Aerivio Spiromax - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Aerivio Spiromax 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm Pulver zur Inhalation

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede abgemessene Dosis enthält 50 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 500 Mikrogramm Fluticason-17-propionat.

Jede abgegebene Dosis (die über das Mundstück abgegebene Dosis) enthält 45 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 465 Mikrogramm Fluticason-17-propionat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung :

Jede Dosis enthält ca. 10 Milligramm Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Pulver zur Inhalation.

Weißes Pulver.

Weißer Inhalator mit

4. klinische angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Aerivio Spiromax ist angezeigt zur Anwendung bei Erwachsenen ab 18 Jahren.

Asthma

Aerivio Spiromax ist angezeigt zur regelmäßigen Behandlung von Patienten mit schwerem Asthma, bei denen die Anwendung eines Kombinationspräpa­rat (inhalatives Kortikosteroid und langwirksamer ß2-Agonist) angezeigt ist:

– Patienten, die mit einem Kortikosteroid-haltigen Kombinationspräpa­rat geringerer Stärke nicht ausreichend eingestellt sind

oder

– Patienten, die mit einem hoch dosierten inhalativen Kortikosteroid und einem langwirksamen ß2-Agonisten ausreichend eingestellt sind.

ch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD)

Spiromax ist angezeigt für die symptomatische Behandlung von Patienten mit COPD mit einem 60 % des Normwertes (vor Anwendung eines Bronchodilatators) und wiederholt aufgetretenen Exazerbationen in der Vorgeschichte, die trotz regelmäßiger bronchienerwe­iternder Therapie signifikante Symptome aufweisen.

4.2 dosierung und art der anwendung

Aerivio Spiromax wird bei Erwachsenen ab 18 Jahren angewendet.

Aerivio Spiromax ist nicht angezeigt bei Kindern bis 12 Jahre oder Jugendlichen von 13 bis 17 Jahren.

Dosierung

Art der Anwendung: Zur Inhalation

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Aerivio Spiromax für den optimalen Behandlungserfolg täglich angewendet werden muss, auch wenn sie symptomfrei sind.

Die Patienten sollten in regelmäßigen Abständen erneut ärztlichuntersucht werden, so dass die Dosisstärke des Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat-Inhalators, die sie erhalten, optimal bleibt und nur nach ärztlichem Rat geändert wird. Die Dosis sollte auf die niedrigste Dosis eingestellt werden, mit der eine effektive Kontrolle der Symptome erreicht wird. Aerivio Spiromax ist nicht in Wirkstärken von weniger als 50/500 Mikrogramm auf dem Markt erhältlich. Wenn eine Anpassung an eine geringere Stärke angebracht ist, die nicht mit Aerivio Spiromax möglich ist, ist ein Wechsel auf eine andere Fixkombination von Salmeterol und Fluticasonpropionat mit einer geringeren Dosis des inhalativen Kortikosteroids erforderlich.

Patienten sollte eine Dosisstärke des Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat-Inhalators verordnet werden, die die für den Schweregrad ihrer Erkrankung geeignete Dosis an Fluticasonpropionat enthält. Aerivio Spiromax ist nur zur Behandlung von Patienten mit schwerem Asthma geeignet. Wenn ein Patient Dosierungen außerhalb des empfohlenen Behandlungsschemas benötigt , sollten geeignete Dosierungen eines ß2-Agonisten und/oder eines Kortikosteroids verordnet werden.

Dosierungsempfeh­lungen:

Asthma

Erwachsene ab 18 Jahren.

Zweimal täglich eine Inhalation mit 50 Mikrogramm

l und 500 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat.

Sobald eine Asthmakontrolle erreicht ist, sollte die Behandlung überprüft und abgewogen werden, ob auf eine andere Fixkombination von Salmeterol und Fluticasonpropionat mit einer geringeren Dosis des inhalativen Kortikosteroids und schließlich auf die Inhalation mit einem Kortikosteroid allein reduziert werden kann. Es ist es wichtig, die Patienten bei einer schrittweisen Reduktion der Behandlung regelmäßig zu untersuchen.

Waren ein oder zwei Kriterien des

regrads nicht erfüllt, zeigte sich kein klarer Nutzen der

Kombinationsbe­handlung gegenüber einer Inhalation von Fluticasonpropionat allein als Einleitung zu einer Erhaltungstherapie. Im Allgemeinen bleiben inhalative Kortikosteroide für die meisten Patienten die erste Behandlungsem­pfehlung.

Aerivio Spiromax ist nur zur Behandlung von Patienten mit schwerem Asthma bestimmt. Es darf nicht zur Behandlung von Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma oder zur Einleitung einer Behandlung von Patienten mit schwerem Asthma angewendet werden, sofern nicht zuvor die Notwendigkeit solch einer hohen Kortikosteroid-Dosis in Kombination mit einem langwirksamen ß2-Agonisten festgestellt wurde.

Aerivio Spiromax ist nicht zur Asthmabehandlung vorgesehen, wenn erstmalig eine Fixkombination von Salmeterol und Fluticasonpropionat erforderlich ist. Die Patienten sollten die Behandlung mit einer Fixkombination mit einer geringeren Dosis des Kortikosteroid-Anteils beginnen und dann hinsichtlich der Kortikosteroid-Dosis hochtitriert werden, bis eine Asthmakontrolle erreicht ist. Nach Erreichen der Asthmakontrolle sollten die Patienten regelmäßig untersucht und die Dosis des inhalativen Kortikosteroids soweit wie möglich reduziert werden, ohne die Krankheitskontrolle zu verlieren.

Es wird empfohlen, die geeignete Dosierung des inhalativen Kortikosteroids zu bestimmen, bevor eine Fixkombination bei Patienten mit schwerem Asthma eingesetzt wird.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Aerivio Spiromax bei Kindern bis 12 Jahre oder Jugendlichen von 13 bis 17 Jahren wird nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aerivio Spiromax bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

COPD

aten

Zweimal täglich eine Inhalation von 50 Mikrogramm Salmeterol und 500 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat.

Besondere Patientengruppen

Die Dosierung muss bei älteren Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht angepasst werden.

Zur Anwendung von Aerivio Spiromax bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liege vor.

Art der Anwendung/Hinweise zur Anwendung

Der Spiromax-Inhalator ist ein atmungsbetätigter, durch inspiratorische Strömung angetriebener Inhalator, was bedeutet, dass die Wirkstoffe in die Atemwege abgegeben werden, wenn der Patient durch das Mundstück einatmet. Es wurde gezeigt, dass Patienten mit schwerem Asthma und COPD bei kräftigem Einatmen durch den Spiromax-Inhalator eine ausreichende inspiratorische Durchflussrate erzeugen konnten, bei der die erforderliche therapeutische Dosis in die Lunge abgeben werden kann (siehe auch die letzten fünf Absätze von Abschnitt 5.1).

Erforderliche Schulung

Aerivio Spiromax muss korrekt angewendet werden, um irksame Behandlung zu erzielen. Daher

sollten die Patienten angewiesen werden, die Packungsbei aufmerksam durchzulesen und die dort beschriebenen Hinweise zur Anwendung sorgfältig zu befolgen. Der verschreibende Arzt sollte alle Patienten in der Anwendung von Aerivio Spiromax schulen. Dadurch wird sichergestellt, dass die Patienten die sachgemäße Anwendung des Inhalator kennen und verstehen, dass sie bei der Inhalation kräftig einatmen müssen, um die erforderliche Dosis zu erhalten. Es ist wichtig, kräftig einzuatmen, um eine optimale Dosisabgabe sicherzustellen.

Die Anwendung von Aerivio einatmen und schließen.

