Agenerase - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Kapsel enthält 50 mg Amprenavir.

Sonstige Bestandteile:

D-Sorbitol (E420)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Weichkapsel

Oblong, opak, von weißlicher bis cremiger Farbe, mit dem Aufdruck GXCC1 versehen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 anwendungsgebiete

Agenerase ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten, Proteasehemmer (PI)-vorbehandelten Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren angezeigt. Für gewöhnlich sollen Agenerase Kapseln zur pharmakokinetischen Boosterung von Amprenavir zusammen mit niedrigen Dosen von Ritonavir verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Der Einsatz von Amprenavir sollte unter Berücksichtigung des individuellen viralen Resistenzmusters und der Vorbehandlung des Patienten erfolgen (siehe Abschnitt 5.1).

Der Vorteil einer Boosterung von Agenerase durch Ritonavir ist bei mit PI nicht vorbehandelten Patienten bisher nicht belegt (siehe Abschnitt 5.1).

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt.

Allen Dosie

sollte verdeutlicht werden, wie wichtig die vollständige Befolgung des empfohlenen s ist.

Agenerase wird eingenommen und kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Für Kinder und Erwachsene, die keine Kapseln schlucken können, steht Agenerase auch als Lösung zum Einnehmen zur Verfügung. Die Bioverfügbarkeit von Amprenavir als Lösung zum Einnehmen ist um 14% geringer als von Amprenavir als Kapsel; daher sind Agenerase Kapseln und Lösung zum Einnehmen auf einer Milligramm pro Milligramm Basis nicht austauschbar (siehe Abschnitt 5.2).

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre (über 50 kg Körpergewicht): Die empfohlene Dosis für Agenerase Kapseln beträgt 600 mg Amprenavir zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.

Wenn Agenerase Kapseln ohne den verstärkenden Zusatz von Ritonavir (Boosterung) angewendet werden, müssen höhere Dosen an Agenerase (1200 mg zweimal täglich) angewendet werden.

Kinder (4 bis 12 Jahre) und Personen mit weniger als 50 kg Körpergewicht: Die empfohlene Dosis für Agenerase Kapseln beträgt 20 mg Amprenavir/kg Körpergewicht zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bis zu einer Tageshöchstdosis von 2400 mg Amprenavir, die nicht überschritten werden sollte (siehe Abschnitt 5.1).

Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit von Agenerase in Kombination mit niedrigen Dosen von Ritonavir oder anderen Proteasehemmern wurden bei Kindern nicht untersucht. Daher sollen solche Kombinationen bei Kindern vermieden werden.

Kinder unter 4 Jahren: Agenerase wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 4 Jahren, aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit (siehe Abschnitt 5.2). cf

Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Amprenavir wurden

bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

ienten mit ).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Eine Dosisanpassung wird eingeschränkter Nierenfunktion nicht für notwendig erachtet (siehe Abschni

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Amprenavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Agenerase Kapseln sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit wurden in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen pharmakokinetische Daten für die Anwendung von Agenerase Kapseln ohne Boosterung durch Ritonavir vor. Basierend auf den pharmakokinetischen Daten sollte die Dosis an Agenerase Kapseln bei erwachsenen Patienten mit mittelschwererer Leberfunktion­sstörung auf 450 mg zweimal täglich und bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen auf 300 mg zweimal täglich reduziert werden. Für Kinder mit eingeschränkter Leberfunktion kann keine Dosierungsempfeh­lung gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von Amprenavir in Kombination mit Ritonavir wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es kann keine Dosierungsempfeh­lung für diese Kombination gegeben werden. Die gleichzeitige Anwendung soll bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktion­sstörung mit Vorsicht erfolgen, bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung ist sie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Agenerase darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die eine geringe therapeutische Breite besitzen und außerdem Substrate des Cytochrom P450-Isoenzyms 3A4 (CYP3A4) darstellen. Die gleichzeitige Verabreichung kann zu einer kompetitiven Hemmung der Metabolisierung dieser Arzneimittel führen und möglicherweise schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen hervorrufen wie Herzrhythmusstörun­gen (z. B. Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid), Atemdepression und/oder verlängerte Sedation (z. B. orales Triazolam und orales Midazolam (zu Vorsichtsmaßnahmen bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5)) oder periphere Vasospasmen sowie Ischämie und Ischämie in anderen Geweben, einschließlich zerebrale oder myokardiale Ischämie (z. B. Ergotaminderivate).

Agenerase ist in Kombination mit Ritonavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert.

Die kombinierte Anwendung von Rifampicin zusammen mit Agenerase und niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Agenerase mit Ritonavir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die eine geringe therapeutische Breite besitzen und außerdem von der Verstoffwechselung über CYP2D6 abhängig sind, z. B. Flecainid und Propafenon (siehe Abschnitt 4.5).

Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten, dürfen aufgrund des Risikos reduzierter Plasmakonzentra­tionen und einer verminderten therapeutischen Wirkung von Amprenavir während der Einnahme von Amprenavir nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Agenerase oder jede andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische

derzeitige das Risiko it Blut.

Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Die antiretrovirale Therapie einschließlich der Behandlung mit Agenerase verhindert nicht einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination

Angemessene Vorsichtsmaßnahmen müssen daher weiterhin angewendet werden.

Auf Basis der derzeitig vorliegenden pharmakokinetischen Daten sollte Amprenavir immer in Kombination mit mindestens zwei anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet werden.

Kombination mit mindestens zwei anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet werden. Wenn Amprenavir als Monotherapie angewendet wird, treten schnell resistente Viren auf (siehe Abschnitt 5.1). Für gewöhnlich sollen Agenerase Kapseln zusammen mit niedrigen Dosen von Ritonavir und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Lebererkrankun­gen: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amprenavir bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten Leberfunktion­sstörungen wurde bisher nicht belegt. Agenerase Kapseln sind in Kombination mit Ritonavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere Lebernebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis zeigen eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktion­sstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Arzneimittelwechsel­wirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Agenerase und Ritonavir mit Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer kortikosteroider Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Da die Verstoffwechselung der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Lovastatin und Simvastatin stark von CYP3A4 abhängig ist, wird eine gleichzeitige Verabreichung von Agenerase mit Lovastatin und Simvastatin wegen des erhöhten Risikos von Myopathien einschließlich Rhabdomyolysen nicht empfohlen. Vorsicht ist ebenso bei gleichzeitiger Verabreichung von Agenerase mit Atorvastatin, das in geringerem Ausmaß über CYP3A4 verstoffwechselt wird, geboten. Unter diesen Umständen sollte eine Verringerung der Atorvastatindosis in Betracht gezogen werden. Sollte eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor angezeigt sein, werden Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Für einige Arzneimittel, die schwerwiegende oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen verursachen können, wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, trizyklische Antidepressiva und Warfarin (unter Überwachung der International Normalised Ratio), stehen Methoden zur Bestimmung der Wirkstoffkonzen­tration zur Verfügung. Durch die Überwachung der Wirkstoffspiegel bei gleichzeitiger Anwendung der Präparate kann das Risiko für Nebenwirkungen eingedämmt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Agenerase mit Halofantrin oder (systemisch gegebenem) Lidocain wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten, die diese Arzneimittel gleichzeitig einnehmen, kann Agenerase wegen verringerter Plasmaspiegel von Amprenavir weniger wirksam sein (siehe Abschnitt 4.5).

