht teratogen (dies entspricht ca. dem 1,5-Fachen der täglichen Humandosis [90 mg], basierend auf der systemischen Exposition). Bei Kaninchen wurde eine behandlungsbedingte Zunahme kardiovaskulärer Missbildungen bei Expositionen beobachtet, die unterhalb der klinischen Exposition bei therapeutischer Humantagesdosis (90 mg) lagen. Jedoch wurden keine behandlungsbe­dingten äußerlichen oder skelettalen Missbildungen bei den Feten beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen kam es zu einer dosisabhängigen Zunahme der Abgänge nach Implantation bei Expositionen, die größer oder gleich dem 1,5-Fachen der Humanexposition waren (siehe 4.3 und 4.6).

Etoricoxib tritt in die Milch säugender Ratten in Konzentrationen über, die ca. dem Doppelten der Plasmakonzentration entsprechen. Bei Jungtieren wurde eine Verringerung des Körpergewichts nach einer Exposition mit Milch von Muttertieren, die Etoricoxib während der Laktation erhielten, festgestellt.

• 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Calciumhydrogen­phosphat

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) Mikrokristalline Cellulose.

Tablettenüberzug:

Carnaubawachs

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Titandioxid (E 171) Triacetin.

Die 30-mg-, 60-mg- und 120-mg-Filmtabletten enthalten ferner Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132) und Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172).

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt der Behältnisse

ARCOXIA 30 mg Filmtabletten:

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung in Packungen zu 28 Filmtabletten.

ARCOXIA 60 mg Filmtabletten:

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung in Packungen zu 7, 20, 50, 100 Filmtabletten.

ARCOXIA 90 mg Filmtabletten:

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung in Packungen zu 7, 20, 50, 98, 100 Filmtabletten.

ARCOXIA 120 mg Filmtabletten:

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung in Packungen zu 7, 20, 28, 50 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine speziellen Hinweise.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Organon Healthcare GmbH

Pestalozzistr. 31

80469 München

E-Mail:

8.   ZULASSUNGSNUMMERN

ARCOXIA 30 mg Filmtabletten:

66968.00.00

ARCOXIA 60 mg Filmtabletten:

59863.00.00

ARCOXIA 90 mg Filmtabletten:

59863.01.00

ARCOXIA 120 mg Filmtabletten:

59863.02.00

9.   DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ARCOXIA 30 mg Filmtabletten:

• 19. September 2007/13. Februar 2012

ARCOXIA 60 mg/90 mg/120 mg Filmtabletten:

• 23. August 2004/13. Februar 2012

10.   STAND DER INFORMATION

Verschreibungspflichtig.

ETIKETTIERUNG

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1.    bezeichnung des arzneimittels

ARCOXIA® 30 mg Filmtabletten

ARCOXIA® 60 mg Filmtabletten

ARCOXIA® 90 mg Filmtabletten

ARCOXIA® 120 mg Filmtabletten

Etoricoxib

2.    WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält 30 mg Etoricoxib.

Jede Filmtablette enthält 60 mg Etoricoxib.

Jede Filmtablette enthält 90 mg Etoricoxib.

Jede Filmtablette enthält 120 mg Etoricoxib.

3.    SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose. Weitere Angaben siehe Gebrauchsinfor­mation.

• 4. DARREICHUN­GSFORM UND INHALT

30 mg:

28 Filmtabletten

49 Filmtabletten

60 mg

• 7 Filmtabletten

20 Filmtabletten

50 Filmtabletten

100 Filmtabletten

90 mg

• 7 Filmtabletten

20 Filmtabletten

50 Filmtabletten

98 Filmtabletten

100 Filmtabletten

120 mg

• 7 Filmtabletten

14 Filmtabletten

20 Filmtabletten

28 Filmtabletten

50 Filmtabletten

5.   HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Zum Einnehmen.

Packungsbeilage beachten.

