Actonel einmal wöchentlich 35 mg magensaftresistente Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Actonel einmal wöchentlich 35 mg magensaftresistente Tabletten

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine magensaftresistente Tablette enthält 35 mg Mononatriumri­sedronat, entsprechend 32,5 mg Risedronsäure.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Magensaftresistente Tablette

Ovale, gelbe, magensaftresistente Tablette mit der Prägung „EC 35“ auf einer Seite.

Die Tabletten haben die folgenden Abmessungen: 13,05 mm breit, 5,94 mm lang.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Zur Behandlung der Osteoporose bei Frauen nach der Menopause mit erhöhtem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt einmal in der Woche oral eine Actonel einmal wöchentlich 35 mg magensaftresistente Tablette. Die Tablette ist stets am selben Wochentag einzunehmen.

Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht bekannt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenzieller Risiken von Mononatriumri­sedronat für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Von den Patienten, die in Studien zur postmenopausalen Osteoporose Mononatriumri­sedronat 35 mg magensaftresistente Tabletten erhielten, waren 59 % im Alter von 65 Jahren oder älter und 13 % im Alter von 75 Jahren oder älter. Hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei diesen Patienten im Vergleich mit jüngeren Patienten keine generellen Unterschiede beobachtet.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Für Patienten mit geringer bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Mononatriumri­sedronat darf bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Für Kinder unter 18 Jahren wird eine Einnahme von Mononatriumri­sedronat aufgrund unzureichender Daten hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Actonel einmal wöchentlich 35 mg magensaftresistente Tabletten sind am Morgen sofort nach dem Frühstück einzunehmen. Die Einnahme auf nüchternen Magen kann zu einem erhöhten Risiko von Schmerzen im Oberbauch führen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Die Tablette muss im Ganzen geschluckt werden; sie darf nicht gelutscht oder gekaut werden. Um die Passage der Tablette in den Magen zu unterstützen, ist sie in aufrechter Körperhaltung mit einem Glas gewöhnlichem Trinkwasser (≥ 120 ml) einzunehmen. Patienten dürfen sich nach der Tabletteneinnahme 30 Minuten lang nicht hinlegen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei unzureichender Aufnahme von Calcium und Vitamin D mit der Nahrung ist die zusätzliche Gabe von Calcium und Vitamin D zu erwägen.

Patienten sind anzuweisen, im Fall des Vergessens einer Einnahme noch am selben Tag, an dem sie dies bemerken, eine Tablette einzunehmen. Anschließend ist die Tabletteneinnahme wieder einmal wöchentlich am gewohnten Wochentag fortzusetzen. Es dürfen nicht zwei Tabletten an einem Tag eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Hypokalziämie (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft und Stillzeit.

Schwere Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Arzneimittel, die polyvalente Kationen enthalten (wie z. B. Calcium, Magnesium, Eisen und Aluminium), beeinträchtigen die Resorption von Bisphosphonaten und sind zu einer anderen Tageszeit einzunehmen als Mononatriumri­sedronat-Tabletten (siehe Abschnitt 4.5). Um die gewünschte Wirksamkeit zu erzielen, ist eine strikte Einhaltung der Einnahmevorschrif­ten notwendig (siehe Abschnitt 4.2).

Die Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei der Behandlung der Osteoporose ist mit dem Vorliegen eines niedrigen Knochenmineral­gehaltes und/oder einer vorhandenen Fraktur verbunden.

Hohes Alter oder klinische Risikofaktoren für Frakturen alleine sind keine hinreichenden Gründe, eine Osteoporosebe­handlung mit einem Bisphosphonat zu beginnen.

Hinweise auf eine Wirksamkeit von Bisphosphonaten einschließlich Mononatriumri­sedronat bei sehr betagten Patienten (> 80 Jahre) sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Eine bestehende Hypokalziämie ist vor Beginn einer Therapie mit Mononatriumri­sedronat zu behandeln. Andere Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels (wie Funktionsstörung der Nebenschilddrüse, Hypovitaminose D) sind bei Beginn der Therapie mit Mononatriumri­sedronat zu behandeln.