Öffnen: Halten Sie de indem Sie sie nac angezeigt wird.

olgt wie unten beschrieben drei einfachen Schritten: öffnen,

max mit der Mundstückkappe nach unten und öffnen Sie die Mundstückkappe, pen, bis sie vollständig geöffnet ist, was durch ein hörbares Klickgeräusch

Einatmen: Atmen Sie sanft aus (so weit, wie es noch angenehm ist). Atmen Sie nicht durch den Inhalator aus. Nehmen Sie das Mundstück zwischen die Zähne und schließen Sie die Lippen um das Mundstück. Beißen Sie nicht auf das Mundstück des Inhalators. Atmen Sie dann tief und kräftig durch das Mundstück ein. Nehmen Sie den Spiromax aus dem Mund und halten Sie den Atem 10 Sekunden lang an oder so lange, wie es noch angenehm ist.

Schließen: Atmen Sie sanft aus und schließen Sie die Mundstückkappe.

Die Patienten dürfen die Lufteinlässe nicht verdecken oder durch den Spiromax ausatmen, wenn sie sich auf den Schritt „Einatmen“ vorbereiten. Die Patienten brauchen den Inhalator vor der Anwendung nicht schütteln.

Die Patienten sollten außerdem darauf hingewiesen werden, nach dem Inhalieren ihren Mund mit Wasser auszuspülen und dann das Wasser auszuspucken und/oder ihre Zähne zu putzen (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund des sonstigen Bestandteils Lactose können die Patienten bei der Anwendung von Aerivio Spiromax einen Geschmack bemerken.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Asthma

Aerivio Spiromax ist nur zur Anwendung bei Patienten mit schwerem Asthma bestimmt. Das Arzneimittel soll nicht für die Akutbehandlung von Asthmasymptomen eingesetzt werden, für die ein schnell und kurz wirksamer Bronchodilatator benötigt wird. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren Inhalator für die Behandlung eines akuten Asthmaanfalls jederzeit bei sich zu haben.

Eine Behandlung mit Aerivio Spiromax sollte nicht während einer Exazerbation oder bei sich signifikant verschlechterndem oder akut verschlimmerndem Asthma begonnen werden.

Während der Behandlung mit Aerivio Spiromax können schwerwiegende Asthma-assoziierte unerwünschte Ereignisse und Exazerbationen auftreten. Die Patienten sollten aufgefordert werden, die Behandlung fortzusetzen, aber ärztlichen Rat einzuholen, wenn die Asthmasymptome unkontrolliert bleiben oder sich nach Therapiebeginn mit Aerivio Spiromax verschlimmern.

Eine erhöhte Notwendigkeit zum Gebrauch von Notfallarznei­mitteln (kurzwirksame Bronchodilatatoren) oder ein vermindertes Ansprechen auf die Notfallmedikation weisen auf eine Verschlechterung der Asthmakontrolle hin. Diese Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden.

Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Asthmakontrolle ist potenziell lebensbedrohlich, so dass der Patient dringend von einem Arzt untersucht werden sollte. In diesem Fall ist eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis in Betracht zu ziehen.

Sobald eine Kontrolle der Asthmasymptome erreicht ist, kann in Betracht gezogen werden, die Dosis des inhalativen Kortikosteroids zu verringern, was einen Wechsel auf eine alternative Fixkombination von Salmeterol und Fluticasonpropionat mit einer geringeren Dosis des inhalativen Kortikosteroids erforderlich macht. Während die Dosierung schrittweise verringert wird, ist eine regelmäßige Überprüfung des Patienten wichtig. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis des inhalativen Kortikosteroids eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

COPD

Bei Patienten mit COPD, die Exazerbationen aufweisen, ist üblicherweise die Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden angezeigt. Deshalb sollten Patienten angewiesen werden, medizinischen Rat zu suchen, wenn sich die Symptome unter Aerivio Spiromax verschlechtern.

Abbruch der Therapie

Bei Asthma-Patienten sollte wegen des Risikos einer Exazerbation die Behandlung mit Aerivio Spiromax nicht abrupt abgebrochen werden. Die Behandlung sollte unter ärztlicher Aufsicht schrittweise reduziert werden. Bei COPD-Patienten kann das Absetzen der Therapie ebenfalls mit einer Verschlechterung der Symptome verbunden sein und sollte deshalb von einem Arzt überwacht werden.

Vorsicht bei speziellen Erkrankungen

Aerivio Spiromax ist bei Patienten mit aktiver oder ruhender Lungentuberkulose und Pilzinfektionen, viralen oder anderen Infektionen der Luftwege mit Vorsicht anzuwenden. Eine entsprechende Behandlung sollte, wenn indiziert, umgehend erfolgen.

Aerivio Spiromax kann in seltenen Fällen Herzrhythmusstörun­gen, z. B. supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen und Vorhofflimmern, und bei hohen therapeutischen Dosierungen eine geringe vorübergehende Reduktion des Serumkaliumspiegels verursachen. Aerivio Spiromax ist bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen oder Herzrhythmusstörun­gen und bei Patienten mit Diabetes mellitus, Thyreotoxikose, unkorrigierter Hypokaliämie oder bei Patienten mit einer Prädisposition zu niedrigen Serumkaliumspiegeln mit Vorsicht anzuwenden.

Es ist sehr selten über einen Anstieg der Blutglucosespiegel berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte bei der Verordnung für Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte berücksichtigt werden.

Paradoxer Bronchospasmus

Nach der Anwendung können paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme des Giemens un Kurzatmigkeit auftreten. Ein paradoxer Bronchospasmus spricht auf einen schnell wirksamen Bronchodilatator an und ist umgehend zu behandeln. Die Anwendung von Aerivio Spiromax sollte dann unverzüglich abgebrochen, der Patient untersucht und, wenn notwendig, eine alternative Behandlung begonnen werden.

Beta 2 -Adrenozeptor-Agonisten

Über die pharmakologischen Wirkungen einer ß2-Agonisten-Behandlung, wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen ist berichtet worden. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Behandlung wieder ab.

Systemische Effekte

Systemische Effekte können bei der Behandlung mit jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, insbesondere unter hohen Dosierungen, die für einen langen Zeitraum versordnet werden. Diese Effekte sind allerdings unter der Inhalationsbe­handlung viel weniger wahrscheinlich als unter der oralen Gabe von Kortikosteroiden. Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression, Verminderung der Knochendichte, Katarakt und Glaukom ein und seltener eine Reihe von Wirkungen auf die Psyche oder das Verhalten einschließlich psychomotorische Überaktivität,

Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (besonders bei Kindern) (siehe den Unterabschnitt „Kinder und Jugendliche“ unten für Informationen zu den systemischen Wirkungen inhalativer Kortikosteroide bei Kindern und Jugendlichen). Deshalb ist es wichtig, den Patienten regelmäßig zu kontrollieren und die Dosis des inhalativen Kortikosteroids auf die niedrigste Dosis zu reduzieren, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann.

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Nebennierenfun­ktion eine länger andauernde Behandlung von Patienten mit hohen Dosen inhalativer Kortikosteroide kann zu einer Nebennierensup­pression und einer akuten Nebennierenkrise führen. Sehr seltene Fälle von Nebennierensup­pression und akuter Nebennierenkrise wurden auch bei Dosen von Fluticasonpropionat zwischen 500 und weniger als 1.000 Mikrogramm beschrieben. Zu den Faktoren, die eine akute Nebennierenkrise auslösen können, zählen Traumata, Operationen, Infektionen oder eine schnelle Dosisreduktion. Die Symptome sind typischerweise unspezifisch und können Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bewusstseinstrübun­g, Hypoglykämie und Krampfanfälle umfassen. In Stressphasen oder bei elektiven Operationen sollte eine zusätzliche Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden.