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Eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen von immunsuppressiv wirkenden Arzneimitteln (Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin) wird bei gleichzeitiger Gabe von Agenerase empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Agenerase mit PDE5-Inhibitoren (z. B. Sildenafil und Vardenafil) geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Agenerase mit Delavirdin geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Anwendung zusammen mit Agenerase wird eine Verringerung der Dosis von Rifabutin um mindestens 50% wird empfohlen. Bei zusätzlicher Gabe von Ritonavir können weitere

Dosisreduktionen erforderlich sein. (siehe Abschnitt 4.5).

Aufgrund der Möglichkeit metabolischer Wechselwirkungen mit Amprenavir kann die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verändert sein, jedoch sind die Informationen nicht ausreichend, um die Art der Wechselwirkungen einschätzen zu können. Daher werden für Frauen im gebärfähigen Alter alternative Verhütungsmethoden empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Verabreichung von Amprenavir mit Methadon führt zu einer Abnahme der Methadonkonzen­tration. Wenn Methadon gleichzeitig mit Amprenavir gegeben wird, sollten die Patienten daher auf Opiatentzugssym­ptome hin überwacht werden, insbesondere wenn daneben auch noch niedrige Dosen von Ritonavir verabreicht werden. Derzeit kann keine Empfehlung gegeben werden, wie die Amprenavir-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit Methadon angepasst werden sollte.

Agenerase Kapseln enthalten Vitamin E (36 IE/50 mg Kapsel), daher wird die zusätzliche Einnahme von Vitamin E nicht empfohlen.

Agenerase Kapseln enthalten außerdem Sorbitol (E420). Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Wegen des möglichen Risikos einer Toxizität aufgrund des hohen Propylenglycol­gehalts der Agenerase Lösung zum Einnehmen ist diese Darreichungsform bei Kindern unter einem Alter von vier Jahren kontraindiziert und sollte mit Vorsicht bei bestimmten anderen Patientengruppen angewendet werden. Die Fachinformation von Agenerase Lösung zum Einnehmen sollte eingesehen werden, um alle notwendigen Informationen für eine Verschreibung zu erhalten.

Hautausschläge/Hau­treaktionen

Die meisten Patienten mit leichtem oder mittelschwerem Hautausschlag können die Einnahme von Agenerase fortsetzen. Geeignete Antihistaminika (z. B. Cetirizindihy­drochlorid) können den Juckreiz reduzieren und das Abklingen des Hautausschlages beschleunigen. Agenerase sollte auf Dauer abgesetzt werden, wenn ein Hautausschlag von systemischen oder allergischen Symptomen begleitet wird oder die Schleimhäute beteiligt sind (siehe Abschnitt 4.8).

Hyperglykämie

Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie einschließlich Proteasehemmer erhielten, wurde über das Auftreten von Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder eine Exazerbation eines bestehenden Diabetes mellitus berichtet. Bei einigen dieser Patienten war die Hyperglykämie schwerwiegend und in einigen Fällen zusätzlich mit einer Ketoazidose verbunden. Viele der Patienten hatten andere Erkrankungen, zu deren Therapie Medikamente erforderlich waren, die mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden. Vor Therapiebeginn und in regelmäßigen Abständen während der Therapie mit Agenerase sollte eine Blutzuckerbes­timmung durchgeführt werden.

Lipodystrophie

Die antiretrovirale Kombinationsthe­rapie wurde mit einer Fettumverteilung (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteasehemmern (PI) sowie der Lipoatrophie und nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren, wie z. B. höherem Alter, und mit Arzneimittelab­hängigen Faktoren, wie eine länger andauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen, assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen von Fettumverteilung geachtet wer

Erhöhungen der Lipidwerte

Die Behandlung mit Amprenavir führte zu Erhöhungen der Triglycerid- und Cholesterinkon­zentrationen. Vor Therapiebeginn und in regelmäßigen Abständen während der Therapie mit Agenerase sollte eine Bestimmung der Triglycerid- und Cholesterinwerte durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation behandelt werden.

Hämophilie-Patienten

Bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen vor. Bei einigen Patienten war die Gabe von Faktor VIII erforderlich. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. nach Abbruch wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom:

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis -carinii -Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Osteonekrose:

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Interaktionsstudien wurden mit Amprenavir als alleinigem Proteasehemmer durchgeführt. Wenn Amprenavir und Ritonavir zusammen verabreicht werden, kann das Wechselwirkun­gsprofil von Ritonavir überwiegen, da Ritonavir der stärkere CYP3A4-Inhibitor ist. Ritonavir hemmt ferner CYP2D6 und induziert CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 und die Glucuronosyl-Transferase. Vor Beginn einer Behandlung mit Agenerase und Ritonavir muss daher die gesamte Fachinformation zu Ritonavir zu Rate gezogen werden.

Amprenavir und Ritonavir werden hauptsächlich in der Leber über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die entweder auf dem gleichen Weg metabolisiert werden oder die Aktivität von

CYP3A4 verändern, die Pharmakokinetik von Amprenavir verändern. Umgekehrt können Amprenavir und Ritonavir in ähnlicher Weise die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln, die über diesen Weg verstoffwechselt werden, beeinflussen.

CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite

Agenerase darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die eine geringe therapeutische Breite besitzen und außerdem Substrate des Cytochrom P450-Isoenzyms 3A4 (CYP3A4) darstellen. Die gleichzeitige Gabe kann zu einer kompetitiven Hemmung der Metabolisierung dieser Wirkstoffe führen, dadurch deren Plasmaspiegel erhöhen und möglicherweise schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen hervorrufen wie Herzrhythmusstörun­gen (z. B. Amiodaron, Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Terfenadin) sowie periphere Vasospasmen oder

Ischämie (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin).

CYP2D6-Substrate mit geringer therapeutischer Breite

Agenerase mit Ritonavir darf nicht zusammen mit Arzneimitteln gegeben werden, deren Wirkstoffe vorwiegend über CYP2D6 verstoffwechselt werden und für die erhöhte Plasmaspiegel mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen verbunden sind. Zu diesen Wirkstoffen gehören Flecainid und Propafenon.