Den Oberbauch betreffende Nebenwirkungen

Bisphosphonate wurden mit Ösophagitis, Gastritis, ösophagealen und gastroduodenalen Ulzera in

Verbindung gebracht. Vorsicht ist daher geboten:

– bei Patienten mit Ösophagus-Erkrankungen in der Anamnese, die die ösophageale Passage oder

Entleerung verzögern, wie z. B. Striktur oder Achalasie,

– bei Patienten, die nicht in der Lage sind, mindestens 30 Minuten lang nach Einnahme der

Tablette aufrecht zu sitzen oder zu stehen,

– falls Mononatriumri­sedronat Patienten mit aktiven oder rezenten ösophagealen oder

Oberbauchbeschwer­den verordnet wird (einschließlich bekannter Barrett-Ösophagus).

Der verordnende Arzt muss die Patienten besonders auf die Beachtung der Einnahmevorschrif­ten hinweisen und auf Anzeichen und Symptome einer möglichen ösophagealen Reaktion achten. Die Patienten müssen angewiesen werden, rechtzeitig ärztlichen Rat zu suchen, wenn bei ihnen Symptome einer Ösophagusreizung wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken, retrosternale Schmerzen oder neu auftretendes oder sich verschlimmerndes Sodbrennen auftreten.

Osteonekrose des Kiefers

Über Osteonekrosen im Kieferbereich, üblicherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Behandlungsschemata vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlossen. Viele dieser Patienten erhielten zusätzlich eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Osteonekrosen des Kiefers wurden auch bei Osteoporosepa­tienten berichtet, die orale Bisphosphonate erhielten.

Bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren (z. B. Krebserkrankung, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) ist vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten eine Zahnuntersuchung mit angemessener präventiver Zahnbehandlung zu erwägen.

Während der Behandlung müssen diese Patienten invasive Dentaleingriffe soweit möglich vermeiden. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose des Kiefers auftritt, könnte ein kieferchirurgischer Eingriff diesen Zustand verschlechtern. Es liegen keine Daten dazu vor, ob die Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten, die einen zahnärztlichen Eingriff benötigen, das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers senkt.

Die klinische Bewertung durch den behandelnden Arzt muss die Grundlage des Behandlungsplans eines jeden Patienten sein und auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren.

Osteonekrose des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Osteonekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehan­dlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Osteonekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und Chemotherapie und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Osteonekrose des äußeren Gehörgangs ist bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohrinfektionen, vorstellig werden, in Betracht zu ziehen.

Atypische Femurfrakturen

Von atypischen subtrochantären und diaphysären Femurfrakturen wurde unter Bisphosphonat­Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang dem Oberschenkelknochen auftreten, von direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur Oberschenkel- oder Leistenschmerzen, oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie-Fraktur in bildgebenden Verfahren. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund ist bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls zu untersuchen. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen wurde ebenfalls berichtet. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur ist ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-RisikoBewertung in Betracht zu ziehen.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten ist dem Patienten anzuraten, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten, und jeder Patient mit diesen Symptomen muss auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro magensaftresistente Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Arzneimittel, die polyvalente Kationen enthalten (wie z. B. Calcium, Magnesium, Eisen und Aluminium), beeinträchtigen die Resorption von Bisphosphonaten und sind zu einer anderen Tageszeit einzunehmen als Mononatriumri­sedronat-Tabletten (siehe Abschnitt 4.4).

Mononatriumri­sedronat wird nicht im Körper metabolisiert, induziert keine Cytochrom-P450-Enzyme und weist eine geringe Proteinbindung auf.

Die gleichzeitige Gabe von Mononatriumri­sedronat 35 mg magensaftresis­tenten Tabletten und dem Protonenpumpen­hemmer Esomeprazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Mononatriumri­sedronat. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) waren um 60 % bzw. 22 % erhöht, doch die anhand von Veränderungen der Körperdichte gemessenen klinischen Implikationen waren statistisch nicht signifikant.