Der Nutzen einer Therapie mit inhalativem Fluticasonpropionat sollte den Bedarf an oralen Steroiden vermindern. Jedoch kann bei Patienten, die von oralen Steroiden umgestellt werden, über einen längeren Zeitraum das Risiko einer eingeschränkten Nebennierenreserve bestehen bleiben. Deshalb sollten diese Patienten mit besonderer Vorsicht behandelt und die Nebennierenrin­denfunktion regelmäßig kontrolliert werden. Bei Patienten, die in der Vergangenheit hohe Dosen an Kortikosteroiden als Notfallmedikation benötigten, kann ebenfalls ein Risiko bestehen. Bei Notfällen und in elektiven Situationen, die wahrscheinlich Stress verursachen, muss stets die Möglichkeit einer andauernden Funktionsstörung berücksichtigt und eine angemessene Behandlung mit Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden. Je nach Ausmaß der Nebennierenfun­ktionsstörung kann vor elektiven Maßnahmen der Rat eines Facharztes erforderlich sein.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Fluticasonpropionat erheblich erhöhen. Deshalb sollte eine gleichzeitige Anwendung vermieden werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen. Ebenso besteht ein erhöhtes Risiko systemischer Nebenwirkungen bei Kombination von Fluticasonpropionat mit anderen potenten CYP3A-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige systemische Anwendung von Ketoconazol erhöht die systemische Verfüg

Salmeterol in hohem Maße. Dies kann zu einem Anstieg der Inzidenz von systemischen Wi en (z. B.

Verlängerung des QTc-Intervalls und Palpitationen) führen. Die gleichzeitige Behandlun t Ketoconazol oder anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren soll deshalb vermieden werden, sofern der Nutzen das potenziell erhöhte Risiko von systemischen Nebenwirkungen der Behandlung mit Salmeterol nicht überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Atemwegsinfek­tionen

Im Rahmen der TORCH-Studie wurde bei Patienten mit COPD, die mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/500 Mikrogramm zweimal täglich behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo, sowie in den Studien SCO40043 und SCO100250, in denen eine niedrigere Dosis von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 Mikrogramm zweimal täglich (eine Dosis, die nicht zur Anwendung bei COPD zugelassen ist) mit Salmeterol 50 Mikrogramm zweimal täglich als Monotherapie verglichen wurde, häufiger von Infektionen der unteren Atemwege (insbesondere Pneumonie und Bronchitis) berichtet (siehe Abschnitt 4.8 und Abschnitt 5.1). In sämtlichen Studien wurde in der Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat-Gruppe eine ähnliche Häufigkeit von Pneumonien beobachtet. In der TORCH-Studie hatten ältere Patienten, Patienten mit einem niedrigeren Body-Mass-Index (< 25 kg/m2) und Patienten mit sehr schwerer Erkrankung (FEV1 < 30 % des vorhergesagten Normwerts), unabhängig von der Behandlung, das größte Risiko, eine Pneumonie zu entwickeln.

Ärzte sollten bei Patienten mit COPD besonders auf das mögliche Auftreten einer Pneumonie oder einer anderen Infektion der unteren Atemwege achten, da sich das klinische Erscheinungsbild solcher Infektionen und einer Exazerbation häufig überschneiden. Wenn ein Patient mit schwerer COPD eine Pneumonie entwickelt hat, sollte die Behandlung mit Aerivio Spiromax überprüft werden.

Pneumonie bei Patienten mit COPD

Bei Patienten mit COPD, die inhalative Kortikosteroide erhielten, wurde eine erhöhte Inzidenz von Pneumonie einschließlich von Verlaufsformen, die einen Krankenhausau­fenthalt erforderlich machten, beobachtet. Es gibt einige Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Pneumonie bei steigender Steroid-Dosis, dies konnte jedoch nicht schlüssig in allen Studien gezeigt werden.

Bei inhalativen Kortikosteroiden gibt es hinsichtlich der Größenordnung des Pneumonierisikos keine überzeugenden klinischen Belege für Unterschiede innerhalb der Klasse.

Ärzte sollten bei Patienten mit COPD besonders auf das mögliche Auftreten einer Pneumonie achten, da sich das klinische Erscheinungsbild solcher Infektionen mit den Symptomen einer COPD-Exazerbation überschneidet. Wenn ein Patient mit schwerer COPD eine Pneumonie entwickelt hat, sollte die Behandlung mit Aerivio Spiromax überprüft werden.

Risikofaktoren für Pneumonie bei Patienten mit COPD sind Rauchen, höheres Lebensalter, niedriger BodyMass-Index (BMI) und schwere COPD.

Ethnische Herkunft

Daten einer großen klinischen Studie (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial, SMART) weisen darauf hin, dass afroamerikanische Patienten unter Salmeterol ein höheres Risiko für schwere atemwegsbedingte Ereignisse oder Todesfälle haben als unter Placebo (siehe Abschnitt 5.1). Es ist nicht bekannt, ob dies auf pharmakogenetische oder andere Faktoren zurückzuführen ist. Patienten schwarzafrika­nischer oder afrokaribischer Herkunft sollten daher aufgefordert werden, die Behandlung fortzusetzen, aber ärztlichen Rat zu suchen, wenn die Asthmasymptome unkontrolliert bleiben oder sich während der Behandlung mit Aerivio Spiromax verschlechtern.

Kinder und Jugendliche

Aerivio Spiromax ist nicht angezeigt für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahre (siehe Abschnitt 4.2). Es sollte jedoch beachtet werden, dass bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren, die hohe Dosen von Fluticasonpropionat (in der Regel > 1.000 Mikrogram­m/Tag) anwenden, ein besonderes Risiko bestehen könnte. Systemische Effekte können auftreten, besonders, wenn hohe Dosen über lange Zeiträume verordnet werden. Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression, akute adrenale Krise und Wachstumsverzöge­rung bei Kindern und Jugendlichen sowie seltener eine Reihe von Wirkungen auf die Psyche oder das Verhalten einschließlich

psychomotorische Überaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggr angeraten, das Kind oder den Jugendlichen an einen Facharzt für pädiatrische Pn wird empfohlen, die Körpergröße von Kindern, die unter einer länger andauernden Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden stehen, regelmäßig zu messen. Die Dosis des inhalativen Kortikosteroids sollte stets auf die niedrigste Dosis reduziert werden, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann.

ein. Es wird

gie zu überweisen. Es

Orale Infektionen

Aufgrund des Fluticasonpropionat-Anteils können bei einigen Patienten Heiserkeit und Candidiasis (Soor) im Mund- und Rachenraum sowie selten im Ösophagus auftreten. Sowohl die Heiserkeit als auch das Auftreten einer Candidiasis im Mund- und Rachenraum können gelindert werden, indem nach der Anwendung des Arzneimittels der Mund mit Wasser ausgespült und dann das Wasser ausgespuckt wird und/oder die Zähne geputzt werden. Eine symptomatische Candidiasis im Mund- und Rachenraum kann mit einem topischen Antimykotikum behandelt werden. Die Anwendung von Aerivio Spiromax sollte währenddessen fortgesetzt werden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit schwerer Lactose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel mit Vorsicht anwenden, und Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Der sonstige Bestandteil Lactose kann geringe Mengen Milchprotein enthalten und deshalb bei Patienten mit schwerer Überempfindlichkeit oder Allergie gegenüber Milchprotein allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wec

ungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Betablocker können die Wirkung von Salmeterol abschwächen oder dieser entgegenwirken. Die Anwendung sowohl von nicht selektiven als auch selektiven Betablockern sollte vermieden werden, solange es nicht zwingende Gründe für ihre Anwendung gibt. Eine potentiell schwere Hypokaliämie kann aus einer ß2-Agonisten-Therapie resultieren. Besondere Vorsicht ist bei akutem schwerem Asthma angeraten, da diese Wirkung bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Xanthinderivaten, Steroiden und Diuretika verstärkt sein kann.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen ß-adrenergen Arzneimitteln kann einen potenziell additiven Effekt haben.

Salmeterol

Potente CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (400 mg oral einmal täglich) und Salmeterol

(50 Mikrogramm inhalativ zweimal täglich) bei 15 gesunden Probanden über 7 Tage zeigte einen deutlichen Anstieg der Plasmaspiegel von Salmeterol (1,4-fache Cmax und 15-fache AUC). Dies kann zu einem Anstieg der Inzidenz von anderen systemischen Wirkungen der Behandlung mit Salmeterol (z. B. Verlängerung des QTc-Intervalls und Palpitationen) führen, verglichen zu einer Behandlung mit Salmeterol oder Ketoconazol allein (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch signifikante Auswirkungen wurden im Hinblick auf den Blutdruck, den Herzschlag sowie den Glucose- und Kaliumspiegel im Blut nicht beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol erhöhte nicht die Eliminationshal­bwertszeit oder die Akkumulation von Salmeterol nach wiederholter Anwendung.