6.    warnhinweis, dass das arzneimittel für kinder unzugänglich aufzubewahren ist

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

• 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

• 8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

9.   besondere lagerungshinweise

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

• 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

• 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Organon Healthcare GmbH, Pestalozzistr. 31, 80469 München

• 12. ZULASSUNGSNUM­MER(N)

ARCOXIA 30 mg Filmtabletten:

Zul.-Nr. 66968.00.00

ARCOXIA 60 mg Filmtabletten:

Zul.-Nr. 59863.00.00

ARCOXIA 90 mg Filmtabletten:

Zul.-Nr. 59863.01.00

ARCOXIA 120 mg Filmtabletten:

Zul.-Nr. 59863.02.00

• 13. CHARGENBE­ZEICHNUNG

Ch.-B.

• 14. VERKAUFSAB­GRENZUNG

Verschreibungspflichtig

• 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT

ARCOXIA 30/60/90/120 mg

• 17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

• 18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC SN NN

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG

1.    bezeichnung des arzneimittels

ARCOXIA® 30 mg Filmtabletten

ARCOXIA® 60 mg Filmtabletten

ARCOXIA® 90 mg Filmtabletten

ARCOXIA® 120 mg Filmtabletten

Etoricoxib

• 2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Organon Healthcare GmbH

• 3. VERFALLDATUM

Verwendbar bis:

Verw. bis:

EXP

• 4. CHARGENBEZE­ICHNUNG

Ch.-B.

Lot

5.   weitere angaben

PACKUNGSBEILAGE

Gebrauchsinfor­mation: Information für Anwender

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

   wenn sie nebenwirkungen bemerken, wenden sie sich an ihren arzt oder apotheker. dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

• 1. Was ist ARCOXIA und wofür wird es angewendet?

• 2. Was sollten Sie vor der Einnahme von ARCOXIA beachten?

• 3. Wie ist ARCOXIA einzunehmen?

• 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

• 5. Wie ist ARCOXIA aufzubewahren?

• 6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.    was ist arcoxia und wofür wird es angewendet?

• ARCOXIA enthält den Wirkstoff Etoricoxib. ARCOXIA gehört zu einer Gruppe von

Arzneimitteln, die als selektive COX-2-Hemmer bezeichnet werden. Diese Arzneimittel wiederum gehören zu der als nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) bezeichneten Arzneimittelklasse.

Wofür wird ARCOXIA angewendet?

• ARCOXIA trägt dazu bei, die Schmerzen und Schwellungen (Entzündungen) in Gelenken und

Muskeln bei Patienten ab einem Alter von 16 Jahren mit einer degenerativen oder entzündlichen Gelenkerkrankung (Arthrose, rheumatoide Arthritis oder Spondylitis ankylosans [Morbus Bechterew]) oder mit einem Gichtanfall (Gichtarthritis) zu lindern.

• ARCOXIA wird auch zur kurzzeitigen Behandlung mäßig starker Schmerzen nach

Zahnoperationen bei Patienten ab einem Alter von 16 Jahren angewendet.

Was ist Arthrose?

Arthrose ist eine Gelenkerkrankung. Sie entsteht durch den allmählichen Abbau des Knorpels, der die Knochenenden abfedert. So kommt es zu Schwellungen (Entzündungen), Schmerzen, Berührungsempfin­dlichkeit, Steifigkeit und körperlichen Einschränkungen.

Was ist rheumatoide Arthritis?

Rheumatoide Arthritis ist eine entzündliche Langzeiterkrankung der Gelenke. Sie verursacht

Schmerzen, steife, geschwollene Gelenke und eine zunehmende Einschränkung der Beweglichkeit der betroffenen Gelenke. Die Krankheit verursacht auch andere Entzündungen im Körper.

Was ist Gichtarthritis?

Gichtarthritis ist eine Krankheit, die durch plötzliche, wiederkehrende, sehr schmerzhafte Gichtanfälle mit Entzündung und Rötung der Gelenke gekennzeichnet ist. Gichtarthritis wird durch die Ablagerung von Mineralkristallen in den Gelenken verursacht.

