Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Aflunov
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
AFLUNOV Injektionssuspension in einer Fertigspritze.
Zoonotischer Influenzaimpfstoff (H5N1) (Oberflächenantigen, inaktiviert, adjuvantiert).
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Influenzavirus-Oberflächenantigene (Hämagglutinin und Neuraminidase)* vom Stamm:
A/Turkey/Turkey/1/2005 (H5N1)-ähnlicher Stamm (NIBRG-23) (Stamm 2.2.1) 7,5 Mikrogramm** pro 0,5 ml Dosis
* vermehrt in befruchteten Hühnereiern aus gesunden Hühnerbeständen
* * in Mikrogramm Hämagglutinin ausgedrückt.
MF59C.1 als Adjuvans, bestehend aus:
Squalen 9,75 Milligramm pro 0,5 ml
Polysorbat 80 1,175 Milligramm pro 0,5 ml
Sorbitan-Trioleat 1,175 Milligramm pro 0,5 ml
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Der Impfstoff enthält 1,899 Milligramm Natrium und 0,081 Milligramm Kalium pro 0,5 ml-Dosis.
AFLUNOV kann Restbestandteile von Ei- und Hühnerproteinen, Ovalbumin, Kanamycin, Neomycinsulfat, Formaldehyd, Hydrocortison und Cetyltrimethylammoniumbromid enthalten, welche während des Herstellungsprozesses verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Injektionssuspension in einer Fertigspritze.
Milchig-weiße Flüssigkeit.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Aktive Immunisierung gegen Influenza-A-Viren des H5N1-Subtyps.
Die Grundlage für diese Indikation bilden Immunogenitätsdaten von gesunden Probanden ab 18 Jahren, die nach der Verabreichung von zwei Dosen des Impfstoffs, der einen
A/Turkey/Turkey/1/2005 (H5N1)-ähnlichen Stamm enthielt, erfasst wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
AFLUNOV sollte unter Beachtung der amtlichen Empfehlungen angewendet werden.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Erwachsene und ältere Personen (ab 18 Jahren):
Eine Dosis von 0,5 ml zu einem beliebigen Zeitpunkt.
Eine zweite 0,5 ml Dosis sollte frühestens nach drei Wochen verabreicht werden.
AFLUNOV wurde bei gesunden Erwachsenen (zwischen 18 und 60 Jahren) und gesunden älteren Personen (über 60 Jahren) nach der Grundimmunisierung am Tag 1 und 22 und nach der Auffrischungsimpfung evaluiert (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei älteren Personen über 70 Jahren vor (siehe Abschnitt 5.1).
Falls eine Influenza-Pandemie aufgrund des A/H5N1-Virus offiziell ausgerufen wird, können Personen, die bereits früher mit einer oder zwei Dosen von AFLUNOV geimpft worden sind, das Hämagglutinin (HA)-Antigen enthielt, welches von einem anderen Stamm desselben Influenza-Subtyps wie der pandemische Influenzastamm abgeleitet worden war, eine einzelne Dosis anstelle der zwei Dosen AFLUNOV erhalten, die bei zuvor ungeimpften Personen notwendig sind (siehe Abschnitt 5.1).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von AFLUNOV bei Personen unter dem vollendeten 18. Lebensjahr ist bisher noch nicht erwiesen.
Zurzeit vorliegende Daten von Kindern zwischen 6 Monaten und dem 18. Lebensjahr werden in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Zur Anwendung bei Kindern unter 6 Monaten liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Der Impfstoff sollte durch intramuskuläre Injektion in den Deltamuskel verabreicht werden.
4.3 gegenanzeigen
Anamnese mit anaphylaktischen (d.h. lebensbedrohlichen) Reaktionen gegen irgendeinen Bestandteil oder Restbestandteil (Ei- und Hühnerproteine, Ovalbumin, Kanamycin, Neomycinsulfat, Formaldehyd, Hydrocortison und Cetyltrimethylammoniumbromid) in diesem Impfstoff.
Im Falle einer pandemischen Situation, die durch den in diesem Impfstoff enthaltenen Stamm verursacht wurde, kann jedoch die Verabreichung dieses Impfstoffs an Personen mit anaphylaktischen Reaktionen in der Anamnese, wie oben definiert, zweckmäßig sein, vorausgesetzt die Einrichtungen zur Wiederbelebung sind im Bedarfsfall sofort verfügbar.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Name und die Chargennummer des verabreichten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Bei Verabreichung dieses Impfstoffes an Personen mit bekannter Überempfindlichkeit
(im Unterschied zu anaphylaktischen Reaktionen) gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1) oder einen Restbestandteil (Eier, Hühnerproteine, Ovalbumin, Kanamycin, Neomycinsulfat, Formaldehyd, Hydrocortison und Cetyltrimethylammoniumbromid) ist besondere Vorsicht geboten.
Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen muss dafür gesorgt sein, dass für den Fall seltener anaphylaktischer Reaktionen nach Verabreichung des Impfstoffes eine entsprechende medizinische Behandlung und Überwachung sofort verfügbar ist.
Bei Patienten mit fieberhaften Erkrankungen oder akuten Infektionen sollte die Immunisierung verschoben werden.
Der Impfstoff darf unter keinen Umständen intravaskulär oder intradermal verabreicht werden.
Es liegen keine Daten zum subkutanen Verabreichungsweg von AFLUNOV vor. Daher müssen von den Verantwortlichen im Gesundheitswesen der Nutzen und die potenziellen Risiken einer Verabreichung des Impfstoffs an Personen mit Thrombozytopenie oder anderen Blutungsstörungen eingeschätzt werden, bei denen eine intramuskuläre Injektion kontraindiziert ist, außer der potenzielle Nutzen überwiegt das Blutungsrisiko.
Schutz gegen Influenza
Es gibt kein etabliertes Immunkorrelat für den Schutz vor Influenza A (H5N1).
Basierend auf den humoralen Immunantworten auf den Impfstamm A/Turkey/Turkey/1/2005 nach zwei Dosen AFLUNOV, ist anzumerken, dass möglicherweise nicht bei allen Geimpften eine schützende Immunantwort hervorgerufen werden kann. Darüber hinaus können die Antikörperreaktionen bei Patienten mit endogener oder iatrogener Immunsuppression für eine Schutzwirkung unzureichend sein.
Ein gewisser Grad einer kreuzreaktiven Immunität wurde gegen H5N1-Viren aus von dem Impfstamm abweichenden Stämmen beobachtet. Der Umfang des Schutzes, der gegen H5N1-Stämme anderer Kladen hervorgerufen werden kann, ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.1).