Bei Bedarf kann Mononatriumri­sedronat gleichzeitig mit einer Estrogensubsti­tution angewandt werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Mononatriumri­sedronat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien deuten darauf hin, dass Mononatriumri­sedronat in geringen Mengen in die Muttermilch übergeht.

Mononatriumri­sedronat darf während der Schwangerschaft oder Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen zur Wirkung von Mononatriumri­sedronat auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien zeigten Nebenwirkungen bei Expositionen, die deutlich über der beim Menschen lagen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Mononatriumri­sedronat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Mononatriumri­sedronat-Tabletten sind Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts, einschließlich Bauchschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Übelkeit, Obstipation; Schmerzen des Bewegungsapparats und Kopfschmerzen.

Tabellarische Aufstellung der in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen

Mononatriumri­sedronat wurde in klinischen Studien der Phase III mit mehr als 15.000 Patienten untersucht. Die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen waren in der Mehrzahl leicht bis mittelschwer und erforderten in der Regel keinen Behandlungsabbruch.

Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien der Phase III mit postmenopausalen Frauen mit Osteoporose berichtet wurde und bei denen es möglicherweise oder wahrscheinlich einen Zusammenhang mit Mononatriumri­sedronat gibt, sind unten aufgelistet, wobei die folgenden Häufigkeitska­tegorien verwendet werden: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1

* Keine relevanten Inzidenzen aus Phase-III-Osteoporose-Studien; die Häufigkeitsangaben basieren auf unerwünschten Ereignissen/La­borbefunden/Me­dikamentenreex­positionen in klinischen Studien früherer Phasen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

In der Phase-III-Studie zum Vergleich von Mononatriumri­sedronat 35 mg magensaftresis­tenten Tabletten und Mononatriumri­sedronat 5 mg täglich (mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung) berichteten mehr Patienten, die NSAR/Aspirin anwendeten, von während der Behandlung aufgetretenen Nebenwirkungen im oberen Gastrointesti­naltrakt als Patienten, die kein NSAR/Aspirin anwendeten. Der Anteil der Patienten, die von solchen Vorkommnissen berichteten, war:

– 22,0 % der Patienten, die NSAR/Aspirin anwendeten, gegenüber 15,7 % der Patienten, die kein

NSAR/Aspirin anwendeten, in der Gruppe, die 35 mg sofort nach dem Frühstück einnahm.

– 29,8 % der Patienten, die NSAR/Aspirin anwendeten, gegenüber 15,3 % der Patienten, die kein

NSAR/Aspirin anwendeten, in der Gruppe, die 35 mg 30 Minuten vor dem Frühstück einnahm.

– 22,4 % der Patienten, die NSAR/Aspirin anwendeten, gegenüber 13,4 % der Patienten, die kein

NSAR/Aspirin anwendeten, in der Gruppe, die 5 mg mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung vor dem Frühstück einnahm.

Eine höhere Inzidenz von Schmerzen des Oberbauchs wurde bei Patienten beobachtet, die Mononatriumri­sedronat 35 mg magensaftresistente Tabletten auf nüchternen Magen 30 Minuten vor dem Frühstück einnahmen.

Die Häufigkeit von während der Behandlung aufgetretenen Nebenwirkungen im unteren Gastrointesti­naltrakt betrug 22,1 % in der Gruppe, die 35 mg sofort nach dem Frühstück einnahm, 20,1 % in der Gruppe, die 35 mg 30 Minuten vor dem Frühstück einnahm, und 15,6 % in der Gruppe, die 5 mg mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung einnahm.

Nach Markteinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet:

Selten: Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (Nebenwirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate).

Sehr selten: Osteonekrose des äußeren Gehörgangs (Nebenwirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate).

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Augenerkrankungen

Uveitis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Osteonekrose des Kiefers

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Überempfindlichkeit und Hautreaktionen, einschließlich Angioödem, und bullöse Hautreaktionen, einige davon schwer, darunter Einzelfälle von Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse und leukozytoklas­tischer Vaskulitis.

Haarausfall

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaktische Reaktion

Leber- und Gallenerkrankungen

Schwere Lebererkrankungen. In den meisten der berichteten Fälle wurden die Patienten auch mit anderen Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie Leberschäden verursachen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es liegen keine spezifischen Informationen über die Behandlung einer Überdosierung von Mononatriumri­sedronat vor.