Was ist Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew)?

Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) ist eine entzündliche Erkrankung der Wirbelsäule und der großen Gelenke.

2.     Was sollten Sie vor der Einnahme von ARCOXIA beachten?

• wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Etoricoxib oder einen der in Abschnitt 6

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

• wenn Sie allergisch auf nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich

Acetylsalicylsäure und COX-2-Hemmer sind (siehe 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? ).

• wenn Sie gegenwärtig ein Geschwür oder Blutungen im Magen-Darm-Trakt haben.
• wenn Sie an einer schweren Lebererkrankung leiden.
• wenn Sie an einer schweren Nierenerkrankung leiden.
• wenn Sie schwanger sind bzw. schwanger sein könnten oder wenn Sie stillen (siehe

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit ).

• wenn Sie jünger als 16 Jahre sind.
• wenn Sie an einer entzündlichen Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, ulzerative Kolitis oder

Kolitis) leiden.

• wenn Sie an Bluthochdruck leiden, der durch eine Behandlung nicht ausreichend kontrolliert ist

(fragen Sie bei Ihrem Arzt oder der Arzthelferin nach, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Ihr Blutdruck ausreichend kontrolliert ist).

• wenn Ihr Arzt bei Ihnen eine Herzerkrankung, wie Herzleistungsschwäche (mäßige oder

schwere Ausprägungen), Angina pectoris (Schmerzen im Brustkorb) festgestellt hat.

• wenn Sie bereits einmal einen Herzinfarkt, eine Operation an den Herzkranzgefäßen (Bypass

Operation), eine periphere arterielle Verschlusskrankheit (Durchblutungsstörun­gen der Beine oder Füße durch verengte oder verschlossene Arterien) hatten.

• wenn Sie bereits einmal einen Schlaganfall (einschließlich schlaganfallähnliches

vorübergehendes Ereignis, sog. transitorische ischämische Attacke, TIA) hatten. Etoricoxib kann Ihr Risiko für einen Herzinfarkt oder Schlaganfall geringfügig erhöhen. Daher dürfen es Patienten nicht einnehmen, die bereits eine Herzerkrankung oder einen Schlaganfall hatten.

Wenn Sie der Meinung sind, dass einer dieser Umstände auf Sie zutrifft, nehmen Sie die Tabletten nicht, bevor Sie bei Ihrem Arzt nachgefragt haben.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wenn Folgendes auf Sie zutrifft, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie ARCOXIA einnehmen:

• Sie haben oder hatten bereits Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts mit Blutungen oder

Geschwüren.

• Sie leiden an Flüssigkeitsmangel, z. B. infolge häufigen Erbrechens oder Durchfalls.
• Sie leiden an Schwellungen aufgrund von Flüssigkeitse­inlagerungen.
• Sie haben oder hatten bereits eine Herzleistungsschwäche oder eine andere Herzerkrankung.
• Sie haben oder hatten bereits erhöhten Blutdruck. ARCOXIA kann bei einigen Personen zu

Bluthochdruck führen, insbesondere unter hohen Dosen. Ihr Arzt wird Ihren Blutdruck von Zeit zu Zeit überprüfen.

• Sie haben oder hatten bereits eine Leber- oder Nierenerkrankung.
• Sie werden gerade aufgrund einer Infektion behandelt. ARCOXIA kann Fieber, ein Anzeichen

einer Infektion, verbergen oder unterdrücken.

• Sie leiden an Zuckerkrankheit, erhöhten Blutfettwerten oder Sie rauchen. Diese Faktoren

können Ihr Risiko für eine Herzerkrankung erhöhen.

• Sie sind eine Frau, die eine Schwangerschaft plant.
• Sie sind älter als 65 Jahre.

Wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Sie von einem oder mehreren der genannten Punkte betroffen sind, wenden Sie sich an Ihren Arzt, bevor Sie mit der Einnahme von ARCOXIA beginnen , um herauszufinden, ob dieses Arzneimittel für Sie geeignet ist.