Rifampicin

Rifampicin ist ein starker CYP3A4-Induktor. Es wurde gezeigt, dass Rifampicin eine 82%-ige Verringerung der AUC von Amprenavir verursacht, die zu einem virologischen Versagen und zu einer Resistenzentwic­klung führen kann. Bei dem Versuch, die erniedrigten Plasmaspiegel durch eine Dosiserhöhung anderer Protease-Inhibitoren in Kombination mit Ritonavir auszugleichen, wurden sehr häufig unerwünschte Wirkungen an der Leber beobachtet. Die kombinierte Anwendung von Rifampicin zusammen mit Agenerase und niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Johanniskraut ( Hypericum perforatum )

Die Serumspiegel von Amprenavir können durch die gleichzeitige Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) erniedrigt werden. Der Grund hierfür liegt in der Induktion metabolisierender Enzyme durch Johanniskraut. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, dürfen daher nicht mit Agenerase kombiniert werden. Wenn ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, sind die Amprenavirspiegel und, wenn möglich, die Viruslast zu überprüfen und das Johanniskraut abzusetzen. Die Amprenavirspiegel könnten durch das Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Es kann sein, dass die Amprenavir-Dosis angepasst werden muss. Die induzierende Wirkung von Johanniskraut kann bis zu mindestens 2 Wochen nach Absetzen anhalten.

Folgende Daten zu Wechselwirkungen von besonderer Bedeutung liegen für Erwachsene vor.

Antiretrovirale Arzneimittel

Indinavir : Die AUC, die Cmin und die Cmaxvon Indinavir waren um 38%, 27% bzw. 22% erniedrigt, wenn Indinavir zusammen mit Amprenavir verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser Änderungen ist nicht bekannt. Die AUC, die Cmin und Cmax von Amprenavir waren um 33%, 25% bzw. 18% erhöht. Eine Dosisanpassung für eines der Arzneimittel ist nicht erforderlich, wenn Indinavir zusammen mit Amprenavir verabreicht wird.

Saquinavir : Die AUC und die Cmin von Saquinavir waren um 19% bzw. 48% erniedrigt und die Cmax um 21% erhöht, wenn Saquinavir zusammen mit Amprenavir verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser Änderungen ist nicht bekannt. Die AUC, die Cmin und die Cmax von Amprenavir waren um 32%, 14% bzw. 37% erniedrigt. Eine Dosisanpassung für eines der Arzneimittel ist nicht erforderlich, wenn Saquinavir in Kombination mit Amprenavir angewendet wird.

Nelfinavir : Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amprenavir waren die AUC, die Cmin und die Cmax von Nelfinavir um 15%, 14% bzw. 12% erhöht. Die Cmax von Amprenavir war um 14% erniedrigt, während die AUC und die Cmin um 9% bzw. 189% erhöht waren. Eine Dosisanpassung für eines der Arzneimittel ist nicht erforderlich, wenn Nelfinavir zusammen mit Amprenavir verabreicht wird (siehe auch Efavirenz unten).

Ritonavir : Im Vergleich zu den nach Dosen von 1200 mg Amprenavir zweimal täglich erreichten Werten waren die Werte für AUC und Cmin von Amprenavir um 64% bzw. 508% erhöht, für Cmax dagegen um 30% erniedrigt, wenn Ritonavir (100 mg zweimal täglich) in Kombination mit Amprenavir Kapseln (600 mg zweimal täglich) verabreicht wurde. In klinischen Studien wurden Dosierungen von 600 mg Amprenavir zweimal täglich und Ritonavir 100 mg zweimal täglich angewendet, die die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieses Behandlungssche­matas belegen.

Lopinavir/Rito­navir (Kaletra): In einer offenen pharmakokinetischen Studie waren die AUC, Cmax und Cmin von Lopinavir um 38%, 28% bzw. 52% erniedrigt, wenn Amprenavir (750 mg zweimal täglich) in Kombination mit Kaletra (400 mg Lopinavir + 100 mg Ritonavir zweimal täglich) verabreicht wurde. In der gleichen Studie waren die AUC, Cmax und Cmin von Amprenavir um 72%, 12% bzw. 483% im Vergleich zur Amprenavir-Standarddosis (1200 mg zweimal täglich) erhöht.

Die Cmin-Werte von Amprenavir im Plasma, die bei der Kombination von Amprenavir (600 mg zweimal täglich) mit Kaletra (400 mg Lopinavir + 100 mg Ritonavir zweimal täglich) erreicht wurden, sind ungefähr 40 bis 50% niedriger als wenn Amprenavir (600 mg zweimal täglich) in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich verabreicht wird. Die zusätzliche Gabe von Ritonavir zu einem Behandlungsschema aus Amprenavir und Kaletra erhöht die Cmin-Werte von Lopinavir, nicht aber die Cmin-Werte von Amprenavir. Eine Dosierungsempfeh­lung für die gleichzeitige Verabreichung von Amprenavir und Kaletra kann nicht gegeben werden, es wird jedoch eine engmaschige Überwachung empfohlen, da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieser Kombination nicht bekannt ist.

Nukleosidanaloge Reverse Transkriptase-Hemmer (NRTIs):

Zidovudin : Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amprenavir waren AUC und Cmax von Zidovudin um 31% bzw. 40% erhöht. Die AUC und Cmax von Amprenavir waren unverändert. Eine Dosisanpassung für eines der Arzneimittel ist nicht erforderlich, wenn Zidovudin in Kombination mit Amprenavir angewendet wird.

Lamivudin : Die AUC und Cmax von Lamivudin bzw. Amprenavir waren jeweils unverändert, wenn diese beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine Dosisanpassung für eines der Arzneimittel bei gleichzeitiger Anwendung von Lamivudin und Amprenavir ist nicht erforderlich.

Abacavir : Die AUC, Cmin und die Cmax von Abacavir waren unverändert, wenn Abacavir zusammen mit Amprenavir verabreicht wurde. Die AUC, Cmin und die Cmax von Amprenavir waren um 29%, 27% bzw. 47% erhöht. Eine Dosisanpassung für eines der Arzneimittel bei gleichzeitiger Anwendung von Abacavir und Amprenavir ist nicht erforderlich.

Didanosin : Es wurde keine pharmakokinetische Studie zur Anwendung von Agenerase in Kombination mit Didanosin durchgeführt, jedoch wird aufgrund der antaziden Komponente von Didanosin empfohlen, dass die Einnahmen von Didanosin und Agenerase mindestens eine Stunde auseinander liegen (siehe Antazida unten).

Efavirenz : Es hat sich gezeigt, dass Efavirenz bei Erwachsenen die Cmax, die AUC und die Cmin, ss von Amprenavir um ca. 40% senkt. Wenn Amprenavir mit Ritonavir kombiniert wird, wird die Wirkung durch den pharmakokinetischen Verstärkungs(„Bo­oster“)-Effekt des Ritonavirs kompensiert. Deshalb ist bei Gabe von Efavirenz in Kombination mit Amprenavir (600 mg zweimal täglich) und Ritonavir (100 mg zweimal täglich) keine Dosisanpassung erforderlich.