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das potenziell erhöhte Risiko von systemischen Wirkungen der Behandlung mit Salmeterol nicht überwiegt. Ein ähnliches Wechselwirkun­gsrisiko wird sich wahrscheinlich mit anderen potenten CYP3A4-Inhibtoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Ritonavir) ergeben.

Moderate CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin (500 mg oral dreimal täglich) und Salmeterol

(50 Mikrogramm inhalativ zweimal täglich) bei 15 gesunden Probanden über 6 Tage zeigte eine geringe, aber statistisch nicht signifikante Erhöhung der Verfügbarkeit von Salmeterol (1,4-fache Cmax und 1,2-fache AUC). Die gleichzeitige Anwendung mit Erythromycin war nicht mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden.

Fluticasonpro­pionat

Unter normalen Umständen werden nach inhalativer Anwendung aufgrund eines ausgeprägten First-PassMetabolismus und einer hohen systemischen Clearance durch Cytochrom P450 3A4 in Darm und Leber niedrige Plasmakonzentra­tionen von Fluticasonpropionat erreicht. Daher sind durch Fluticasonpropionat vermittelte klinisch bedeutsame Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden erhöhten zweimal täglich 100 mg Ritonavir (ein hochpotenter Inhibitor des P450-Cytochroms 3A4) die Plasmakonzentra­tionen von intranasal appliziertem Fluticasonpropionat um einen Faktor von mehreren Hundert, mit der Folge deutlich reduzierter SerumKortisol­spiegel. Für die inhalative Anwendung von Fluticasonpropionat liegen entsprechende Informationen nicht vor, jedoch ist ein deutlicher Anstieg der Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat zu erwarten. Über Fälle von Cushing-Syndrom und adrenaler Suppression wurde berichtet. Die Kombination sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das erhöhte Risiko systemischer Glukokortikoid-Nebenwirkungen nicht überwiegt.

In einer kleinen Studie mit gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol, ein etwas weniger potenter Inhibitor von CYP3A, die Exposition gegenüber Fluticasonpropionat nach einer einzelnen Inhalation um 150 %. Dies führte im Vergleich zu Fluticasonpropionat allein zu einer stärkeren Abnahme der Kortisolspiegel im Plasma. Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen potenten CYP3A-Inhibitoren wie z. B. Itraconazol und moderaten CYP3A-Inhibitoren wie z. B. Erythromycin ist ebenfalls eine Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Fluticasonpropionat und des Risikos systemischer Nebenwirkungen zu erwarten. Deshalb ist Vorsicht geboten, und eine Langzeitbehandlung mit solchen Arzneimitteln sollte möglichst vermieden werden.

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren einschließlich cobicistathaltiger Produkte ist mit einem erhöhten Risiko systemischer Nebenwirkungen zu rechnen. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Corticosteroide; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Corticosteroid­nebenwirkungen überwacht werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300–1.000 Schwanger­schaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Salmeterol und Fluticasonpropionat hin. Tierexperimentelle Studien haben nach Anwendung von ß2-Adrenozeptor-Agonisten und Glukokortikoiden eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Aerivio Spiromax bei schwangeren Frauen sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als jedwedes mögliche Risiko für den Foetus.

Bei der Behandlung von schwangeren Frauen sollte die niedrigste wirksame Dosis von Fluticasonpropiona eingesetzt werden, die nötig ist, um eine adäquate Asthmakontrolle aufrecht zu erhalten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Salmeterol und Fluticasonpro­pionat/Metabo­lite beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden.

Studien haben gezeigt, dass Salmeterol und Fluticasonpropionat sowie deren Metaboliten in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden werden.

Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Aerivio Spiromax zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten für den Menschen vor. Tierexperimentellen Studien haben jedoch keine Auswirkungen von Salmeterol oder Fluticasonpropionat auf die Fertilität gezeigt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

♦. J

Aerivio Spiromax hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Da Aerivio Spiromax Salmeterol und Fluticasonpropionat enthält, können diejenigen Nebenwirkungen nach Art und Schweregrad erwartet werden, die mit jedem der beiden Wirkstoffe verbunden sind. Es gibt keinen Hinweis, dass zusätzliche unerwünschte Ereignisse nach einer gemeinsamen Anwendung der beiden Wirkstoffe auftreten.

Nachfolgend sind Nebenwirkungen aufgeführt, die bei der Anwendung von Salmeterol oder Fluticasonpropionat auftraten, geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Angaben sind aus Daten klinischer Studien abgeleitet, wobei die Inzidenz in der PlaceboGruppe nicht berücksichtig­t wurde.

Systemorganklas se	Nebenwirkung	Häufigkeit
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Candidiasis im Mund- und Rachenraum Pneumonie (bei Patienten mit COPD)	Häufig Häufig1,3,5

Systemorganklas se	Nebenwirkung	Häufigkeit
	Bronchitis Ösophageale Candidiasis	Häufig1,3 Selten
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichke­itsreaktionen mit den folgenden Erscheinungen: Überempfindlichke­itsreaktionen der Haut Angioödem (überwiegend faziales und oropharyngeales Ödem) Atembeschwerden (Dyspnoe) Atembeschwerden (Bronchospasmus) Anaphylaktische Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Schock	Gelegentlich Selten Gelegentlich Selten Selten
Endokrine Erkrankungen	Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierensup­pression, Wachstumsverzöge­rung bei Kindern und Jugendlichen, Verminderung der Knochendichte	Selten4
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Hypokaliämie Hyperglykämie	Häufig3 Gelegentlich4
Psychiatrische Erkrankungen	Angst Schlafstörungen V erhaltensände­rungen, einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität und Reizbarkeit (überwiegend bei Kindern) Depression, Aggression (überwiegend bei Kindern)	Gelegentlich Gelegentlich Selten Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen Tremor	Sehr häufig1 Gelegentlich
Augenerkrankungen	Katarakt Glaukom Verschwommenes Sehen (siehe auch Abschnitt 4.4)	Gelegentlich Selten4 Nicht bekannt
Herzerkrankungen	Palpitationen Tachykardie Kardiale Arrhythmien (einschließlich supraventrikuläre Tachykardie und Extrasystolen)	Gelegentlich Gelegentlich Selten

Systemorganklas se	Nebenwirkung	Häufigkeit
	V orhofflimmern Angina pectoris	Gelegentlich Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Nasopharyngitis Irritation der Rachenschleimhaut Heiserkeit/Dys­phonie Sinusitis Paradoxer Bronchospasmus	Sehr häufig2,3 Häufig Häufig Häufig1,3 Selten4 JZj
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebe s	Blutergüsse	Häufig1,3
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kunge n	Muskelkrämpfe Traumatische Frakturen Arthralgie Myalgie	Häufig Häufig1,3 Häufig Häufig

1. Unter Placebo häufig berichtet

2. Unter Placebo sehr häufig berichtet

3. In einer COPD-Studie über 3 Jahre

4. Siehe Abschnitt 4.4

5. Siehe Abschnitt 5.1

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Über die pharmakologischen Wirkungen einer Behandlung mit einem ß2-Agonisten wie z. B. Tremor,

Palpitationen und Kopfschmerzen ist berichtet worden. Sie sind aber meist vorübergehend und nehmen bei regelmäßiger Behandlung ab.

Paradoxe Bronchospasmen können mit einer sofortigen Zunahme des Giemens und Kurzatmigkeit nach der Anwendung ausgelöst werden. Ein paradoxer Bronchospasmus spricht auf schnell wirksame Bronchodilatatoren an und ist umgehend zu behandeln. Die Anwendung von Aerivio Spiromax sollte unverzüglich abgebrochen, der Patient untersucht und, wenn notwendig, eine alternative Behandlung begonnen werden.