Da die Verabreichung einer zweiten Dosis empfohlen wird, ist zu beachten, dass keine Sicherheits-, Immunogenitäts- oder Wirksamkeitsdaten vorliegen, die die Austauschbarkeit von AFLUNOV mit anderen monovalenten H5N1-Impfstoffen unterstützen.
Synkopen (Ohnmacht), können nach oder sogar vor einer Impfung als psychogene Reaktion auf den Einstich mit der Injektionsnadel auftreten. Diese können während der Erholungsphase von neurologischen Symptomen wie vorübergehende Sehstörung, Parästhesie und tonisch-klonischen Bewegungen der Gliedmaßen begleitet sein. Es ist wichtig, dass im Vorfeld Maßnahmen ergriffen werden, um Verletzungen durch die Ohnmacht zu verhindern.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
AFLUNOV kann gleichzeitig mit nicht-adjuvantierten saisonalen Influenzaimpfstoffen verabreicht werden und die Immunisierung sollte an verschiedenen Gliedmaßen durchgeführt werden.
Zur gleichzeitigen Verabreichung von AFLUNOV mit Impfstoffen, bei denen es sich nicht um nicht-adjuvantierte saisonale Influenzaimpfstoffe handelt, liegen keine Daten vor.
Falls die gleichzeitige Verabreichung mit einem anderen Impfstoff in Erwägung gezogen wird, sollten die Impfungen an verschiedenen Gliedmaßen durchgeführt werden. Hierbei ist zu beachten, dass die Nebenwirkungen verstärkt auftreten können.
Die Immunantwort kann reduziert sein, wenn der Patient mit Immunsuppressiva behandelt wird.
Nach der Influenzaimpfung können bei serologischen Tests auf Basis der ELISA-Methode zum Nachweis von Antikörpern gegen das humane Immundefizienz-Virus (HIV-1), Hepatitis C-Virus und vor allem das humane T-lymphotrope Virus 1 (HTLV-1) falsch positive Ergebnisse auftreten. In solchen Fällen fällt ein Test nach der Western-Blot-Methode negativ aus. Diese vorübergehend falsch positiven Ergebnisse können auf eine IgM-Produktion als Reaktion auf die Impfung zurückzuführen sein.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten von Frauen vor, die während der klinischen Prüfungen mit AFLUNOV oder vergleichbaren pandemischen MF59C.1-adjuvantierten H1N1v-Impfstoffen schwanger wurden.
Es wird allerdings geschätzt, dass während der H1N1-Pandemie 2009 mehr als 90.000 Frauen während der Schwangerschaft mit Focetria (einem pandemischen H1N1-Impfstoff, der mit AFLUNOV vergleichbar ist) geimpft wurden, der dieselbe Menge von adjuvantiertem MF59C.1 enthält wie AFLUNOV.
Daten von Meldungen unerwünschter Ereignisse aus der Spontanerfassung nach Markteinführung und einer Interventionsstudie ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen einer Focetria-Exposition während der Schwangerschaft.
Darüber hinaus zeigten zwei große Beobachtungsstudien zur Beurteilung der Sicherheit einer Focetria-Exposition während der Schwangerschaft bei fast 10.000 geimpften schwangeren Frauen und ihrem Nachwuchs im Vergleich zur ungeimpften Kontrolle keine Zunahme der Häufigkeit von Schwangerschaftsdiabetes, Präeklampsie, Fehlgeburten, Totgeburten, niedrigem Geburtsgewicht, Frühgeburt, Tod des Neugeborenen und kongenitalen Missbildungen.
Da davon auszugehen ist, dass AFLUNOV nicht in einer Notfallsituation angewendet wird, kann die Verabreichung während der Schwangerschaft als Vorsichtsmaßnahme verschoben werden.
Die Verantwortlichen im Gesundheitswesen müssen den Nutzen und die potenziellen Risiken einer Verabreichung des Impfstoffs an Schwangere unter Beachtung der amtlichen Empfehlungen abschätzen.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zur Anwendung von AFLUNOV während der Stillzeit vor. Der potenzielle Nutzen für die Mutter und die Risiken für den Säugling sollten vor der Verabreichung von AFLUNOV an stillende Mütter berücksichtigt werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur menschlichen Fertilität vor. Eine Studie an Kaninchen zeigte keine toxischen Auswirkungen von AFLUNOV auf die Fortpflanzung und Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Einige der in Abschnitt 4.8 genannten Nebenwirkungen können Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen haben.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wurde in sieben klinischen Prüfungen bei gesunden Probanden bei mehr als 4.300 Erwachsenen und älteren Personen, die AFLUNOV (mindestens 7,5 ^g HA, adjuvantiert) erhielten, evaluiert. Von den Probanden waren 3.872 in der Altersgruppe zwischen 18 und 60 Jahren, 365 zwischen 61 und 70 Jahren und 89 älter als 70 Jahre. Das Sicherheitsprofil, das in klinischen Studien mit AFLUNOV, das entweder den Stamm A/Turkey/Turkey/1/2005 oder den Stamm A/Vietnam/1194/2004 enthielt, ermittelt wurde, ist vergleichbar.
In Übereinstimmung mit den Daten, die in systematischen Erhebungen zu den Nebenwirkungen erfasst worden waren, bestand nach der zweiten Impfung eine allgemeine Tendenz zu einer Reduktion der berichteten lokalen Reaktionen, verglichen mit der ersten Injektion. Unabhängig von der Antigendosis wurden beinahe alle systemischen Nebenwirkungen am Tag der Impfung (Tag 1) in den 3 Tagen unmittelbar danach berichtet.
Die Daten zur Sicherheit einer Auffrischungsdosis AFLUNOV sind auf drei Studien (V87P1, V87P2 und V87P1E1), die 116 Erwachsene (18–60 Jahre) und 56 ältere Probanden (> 61 Jahre) umfassten, beschränkt. Es wurde über keine Zunahme der Reaktionen berichtet, wenn eine Auffrischungsdosis 6 Monate bis 18 Monate nach der Grundimmunisierung verabreicht wurde. Ein leichter Anstieg der Reaktionen bei Erwachsenen wurde berichtet, wenn eine Auffrischungsdosis 18 Monate nach der Grundimmunisierung verabreicht wurde.