Wenn Efavirenz in Kombination mit Amprenavir und Nelfinavir verabreicht wird, ist ferner für keines der Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich.

Die Behandlung mit Efavirenz in Kombination mit Amprenavir und Saquinavir wird nicht empfohlen, da sich die Exposition beider Proteasehemmer erniedrigen würde.

Für die gleichzeitige Verabreichung von Amprenavir mit anderen Proteasehemmern und Efavirenz bei Kindern kann keine Dosierungsempfeh­lung gegeben werden. Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen sollten derartige Kombinationen vermieden werden.

Nevirapin : Die Wirkung von Nevirapin auf andere Proteasehemmer und vorhandene begrenzte Daten lassen vermuten, dass Nevirapin die Serumkonzentration von Amprenavir möglicherweise sen­kt.

Delavirdin : Die gleichzeitige Gabe von Amprenavir verringert die AUC, Cmax und Cmin von Delavirdin um 61%, 47% und 88%. Die AUC, Cmax und Cmin von Amprenavir werden dagegen um 130%, 40% und 125% erhöht.

Für die gleichzeitige Anwendung von Amprenavir und Delavirdin kann keine Dosierungsempfeh­lung gegeben werden. Falls diese Arzneimittel gleichzeitig verwendet werden sollten, ist Vorsicht geboten, da Delavirdin wegen der verringerten beziehungsweise möglicherweise subtherapeutischen Plasmaspiegel weniger wirksam sein könnte.

Für die gleichzeitige Anwendung von Amprenavir und niedrigen Dosen Ritonavir zusammen mit Delavirdin kann keine Dosierungsempfeh­lung gegeben werden. Wenn diese Arzneimittel zusammen angewendet werden, ist Vorsicht geboten; eine gründliche klinische und virologische Überwachung soll vorgenommen werden, da eine genaue Vorhersage der Wirkung der Kombination von Amprenavir und Ritonavir auf Delavirdin schwierig ist.

Rifabutin : Die gleichzeitige Gabe von Amprenavir und Rifabutin führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentration (AUC) von Rifabutin um 193% und damit zu einem Anstieg der mit Rifabutin verbundenen Nebenwirkungen. Der Anstieg der Rifabutin-Plasmakonzentration ist wahrscheinlich auf die Hemmung der Rifabutin-Metabolisierung über CYP3A4 durch Amprenavir zurückzuführen. Wenn es aus klinischen Gründen erforderlich ist, Rifabutin zusammen mit Agenerase zu verabreichen, wird zu einer Reduzierung der Dosierung von Rifabutin auf mindestens die Hälfte der empfohlenen Dosis geraten, obwohl hierzu keine klinischen Daten vorliegen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir kann eine stärkere Erhöhung der Rifabutin-Spiegel auftreten.

Clarithromycin : Die AUC und die Cmin von Clarithromycin waren unverändert und die Cmaxum 10% erniedrigt, wenn Clarithromycin mit Amprenavir verabreicht wurde. Die AUC, die Cmin und die Cmax von Amprenavir waren um 18%, 39% bzw. 15% erhöht. Eine Dosisanpassung für eines der Arzneimittel ist nicht erforderlich, wenn Clarithromycin in Kombination mit Amprenavir verabreicht wird. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir kann eine stärkere Erhöhung der Clarithromycin­spiegel auftreten.

Erythromycin : Pharmakokinetische Studien mit Agenerase in Kombination mit Erythromycin wurden nicht durchgeführt, jedoch könnten die Plasmaspiegel beider Arzneimittel im Fall der gleichzeitigen Verabreichung erhöht sein.

Ketoconazol/I­traconazol : Die AUC und Cmax von Ketoconazol waren um 44% bzw. 19% erhöht, wenn Ketoconazol gleichzeitig mit Amprenavir allein verabreicht wurde. Es ist zu erwarten, dass die Itraconazol-Spiegel im gleichen Ausmaß ansteigen. Die AUC von Amprenavir war um 31% erhöht und die Cmax um 16% erniedrigt. Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel notwendig, wenn entweder Ketoconazol oder Itraconazol gleichzeitig mit Amprenavir verabreicht wird. Die gleichzeitige Anwendung von zweimal täglich 700 mg Fosamprenavir und 100 mg Ritonavir mit 200 mg Ketoconazol einmal täglich führte zu einer Erhöhung der Cmax von Ketoconazol im Plasma um 25% und der AUC(0-t) auf das 2,69fache im Vergleich zu dem Wert, der nach 200 mg Ketoconazol einmal täglich ohne gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir mit Ritonavir beobachtet wurde. Die Werte für Cmax, AUC und Cmin von Amprenavir waren unverändert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Agenerase mit Ritonavir werden hohe Dosen (>200 mg/Tag) von Ketoconazol oder Itraconazol nicht empfohlen.

Andere Arzneimittel, die unten aufgeführt werden, darunter auch Substrate, Hemmer oder Induktoren von CYP3A4, können, wenn sie gemeinsam mit Agenerase angewendet werden, möglicherweise zu Wechselwirkungen führen. Die klinische Signifikanz dieser möglichen Wechselwirkungen ist unbekannt und wurde nicht untersucht. Die Patienten sollten daher auf toxische Reaktionen, die mit diesen Arzneimitteln verbunden sind, überwacht werden, wenn sie in Kombination mit Agenerase angewendet werden.

Antazida : Basierend auf den Daten anderer Proteasehemmer ist es ratsam, dass Antazida nicht zur gleichen Zeit wie Agenerase eingenommen werden, da es zu Resorptionsstörun­gen kommen kann. Es wird empfohlen, dass zwischen der Einnahme von Agenerase und eines Antazidums ein Zeitraum von mindestens einer Stunde liegt.

Antikonvulsiva : Die gleichzeitige Anwendung von Antikonvulsiva, die als Enzyminduktoren bekannt sind (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin), mit Amprenavir kann zu einer Erniedrigung der Plasmaspiegel von Amprenavir führen. Bei der Anwendung derartiger Kombinationen ist Vorsicht geboten, eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Calciumkanalbloc­ker : Die Serum-Konzentrationen von Calciumkanalbloc­kern wie Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Isradipin, Nicardipin, Nifedipin, Nimodipin, Nisoldipin und Verapamil können durch Amprenavir erhöht werden, wodurch möglicherweise die Aktivität und Toxizität dieser Arzneimittel erhöht wird.

Arzneimittel zur Behandlung von Erektionsstörungen : Basierend auf den Daten zu anderen Proteasehemmern ist bei der Verordnung von PDE5-Inhibitoren (z. B. Sildenafil und Vardenafil) für Patienten, die Agenerase erhalten, Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Einnahme mit Agenerase kann deren Plasmakonzentra­tionen beträchtlich erhöhen und mit PDE5-Inhibitoren in Verbindung stehende Nebenwirkungen einschließlich Hypotension, Sehstörungen und Priapismus verstärken (siehe Abschnitt 4.4) verstärken.