Ein Abfall der Serumcalciumwerte nach erheblicher Überdosierung ist zu erwarten. Bei einigen dieser Patienten können auch Anzeichen und Symptome einer Hypokalziämie auftreten.

Zur Bindung von Mononatriumri­sedronat und Verringerung der Resorption des Arzneimittels sollten Milch oder Antazida, die Magnesium, Calcium oder Aluminium enthalten, gegeben werden.

Die Auswirkung dieser Maßnahme auf Actonel einmal wöchentlich 35 mg magensaftresistente Tabletten wurde nicht untersucht. Die magensaftresistente Formulierung von Actonel einmal wöchentlich 35 mg ist weniger empfindlich gegenüber der bindenden Wirkung divalenter Kationen. Es ist zu erwarten, dass wirksame Standardverfahren zur Behandlung einer Hypokalziämie, einschließlich der intravenösen Verabreichung von Calcium, physiologische Mengen von ionisiertem Calcium wiederherstellen und die Anzeichen und Symptome der Hypokalziämie lindern.

Im Fall einer erheblichen Überdosierung kann zur Entfernung von nicht resorbiertem Arzneimittel eine Magenspülung erwogen werden, wenn diese innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme erfolgt.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkran­kungen, Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation, Bisphosphonate, ATC-Code: M05BA07.

Wirkmechanismus

Mononatriumri­sedronat ist ein Pyridinyl-Bisphosphonat, das an Knochen-Hydroxylapatit bindet und die osteoklastäre Knochenresorption hemmt. Der Knochenumsatz ist verringert, während die Osteoblastenak­tivität und die Knochenminera­lisation erhalten bleiben.

Pharmakodynamische Wirkungen

In präklinischen Studien zeigte Mononatriumri­sedronat eine ausgeprägte antiosteoklastäre und antiresorptive Aktivität und eine dosisabhängige Erhöhung der Knochendichte und biomechanischen Skelettfestigkeit. Die Aktivität von Mononatriumri­sedronat wurde in pharmakodynamischen und klinischen Studien mittels Messungen von biochemischen Markern des Knochenumsatzes bestätigt. In Studien mit postmenopausalen Frauen wurde eine Abnahme der biochemischen Marker des Knochenumsatzes nach 3 Monaten und zu späteren Zeitpunkten beobachtet. Zu allen Zeitpunkten war die Abnahme der biochemischen Marker des Knochenumsatzes mit Mononatriumri­sedronat 35 mg magensaftresis­tenten Tabletten einmal wöchentlich ähnlich wie mit Mononatriumri­sedronat 5 mg täglich.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose

In einer zweijährigen, doppelblinden, multizentrischen Studie mit postmenopausalen Frauen mit Osteoporose wurde anhand der Wirkung auf die mittlere Veränderung der Knochenmineral­dichte der Lendenwirbelsäule nachgewiesen, dass Mononatriumri­sedronat 35 mg magensaftresistente Tabletten (n = 307 nach dem Frühstück und n = 308 vor dem Frühstück) gleich wirksam sind wie Mononatriumri­sedronat-Tabletten 5 mg täglich (n = 307).

In einer zweijährigen, doppelblinden, multizentrischen Studie mit postmenopausalen Frauen mit Osteoporose wurde gezeigt, dass die Einnahme von Mononatriumri­sedronat 35 mg magensaftresis­tenten Tabletten vor oder nach dem Frühstück therapeutisch gleichwertig mit Mononatriumri­sedronat 5 mg täglich (Formulierung mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung) ist. Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt, gemessen als prozentuale Veränderung der Knochenmineral­dichte der Lendenwirbelsäule (LWS) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 wurde erreicht. Sekundäre Wirksamkeitsen­dpunkte waren die prozentuale Veränderung der Knochenmineral­dichte der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert in Woche 104; nicht-vertebrale Frakturen in Woche 104, die mit dem primären Endpunkt in Einklang standen; und Veränderungen der Marker des Knochenumsatzes. In Tabelle 2 sind die primäre Wirksamkeitsanalyse nach 1 Jahr (Population für die primäre Analyse) sowie die Ergebnisse nach 2 Jahren (Population für die Endpunktanalyse in Woche 104) zusammengefasst.