Bei älteren Personen nahmen die berichteten Reaktionen mit der dritten Auffrischungsdosis nur im Vergleich zur zweiten Dosis zu.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die nach jeder der Impfdosen (d.h. 1., 2. oder Auffrischungsdosis) gemeldeten Nebenwirkungsraten waren ähnlich und sind nach der Häufigkeit ihres Auftretens und der Systemorganklasse gemäß MedDRA-Konvention aufgeführt:
Sehr häufig (> 1/10); Häufig (> 1/100, < 1/10); Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); Selten (> 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000).
| MedDRA- Systemorganklasse | Sehr häufig (> 1/10) | Häufig (> 1/100 bis < 1/10) | Gelegentlich (> 1/1.000 bis <1/100) | Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Krämpfe | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit | |||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Schwitzen | Urtikaria | Geschwollene Augen | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Myalgie | Arthralgie | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Schwellungen an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Verhärtungen an der Injektionsstelle, Rötungen an der Injektionsstelle, Erschöpfung | Ekchymose an der Injektionsstelle, Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, Frösteln | Grippeartige Symptome | Anaphylaktische Reaktionen |
Ein Großteil dieser Nebenwirkungen klingt im Allgemeinen innerhalb von 1- 2 Tagen ohne Behandlung wieder ab.
Klinische Studien mit speziellen Patientenpopulationen
In zwei klinischen Studien, V87_25 und V87_26, mit speziellen Patientenpopulationen wurde das Auftreten von Nebenwirkungen bei erwachsenen (18–60 Jahre) und älteren Probanden (> 61 Jahre), die entweder gesund waren oder bei denen eine Grunderkrankung oder eine immunsuppressive Erkrankung vorlag, ausgewertet.
| Studie V87 25 | Studie V87 26 | |||||||
| Erkrankungen | Gesund | Immungeschwächt | Gesund | |||||
| Erwachsen e (2060 Jahre) | Ältere Personen (6184 Jahre) | Erwachsen e (1960 Jahre) | Ältere Personen (6179 Jahre) | Erwachsen e (2060 Jahre) | Ältere Personen (6184 Jahre) | Erwachsen e (1859 Jahre) | Ältere Personen (6191 Jahre) | |
| Anz. der Probanden | N=145 | N=149 | N=59 | N=58 | N=147 | N=148 | N=58 | N=62 |
*tatsächlicher Altersbereich der eingeschlossenen Patientenpopulation
Im Rahmen der Studien V87_25 und V87_26 stimmten die Daten für die Sicherheit von AFLUNOV bei gesunden Probanden mit den aus früheren klinischen Studien vorliegenden Daten zur Sicherheit überein. Bei immungeschwächten Probanden im Alter von 18 bis 60 Jahren wurden allerdings leicht höhere Raten für Übelkeit (13,0%) berichtet. Darüber hinaus wurden für immungeschwächte Probanden und Probanden mit Grunderkrankungen höhere Raten für Arthralgie (bis zu 23,3%) berichtet.
Die im Folgenden aufgeführten abgefragten Nebenwirkungen wurden in diesen beiden Studien zusätzlich erfasst und mit den nachstehend genannten Häufigkeiten für alle Probanden, die AFLUNOV erhielten, unabhängig vom Alter oder Gesundheitszustand, berichtet: Durchfall (bis zu 11,9%), Appetitverlust (bis zu 10,9%) und Erbrechen (bis zu 1,7%). In beiden Studien wurden für Probanden mit Grunderkrankungen und immunsuppressiven Erkrankungen im Vergleich zu gesunden Probanden (unabhängig vom Alter) häufiger Fälle mit Durchfall, Appetitverlust und Erbrechen berichtet.
Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung
Es liegen keine Daten aus der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung von AFLUNOV vor.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung mit Focetria (einem pandemischen H1N1-Impfstoff, der AFLUNOV ähnelt), das dieselbe Menge adjuvantiertes MF59C.1 enthält und zur Verwendung bei Kindern ab dem Alter von 6 Monaten, bei Erwachsenen und älteren Personen zugelassen ist, berichtet:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Lymphadenopathie
Erkrankungen des Immunsystems
Allergische Reaktionen, anaphylaktische Reaktionen einschließlich Dyspnoe, Bronchospasmus, laryngeales Ödem, die in seltenen Fällen zu Schock führen
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit und Ohnmachtsanfälle. Neurologische Störungen wie Neuralgie, Parästhesien, Krämpfe und Neuritis
Herzerkrankungen
Palpitationen, Tachykardie
Erkrankungen der Atemwege
Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Generalisierte Hautausschläge einschließlich Juckreiz, Urtikaria oder unspezifischer Ausschläge; Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie
Nach der Markteinführung von saisonalen nicht-adjuvantierten trivalenten Impfstoffen für alle Altersgruppen und einem saisonalen trivalenten MF59-adjuvantierter Subunit-Influenzaimpfstoff, zugelassen für Personen ab 65 Jahren, wurde in Anwendungsbeobachtungen über folgende zusätzliche Nebenwirkungen berichtet:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Thrombozytopenie (in einigen Fälle reversible Thrombozytenzahlen von unter 5000/mm3)
Erkrankungen des NervensystemsN eurologische Störungen wie Enzephalomyelitis und Guillain-Barre-Syndrom
Gefäßerkrankungen
Vaskulitis mit vorübergehender renaler Beteiligung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Erythema multiforme
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Großflächiges Anschwellen der injizierten Extremität über eine Dauer von mehr als einer Woche, Cellulite-ähnliche Reaktionen an der Injektionsstelle (in einigen Fällen Schwellung, Schmerzen und Rötung eines Bereichs von mehr als 10 cm sowie über eine Dauer von mehr als einer Woche)
Kinder und Jugendliche
Das Auftreten von Nebenwirkungen wurde für AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004) in einer klinischen Prüfung bei Kindern (6 Monate bis 17 Jahre) (V87P6) evaluiert. Unabhängig vom Alter war die Reaktogenität nach der ersten Dosis größer als nach der zweiten Impfung. Die Reaktogenität nach der dritten Dosis, die 12 Monate nach der ersten Dosis verabreicht wurde, war sowohl größer nach der ersten als auch nach der zweiten Dosis. Die Prozentsätze der Probanden, die über lokale Reaktionen berichteten, waren in den älteren Altersgruppen höher, vor allem aufgrund einer größeren Zahl von berichteten Schmerzen. Bei Kleinkindern gehörten Erythem und Druckempfindlichkeit zu den in systematischen Datenerhebungen am häufigsten berichteten lokalen Reaktionen; Erregbarkeit und unübliches Weinen waren die am häufigsten berichteten systemischen Reaktionen. Bei Kindern und Jugendlichen waren in systematischen Datenerhebungen Schmerzen die am häufigsten berichteten lokalen Reaktionen und Erschöpfung und Kopfschmerzen die am häufigsten berichteten systemischen Reaktionen. In allen Altersgruppen berichtete nur ein geringer Prozentsatz der Probanden über Fieber.