ARCOXIA ist sowohl bei älteren als auch bei jüngeren erwachsenen Patienten gleich gut wirksam und verträglich. Wenn Sie älter als 65 Jahre sind, wird Sie Ihr Arzt entsprechend sorgfältig kontrollieren. Für Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Verabreichen Sie dieses Arzneimittel nicht an Kinder oder Jugendliche unter 16 Jahre.

Einnahme von ARCOXIA zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/an­gewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/an­zuwenden, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichti­ge Arzneimittel handelt.

Dies ist vor allem wichtig, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen/anwenden, denn Ihr Arzt wird überprüfen, ob Ihre Arzneimittel korrekt wirken, sobald Sie mit der Behandlung mit ARCOXIA beginnen:

Arzneimittel zur Blutverdünnung (Antikoagulanzien) wie Warfarin

Rifampicin (ein Antibiotikum)

Methotrexat (ein Arzneimittel zur Unterdrückung des Immunsystems, das oft bei rheumatoider Arthritis verordnet wird)

Ciclosporin oder Tacrolimus (Arzneimittel zur Unterdrückung des Immunsystems)

Lithium (ein Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Formen von Depressionen)

Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzleistungsschwäche, die als ACE

Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker bezeichnet werden, wie z. B. Enalapril und Ramipril oder Losartan und Valsartan

Diuretika (Entwässerungsmit­tel)

Digoxin (Arzneimittel zur Behandlung von Herzleistungsschwäche o­der

Herzrhythmusstörun­gen)

Minoxidil (Arzneimittel zur Behandlung des Bluthochdrucks)

Salbutamol als Tabletten oder Suspension zum Einnehmen (Arzneimittel zur Behandlung von Asthma)

die „Pille“ zur Schwangerschaf­tsverhütung (die Kombination kann das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen)

Hormonersatzthe­rapie (die Kombination kann das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen) Acetylsalicylsäure, denn das Risiko für Geschwüre im Magen-Darm-Trakt ist erhöht, wenn Sie Acetylsalicylsäure mit ARCOXIA einnehmen.

• – Acetylsalicylsäure zur Vorbeugung von Herzinfarkt und Schlaganfall

ARCOXIA kann zusammen mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure eingenommen werden. Wenn Sie niedrig dosierte Acetylsalicylsäure zur Vorbeugung eines Herzinfarkts oder Schlaganfalls einnehmen, dürfen Sie Acetylsalicylsäure nicht absetzen, ohne vorher Ihren Arzt zu fragen.

• – Acetylsalicylsäure und andere nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

Nehmen Sie während der Behandlung mit ARCOXIA keine höheren Dosen Acetylsalicylsäure und keine anderen Arzneimittel gegen Entzündungen.

Einnahme von ARCOXIA zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Der Eintritt der Wirkung kann schneller erfolgen, wenn ARCOXIA ohne Nahrungsmittel eingenommen wird.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Schwangerschaft

ARCOXIA darf nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden. Wenn Sie schwanger sind, vermuten schwanger zu sein oder eine Schwangerschaft planen, nehmen Sie die Filmtabletten nicht ein. Wenn Sie schwanger werden, beenden Sie die Behandlung und wenden sich an Ihren Arzt.

Wenden Sie sich auch an Ihren Arzt, wenn Sie sich nicht sicher sind oder weitere Fragen haben.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob ARCOXIA in die Muttermilch übergeht. Wenn Sie stillen oder stillen möchten, sprechen Sie vor der Einnahme von ARCOXIA mit Ihrem Arzt. Während der Behandlung mit ARCOXIA dürfen Sie nicht stillen.

Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, wird die Anwendung von ARCOXIA nicht empfohlen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei einigen Patienten wurde über Schwindel und Schläfrigkeit unter der Behandlung mit ARCOXIA berichtet. Sie dürfen nicht Auto fahren, wenn Sie Schwindel oder Schläfrigkeit verspüren.