[b] (95 %-KI) _____________­III___________­_________________

N = Anzahl der Intention-to-treat-Patienten einer bestimmten Behandlung; n = Anzahl der Patienten, für die Werte für den Behandlungsbeginn und den Besuchstermin vorliegen.

* kennzeichnet einen statistisch signifikanten Unterschied gegenüber dem Ausgangswert, bestimmt anhand des nicht für multiple Vergleiche adjustierten 95 %-KIs.

[a] mit LOCF nach 1 Jahr und 2 Jahren

[b] Die mittlere Differenz an der LWS wurde wie folgt berechnet: Behandlung mit 5 mg täglich minus Behandlung mit 35 mg wöchentlich.

[c] basierend auf der Population für die primäre Wirksamkeitsanalyse (alle ITT-Patienten, zu denen sowohl zu Studienbeginn als auch zum LOCF-Endpunkt in Woche 52 auswertbare Daten über die Knochenmineral­dichte der Lendenwirbelsäule vorlagen)

[d] basierend auf der Population für die Endpunktanalyse in Woche 104 (alle ITT-Patienten, zu denen sowohl zu Studienbeginn als auch zum LOCF-Endpunkt in Woche 104 auswertbare Daten über die Knochenmineral­dichte der Lendenwirbelsäule vorlagen)

Das klinische Programm für Mononatriumri­sedronat bei einmal täglicher Einnahme untersuchte den Effekt auf das Risiko für Hüft- und Wirbelkörperfrak­turen und umfasste Frauen in der frühen und späten Postmenopause mit und ohne Fraktur. Dosierungen von täglich 2,5 mg und 5 mg wurden untersucht und alle Behandlungsgruppen, einschließlich der Kontrollgruppen, erhielten Calcium und, bei niedrigen Werten zu Behandlungsbeginn, Vitamin D. Das absolute und relative Risiko für neue Wirbelkörper- und Hüftfrakturen wurde auf der Basis einer Analyse der Zeit bis zum ersten Frakturereignis bestimmt.

– Zwei Placebo-kontrollierte klinische Studien (n = 3.661) umfassten postmenopausa­le Frauen

unter 85 Jahren mit vorbestehenden vertebralen Frakturen. Eine dreijährige Behandlung mit 5 mg Mononatriumri­sedronat pro Tag senkte das Risiko für neue Wirbelkörperfrak­turen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bei Frauen mit mindestens zwei vorbestehenden vertebralen Frakturen verminderte sich das relative Risiko, eine neue Wirbelkörperfraktur zu erleiden, um 49 %, bei Frauen mit mindestens einer vorbestehenden vertebralen Fraktur um 41 % (die Inzidenz neuer Wirbelkörperfrak­turen war 18,1 % bzw. 11,3 % in der Mononatriumri­sedronat-Gruppe gegenüber 29,0 % bzw. 16,3 % in der Placebo-Gruppe).

– Zwei weitere Placebo-kontrollierte klinische Studien schlossen postmenopausale Frauen älter als

70 Jahre mit oder ohne vorbestehende vertebrale Frakturen ein. Frauen im Alter von 70–79 Jahren mit einem BMD-T-Score des Schenkelhalses von < –3 SD (nach Herstellerangaben, entsprechend –2,5 SD nach NHANES III [National Health and Nutrition Examination Survey ]) wurden in die Studien aufgenommen, falls sie mindestens einen weiteren Risikofaktor aufwiesen. Frauen, die 80 Jahre oder älter waren, konnten in die Studien aufgenommen werden, falls bei ihnen mindestens ein nicht-skelettaler Risikofaktor für Hüftfrakturen vorlag oder sie eine niedrige Knochenmineral­dichte am Schenkelhals hatten. Ein statistisch signifikanter Unterschied in der Wirksamkeit zwischen Mononatriumri­sedronat und Placebo zeigte sich nur bei Zusammenfassung der beiden Dosisgruppen 2,5 mg und 5 mg. Die nachstehenden Ergebnisse basieren nur auf einer A-posteriori -Analyse von Untergruppen, die entsprechend klinischer Praxis und gegenwärtigen Definitionen der Osteoporose festgelegt wurden:

– In der Untergruppe der Patienten mit einem BMD-T-Score im Bereich des Schenkelhalses ≤ –2,5 SD (NHANES III) und zumindest einer vorbestehenden vertebralen Fraktur verringerte eine dreijährige Behandlung mit Mononatriumri­sedronat das Risiko für Hüftfrakturen um 46 % im Vergleich zur Kontrollgruppe (Hüftfrakturin­zidenz in den zusammengefassten Behandlungsgruppen unter Mononatriumri­sedronat 2,5 mg und 5 mg 3,8 %, in der PlaceboGruppe 7,4 %).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mononatriumri­sedronat wurde in einer über 3 Jahre laufenden klinischen Studie (eine ein Jahr dauernde, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische Studie im Parallelgruppen­design, gefolgt von einer zweijährigen offenen

Behandlungsphase) bei Kindern im Alter von 4 bis unter 16 Jahren untersucht, die an leichter bis mittelschwerer Osteogenesis imperfecta litten. In dieser Studie erhielten Patienten, die 10–30 kg wogen, täglich 2,5 mg Mononatriumri­sedronat und Patienten, die mehr als 30 kg wogen, täglich 5 mg Mononatriumri­sedronat.

Nach Abschluss der einjährigen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase wurde für die Mononatriumri­sedronat-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine statistisch signifikante Zunahme der Knochenmineral­dichte der Lendenwirbelsäule nachgewiesen; allerdings wurde eine gegenüber Placebo erhöhte Anzahl von Patienten mit zumindest 1 neuen morphometrischen (mittels Röntgenuntersuchung nachgewiesenen) Wirbelkörperfraktur in der Mononatriumri­sedronat-Gruppe gefunden. Während der einjährigen Doppelblindphase betrug der Prozentsatz der Patienten, die über klinische Frakturen berichteten, 30,9 % in der Mononatriumri­sedronat-Gruppe und 49,0 % in der Placebo-Gruppe. Im offenen Studienteil, in dem alle Patienten Mononatriumri­sedronat erhielten (Monat 12 bis Monat 36), wurden klinische Frakturen bei 65,3 % der Patienten, die ursprünglich in die Placebo-Gruppe randomisiert worden waren, sowie bei 52,9 % der Patienten, die ursprünglich in die Mononatriumri­sedronat-Gruppe randomisiert worden waren, berichtet.

Insgesamt stützen die Ergebnisse eine Anwendung von Mononatriumri­sedronat bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Osteogenesis imperfecta nicht.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bei Einnahme am Morgen, 4 Stunden vor einer Mahlzeit, beträgt die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzen­tration (tmax) für Mononatriumri­sedronat 35 mg magensaftresistente Tabletten ca. 3 Stunden. Bei Einnahme nach einem fettreichen Frühstück war die relative Bioverfügbarkeit der Mononatriumri­sedronat 35 mg magensaftresis­tenten Tabletten 2– bis 4-mal so hoch wie bei Einnahme der entsprechenden Formulierung mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung 30 Minuten vor einem fettreichen Frühstück.

Wirkung von Nahrung

Das Vorhandensein von Nahrung hatte keine nennenswerte Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit der magensaftresis­tenten Tabletten.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State beträgt beim Menschen 6,3 l/kg, die Plasmaprotein­bindung ca. 24 %.

Biotransformation

Es gibt keinerlei Hinweise auf eine systemische Metabolisierung von Mononatriumri­sedronat.