| Injektion 1 | Injektion 2 | Injektion 3 | |
| AFLUNOV | AFLUNOV | AFLUNOV | |
| Kleinkinder (6 bis < 36 Monate) | N=145 | N=138 | N=124 |
| Nebenwirkungen irgendwelcher Art | 76% | 68% | 80% |
| Lokal | 47% | 46% | 60% |
| Systemisch | 59% | 51% | 54% |
| Fieber > 38°C (> 40°C) | 0% | 0% | 0% |
| Sonstige Nebenwirkungen | 54% | 49% | 35% |
| Kinder (3 bis < 9 Jahre) | N=96 | N=93 | N=85 |
| Nebenwirkungen irgendwelcher Art | 72% | 68% | 79% |
| Lokal | 66% | 58% | 74% |
| Systemisch | 32% | 33% | 45% |
| Fieber > 38°C (> 40°C) | 4% | 2% | 6% |
| Sonstige Nebenwirkungen | 36% | 31% | 19% |
| Jugendliche (9 bis < 18 Jahre) | N=93 | N=91 | N=83 |
| Nebenwirkungen irgendwelcher Art | 91% | 82% | 89% |
| Lokal | 81% | 70% | 81% |
| Systemisch | 69% | 52% | 69% |
| Fieber > 38°C (> 40°C) | 0% | 1% | 2% |
| Sonstige Nebenwirkungen | 30% | 27% | 22% |
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.
Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.gz
4.9 überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Influenzaimpfstoff, ATC-Code: J07BB02.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Es wurden klinische Studien mit AFLUNOV durchgeführt, bei denen entweder der Stamm A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) (Stamm 1) oder der Stamm A/Turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) (Stamm 2.2.1) eingesetzt wurde.
Immunantwort auf AFLUNOV A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) und A/Turkey/Turkey/1/2005 (H5N1)
Erwachsene (18–60 Jahre)
Eine klinische Prüfung der Phase II (V87P1) wurde mit AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004) bei 312 gesunden Erwachsenen durchgeführt. Zwei Dosen AFLUNOV wurden in einem Abstand von 3 Wochen an 156 gesunde Erwachsene verabreicht. Die Immunogenität wurde bei 149 Probanden beurteilt. 2.693 erwachsene Probanden wurden in eine andere klinische Prüfung der Phase III (V87P13) aufgenommen und erhielten in einem Abstand von 3 Wochen zwei Dosen
AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004). Die Immunogenität wurde in einer Untergruppe (N=197) der Studienpopulation beurteilt. In eine dritte klinische Studie (V87P11) wurden 194 Erwachsene aufgenommen, denen zwei Dosen AFLUNOV (A/Turkey/Turkey/1/2005) in einem Abstand von 3 Wochen verabreicht wurden. Die Immunogenität wurde bei 182 Probanden beurteilt.
Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Vietnam/1194/2004 und H5N1 A/Turkey/Turkey/1/2005 wurden bei Erwachsenen mittels SRH (single radial haemolysis) bestimmt und sind wie folgt:
| Anti-HA-Antikörper (SRH) | Studie V87P1 A/Vietnam/1194/20 04 21 Tage nach der 2. Dosis N=149 | Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=197 | Studie V87P11 A/Turkey/Turkey/1/20 05 21 Tage nach der 2. Dosis N=182 |
| Seroprotektionsrate (95% KI) | 85% (79–91) | 91% (87–95) | 91% (85–94) |
| Serokonversionsrate (95% KI) | 85% (78–90) | 78% (72–84) | 85% (79–90) |
| Serokonversionsfaktor (95% KI) | 7,74 (6,6–9,07) | 4,03 (3,54–4,59) | 6 (5,2–6,93) |
| Anti-HA-Antikörper (SRH) | Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=69 | Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=128 | – |
| Baseline-Serostatus | <4 mm2 | >4 mm2 | – |
| Seroprotektionsrate (95% KI) | 87% (77–94) | 94% (88–97) | – |
| Serokonversionsrate (95% KI) | 87% (77–94) | 73% (65–81) | – |
| Serokonversionsfaktor (95% KI) | 8,87 (7,09–11) | 2,71 (2,38–3,08) | – |
Seroprotektion: SRH-Bereich > 25 mm2
Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich > 25 mm2 für Probanden, die bei Baseline seronegativ waren (SHR-Bereich < 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50%) im SHR-
Bereich für Probanden, die bei Baseline seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1)
*** geometrische Mittelwerte (GMR) des SRH
Die Ergebnisse der Mikroneutralisation (MN) gegen homologe A/Vietnam/1194/2004-Stämme zeigen eine Seroprotektionsrate und Serokonversionsrate zwischen 67% (60–74) und 85% (78–90) bzw. 65% (58–72) und 83% (77–89). Die Immunantwort auf die Impfung, die mit Hilfe des MN-Tests beurteilt wurde, entspricht den mittels SRH gemessenen Ergebnissen.
In der Studie V87P11 weisen die MN-Ergebnisse gegen homologe A/Turkey/Turkey/1/2005-Stämme auf eine Seroprotektions- und Serokonversionsrate von 85% (79–90) bzw. 93% (89–96) hin. Die mit dem MN-Test beurteilte Immunreaktion auf die Impfung entspricht den Ergebnissen, die mittels SRH erhalten wurden.
Die Antikörperpersistenz nach der Grundimmunisierung wurde in dieser Population mittels Hämagglutinationshemmtest (HAH), SRH und MN-Test ermittelt. Verglichen mit den Antikörpertitern, die am Tag 43 nach Abschluss der Grundimmunisierung erreicht wurden, waren die Antikörpertiter am Tag 202 um ein Fünftel auf die Hälfte der vorherigen Werte reduziert.