Durch den Fluticasonpropionat-Anteil können bei einigen Patienten Heiserkeit und Candidiasis (Soor) im Mund- und Rachenraum sowie selten im Ösophagus auftreten. Sowohl die Heiserkeit als auch das Auftreten einer Candidiasis im Mund- und Rachenraum können gelindert werden, indem nach der Anwendung des Arzneimittels der Mund mit Wasser ausgespült und dann das Wasser ausgespuckt wird und/oder die Zähne geputzt werden. Eine symptomatische Candidiasis im Mund- und Rachenraum kann mit einem topischen Antimykotikum behandelt werden. Die Anwendung von Aerivio Spiromax sollte währenddessen fortgeführt werden.

Kinder und Jugendliche

Aerivio Spiromax ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.2). Mögliche systemische Effekte in diesen Altersgruppen schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression und Wachstumsverzöge­rung bei Kindern und Jugendlichen ein (siehe Abschnitt 4.4). Bei Kindern können auch Angst, Schlafstörungen und Verhaltensände­rungen einschließlich Hyperaktivität und Reizbarkeit auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Aus klinischen Prüfungen liegen keine Daten zur Überdosierung mit Aerivio Spiromax vor. Im Folgenden sind jedoch Daten zur Überdosierung mit den beiden Wirkstoffen aufgeführt:

Salmeterol

Die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Salmeterol sind Schwindel, ein Anstieg des systolischen Blutdrucks, Tremor, Kopfschmerzen und Tachykardie. Wenn die Therapie mit Aerivio Spiromax aufgrund einer Überdosierung des ß-Agonisten-Anteils des Arzneimittels abgebrochen werden muss, sollte die Anwendung einer geeigneten Steroid-Ersatztherapie in Erwägung gezogen werden.

Zusätzlich kann eine Hypokaliämie auftreten, weshalb die Kaliumspiegel im Serum überwacht werden sollten. Eine Kaliumsubstitution sollte in Erwägung gezogen werden.

Fluticasonpro­pionat

Akute Überdosierung : Die akute Inhalation von höheren als Fluticasonpropionat kann zu einer vorübergehenden Suppre erfordert keine Notfallbehandlung, da die Nebennierenfunkt

en empfohlenen Dosen von

ion der Nebennierenfunktion führen. Dies erfordert keine Notfallbehandlung, da die Nebennierenfunktion innerhalb weniger Tage wieder hergestellt ist, wie durch Messungen der Kortisolspiegel im Plasma belegt wurde.

Chronische Überdosierung: Die Nebennierenreserve sollte kontrolliert werden, und eine Behandlung mit einem systemischen Kortikosteroid kann notwendig sein. Wenn eine Stabilisierung eingetreten ist, sollte die Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid in der empfohlenen Dosis fortgeführt werden. Siehe Abschnitt 4.4, „Nebennierenfun­ktion“.

Sowohl im Fall einer akuten als auch einer chronischen Überdosierung mit Fluticasonpropionat sollte die Behandlung mit Aerivio Spiromax in einer zur Kontrolle der Symptome geeigneten Dosierung fortgeführt werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkran­kungen, Sympathomimetika in

Kombination mit Corticosteroiden oder anderen Mitteln, exkl. Anticholinergika,

ATC-Code: R03AK06

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Aerivio Spiromax enthält Salmeterol und Fluticasonpro­pionat, die verschiedene Wirkmechanismen ha­ben.

Im Folgenden werden die jeweiligen Wirkmechanismen der beiden Wirkstoffe erläutert.

Salmeterol:

Salmeterol ist ein selektiver langwirksamer (12 Stunden) ß2-Adrenozeptor-Agonist mit einer langen Seitenkette, die an die Exo-Stelle des Rezeptors bindet.

Salmeterol bewirkt mit mindestens 12 Stunden eine länger anhaltende Bronchodilatation als herkömmliche kurzwirksame ß2-Agonisten in empfohlenen Dosierungen.

Fluticasonpro­pionat:

Fluticasonpropionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosen eine glukokortikoide entzündungshemmende Wirkung in der Lunge. Dadurch werden die Asthmasymptome gelindert und die Anzahl der Exazerbationen gesenkt, wobei weniger Nebenwirkungen auftreten als bei einer systemischen Anwendung von Kortikosteroiden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In den nachstehend beschriebenen Studien (GOAL, TORCH und SMART) wurde diegleiche Fixkombination von Salmeterolxinafoat und Fluticasonpropionat verwendet, es wurde aber ein bereits zugelassenes Arzneimittel untersucht. Die beschriebenen Studien wurden nicht mit Aerivio Spiromax durchgeführt.

Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat – klinische Studien bei Asthma

Eine zwölfmonatige Studie (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL) mit 3.416 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma verglich die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat mit dem inhalativen Kortikosteroid (Fluticasonpro­pionat) allein, um zu prüfen, ob die Zielkriterien des Asthmamanagements erreichbar sind. Die Dosis wurde stufenweise alle 12 Wochen erhöht, bis eine vollständige Asthmakontrolle oder die höchste Dosis des Prüfpräparats erreicht wurde. Die GOAL-Studie zeigte, dass bei mehr Patienten, die mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat behandelt wurden, das Asthma kontrolliert werden konnte als bei Patienten, die nur mit dem inhalativen Kortikosteroid (ICS) behandelt wurden, und dass diese Kontrolle mit einer niedrigeren Kortikosteroid-Dosis erreicht wurde.

Gute Asthmakontrolle wurde mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat schneller als mit dem ICS allein erreicht. Die Behandlungszeit, bis 50 % der Patienten erstmals eine gute Asthmakontrolle über eine Woche erreichten, betrug in der Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat-Gruppe 16 Tage, verglichen mit 37 Tagen in der ICS-Gruppe. In der Untergruppe der nicht mit Steroiden vorbehandelten Asthmatiker betrug die Behandlungsdauer bis zum Erreichen einer individuell gut kontrollierten Woche 16 Tage unter der Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat und 23 Tage unter der Behandlung mit dem ICS.

Gesamtergebnisse der Studie:

Prozentualer Anteil der Patienten, die über 12 Monate eine *gute Asthmakontrolle bzw. eine

vollständige Asthmakontrolle erreichten

Behandlung vor Studienbeginn	Salmeterol/FP			IT
	Gute Kontrolle	Vollständige Kontrolle	Gute Kontrolle	Vollständige Kontrolle
Kein ICS (kurzwirksame ß2-Agonisten allein)	78 %	50 %	70 %	40 %
Niedrige Dosis ICS (< 500 Mikrogramm BDP oder entsprechende Dosis eines anderen ICS/Tag)	75 %	44 %	60 %	28 %
Mittlere Dosis ICS (> 500 bis 1.000 Mikrogramm BDP oder entsprechende Dosis eines anderen ICS/Tag)	62 %	29 %	47 %	16 %
Gemittelte Ergebnisse über die 3 Behandlungsstu­fen	71 %	41 %	59 %	28 %

*Gute Asthmakontrolle: – nicht mehr als 2 Tage mit einem Symptom Score größer als 1 (Symptom Score 1 definiert als „Symptome über einen kurzen Zeitraum während des Tages“), Gebrauch von kurzwirksamen ß2–

Agonisten an nicht mehr als 2 Tagen und nicht mehr als 4 Mal/Woche, nicht weniger als 80 % des Sollwertes des morgendlichen Peak Flows, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.

**Vollständige Asthmakontrolle: – keine Symptome, kein Gebrauch von kurzwirksamen ß2-Agonisten, nicht weniger als 80 % des Sollwertes des morgendlichen Peak Flows, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.