Fluticasonpro­pionat (Wechselwirkung mit Ritonavir): In einer klinischen Studie, in der Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal täglich zusammen mit 50 ^g Fluticasonpropionat intranasal (4-mal täglich) über 7 Tage an Probanden gegeben wurden, stiegen die Fluticasonpropionat-Plasmaspiegel signifikant an, während das endogene Kortisol um ungefähr 86% absank (90%-Konfidenzintervall 82 bis 89%). Stärkere Effekte sind nach Inhalation von Fluticasonpropionat zu erwarten. Systemische kortikosteroide Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion wurden bei Patienten berichtet, die Ritonavir zusammen mit inhalativ oder intranasal verabreichtem Fluticasonpropionat erhalten hatten; diese könnten auch bei anderen Kortikosteroiden, die über P450 3A verstoffwechselt werden (z. B. Budenosid), auftreten. Infolgedessen wird die gleichzeitige Gabe von Agenerase mit Ritonavir zusammen mit diesen Glukokortikoiden nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer kortikosteroider Wirkungen überwiegt (siehe Abschnitt 4.4). Eine Reduktion der Glukokortikoid-Dosis sollte zusammen mit einer engmaschigen Überwachung auf lokale und systemische Wirkungen oder einem Wechsel auf ein Glukokortikoid, das kein Substrat von CYP3A4 darstellt (z. B. Beclometason), in Erwägung gezogen werden. Darüber hinaus muss im Falle eines Absetzens der Glukokortikoide die schrittweise Dosisreduktion über einen längeren Zeitraum durchgeführt werden. Die Wirkung einer hohen systemischen Fluticason-Exposition auf die Plasmaspiegel von Ritonavir ist bisher nicht bekannt.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe: Bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffen wie Lovastatin und Simvastatin, deren Verstoffwechselung stark von CYP3A4 abhängig ist, sind ausgeprägte Erhöhungen der Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung von Agenerase zu erwarten. Da Plasmaspiegeler­höhungen dieser HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe zu Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse führen können, wird die kombinierte Anwendung dieser Arzneimittel mit Amprenavir nicht empfohlen. Die Verstoffwechselung von Atorvastatin ist weniger von CYP3A4 abhängig. Bei Anwendung zusammen mit Agenerase sollte die niedrigste mögliche Dosis an Atorvastatin gegeben werden. Die Verstoffwechselung von Pravastatin und Fluvastatin ist nicht von CYP3A4 abhängig, daher sind keine Wechselwirkungen mit Proteasehemmern zu erwarten. Sollte eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoff angezeigt sein, werden Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.

Immunsuppressiva : Es wird eine häufigere Überwachung der therapeutischen Konzentrationen bis zur Stabilisierung der Spiegel empfohlen, da die Plasmakonzentra­tionen von Cyclosporin, Rapamycin und Tacrolimus bei gleichzeitiger Gabe von Amprenavir erhöht sein können (siehe Abschnitt 4.4).

Midazolam: Midazolam wird weitgehend durch CYP3A4 verstoffwechselt. Die gemeinsame Anwendung mit Agenerase mit oder ohne Ritonavir kann einen beträchtlichen Anstieg der Konzentrationen dieses Benzodiazepins verursachen. Es wurde keine Interaktionsstudie zur gleichzeitigen Anwendung von Agenerase mit Benzodiazepinen durchgeführt. Auf Basis der Daten zu anderen CYP3A4-Inhibitoren werden nach oraler Gabe von Midazolam signifikant höhere Plasmakonzentra­tionen von Midazolam erwartet. Daher darf Agenerase nicht zusammen mit oral eingenommenem Midazolam angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3), während bei gleichzeitiger Anwendung von Agenerase mit parenteralem Midazolam Vorsicht geboten ist. Daten zur gleichzeitigen Anwendung von parenteralem Midazolam mit anderen Proteaseinhibitoren weisen auf einen möglichen Anstieg der Plasmaspiegel von Midazolam um das 3– bis 4-Fache hin. Die gemeinsame Anwendung von Agenerase mit ohne Ritonavir mit parenteralem Midazolam sollte nur auf einer Intensivstation (ICU) oder einer ähnlichen Einrichtung, in der eine engmaschige klinische Überwachung und angemessene medizinische Maßnahmen im Falle des Auftretens von

Atemdepression und/oder verlängerter Sedation sichergestellt werden können, erfolgen, Eine Dosisanpassung von Midazolam muss in Betracht gezogen werden, besonders wenn mehr als eine Dosis von Midazolam gegeben wird.

Methadon und Opiatderivate : Die gleichzeitige Verabreichung von Methadon und Amprenavir führte zu einer Abnahme der Cmax und der AUC des aktiven Methadon-Enantiomers (R-Enantiomer) um 25% bzw. 13%, während die Cmax, die AUC und die Cmin des inaktiven Methadon-Enantiomers (S-Enantiomer) um 48%, 40% bzw. 23% erniedrigt wurden. Wenn Methadon zusammen mit Amprenavir verabreicht wird, sollten die Patienten daher auf Opiatentzugssym­ptome hin überwacht werden, insbesondere wenn daneben auch noch niedrige Dosen von Ritonavir verabreicht werden.

Im historischen Vergleich mit einer Kontrollgruppe aus einer früheren Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Methadon und Amprenavir zu einer 30%-, 27%- bzw. 25%igen Abnahme der AUC, der Cmax bzw. der Cmin von Amprenavir im Serum. Wegen der per se geringen Verlässlichkeit von historischen Vergleichen kann derzeit keine Empfehlung gegeben werden, wie die Amprenavir-Dosis anzupassen ist, wenn Amprenavir gleichzeitig mit Methadon verabreicht wird.

Orale Antikoagulanzien : Bei gleichzeitiger Gabe von Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien zusammen mit Agenerase wird eine verstärkte Kontrolle der INR (International Normalised Ratio) wegen der Möglichkeit einer Abschwächung oder Verstärkung der antithrombotischen Wirkung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Steroide : Östrogene und Gestagene können Wechselwirkungen mit Amprenavir zeigen. Die vorliegenden Informationen sind jedoch unzureichend, um die Art der Wechselwirkung zu bestimmen. Die gleichzeitige Verabreichung von 0,035 mg Ethinylestradiol plus 1,0 mg Norethindron führte zu einer Abnahme der AUC und Cmin von Amprenavir um 22% bzw. 20%, während die Cmax unverändert blieb. Die Cmin von Ethinylestradiol war um 32% erhöht, während die AUC und die Cmin von Norethindron um 18% bzw. 45% zunahmen. Für Frauen im gebärfähigen Alter wird daher empfohlen, andere Methoden zur Empfängnisverhütung einzusetzen. Die Wirkung einer zusätzlichen Verabreichung von Ritonavir auf hormonelle Kontrazeptiva ist nicht voraussagbar, daher werden ebenso alternative Methoden zur Empfängnisverhütung empfohlen.