Ältere Patienten (>61 Jahre)
Die Seroprotektionsrate, die Serokonversionsrate und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 (A/Vietnam/1194/2004 und A/Turkey/Turkey/1/2005) wurden bei Probanden über 61 Jahren (eine begrenzte Zahl der Patienten war über 70 Jahre alt; N=123) mittels SRH (single radial haemolysis) in drei klinischen Studien bestimmt und sind aus untenstehender Tabelle ersichtlich:
| Anti-HA-Antikörper (SRH) | Studie V87P1 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=84a | Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=210b | Studie V87P11 A/Turkey/Turkey/1/2005 21 Tage nach der 2. Dosis N=132c |
| Seroprotektionsrate (95% KI) | 80% (70–88) | 82% (76–87) | 82% (74–88) |
| Serokonversionsrate (95% KI) | 70% (59–80) | 63% (56–69) | 70% (61–77) |
| Serokonversionsfaktor (95% KI) | 4,96 (3,87–6,37) | 2,9 (2,53–3,31) | 3,97 (3,36–4,69) |
| Anti-HA-Antikörper (SRH) | Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=66 | Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=143 |
| Baseline-Serostatus | <4 mm2 | >4 mm2 |
| Seroprotektionsrate (95% KI) | 82% (70–90) | 82% (75–88) |
| Serokonversionsrate (95% KI) | 82% (70–90) | 54% (45–62) |
| Serokonversionsfaktor (95% KI) | 8,58 (6,57–11) | 1,91 (1,72–2,12) |
a Alter: 62–88 Jahre; b Alter: 61–68 Jahre; c Alter: 61–89 Jahre
* Seroprotektion: SRH-Bereich > 25 mm2
* * Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich > 25 mm2 für Probanden, die bei Baseline seronegativ
waren (SHR-Bereich < 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50%) im SHR-Bereich für Probanden, die bei Baseline seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1)
* ** geometrische Mittelwerte (GMR) des SRH
Die MN-Ergebnisse gegen homologe A/Vietnam/1194/2004-Stämme zeigen eine Seroprotektionsrate und Serokonversionsrate im Bereich zwischen 57% (50–64) und 79% (68–87) bzw. 55% (48–62) und 58% (47–69). Die MN-Ergebnisse weisen ähnlich wie die SRH-Ergebnisse auf eine starke Immunantwort nach Abschluss der Grundimmunisierung bei einer älteren Probandenpopulation hin.
In der Studie V87P11 weisen die MN-Ergebnisse gegen homologe A/Turkey/Turkey/1/2005-Stämme auf eine Seroprotektions- und Serokonversionsrate von 68% (59–75) bzw 81% (74–87) hin. Die mit dem MN-Test beurteilte Immunreaktion auf die Impfung ist ähnlich wie die Ergebnisse, die mittels SRH erhalten wurden.
Basierend auf den Daten der Studien V87P1, V87P11 und V87_13 war die Antikörperpersistenz nach der Grundimmunisierung bei älteren Patienten, die mittels HAH, SRH und MN-Test bestimmt wurde, am Tag 202 im Vergleich zum Tag 43 nach Abschluss des Grundimmunisierungsschemas von der Hälfte auf ein Fünftel der Werte nach der Impfung reduziert. Bis zu 50% (N=33) der älteren Probanden im Alter von 62 bis 88 Jahren, die in der Studie V87P1 mit AFLUNOV immunisiert worden waren, zeigten noch immer eine Seroprotektion an Monat 6.
Eine dritte (Auffrischungs)-Dosis von AFLUNOV wurde ab 6 Monaten nach der Grundimmunisierung verabreicht. Die SRH-Ergebnisse sind nachstehend angegeben.
Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Vietnam/1194/2004 wurden mittels SRH (single radial haemolysis) bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:
| Studie V87P1 Erwachsene Auffrischungsdosis nach der 2. Dosis | Studie V87P2 Erwachsene Auffrischungsdosis nach der 2. Dosis | Studie V87P1 ältere Personen Auffrischungsdosis nach der 2. Dosis | |
| SRH | N=71 | N=13 | N=38 |
| Seroprotektionsrate (95% KI) | 89% (79–95) | 85% (55–98) | 84% (69–94) |
| Serokonversionsrate (95% KI) | 83% (72–91) | 69% (39–91) | 63% (46–78) |
| Serokonversionsfaktor (95% KI) | 5,96 (4,72–7,53) | 2,49 (1,56–3,98) | 5,15 (3,46–7,66) |
Seroprotektion: SRH-Bereich > 25 mm2
Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich > 25 mm2 für Probanden, die bei Baseline seronegativ waren (SHR-Bereich < 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50%) im SHR-Bereich für Probanden, die bei Baseline seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1)
geometrische Mittelwerte (GMR) des SRH
Daten zur Kreuzreaktivität bei Erwachsenen
Kreuzreaktive Immunantwort, die von A/Vietnam/1194/2004 gegen A/Turkey/Turkey/1/2005 und A/Indonesia/5/2005 ausgelöst wurde
Eine gewisse heterologe Immunantwort gegen A/Turkey/Turkey/1/2005 (NIBRG23; Stamm 2.2) und A/Indonesia/5/2005 (Stamm 2.1) war sowohl nach der zweiten als auch nach der dritten Impfung nachweisbar, was auf eine Kreuzreaktivität des Stamm 1-Impfstoffs gegen die Stämme der Gruppe 2 hindeutet.
Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Turkey/Turkey/1/2005 wurden nach der 2. Dosis bei
Erwachsenen zwischen 18 und 60 Jahren mittels SRH (single radial haemolysis) und HAH (Hämagglutinationshemmtest) bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:
| Anti-HA-Antikörper | Studie V87P12 21 Tage nach der 2. Dosis N=60 | Studie V87P3 21 Tage nach der 2. Dosis N=30 | Studie V87P13 21 Tage nach der 2. Dosis N=197 | |
| SRH | Seroprotektionsrate (95% KI) | 65% (52–77) | 90% (73–98) | 59% (52–66) |
| Serokonversionsrate (95% KI) | 65% (52–77) | 86% (68–96) | 49% (42–56) | |
| Serokonversionsfaktor (95% KI) | 4,51 (3,63–5,61) | 7,67 (6,09–9,67) | 2,37 (2,1–2,67) | |
| N=60 | N=30 | N=197 | ||
| HAH | Seroprotektionsrate (95% KI)° | 28% (17–41) | 24% (10–44) | 23% (18–30) |
| Serokonversionsrate (95% KI)° | 28% (17–41) | 21% (8–40) | 19% (14–25) | |
| Serokonversionsfaktor (95% KI)°° | 2,3 (1,67–3,16) | 1,98 (1,22–3,21) | 1,92 (1,64–2,25) |
°
oo
Seroprotektion: SRH-Bereich > 25 mm2
Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich > 25 mm2 für Probanden, die bei Baseline seronegativ waren (SHR-Bereich < 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50%) im SHR-Bereich für Probanden, die bei Baseline seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1)
geometrische Mittelwerte (GMR) des SRH
gemessen mit dem HAH > 40
geometrische Mittelwerte (GMR) des HAH
Die MN-Ergebnisse für die drei klinischen Studien in der o. g. Tabelle ergaben eine Seroprotektionsrate und Serokonversionsrate gegen A/Turkey/Turkey/2005 im Bereich zwischen 10% (2–27) und 39% (32–46) bzw. 10% (2–27) und 36% (29–43). Die MN-Ergebnisse zeigen eine GMR gegen A/Turkey/Turkey/2005 im Bereich zwischen 1,59 und 2,95.