Elimination

Etwa die Hälfte der resorbierten Dosis wird innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden, und 85 % einer intravenös angewendeten Dosis wird innerhalb von 28 Tagen im Urin wiedergefunden. Die mittlere renale Clearance beträgt 105 ml/min und die mittlere Gesamt-Clearance 122 ml/min, wobei der Unterschied wahrscheinlich einer Clearance aufgrund der Knochenadsorption zuzuschreiben ist. Die renale Clearance ist nicht konzentration­sabhängig, und es besteht eine lineare Beziehung zwischen der renalen Clearance und der Kreatinin-Clearance. Nicht resorbiertes Mononatriumri­sedronat wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. Nach oraler Anwendung zeigt die Konzentration-Zeit-Kurve drei Eliminationsphasen mit einer terminalen Halbwertszeit von 480 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung notwendig.

Patienten, die Acetylsalicyl­säure/NSAR einnehmen

Bei regelmäßigen Anwendern von Acetylsalicylsäure oder NSAR (an 3 oder mehr Tagen pro Woche) war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse im Bereich des oberen Gastrointesti­naltrakts bei den mit Mononatriumri­sedronat behandelten Patienten ähnlich jener bei den Kontrollpatienten (siehe Abschnitt 4.5).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Toxizität bei wiederholter Gabe

In toxikologischen Studien an Ratten und Hunden wurde eine dosisabhängige Hepatotoxizität von Mononatriumri­sedronat beobachtet, primär als erhöhte Leberenzyme, bei der Ratte mit histologischen Veränderungen einherging. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist unbekannt. Testikuläre Toxizität trat bei Ratten und Hunden bei Expositionen auf, die über der humantherapeu­tischen Exposition lagen. Dosisabhängige Fälle von Irritationen der oberen Atemwege wurden bei Nagetieren häufig bemerkt. Ähnliche Effekte wurden bei anderen Bisphosphonaten beobachtet. In länger dauernden Untersuchungen bei Nagetieren wurden zudem Auswirkungen auf die unteren Atemwege beobachtet, allerdings ist die klinische Relevanz dieser Beobachtungen unklar.

Die Ergebnisse einer 13-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Hunden, bei der die magensaftresistente Formulierung von Mononatriumri­sedronat mit herkömmlichem Mononatriumri­sedronat verglichen wurde, zeigten für beide Formulierungen ein ähnliches Toxizitätsprofil.

Reproduktionsto­xizität

Eine Fertilitätsstudie an männlichen und weiblichen Ratten zeigte keine unerwünschten Wirkungen bei oralen Dosen von bis zu 16 mg/kg/Tag, entsprechend einer systemischen Exposition (Serum-AUC 0–24 h), die ungefähr 30-mal höher ist als bei Menschen, die eine Dosis von 30 mg/Tag erhalten. Bei höheren Dosierungen wurden bei männlichen Ratten systemische Toxizität, Hodenatrophie und verringerte Fertilität festgestellt; eine klinische Relevanz dieser Wirkungen ist jedoch unwahrscheinlich.

In Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden bei Expositionen, die ähnlich der klinischen Exposition waren, Knochenverände­rungen an Sternum und/oder Schädel der Föten behandelter Ratten beobachtet, sowie Hypokalziämie und Mortalität bei trächtigen weiblichen Tieren, die den Wurf austrugen. Es gab keine Hinweise auf Teratogenität bei Dosen von 3,2 mg/kg/Tag bei Ratten und 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen, allerdings sind nur von einer geringen Anzahl Kaninchen Daten verfügbar. Toxizität bei den Muttertieren verhinderte die Untersuchung höherer Dosen.

Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential ließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6.  pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet (enthält Mikrokristalline Cellulose und

Hochdisperses Siliciumdioxid)

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Stearinsäure

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Magensaftresis­tenter Überzug:

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-(1:1)-Dispersion 30 % (Ph.Eur.)

Triethylcitrat

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O Simeticon

Polysorbat 80

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

5 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Pappfaltschachteln mit Blisterpackungen aus klarer PVC-/Aluminiumfolie.

Blisterpackungen in Packungen mit 1, 2, 4, 10, 12 oder 16 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Theramex Ireland Limited

3rd Floor, Kilmore House,

Park Lane, Spencer Dock,

Dublin 1

D01 YE64

Irland

8.  zulassungsnummer

96365.00.00

9.  datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. März 2017