Trizyklische Antidepressiva : Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen von trizyklischen Antidepressiva (zum Beispiel Desipramin und Nortryptilin) wird bei gleichzeitiger Gabe von Agenerase empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Paroxetin : Die Plasmakonzentra­tionen von Paroxetin können bei gleichzeitiger Anwendung von Amprenavir und Ritonavir signifikant erniedrigt werden. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist noch nicht geklärt. Basierend auf einem historischen Vergleich zeigt sich keine Änderung der Pharmakokinetik von Amprenavir durch Paroxetin. Deshalb wird bei gleichzeitiger Anwendung von Paroxetin mit Agenerase und Ritonavir empfohlen, die Dosis von Paroxetin schrittweise anhand der klinischen Bewertung des antidepressiven Ansprechens zu steigern. Zusätzlich sollten Patienten, die stabil auf Paroxetin eingestellt sind und die eine Behandlung mit Agenerase und Ritonavir beginnen, auf das antidepressive Ansprechen hin überwacht werden.

Andere Arzneimittel : Die Plasmakonzentra­tionen anderer Arzneimittel können durch Amprenavir erhöht werden. Dazu gehören Arzneimittel wie Clozapin, Cimetidin, Dapson und Loratadin.

Einige Stoffe (z. B. (systemisch gegebenes) Lidocain und Halofantrin) können bei gleichzeitiger Anwendung von Agenerase schwere Nebenwirkungen verursachen. Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft: Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Amprenavir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Dieses Arzneimittel darf während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Abwägung des möglichen Nutzens für die Mutter im Vergleich zu den möglichen Risiken für den Fetus angewendet werden.

Stillzeit: In der Milch laktierender Ratten wurden Amprenavir-verwandte Stoffe nachgewiesen, es ist jedoch nicht bekannt, ob Amprenavir bei Menschen in die Muttermilch übergeht. Eine Reproduktionsstudie an trächtigen Ratten, denen von der Einnistung in den Uterus bis zum Ende der Stillzeit Amprenavir verabreicht wurde, zeigte während der Stillzeit eine verminderte Zunahme des Körpergewichts bei der Nachkommenschaft. Die bei diesem Befund erhobene systemische Exposition ähnelte der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Tagesdosis. Die weitere Entwicklung der Nachkommenschaft einschließlich Fertilität und Reproduktionsfähig­keit wurde durch die Verabreichung von Amprenavir an das Muttertier nicht beeinträchtigt.

Es wird daher empfohlen, dass Mütter, die mit Agenerase behandelt werden, ihre Kinder nicht stillen Außerdem wird generell empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder nicht stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum b maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 nebenwirkungennd bei kindern ab 4 jahren in

Die Unbedenklichkeit von Agenerase wurde bei Erwach kontrollierten klinischen Studien in Kombination mit verschiedenen anderen antiretroviralen Arzneimitteln untersucht. Unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise in Zusammenhang mit der Anwendung von Agenerase stehen, waren gastrointestinale Symptome, Hautausschläge und orale/periorale Parästhesie. Die meisten mit der Agenerase-Behandlung verbundenen Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig ausgeprägt, traten früh auf und führten selten zum Behandlungsabbruch. Bei vielen dieser Ereignisse ist nicht geklärt, ob sie in Zusammenhang mit der Einnahme von Agenerase oder einem anderen gleichzeitig zur HIV-Behandlung angewandten Arzneimittel stehen, oder ob sie eine Folge der Grunderkrankun­g sind.

Das Sicherheitsprofil bei Kindern ähnelt dem, das man bei Erwachsenen beobachtet hat.

Nachfolgend sind die

wirkungen nach dem MedDRA-System in Organsysteme sowie nach

Häufigkeiten eingeteilt. Die Häufigkeitska­tegorien wurden wie folgt definiert:

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlic Selten

>1/10

> 1/100 bis <1/10

> 1/1.000 bis <1/100

> 1/10.000 bis <1/1.000

Die Häufigkeit der unten genannten Nebenwirkungen wurde auf Basis von Studien und nach Markteinführung gewonnenen Daten ermittelt.

Die meisten der unten genannten Nebenwirkungen stammen aus zwei klinischen Studien (PROAB3001, PROAB3006), in denen mit Proteasehemmern nicht vorbehandelte Patienten 1200 mg Agenerase zweimal täglich erhielten. Ereignisse (Grad 2 bis 4), die von den Prüfärzten als in Zusammenhang mit der Studienmedikation stehend gewertet wurden und bei mehr als 1% der Patienten auftraten, als auch unter der Behandlung auftretende Laborveränderungen (Grad 3 bis 4) sind aufgeführt. Es sei darauf hingewiesen, dass die Häufigkeiten in den Vergleichsgruppen nicht berücksichtigt wurden.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Sehr häufig:

Häufig:

Gelegentlich:

Hypercholeste­rinämie.

Hypertriglyce­ridämie, erhöhte Amylase-Werte, abnorme Fettumverteilung, Anorexie.

Hyperglykämie.

Hypertriglyce­ridämie, erhöhte Amylase-Werte und Hyperglykämie (Grad 3 bis 4) traten vor allem bei Patienten auf, die schon vor Behandlungsbeginn abnorme Laborwerte hatten.

Die beobachteten Erhöhungen der Cholesterinwerte entsprachen etwa Grad 3 bis 4.

Die antiretrovirale Kombinationsthe­rapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert, einschließlich eines Verlustes von peripherem und fazialem Unterhautfettge­webe, vermehrtem intraabdominellen und viszeralen Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und dorsozervikaler Fettansammlung (Stiernacken).

Anzeichen für eine abnorme Fettumverteilung unter Amprenavir waren in der Studie PROAB3001 selten. Unter 113 antiretroviral nicht vorbehandelten Personen, die mit Amprenavir in Kombination mit Lamivudin/Zidovudin über eine mittlere Dauer von 36 Wochen behandelt worden waren, wurde nur ein Fall (Stiernacken) (< 1%) beobachtet. In der Studie PROAB 3006 traten bei 245 NRTI-vorbehandelten Patienten unter Amprenavir 7 Fälle (3%) im Vergleich zu 27 Fällen (11%) bei 241 Patienten unter Indinavir auf, in Kombination mit verschiedenen NRTIs über eine mittlere Dauer von 56 Wochen (p < 0,001).

Die antiretrovirale Kombinationsthe­rapie wurde mit Stoffwechsela­nomalien assoziiert, wie Hypertriglyce­ridämie, Hypercholeste­rinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie (siehe Abschnitt 4.4).