Kreuzreaktive Immunantwort, die von A/Turkey/Turkey/1/2005 gegen A/Indonesia/5/2005 und A/Vietnam/1194/2004 ausgelöst wurde
Eine heterologe Immunantwort gegen A/Indonesia/5/2005 (Stamm 2.1) war in der
Studie V87P11 nach der zweiten Impfung zu beobachten, was auf eine Kreuzreaktivität des Stamm 2.2.1-Impfstoffs gegen Stämme der Gruppe 2.1 hindeutet.
Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Indonesia/5/2005 und A/Vietnam/1194/2004 wurden nach der 2. Dosis bei Erwachsenen (18 – 60 Jahre) und älteren Probanden (> 61 Jahre) mittels SRH und HAH bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:
| Anti-HA- Antikörper | V87P11 Erwachsene (18–60 Jahre) N=186 | V87P11 Ältere Personen (6189 Jahre) N=142 | |||
| A/Indonesia/ 5/2005 | A/Vietnam/ 1194/2004 | A/Indonesia/ 5/2005 | A/Vietnam/ 1194/2004 | ||
| SRH | Seroprotektionsrate (95% KI) | 83 (77–88) | 62 (54–69) | 61 52–69 | 45 (37–54) |
| Serokonversionsrate (95% KI) | 79 (72–85) | 60 (53–68) | 64 (56–73) | 44 (35–53) | |
| Serokonversionsfaktor (95% KI) | 6,24 (5,44–7,16) | 4,45 (3,85–5,14) | 3,87 (3,31–4,53) | 3,03 (2,56–3,58) | |
| N=194 | N=148 | ||||
| HAH | Seroprotektionsrate (95% KI)° | 50 (43–57) | 47 (40–55) | 34 (26–42) | 39 (31–48) |
| Serokonversionsrate (95% KI)° | 49 (42–56) | 44 (37–51) | 32 (25–41) | 34 (26–42) | |
| Serokonversionsfaktor (95% KI)°° | 4,71 (3,74–5,93) | 4,25 (3,36–5,37) | 2,69 (2,18–3,32) | 2,8 (2,2–3,55) | |
atatsächlicher Altersbereich der eingeschlossenen Patientenpopulation
gemessen mit SRH > 25 mm2
Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich > 25 mm2 für Probanden, die bei Baseline seronegativ waren (SHR-Bereich < 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50%) im SHR-Bereich für Probanden, die bei Baseline seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1)
°
oo
geometrische Mittelwerte des SRH
gemessen mit dem HAH > 40 geometrische Mittelwerte des HAH
Die MN-Ergebnisse für A/Indonesia/5/2005 zeigten eine Seroprotektionsrate von 38% (31–45) bei Erwachsenen (18–60 Jahre) und 14% (8–20) bei älteren Personen (> 61 Jahre); eine Serokonversionsrate von 58% (50–65) bei Erwachsenen und 30% (23–38) bei älteren Personen und schließlich eine GMR von 4,67 (3,95–5,56) bei Erwachsenen und 2,19 (1,86–2,58) bei älteren Personen.
Die MN-Ergebnisse für A/Vietnam1194/2004 zeigten eine Seroprotektionsrate von 10% (6–16) bei Erwachsenen (18–60 Jahre) und 6% (3–11) bei älteren Personen (> 61 Jahre); eine Serokonversionsrate von 19% (13–25) bei Erwachsenen und 7% (4–13) bei älteren Personen und schließlich eine GMR von 1,86 (1,63–2,12) bei Erwachsenen und 1,33 (1,17–1,51) bei älteren Personen.
Aktivierung des Langzeit-Immungedächtnisses durch die Auffrischungsdosis:
Eine einzelne Impfung mit AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004) induzierte eine hochgradige und rasche serologische Reaktion bei Probanden, die 6–8 Jahre früher eine Grundimmunisierung mit zwei Dosen eines anderen H5N-Ersatzimpfstoffs mit derselben Formulierung wie AFLUNOV, aber unter Verwendung des H5N3-Stamms erhalten hatten.
In einer klinischen Phase-I-Prüfung (V87P3) wurden erwachsenen Probanden zwischen 18 und 65 Jahren, die 6–8 Jahre zuvor eine Grundimmunisierung mit 2 Dosen MF59-adjuvantiertem H5N3-Impfstoff/A/Duck/Singapore/97 erhalten hatten, 2 Auffrischungsdosen von AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004) verabreicht. Die SRH-Ergebnisse nach der ersten Dosis, die eine präpandemische Grundimmunisierung plus eine einzelne heterologe Auffrischungsdosis nachahmen, zeigten eine Seroprotektion und Serokonversionsraten von 100% (74–100) und einen achtzehnfachen Anstieg im SHR-Bereich (GMR).
Alternative Impfprogramme:
In einer klinischen Prüfung, die 4 verschiedene Impfprogramme bei 240 Probanden zwischen 18 und 60 Jahren auswertete, wobei die zweite Dosis entweder 1, 2, 3 oder 6 Wochen nach der ersten AFLUNOV-Dosis (A/Vietnam/1194/2004) erfolgte, erreichten alle Gruppen des
Impfschemas 3 Wochen nach der 2. Impfung hohe Konzentrationen für Antikörper, die mittels SHR bestimmt wurden. Die mittels SHR bestimmten Seroprotektionsraten reichten von 86% bis 98%; die Serokonversionsraten reichten von 64% bis 90% und die GMR reichte von 2,92 bis 4,57. Das Ausmaß der Immunantwort war geringer in jener Gruppe, die die 2. Dosis 1 Woche später erhielt und größer in den Gruppen mit längeren Abständen zwischen den Verabreichungen.