Die Ergebnisse dieser Studie lassen vermuten, dass Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/100 Mikrogramm zweimal täglich bei Patienten mit mittelschwerem, persistierendem Asthma, bei denen eine schnelle Asthmakontrolle als notwendig erachtet wird, zur Einleitung einer Erhaltungstherapie in Erwägung gezogen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

In einer doppelblinden, randomisierten Parallelgruppen-Studie an 318 Patienten mit persistierendem Asthma im Alter von mindestens 18 Jahren wurden die Sicherheit und Verträglichkeit einer Anwendung von täglich 2 Inhalationen (doppelte Dosierung) Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat über 2 Wochen untersuc Studie zeigte, dass die Verdoppelung der Inhalationen der jeweiligen Wirkstärke von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat für bis zu 14 Tage zu einem geringen Anstieg der durch ß-Agonisten verursachten unerwünschten Ereignisse führte (Tremor: 1 Patient [1 %] vs. 0, Palpitationen: 6 [3 %] vs. 1 [< 1 %], Muskelkrämpfe: 6[3 %] vs. 1 [< 1 %]) und dass eine ähnliche Inzidenz von unerwünschten Ereignissen beobachtet wurde, die auf die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden zurückzuführen ist (z. B. orale Candidiasis: 6 [6 %] vs. 16 [8 %], Heiserkeit: 2 [2 %] vs. 4 [2 %]), verglichen mit der Anwendung einer Inhalation 2-mal täglich. Der geringe Anstieg der durch ß-Agonisten verursachten unerwünschten Ereignisse sollte berücksichtigt werden, wenn eine Verdopplung der Dosis von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat bei erwachsenen Patienten in Betracht gezogen wird, bei denen eine zusätzliche kurzzeitige (bis zu 14 Tage) Therapie mit inhalativen Kortikosteroiden erforderlich ist.

Klinische Studien mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat bei Patienten mit COPD

Bei der TORCH-Studie handelte es sich um eine 3-jährige Studie zur Beurteilung der Wirkung einer Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat Pulver zur Inhalation 50/500 Mikrogramm zweimal täglich, Salmeterol Pulver zur Inhalation 50 Mikrogramm zweimal täglich, Fluticasonpropionat (FP) Pulver zur Inhalation 500 Mikrogramm zweimal täglich oder Placebo auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit COPD. Patienten mit COPD und einer FEV1 < 60 % des vorhergesagten Normwerts zu Studienbeginn (vor Anwendung eines Bronchodilatators) wurden auf eine doppelt verblindete Therapie randomisiert. Während der Studie konnten die Patienten ihre gewöhnliche COPD-Therapie mit Ausnahme anderer inhalativer Kortikosteroide, langwirksamer Bronchodilatatoren und systemischer Langzeit-Kortikosteroide fortsetzen. Für alle Patienten wurde der Überlebensstatus nach 3 Jahren bestimmt, ungeachtet dessen, ob die Behandlung mit dem Prüfpräparat abgebrochen wurde. Primärer Endpunkt war die Reduktion der Gesamtmortalität nach 3 Jahren unter Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat im Vergleich zu Placebo.

	Placebo N = 1.524	Salmeterol 50 N = 1.521	FP 500 N = 1.534	Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/500 N = 1.533
Gesamtmortalität nach 3 Jahren
Anzahl der Todesfälle (%)	231 (15,2 %)	205 (13,5 %)	246 (16,0 %)	193 (12,6 %)
Hazard Ratio vs. Placebo (KI) p-Wert	entfällt	0,879 (0,73; 1,06) 0,180	1,060 (0,89; 1,27) 0,525	0,825 (0,68; 1,00) 0,0521
Hazard Ratio Fluticasonpro­pionat/Salmete­rol 500/50 vs. Einzelwirkstoffe (KI) p-Wert	entfällt	0,932 (0,77; 1,13) 0,481	0,774 (0,64; 0,93) 0,007	entfällt

1. Nicht signifikanter p-Wert, hinsichtlich des primären Endpunktes, nach Berücksichtigung von 2 Interimsanalysen im log-rank Test, stratifiziert nach Raucherstatus

Es bestand ein Trend zu einer höheren Überlebenswah­rscheinlichke­it bei Patienten, die über 3 Jahre mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo, auch wenn das statistische Signifikanzniveau von p < 0,05 nicht erreicht wurde.

Der prozentuale Anteil der Patienten, die innerhalb von 3 Jahren aufgrund einer COPD-bedingten Ursache verstarben, betrug 6,0 % unter Placebo, 6,1 % unter Salmeterol, 6,9 % unter FP und 4,7 % unter Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat.

Die mittlere Anzahl mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen pro Jahr war in der Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat-Gruppe signifikant reduziert, im Vergleich zu Salmeterol, FP bzw. Placebo (mittlere Häufigkeit in der Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat-Gruppe 0,85 im Vergleich zu 0,97 in der Salmeterol-Gruppe, 0,93 in der FP-Gruppe und 1,13 in der Placebo-Gruppe). Dies schlägt sich nieder in einer Reduktion der Rate mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen um 25 % (95%-KI: 19 % bis 31 %; p < 0,001) verglichen mit Placebo, um 12 % im Vergleich zu Salmeterol (95%-KI: 5 % bis 19 %; p = 0,002) und um 9 % (95%-KI: 1 % bis 16 %; p = 0,024) im Vergleich zu FP. Salmeterol und Fluticasonpropionat reduzierten signifikant die Exazerbationsraten um 15 % (95%-KI: 7 % bis 22 %; p < 0,001) bzw. 18 % (95%-KI: 11 % bis 24 %; p < 0,001).

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß dem SGRQ-Fragebogen zu Atemwegsbeschwerden (St George's Respi­ratory Questionnaire) wurde im Vergleich zu Placebo in allen Behandlungen mit einem Verum verbessert. Die durchschnittliche Verbesserung über 3 Jahre betrug unter Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat verglichen mit Placebo –3,1 Einheiten (95%-KI: –4,1 bis –2,1; p < 0,001), verglichen mit Salmeterol –2,2 Einheiten (p < 0,001) und verglichen mit FP –1,2 Einheiten (p = 0,017). Eine Verringerung um 4 Einheiten wird als klinisch relevant betrachtet.

Die geschätzte 3-Jahres-Wahrscheinlichkeit einer als unerwünschtes Ereignis berichteten Pneumonie betrug 12,3 % für Placebo, 13,3 % für Salmeterol, 18,3 % für FP und 19,6 % für Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat (Hazard Ratio für Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat vs. Placebo: 1,64, 95%-KI: 1,33 bis 2,01, p < 0,001). Es gab keine erhöhte Sterblichkeit aufgrund einer Pneumonie. Die Anzahl während der Behandlung aufgetretener Todesfälle, die in erster Linie auf eine Pneumonie zurückgeführt wurden, betrug 7 in der Placebo-, 9 in der Salmeterol-, 13 in der FP- und 8 in der Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat-Gruppe. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Wahrscheinlichkeit einer Knochenfraktur (5,1 % unter Placebo, 5,1 % unter Salmeterol, 5,4 % unter FP und 6,3 % unter Salmeterol/ Fluticasonpro­pionat; Hazard Ratio für Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat vs. Placebo: 1,22, 95%-KI: 0,87 bis 1,72, p = 0,248).

Placebokontro­llierte klinische Prüfungen über einen Zeitraum von 6 und 12 Monaten haben gezeigt, dass die regelmäßige Anwendung von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/500 Mikrogramm die Lungenfunktion verbessert und Atemnot sowie die Anwendung von Notfallmedikamenten verringert.

Die Studien SCO40043 und SCO100250 waren randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen­studien mit identischem Design zum Vergleich der Wirksamkeit einer Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 Mikrogramm zweimal täglich (diese Dosierung ist in der Europäischen Union nicht für die Behandlung der COPD zugelassen) oder mit Salmeterol 50 Mikrogramm zweimal täglich hinsichtlich der jährlichen Rate mittelschwerer/schwe­rer Exazerbationen bei COPD-Patienten mit einem FEV1-Wert von weniger als 50 % des vorhergesagten Normwerts und einer Vorgeschichte von Exazerbationen. Mittelschwere/schwe­re Exazerbationen wurden wie folgt definiert: schlechter werdende Symptome, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden und/oder Antibiotika oder einen Krankenhausau­fenthalt des Patienten erforderlich machten.