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:

Affektive Störungen, depressive Störungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Häufig:

Kopfschmerzen.

Orale/periorale Parästhesie, Tremor, Schlafstörungen.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig: Durchfall, Übelkeit, Blähungen, Erbrechen.

Häufig: Unterleibsschmer­zen, Unwohlsein (abdominal), dyspeptische Symptome,

weiche Stühle.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Gelegentlich:

Erhöhte Transaminasewerte.

Hyperbilirubinämie.

Über erhöhte Transaminasewerte und Hyperbilirubinämie (Grad 3 bis 4) wurde vor allem bei den Patienten, die schon vor Behandlungsbeginn abnorme Laborwerte hatten, berichtet. Fast alle Personen mit abnorm veränderten Leberwerten waren zusätzlich mit dem Hepatitis-B- oder -C-Virus infiziert.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Sehr häufig:

Gelegentlich:

Hautausschlag.

Angioödem (Quincke-Ödem).

Selten:

Stevens-Johnson-Syndrom.

Hautausschläge waren normalerweise leicht bis mäßig ausgeprägt, erythematöser oder makulopapulöser Natur, mit oder ohne Juckreiz und traten in der Regel während der zweiten Behandlungswoche auf und verschwanden spontan innerhalb von zwei Wochen, ohne dass die Behandlung mit Amprenavir abgebrochen werden musste. Über Hautausschläge wurde häufiger bei Patienten berichtet, die mit Amprenavir in Kombination mit Efavirenz behandelt wurden. Es traten auch schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktionen bei Patienten auf, die mit Amprenavir behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Über erhöhte Kreatininphos­phokinasewerte (CPK), Myalgie, Myositis und selten Rhabdomyolyse wurden unter Proteasehemmer-Behandlung berichtet, vor allem in Kombination mit Nukleosidanalo­ga. CT

ofaktoren,

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannt fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekan Abschnitt 4.4).

nt (siehe

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

Müdigkeit.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Bei mit PI vorbehandelten Patienten, die 600 mg Agenerase zweimal täglich zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) erhielten, waren Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen (Grad 2 bis 4) und Laborveränderungen (Grad 3 und 4) denen, die unter alleiniger Agenerase-Behandlung beobachtet wurden, vergleichbar; eine Ausnahme bildeten Erhöhungen der Triglycerid- und CPK-Werte, die bei Patienten, die Agenerase zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir erhielten, sehr häufitraten.

4.9 Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Daten zur Überdosierung von Agenerase vor. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten, wenn erforderlich, sind notwendige unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Da Amprenavir weitgehend an PlasmaProteine gebunden wird, ist eine Elimination von Amprenavir aus dem Blut per Dialyse wahrscheinlich nicht möglich.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Proteasehemmer, ATC-Code: J05A E05

Amprenavir ist ein kompetitiver Hemmer der HIV-1-Protease. Amprenavir bindet an das aktive Zentrum der HIV-1-Protease und verhindert dadurch die Prozessierung viraler gag- und gag-polPolyprotein­vorstufen mit der Folge einer Bildung unreifer, nicht infektiöser Viruspartikel. Die in vitro beobachtete antivirale Aktivität von Fosamprenavir beruht auf der Anwesenheit von Spuren an Amprenavir.

Antiretrovirale Aktivität in vitro

Die antivirale Aktivität von Amprenavir in vitro gegen HIV-1 IIIB wurde sowohl an akut und chronisch infizierten lymphoblastischen Zelllinien (MT-4, CEM-CCRF, H9) wie auch an peripheren Blutlymphozyten untersucht. Die 50%ige Hemmkonzentration (IC50) von Amprenavir liegt im Bereich von 0,012 bis 0,08 ^M bei akut infizierten Zellen und beträgt 0,41 ^M bei chronisch infizierten Zellen (1 ^M = 0,50 ^g/ml). Der Zusammenhang zwischen der Aktivität von Amprenavir gegen HIV-1 in vitro und der Hemmung der HIV-1-Replikation beim Menschen ist noch nicht definiert.

In vitro

HIV-1-Isolate mit einer verringerten Empfindlichke vitro selektiert. Die verringerte Empfindlichkeit auf Amprenavir war mit einem Virus, das I50V-, I84V-, V32I+I47V- oder I54M-Mutationen entwickelte, assoziiert.

mprenavir wurden in seriellen Passagen in

In vivo

a) Antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten oder mit Proteasehemmern nicht vorbehandelte Patienten

(Hinweis: Agenerase ist nic gelassen für antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten oder mit

Proteasehemmern nicht vorbehandelte Patienten).

Während der Amprenavir/Fo­samprenavir Entwicklungspro­gramme wurden verschiedene Behandlungsschemas mit und ohne einer zusätzlichen Gabe von Ritonavir bewertet. Die Auswertung der Proben der Patienten, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, ergab vier Hauptresisten­zpfade: V32I+I47V, I50V, I54L/M und I84V. Zusätzlich beobachtete Mutationen, die zur Resistenz beitragen könnten, waren: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V und I93L.

Bei der Behandlung antiretroviral nicht vorbehandelter Patienten mit den derzeit zugelassenen Fosamprenavir/Ri­tonavir-Dosierungen wurden – wie bei anderen Ritonavir geboosterten Behandlungsschemas mit Proteaseinhibi­toren – die beschriebenen Mutationen nur selten beobachtet. Bei sechzehn von 434 antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, die 700mg Fosamprenavir mit 100mg Ritonavir zweimal täglich in der Studie ESS100732 erhalten haben, trat ein virologisches Versagen bis Woche 48 auf, wobei 14 Isolate genotypisch untersucht werden konnten. Drei von 14 Isolaten hatten Protease Resistenz-Mutationen. Eine Resistenz-Mutation wurde in jedem der 3 Isolate beobachtet: K20K/R, I54I/L bzw. I93I/L.

Eine genotypische Analyse der Isolate von 13 von 14 Kindern, bei denen ein virologisches Versagen innerhalb der 59 eingeschlos­senen, mit Proteasehemmern nicht vorbehandelten Patienten auftrat, zeigte Resistenzmuster, die ähnlich denen bei Erwachsenen waren.

b) Mit Proteasehemmern vorbehandelte Patienten

Amprenavir

In der Studie PRO30017 (600 mg Amprenavir / 100mg Ritonavir zweimal täglich in den Teilstudien A und B mit je 80 bzw. 37 Patienten) an mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten traten bei Patienten mit virologischem Versagen die folgenden Proteasehemmer-Mutationen auf: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M und I93L/M.

Fosamprenavir

In der Studie APV30003 und ihrer Verlängerung APV30005 (700 mg Fosamprenavir / 100 mg Ritonavir zweimal täglich: n=107) an mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten traten bei Patienten mit virologischem Versagen über 96 Wochen, die folgenden Proteasehemmer-Mutationen auf: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V und L90M.