Probanden mit Grunderkrankungen oder immunsuppressiven Erkrankungen:
Die Immunogenität von AFLUNOV (A/Turkey/Turkey/1/2005) bei erwachsenen (18 bis 60 Jahre) und älteren Probanden (> 61 Jahre) mit Grunderkrankungen (Studie V87_25) oder immunsuppressiven Erkrankungen (vorwiegend Probanden mit HIV-Infektion) (Studie V87_26) wurde im Vergleich zu gesunden erwachsenen (18 bis 60 Jahre) und älteren Probanden (> 61 Jahre) in zwei klinischen randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien (mit einem saisonalen trivalenten inaktivierten MF59-adjuvantierten Subunit-Influenzaimpfstoff, der für die Anwendung bei älteren Patienten ab 65 Jahren zugelassen ist, als Vergleichspräparat) beurteilt. In der Studie V87_25 und der Studie V87_26 waren 96 Probanden bzw. 67 Probanden älter als 70 Jahre. In beiden Studien wurde die Immunogenität von AFLUNOV sowohl nach der ersten als auch nach der zweiten Dosis mit Hilfe von HAH, SRH und MN-Test nachgewiesen.
Geometrischer Mittelwert*, Seroprotektionsrate*, Serokonversionsrate* und der Serokonversionsfaktor** für Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Turkey/Turkey/1/2005 wurden 21 Tage nach der 2. Dosis mittels SRH (single radial haemolysis) bestimmt und sind wie folgt:
| Studie V87 25 | ||||
| Erwachsene (20–60 Jahre)a | Erwachsene (19–60 Jahre) a | Ältere (61–84 Jahre) a | Ältere (61–79 Jahre) a | |
| Anti-HA- Antikörper (SRH) | Erkrankungen N=140 | Gesund N=57 | Erkrankungen N=143 | Gesund N=57 |
| Geometrischer Mittelwert (95% KI) | 31,07 (27,43–35,19) | 58,02 (48,74–69,06) | 29,34 (26,07–33,01) | 27,78 (22,57–34,18) |
| Seroprotektionsrate (95% KI) | 65,00 (56,5–72,9) | 89,47 (78,5–96) | 58,74 (50,2–66,9) | 57,89 (44,1–70,9) |
| Serokonversionsrat e (95% KI) | 72,86 (64,7–80) | 98,25 (90,6–99,96) | 64,34 (55,9–72,2) | 66,67 (52,9–78,6) |
| Serokonversionsfak tor (95% KI) | 3,33 (2,94–3,77) | 6,58 (5,53–7,83) | 2,37 (2,10–2,66) | 2,96 (2,41–3,64) |
| Studie V87 26 | ||||
| Erwachsene (20– 60 Jahre) a | Erwachsene (18–59 Jahre) a | Ältere (61–84 Jahre) a | Ältere (61–91 Jahre) a | |
| Anti-HA- Antikörper (SRH) | Immungeschwächt N = 143 | Gesund N = 57 | Immungeschwächt N = 139 | Gesund N = 62 |
| Geometrischer Mittelwert (95% KI) | 26,50 (22,49–31,22) | 48,58 (40,01–58,99) | 26,85 (23,01–31,33) | 23,91 (18,89–30,26) |
| Seroprotektionsrate (95% KI) | 60,84 (52,3–68,9) | 87,72 (76,3–94,9) | 58,99 (50,3–67,3) | 53,23 (40,1–66) |
| Serokonversionsrat e (95% KI) | 61,54 (53–69,5) | 89,47 (78,5–96) | 64,75 (56,2–72,7) | 56,45 (43,3–69) |
| Serokonversionsfak tor (95% KI)** | 3,16 (2,69–3,73) | 7,10 (5,85–8,62) | 3,15 (2,70–3,68) | 2,83 (2,24–3,58) |
a
*
tatsächlicher Altersbereich der eingeschlossenen Patientenpopulation
gemessen mit SRH-Test, Seroprotektion: SRH-Bereich > 25 mm2, Serokonversion: SRH-Bereich > 25 mm2 für
Probanden mit einem SHR-Bereich < 4 mm2 bei Baseline oder einem Mindestanstieg von 50% im SHR-Bereich für Probanden mit > 4 mm2.
geometrische Mittelwerte des SRH
Die HAH-Ergebnisse für die beiden klinischen Studien zeigten niedrigere Werte als die, die im Rahmen der vorhergehenden Studien berichtet wurden. Die Serokonversionsraten gegen den homologen Stamm A/Turkey/Turkey/1/2005 reichten von 37,50% bis 43,10% bei gesunden Erwachsenen und von 19,18% bis 26,47% bei erwachsenen Probanden mit immunsuppressiven Erkrankungen oder Grunderkrankungen; die Serokonversionsraten reichten von 21,43% bis 30,65%und von 24,49% bis 27,86% bei älteren Probanden mit immunsuppressiven Erkrankungen oder Grunderkrankungen. In beiden Studien wurden vergleichbare Trends für Seroprotektionsraten beobachtet.
Die MN-Ergebnisse gegen den homologen Stamm A/Turkey/Turkey/1/2005 zeigen eine Serokonversionsrate von 66,67% bei gesunden Erwachsenen und reichen von 33,57% bis 54,14% bei Erwachsenen mit immunsuppressiven Erkrankungen oder Grunderkrankungen; die Serokonversionsraten reichten von 24,39% bis 29,03% bei gesunden älteren Probanden und von 31,65% bis 39,42% bei älteren Probanden mit immunsuppressiven Erkrankungen oder Grunderkrankungen. In beiden Studien wurden vergleichbare Trends für Seroprotektionsraten beobachtet.
In beiden Studien, V87_25 und V87_26, deuten die niedrigeren Werte für Antikörper (gemessen mit HAH, SRH und MN-Test) und die reduzierten Seroprotektionsraten bei Erwachsenen und älteren Probanden (> 61 Jahre) mit Grunderkrankungen oder immunsuppressiven Erkrankungen darauf hin, dass AFLUNOV nicht dasselbe Maß an Schutz gegen den A/H5N1-Stamm erreicht wie bei gesunden Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4). Diese Studien boten begrenzte Daten zur Imunogenität bei Probanden mit einigen Grunderkrankungen (insbesondere Nierenfunktionsstörungen und periphere Gefäßerkrankungen) und einigen immunsuppressiven Erkrankungen (insbesondere transplantierte Patienten und Patienten, die im Rahmen einer Krebstherapie behandelt werden). In diesen Studien wurden bei gesunden älteren Probanden im Vergleich zu gesunden Erwachsenen auch niedrigere Werte für Antikörper und reduzierte Seroprotektionsraten gegen den homologen Stamm A/Turkey/Turkey/1/2005 gemessen, obwohl vorherige Untersuchungen die Induzierung ausreichender immunogener Reaktionen gegen H5N1-Stämme gezeigt hatten (siehe vorstehende Informationen zu älteren Patienten).