Sie dürfen keine Werkzeuge benutzen und keine Maschinen bedienen, wenn Sie Schwindel oder Schläfrigkeit verspüren.

ARCOXIA enthält Lactose

Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie an einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

ARCOXIA enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

3.    Wie ist ARCOXIA einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Nehmen Sie keine höhere Dosis ein, als für Ihre Erkrankung empfohlen wird. Ihr Arzt wird die Behandlung in regelmäßigen Abständen mit Ihnen besprechen. Es ist wichtig, die niedrigste Dosis anzuwenden, die Ihnen zur Schmerzlinderung ausreicht, und ARCOXIA nicht länger als erforderlich einzunehmen. Das Risiko für einen Herzinfarkt oder Schlaganfall kann mit der Behandlungsdauer steigen, insbesondere bei hohen Dosierungen.

Dieses Arzneimittel ist in unterschiedlichen Stärken erhältlich. Abhängig von Ihrer Erkrankung wird Ihr Arzt die für Sie passende Stärke verschreiben.

Die empfohlene Dosis beträgt:

Arthrose

Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg Etoricoxib (entspricht 1 Filmtablette ARCOXIA 30 mg) einmal täglich. Die Dosis kann bei Bedarf auf eine Höchstdosis von 60 mg Etoricoxib (entspricht 1 Filmtablette ARCOXIA 60 mg) einmal täglich erhöht werden.

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg Etoricoxib (entspricht 1 Filmtablette ARCOXIA 60 mg) einmal täglich. Die Dosis kann bei Bedarf auf eine Höchstdosis von 90 mg Etoricoxib (entspricht 1 Filmtablette ARCOXIA 90 mg) einmal täglich erhöht werden.

Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew)

Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg Etoricoxib (entspricht 1 Filmtablette ARCOXIA 60 mg) einmal täglich. Die Dosis kann bei Bedarf auf eine Höchstdosis von 90 mg Etoricoxib (entspricht 1 Filmtablette ARCOXIA 90 mg) einmal täglich erhöht werden.

Behandlung akuter Schmerzen

Etoricoxib sollte nur für die Dauer der akuten Beschwerden eingenommen werden.

Gichtarthritis

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Etoricoxib (entspricht 1 Filmtablette ARCOXIA 120 mg) einmal täglich und sollte nur für die Dauer der akuten Beschwerden eingenommen werden. Die Behandlungsdauer ist auf höchstens 8 Tage begrenzt.

Postoperative Schmerzen nach Zahnoperationen

Die empfohlene Dosis beträgt 90 mg Etoricoxib (entspricht 1 Filmtablette ARCOXIA 90 mg) einmal täglich. Die Behandlungsdauer ist auf höchstens 3 Tage begrenzt.

Patienten mit Lebererkrankungen

• Wenn Sie an einer leichten Lebererkrankung leiden, sollten Sie nicht mehr als 60 mg Etoricoxib

(entspricht 1 Filmtablette ARCOXIA 60 mg) pro Tag einnehmen.

• Wenn Sie an einer mäßigen Lebererkrankung leiden, sollten Sie nicht mehr als 30 mg

Etoricoxib (entspricht 1 Filmtablette ARCOXIA 30 mg) einmal täglich einnehmen.

Kinder oder Jugendliche

Kinder oder Jugendliche unter 16 Jahren dürfen ARCOXIA nicht einnehmen.

Ältere Patienten

Eine Anpassung der Dosis ist bei älteren Patienten nicht erforderlich. Wie bei allen Arzneimitteln sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht vorgegangen werden.

Art der Anwendung

ARCOXIA ist zum Einnehmen bestimmt. Nehmen Sie die Tabletten einmal täglich ein. ARCOXIA kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Wenn Sie eine größere Menge ARCOXIA eingenommen haben, als Sie sollten

Nehmen Sie nie mehr Tabletten ein, als vom Arzt verordnet. Sollten Sie jedoch zu viele Tabletten eingenommen haben, müssen Sie unverzüglich einen Arzt aufsuchen.