Die Studien starteten mit einer vierwöchigen Run-in Phase, in der alle Patienten unverblindet Salmeterol/FP 50/250 erhielten, um die COPD-Pharmakotherapie zu standardisieren und die Erkrankung vor der Randomisierung auf eine verblindete Studienmedikation (Anwendung über 52 Wochen) zu stabilisieren. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 auf Salmeterol/FP 50/250 (Gesamt-ITT n = 776) oder Salmeterol (Gesamt-ITT n = 778) randomisiert. Vor der Run-in Phase setzten die Patienten die bisherige COPD-Medikation bis auf kurzwirksame Bronchodilatatoren ab. Während des Behandlungsze­itraums war die gleichzeitige Anwendung von inhalativen langwirksamen ß2-Agonisten und Anticholinergika,

Kombinationspro­dukten mit Salbutamol und Ipratropiumbromid, oralen ß2-Agonisten und TheophyllinPräpa­raten nicht erlaubt. Orale Kortikosteroide und Antibiotika waren für die akute Behandlung von COPD-Exazerbationen unter Beachtung spezieller Anwendungsrichtli­nien erlaubt. Die Patienten setzten in den Studien Salbutamol als Notfallarznei­mittel ein.

Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass die Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 im Vergleich zu Salmeterol zu einer signifikant geringeren jährlichen Rate von mittelschweren/schwe­ren COPD-Exazerbationen führte (SCO40043: 1,06 bzw. 1,53 pro Patient pro Jahr, relatives Risiko von 0,70, 95%-KI: 0,58 bis 0,83, p < 0,001; SCO100250: 1,10 bzw. 1,59 pro Patient pro Jahr, relatives Risiko von 0,70, 95%-KI: 0,58 bis 0,83, p < 0,001). Die Ergebnisse für die sekundären Wirksamkeitspa­rameter (Zeit bis zur ersten mittelschweren/schwe­ren Exazerbation, jährliche Rate an Exazerbationen, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden erforderten, und vormittägliche FEV1 vor Dosisgabe) fielen im Vergleich zu Salmeterol signifikant zugunsten der Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 Mikrogramm zweimal täglich aus. Die Profile unerwünschter Ereignisse waren mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Pneumonien und bekannten lokalen Nebenwirkungen (Candidiasis und Dysphonie) in der mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 Mikrogramm zweimal täglich behandelten Gruppe und der Salmeterol-Gruppe ähnlich. Pneumonie-bedingte Ereignisse wurden von 55 (7 %) Patienten in der mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 Mikrogramm zweimal täglich behandelten Gruppe und 25 (3 %) Patienten in der mit Salmeterol behandelten Gruppe berichtet. Die erhöhte Inzidenz von berichteten Pneumonien bei Anwendung von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 Mikrogramm zweimal täglich scheint eine ähnliche Größenordnung zu haben wie die nach einer Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/500 Mikrogramm zweimal täglich in der TORCH-Studie berichteten Inzidenz.

Die SMART-Studie (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial)

Die SMART-Studie war eine in den USA durchgeführte 28-wöchige multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte Parallelgruppen­studie, in der 13.176 Patienten auf eine Behandlung mit Salmeterol (50 Mikrogramm zweimal täglich) und 13.179 Patienten auf Placebo zusätzlich zur jeweiligen gewöhnlichen Asthmatherapie zugeordnet wurden. In die Studie wurden Patienten ab 12 Jahren mit Asthma aufgenommen, die aktuell Asthmamedikamente (aber keine langwirksamen ß2-Agonisten) anwendeten. Die Anwendung von ICS zu Studienbeginn wurde aufgezeichnet, war für die Studie jedoch nicht erforderlich. Primärer Endpunkt der SMART-Studie war die Gesamtanzahl atemwegsbedingter Todesfälle und atemwegsbedingter lebensbedrohlicher Ereignisse.

Hauptergebnisse der SMART-Studie:	primärer Endpunkt
Patientengruppe	Anzahl der Ereignisse des primären Endpunkts/Anzahl der Patienten		Relatives Risiko (95%-Konfidenzintervall)
	Salmeterol	Placebo
Alle Patienten	50/13.176	36/13.179	1,40 (0,91; 2,14)
Patienten, die inhalative Steroide anwendeten	23/6.127	19/6.138	1,21 (0,66; 2,23)
Patienten, die keine inhalativen Steroide anwendeten	27/7.049	17/7.041	1,60 (0,87; 2,93)
Patienten afroamerikanischer Herkunft	20/2.366	5/2.319	4,10 (1,54; 10,90)

de Risikoangaben in Fettdruck haben ein statistisches Signifikanzniveau von 95 %.)

Hauptergebnisse der SMART-Studie nach Anwendung inhalativer Steroide zu Studienbeginn: sekundäre Endpunkte

	Anzahl der Ereignisse des sekundären Endpunkts/Anzahl der Patienten		Relatives Risiko (95%-Konfidenzintervall)
	Salmeterol	Placebo
Atemwegsbedingte Toc		esfälle
Patienten, die inhalative Steroide anwendeten	10/6.127	5/6.138	2,01 (0,69; 5,86)

Patienten, die keine inhalativen Steroide anwendeten	14/7.049	6/7.041	2,28 (0,88; 5,94)
Gesamtzahl Asthma-bedingter Todesfälle und lebensbedrohlicher Ereignisse
Patienten, die inhalative Steroide anwendeten	16/6.127	13/6.138	1,24 (0,60; 2,58)
Patienten, die keine inhalativen Steroide anwendeten	21/7.049	9/7.041	2,39 (1,10; 5,22)
Asthma-bedingte Todesfälle
Patienten, die inhalative Steroide anwendeten	4/6.127	3/6.138	1,35 (0,30; 6,04)
Patienten, die keine inhalativen Steroide anwendeten	9/7.049	0/7.041	&

(*= konnte aufgrund fehlender Ereignisse in der Placebo-Gruppe nicht berechnet werden. Die Risikoangaben in Fettdruck haben ein statistisches Signifikanzniveau von 95 %. Die sekundären Endpunkte in der obigen Tabelle erreichten in der Gesamtpopulation statistische Signifikanz.) Die sekundären Endpunkte „Gesamtzahl von Todesfällen und lebensbedrohlichen Ereignissen jeglicher Ursache“, „Todesfälle jeglicher Ursache“ und „Krankenhausau­fenthalte jeglicher Ursache“ erreichten keine statistische Signifikanz in der Gesamtpopulation.

Inspiratorischer Spitzenfluss beim Spiromax

Es wurde eine randomisierte, unverblindete Cross-Over-Studie mit Kindern und Jugendlichen mit Asthma (im Alter von 4–17 Jahren), Erwachsenen mit Asthma (im Alter von 18–45 Jahren), Erwachsenen mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) (im Alter von mehr als 55 Jahren) und gesunden Probanden (im Alter von 18–45 Jahren) durchgeführt, um den inspiratorischen Spitzenfluss (Peak Inspiratory Flow Rate, PIFR) und andere damit verbundene Atemparameter im Anschluss an die Inhalation aus einem Spiromax (mit Placebo) im Vergleich zur Inhalation aus einem bereits auf dem Markt erhältlichen Pulverinhalator mit Mehrfachdosierung (mit Placebo) zu ermitteln. Bei den Studiengruppen wurden die Auswirkungen einer optimalen Schulung (d. h. kräftiges Einatmen bei der Inhalation) für die Inhalationstechnik beim Pulverinhalator auf Inhalationsges­chwindigkeit und -volumen bestimmt sowie die möglichen Unterschiede im Inhalationsdur­chsatz bei den verwendeten Geräten beurteilt.

Die Daten der Studie weisen darauf hin, dass Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit Asthma sowie Patienten mit COPD unabhängig vom Alter und der zugrundeliegenden Schwere der Krankheit in der Lage waren, mit dem Spiromax inspiratorische Durchflussraten zu entwickeln, die denen des auf dem Markt erhältlichen Pulverinhalators mit Mehrfachdosierung ähnelten. Die mittlere PIFR, die die Patienten mit Asthma oder COPD mit optimaler Schulung (d. h. kraftvolles Einatmen) erreichten, lag bei über 60 l/min. Von solchen Durchflussraten ist bekannt, dass mit beiden untersuchten Geräten vergleichbare Wirkstoffmengen in die Lungen gelangen.