Vorliegende Daten für Kinder und Jugendliche
Eine klinische Prüfung (V87P6) wurde mit AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004) bei 471 Kindern zwischen 6 Monaten und 17 Jahren durchgeführt. Zwei Dosen AFLUNOV wurden in einem Abstand von drei Wochen und eine dritte Dosis 12 Monate nach der ersten Dosis verabreicht. 3 Wochen nach der 2. Impfung (Tag 43) erzielten alle Altersgruppen (d.h. 6–35 Monate, 3–8 Jahre und 9–17 Jahre) hohe Antikörpertiter gegen (A/Vietnam/1194/2004), die mit SRH und HAH gemessen wurden und in der untenstehenden Tabelle angeführt sind. In dieser Prüfung wurden keine Impfstoff-bedingten schweren Nebenwirkungen beobachtet.
| Kleinkinder (6-< 36 Monate) | Kinder (3-< 9 Jahre) | Jugendliche (9-< 18 Jahre) | ||
| N=134 | N=91 | N=89 | ||
| HAH | % SP (95% KI) Tag 43 | 97% (92–99) | 97% (91–99) | 89% (80–94) |
| GMR Tag 43 bis Tag 1 | 129 (109–151) | 117 (97–142) | 67 (51–88) | |
| % SK (95% KI) Tag 43 | 97% (92–99) | 97% (91–99) | 89% (80–94) | |
| SRH | N=133 | N=91 | N=90 | |
| % SP (95% KI) Tag 43 | 100% (97–100) | 100% (96–100) | 100% (96–100) | |
| GMR (95% KI) Tag 43 bis Tag 1 | 16 (14–18) | 15 (13–17) | 14 (12–16) | |
| % SK (95% KI) Tag 43 | 98% (95–100) | 100% (96–100) | 99% (94–100) | |
SP = Seroprotektion
SK = Serokonversion
Die MN-Ergebnisse gegen A/Vietnam/1194/2004 zeigen eine Seroprotektionsrate von 99% (95% KI: 94–100); eine Serokonversionsrate im Bereich zwischen 97% (95% KI: 91–99) und 99% (95% KI: 96–100) und eine GMR im Bereich zwischen 29 (95% KI: 25–35) und 50 (95% KI: 44–58).
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat AFLUNOV von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Gruppierungen zur aktiven Immunisierung gegen H5N1 Subtyp der Influenza A Virus zurückgestellt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
Informationen aus nichtklinischen Studien
Die Fähigkeit, Schutz gegen homologe und heterologe Impfstämme hervorzurufen, wurde in tierexperimentellen Studien im Frettchen-Modell untersucht. AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004) sowie ein AFLUNOV-ähnlicher H5N1-Impfstoff (A/Turkey/Turkey/2005-ähnlich) wurden geprüft. Die Tiere erhielten eine oder zwei Dosen des Impfstoffs, der 3,75 oder 7,5 Mikrogramm des Antigens enthielt. Im Anschluss wurden die Tiere einer tödlichen Dosis des A/Vietnam/1203/04-Virus ausgesetzt.
Alle Tiere, die 2 Dosen von AFLUNOV erhielten, waren geschützt und 94% der Tiere, die eine AFLUNOV-Einzeldosis erhielten, waren geschützt. 87% der Tiere, die mit einem zum Impfstamm heterologen Virus belastet wurden, zeigten nach 2 Dosen einen Schutz, während eine Einzeldosis des heterologen Impfstoffs 56% der Tiere schützte.
In einer ähnlichen Studie wurde die intranasale Virusbelastung erst etwa 4 Monate nach Verabreichung der zweiten Impfstoffdosis durchgeführt. In dieser Studie waren 100% der Tiere gegen den homologen Virusstamm geschützt, während 81% der Tiere einen Schutz gegen den heterologen Stamm aufwiesen. Die Impfung schützte die Tiere gegen eine letale Virusbelastung, selbst wenn die HAH-Antikörpertiter niedrig oder nicht nachweisbar waren.
Die Wirksamkeit gegen eine Belastung mit dem heterologen A/Indonesia/5/2005-Virus wurde ebenfalls geprüft. Die Frettchen erhielten eine Dosis des Impfstoffs oder zwei Impfstoffdosen (A/Vietnam/1194/2004). Nach der Verabreichung von zwei Dosen des Impfstoffs waren 92% der Tiere und nach einer Einzeldosis des Impfstoffs 50% der Tiere gegen die Infektion mit dem A/Indonesia/5/2005-Virus geschützt. Die Lungenschäden waren in den geimpften Gruppen reduziert. Die Ausscheidung von Viren und die Virustiter in der Lunge waren ebenfalls verringert, was darauf hindeutet, dass die Impfung das Risiko einer Virusübertragung reduzieren dürfte.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nicht zutreffend.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien mit AFLUNOV sowie einem saisonalen MF59C.1-adjuvantierten Influenzaimpfstoff zur Toxizität bei wiederholter Gabe, lokalen Verträglichkeit, weiblichen Fertilität sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität (bis zum Ende der Stillzeit) lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Natriumchlorid
Kaliumchlorid (E508)
Kaliumdihydrogenphosphat (E340)
Dinatriumphosphat-Dihydrat (E339)
Magnesiumchlorid-Hexahydrat (E511)
Calciumchlorid-Dihydrat (E509)
Natriumcitrat (E331)
Citronensäure (E330)
Wasser für Injektionszwecke
Adjuvans siehe Abschnitt 2.
6.2 inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
2 Jahre.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 art und inhalt des behältnisses
0,5 ml in einer Fertigspritze (Glas Typ I) mit Kolbenstopfen (Brombutylkautschuk).
Packungen mit 1 oder 10 Fertigspritzen
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Der Impfstoff sollte vor der Anwendung auf Raumtemperatur erwärmt werden. Vor Gebrauch vorsichtig schütteln.
Das normale Erscheinungsbild von AFLUNOV nach dem Schütteln entspricht dem einer milchigweißen Suspension.
Vor der Verabreichung ist die Suspension visuell zu überprüfen. Im Falle von Partikeln und/oder eines abnormen Aussehens sollte der Impfstoff verworfen werden.
Nicht verwendeter Impfstoff oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Seqirus S.r.l.
Via del Pozzo 3/A, S. Martino
53035 Monteriggioni (SI)
Italien.
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/10/658/001–002
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 29. November 2010
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Juli 2015