Wenn Sie die Einnahme vergessen haben

Es ist wichtig, ARCOXIA so einzunehmen, wie es Ihr Arzt Ihnen verordnet hat. Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, setzen Sie die Einnahme am nächsten Tag wie gewohnt fort. Nehmen Sie keine zusätzliche Dosis ein, um die vergessene Dosis aufzuholen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4.     welche nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Wenn bei Ihnen eines oder mehrere der folgenden Anzeichen auftreten, beenden Sie sofort die Einnahme von ARCOXIA und fragen Sie Ihren Arzt um Rat (siehe unter 2. Was sollten Sie vor der Einnahme von ARCOXIA beachten? ):

• wenn Kurzatmigkeit, Schmerzen im Brustkorb oder Schwellungen an den Knöcheln auftreten

oder sich verschlechtern.

• Gelbfärbung der Haut und Augen (Gelbsucht) – dies sind Anzeichen einer möglichen

Lebererkrankung.

• heftige oder anhaltende Bauchschmerzen und/oder eine Schwarzfärbung des Stuhls.
• eine allergische Reaktion – mögliche Anzeichen sind z. B. Hautreaktionen wie Geschwüre oder

Blasen; Schwellungen von Gesicht, Lippen, Zunge und/oder Hals, die zu Atembeschwerden führen können.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

treten bei mehr als 1 von 10 Behandelten auf

treten bei 1 bis 10 von 100 Behandelten auf

treten bei 1 bis 10 von 1.000 Behandelten auf

treten bei 1 bis 10 von 10.000 Behandelten auf

treten bei weniger als 1 von 10.000 Behandelten auf

Folgende Nebenwirkungen können unter der Behandlung mit ARCOXIA auftreten:

Sehr häufig:

• Bauchschmerzen

Häufig:

• Entzündung und Schmerzen nach dem Ziehen eines Zahnes (Osteitis)
• Schwellungen der Beine und/oder Füße aufgrund von Flüssigkeitse­inlagerungen (Ödemen)
• Schwindelgefühl, Kopfschmerzen
• schnelles oder unregelmäßiges Herzklopfen (Palpitationen), Herzrhythmusstörung (Arrhythmie)
• Blutdruckerhöhung
• Keuchen oder Kurzatmigkeit (Bronchospasmus)
• Verstopfung, Winde (starke Blähungen), Gastritis (Magenschleim­hautentzündun­g), Sodbrennen, Durchfall, Verdauungsstörung (Dyspepsie)/Ma­genbeschwerden, Übelkeit, Unwohlsein (Erbrechen), Entzündung der Speiseröhre, Geschwüre der Mundschleimhaut
• Veränderungen von Labortests des Bluts zur Untersuchung der Leberfunktion
• Einblutungen in die Haut
• Schwäche und Müdigkeit, grippeartige Erkrankung

Gelegentlich:

• Magen-Darm-Entzündung (Entzündung des Magen-Darm-Trakts, sowohl im Magen als auch im Dünndarm/Magen-Darm-Grippe), Entzündung der oberen Atemwege, Harnwegsentzündung
• veränderte Laborwerte (verminderte Anzahl roter Blutkörperchen, verminderte Anzahl weißer

Blutkörperchen, verminderte Anzahl der Blutplättchen)