Alle Patienten mit Asthma oder COPD erreichten nach optimaler Schulung PIFR-Werte von mehr als 60 l/min. Es ist wichtig, kräftig einzuatmen, um eine optimale Dosisabgabe sicherzustellen.

Eine Durchflussrate von mehr als 60 l/min ist erforderlich, um mit dem Spiromax Pulverinhalator mit Mehrfachdosierung eine optimale Wirkstoffabgabe an die Lungen zu erreichen.

Damit sichergestellt ist, dass die Patienten die für die Abgabe der erforderlichen Dosis benötigte PIFR erreichen, müssen die Patienten in der Anwendung des Spiromax geschult und informiert werden, dass sie kräftig einatmen müssen (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Aerivio Spiromax bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aerivio Spiromax bei dieser jungen Population ist nicht erwiesen. Die nachstehenden Angaben beziehen sich auf eine niedrigere Dosis der Fixkombination mit diesen beiden Wirkstoffen, d. h. einer Dosis und Stärke, die mit Aerivio Spiromax nicht zur Verfügung steht. In den beschriebenen Studien wurde ein bereits zugelassenes Arzneimittel untersucht, das in drei verschiedenen Stärken erhältlich ist. Die Studien wurden nicht mit Aerivio Spiromax durchgeführt.

In einer Studie mit 158 Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren mit symptomatischem Asthma war die Kombination von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat ebenso wirksam wie die Verdopplung der Fluticasonpropionat-Dosis bezogen auf Symptomkontrolle und Lungenfunktion. Diese Studie war nicht dafür vorgesehen, die Wirkung auf Exazerbationen zu untersuchen.

In einer 12-wöchigen Studie mit Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren (n = 257), die entweder mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/100 oder Salmeterol 50 Mikrogramm + Fluticasonpropionat 100 Mikrogramm jeweils zweimal täglich behandelt wurden, wurde in beiden Behandlungsarmen ein 14 %-iger Anstieg der expiratorischen Spitzenfluss-Rate sowie Verbesserungen beim Symptomscore und der Anwendung des Notfallarznei­mittels Salbutamol beobachtet. Es gab keine Unterschiede zwischen den

beiden Behandlungsarmen. Es gab keine Unterschiede in den Parametern zur Sicherheit zwische Behandlungsarmen.

en

In einer 12-wöchigen randomisierten Parallelgruppen­studie bei Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren (n = 203) mit persistierendem Asthma und auftretenden Symptomen unter Inhalationstherapie mit einem Kortikoid war die Sicherheit das primäre Studienziel.. Die Kinder erhielten zweimal täglich entweder Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat (50/100 Mikrogramm) oder Fluticasonpropionat (100 Mikrogramm) allein. Unter Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat brachen zwei Kinder und unter Fluticasonpropionat brachen 5 Kinder die Studie aufgrund einer Verschlechterung des Asthmas ab. Nach 12 Wochen wies kein Kind aus den beiden Behandlungsarmen eine ungewöhnlich niedrige 24-Stunden- Cortisolaussche­idung im Urin auf. In Bezug auf das Sicherheitsprofil gab es zwischen den Behandlungsarmen keine Unterschiede.

getrennt betrachtet werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Bei der Beurteilung der Pharmakokinetik kann jeder

Salmeterol

Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb geben Plasmaspiegel keinen Hinweis auf therapeutische Wirkungen. Über die pharmakokinetischen Eigenschaften von Salmeterol sind außerdem nur begrenzte Daten verfügbar, da nach inhalativer Anwendung therapeutischer Dosierungen nur geringe

Plasmakonzentra­tionen (ca. 200 Pi amm/ml oder weniger) erreicht werden, die technisch nur schwer zu bestimmen sind.

Fluticasonpro­pionat

Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von inhalativem Fluticasonpropionat bei gesunden Probanden schwankt je nach dem verwendeten Inhalationsgerät zwischen 5 und 11 % der nominalen Dosis. Bei Patienten mi sthma oder COPD ist eine geringere systemische Exposition gegenüber inhalativem Fluticasonpropionat beobachtet worden.

Resorption

Die systemische Resorption findet hauptsächlich über die Lungen statt, und zwar anfangs schnell, dann verzögert. Der Rest der inhalierten Dosis von Fluticasonpropionat kann zwar verschluckt werden, trägt aber aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und des vorsystemischen Metabolismus nur minimal zur systemischen Exposition bei, was eine orale Bioverfügbarkeit von weniger als 1 % zur Folge hat. Es zeigt sich ein linearer Anstieg der systemischen Exposition mit Erhöhung der inhalierten Dosis.

Verteilung

Die Verteilung von Fluticasonpropionat ist charakterisiert durch eine hohe Plasma-Clearance (1.150 ml/min), ein großes Verteilungsvolumen im Steady State (ca. 300 l) und eine terminale Halbwertszeit von ca.

8 Stunden. Die Plasmaprotein­bindung beträgt 91 %.

Biotransformation

Fluticasonpropionat wird sehr schnell aus dem Blutkreislauf entfernt. Hauptsächlich geschieht dies durch Metabolisierung durch das Cytochrom-P450-Enzym CYP3A4 zu einem inaktiven Carboxylsäure­metabolit. Andere nicht identifizierte Metaboliten werden zudem in den Faeces gefunden.

Elimination

Die renale Clearance von Fluticasonpropionat ist vernachlässigbar. Weniger als 5 % der Dosis wird überwiegend in Form von Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Der Großteil der Dosis wird in Form von Metaboliten und unverändertem Wirkstoff mit den Faeces ausgeschieden.

) wurde nach

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Aerivio Spiromax bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht e Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aerivio Spiromax bei dieser jungen Population ist nicht nachstehenden Angaben beziehen sich auf eine niedrigere Dosis der Fixkombination mit dies Wirkstoffen, d. h. einer Dosis und Stärke, die mit Aerivio Spiromax nicht möglich ist.

In einer populationsphar­makokinetischen Analyse von 9 kontrollierten klinischen Stud 350 Asthmapatienten im Alter von 4 bis 77 Jahren (174 Patienten im Alter von 4 bis 1

der Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat Pulver zur Inhalation 50/100 eine höhere systemische Exposition gegenüber Fluticasonpropionat beobachtet als nach Fluticasonpropionat Pulver zur Inhalation 100.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die einzigen Sicherheitsbedenken für die Anwendung beim Menschen, die sich aus tierexperimentellen Studien mit getrennt verabreichtem Salmeterol und Fluticasonpropionat ableiten lassen, waren Effekte im Zusammenhang mit übersteigerten pharmakologischen Wirkungen.

In tierexperimentellen Reproduktionsstu­dien wurde gezeigt, dass Glukokortikoide Missbildungen hervorrufen (Gaumenspalten, Skelettfehlbil­dungen). Diese Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien scheinen jedoch für den Menschen im empfohlenen Dosisbereich nicht von Bedeutung zu sein. Tierexperimentelle Studien mit Salmeterol haben nur bei hohen Expositionsspiegeln eine embryofetale Toxizität gezeigt. Bei Ratten wurden bei gleichzeitiger Anwendung in Dosen, die bekanntermaßen mit Glukokortikoid-induzierten Fehlbildungen verbunden sind, erhöhte Häufigkeiten von Transpositionen der Nabelschnurarterien (Arteria umbilicalis) und von unvollständiger Ossifikation des Os occipitale festgestellt.

6. pharmazeutische angaben

♦XV

6.1 liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat.

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

Nach Öffnen der Folienverpackung: 3 Monate.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Mundstückkappe nach der Entnahme aus der Folienverpackung geschlossen halten.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Der Inhalator ist weiß mit einer halbdurchsichtigen gelben Mundstückkappe. Die Kontaktstellen des Inhalators mit dem Arzneimittel/den Schleimhäuten bestehen aus Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS), Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP). Jeder Inhalator enthält 60 Dosen und ist in Folie verpackt.

Packungen mit 1 oder 3 Inhalatoren.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/16/1122/001

EU/1/16/1122/002

SUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

2016

9. datum der erteilung der

Datum der Erteilung der Zulassung: 18.