• Überempfindlichkeit (allergische Reaktion einschließlich Nesselsucht, die so heftig sein kann, dass sie eine sofortige medizinische Behandlung erfordert)
• gesteigerter oder verminderter Appetit, Gewichtszunahme
• Angstgefühl, Depressionen, Konzentration­sstörungen, Wahrnehmung von nicht vorhandenen Dingen (Halluzinationen)
• Veränderung des Geschmackssinns, Schlaflosigkeit, Taubheitsgefühl oder Kribbeln, Schläfrigkeit
• Verschwommensehen, gereizte und gerötete Augen
• Ohrensausen, Drehschwindel (Gefühl, dass sich im Ruhezustand alles dreht)
• unnormaler Herzrhythmus (Vorhofflimmern), schneller Herzschlag, Herzleistungsstörun­g, Gefühl von Enge, Druck oder Schwere im Brustkorb (Angina pectoris), Herzinfarkt
• Hitzewallungen, Schlaganfall, vorübergehendes schlaganfallähnliches Ereignis (transitorische ischämische Attacke), starker Anstieg des Blutdrucks, Entzündung der Blutgefäße
• Husten, Atemnot, Nasenbluten
• aufgeblähter Magen oder Bauch, Veränderung der Darmtätigkeit, Mundtrockenheit, Magen-/Darmgeschwür, das zu einem Durchbruch und zu Blutungen führen kann, Reizdarmsyndrom, Entzündung der Bauchspeicheldrüse
• Schwellungen im Gesicht, Hautausschlag oder Hautjucken, Hautrötung
• Muskelkrämpfe/-spasmen, schmerzende/steife Muskeln
• hoher Kalium-Wert im Blut, Veränderungen von Labortests des Bluts oder Urins zur Untersuchung der Nierenfunktion, schwerwiegende Nierenprobleme
• Schmerzen im Brustkorb

Selten:

• Angioödem (eine allergische Reaktion mit Schwellungen von Gesicht, Lippen, Zunge und/oder Hals, die zu Atem- oder Schluckbeschwerden führen können, und die so heftig sein kann, dass sie eine sofortige medizinische Behandlung erfordert)/anap­hylaktische/a­naphylaktoide Reaktionen einschließlich Schock (eine ernsthafte allergische Reaktion, die eine sofortige medizinische Behandlung erfordert)
• Verwirrtheit, Ruhelosigkeit
• Leberentzündung (Hepatitis)
• niedriger Natrium-Wert im Blut
• Leberversagen, Gelbfärbung der Haut und/oder der Augen (Gelbsucht)
• schwerwiegende Hautreaktionen

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.    wie ist arcoxia aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z. B. nicht über die Toilette oder das Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden Sie unter.

6.     inhalt der packung und weitere informationen

• Der Wirkstoff ist: Etoricoxib.

Jede Filmtablette enthält 30 mg, 60 mg, 90 mg oder 120 mg Etoricoxib.

• Die sonstigen Bestandteile sind:

Wie ARCOXIA aussieht und Inhalt der Packung

ARCOXIA Filmtabletten sind in 4 Stärken erhältlich.

30-mg-Filmtabletten: blaugrüne, apfelförmige, bikonvexe Filmtabletten mit der Aufschrift „101“ auf der einen und „ACX 30“ auf der anderen Seite.

60-mg-Filmtabletten: dunkelgrüne, apfelförmige, bikonvexe Filmtabletten mit der Aufschrift „200“ auf der einen und „ARCOXIA 60“ auf der anderen Seite.

90-mg-Filmtabletten: weiße, apfelförmige, bikonvexe Filmtabletten mit der Aufschrift „202“ auf der einen und „ARCOXIA 90“ auf der anderen Seite.

120-mg-Filmtabletten: hellgrüne, apfelförmige, bikonvexe Filmtabletten mit der Aufschrift „204“ auf der einen und „ARCOXIA 120“ auf der anderen Seite.

Packungsgrößen:

ARCOXIA 30 mg Filmtabletten:

Packungen zu 28 Filmtabletten in Blisterpackungen.

ARCOXIA 60 mg Filmtabletten

Packungen zu 7, 20, 50 oder 100 Filmtabletten in Blisterpackungen.

/

ARCOXIA 90 mg Filmtabletten:

Packungen zu 7, 20, 50, 98 oder 100 Filmtabletten in Blisterpackungen.

ARCOXIA 120 mg Filmtabletten:

Packungen zu 7, 20, 28 oder 50 Filmtabletten in Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

Organon Healthcare GmbH

Pestalozzistr. 31

80469 München

E-Mail:

Hersteller:

Organon Heist bv

Industriepark 30

2220 Heist-op-den-Berg

Belgien

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Niederlande

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

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