In den pädiatrischen StudienAPV20003 und APV29005 wurden 67 mit Proteasehemmern vorbehandelte Patienten mit Fosamprenavir / Ritonavir behandelt. Bei neun Patienten von 22 Patienten mit virologischem Versagen waren in der genotypisierten Analyse Therapie-assoziierte ProteaseMutationen nachweisbar. Die Resistenzmuster ähnelten denen bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Erwachsenen, die mit Fosamprenavir / Ritonavir behandelt wurden.

Genotypische Interpretation­ssysteme können zur Abschätzung der Aktivität von Amprenavir / Ritonavir oder Fosamprenavir / Ritonavir bei Patienten mit Proteasehemmer-resistenten Isolaten angewendet werden. Der derzeitige (Juli 2006) ANRS-AC-11-Algorithmus für Fosamprenavir / Ritonavir definiert Resistenz als das Vorhandensein der Mutationen V32I+147A/V, oder I50V, oder mindestens 4 der folgenden Mutationen L10F/I, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V und L90M in Verbindung mit einer gesteigerten phänotypischen Resistenz auf Fosamprenavir mit Ritonavir sowie einer verringerten Wahrscheinlichkeit eines virologischen Ansprechens (Resistenz). Die Schlussfolgerungen hinsichtlich der Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster können Änderungen durch zusätzliche Daten unterliegen, und es wird empfohlen, immer die aktuellen Interpretation­ssysteme zur Analyse der Ergebnisse von Resistenztests heranzuziehen.

Klinisch validierte phänotypische Interpretation­ssysteme können in Verbindung mit den genotypischen Daten zur Abschätzung der Aktivität von Amprenavir / Ritonavir oder Fosamprenavir / Ritonavir bei Patienten mit Proteasehemmer-resistenten Isolaten angewendet werden. Firmen, die diagnostische Resistenztests vertreiben, haben klinisch-phänotypische Cut-offs (Trennpunkte) für FPV/RTV entwickelt, die zur Interpretation von Ergebnissen eines Resistenztests angewendet werden können.

HIV-1-Isolate mit einer verringerten Empfindlichkeit gegen Amprenavir wurden während serieller Passagen in In -vitro -Experimenten selektiert. Eine verringerte Empfindlichkeit gegen Amprenavir wurde mit Viren, die I50V-, I84V-, V32I+I47V- oder I54M-Mutationen entwickelt hatten, in Verbindung gebracht. Jedes diese vier mit einer verringerten Empfindlichkeit gegen Amprenavir assoziierten genetischen Muster erzeugt eine gewisse Kreuzresistenz gegen Ritonavir, die Empfindlichkeit gegen Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir bleibt aber generell erhalten. Es gibt derzeit Daten zur Kreuzresistenz zwischen Amprenavir und anderen Proteasehemmern für alle 4 Fosamprenavir Resistenzpfade, entweder allein oder in Kombination mit anderen Mutationen. Auf Basis von fünfundzwanzig antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, bei denen ein Fosamprenavir-haltiges Schema versagte (einer davon wies eine Resistenz gegen Lopinavir und Saquinavir zu Behandlungsbeginn auf und ein anderer gegen Tipranavir), scheinen die mit Amprenavir assoziierten Resistenzpfade eine begrenzte Kreuzresistenz gegen Atazanavir/Ri­tonavir (drei von 25 Isolaten), Darunavir/Ritonavir (vier von 25 Isolaten), Indinavir/Ritonavir (einer von 25 Isolaten), Lopinavir/Ritonavir (drei von 24 Isolaten), Saquinavir (drei von 24 Isolaten) und Tipranavir/Ri­tonavir (vier von 24 Isolaten) hervorzurufen. Umgekehrt behält Amprenavir seine Aktivität gegen einige andere Proteasehemmer-resistente Isolate bei; der Erhalt dieser Aktivität scheint von der Zahl und vom Typ der Resistenz-Mutationen in den Isolaten abhängig zu sein.

Die Anzahl der Schlüsselmutationen für eine PI-Resistenz steigt deutlich, je länger eine versagende Therapie mit einem Proteasehemmer fortgeführt wird. Der frühzeitige Abbruch einer versagenden Therapie wird empfohlen, um die Anhäufung einer Vielzahl von Mutationen in Grenzen zu halten, die sich auf die nachfolgende Behandlung nachteilig auswirken kann.

Die Entwicklung einer Kreuzresistenz zwischen Amprenavir und Reverse-Transkriptase-Hemmern ist unwahrscheinlich, da die enzymatischen Angriffspunkte unterschiedlich sin­d.

Agenerase wird wegen des schnellen Auftretens resistenter Viren nicht zur Anwendung als Monotherapie empfohlen.

Klinische Erfahrungen:

Mit Proteasehemmern (PI) vorbehandelte Erwachsene, „geboosterte“ Agenerase-Kapseln

Der Beleg der Wirksamkeit von Agenerase in Kombination mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich beruht auf der Studie PRO30017, einer randomisierten offenen Studie, in der mit PI vorbehandelte Erwachsene nach virologisc hem Versagen (Viruslast ^ 1000 Kopien/ml) entweder Agenerase (600 mg zweimal täglich) zusammen mit Ritonavir (100 mg zweimal täglich) und Nukleosidanaloga (NRTI) oder eine Standardtherapie (standard of care, SOC) mit einem PI, vorwiegend mit niedrigdosiertem Ritonavir „geboostert“, erhielten.

Einhundertdre­iundsechzig (n=163) Patienten mit nachgewiesener Virus-Empfindlichkeit gegenüber Agenerase, mindestens einem anderen PI und mindestens einem NRTI wurden in die Teilstudie A von PRO30017 eingeschlossen. Die primäre Analyse stellte die Nicht-Unterlegenheit von APV/Ritonavir im Vergleich zur SOC-PI-Gruppe im Hinblick auf die Zeit-adjustierte Durchschnittsverände­rung vom Ausgangswert (AAUCMB) in der Viruslast (HIV-1-RNA) im Plasma nach 16 Wochen fest, bei einer Nicht-Unterlegenheit­sschwelle von 0,4 log10 Kopien/ml.

Ergebnisse in Woche 16

a Intent-To-Treat (exponierte)-Population: Beobachtungsanalyse

b Mittlerer stratifizierter Unterschied

c 95% Konfidenzintervall

1 Primäre Mutationen wurden zum Zeitpunkt der Originalanalalyse in 2002 nach dem IAS der USA definiert: D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.

Stark vorbehandelte Kinder, „ungeboostertes“ Agenerase

Der Beleg der Wirksamkeit von ungeboostertem Agenerase basiert auf zwei unkontrollierten Studien mit insgesamt 288 HIV-infizierten Kindern im Alter von 2 bis 18 Jahren, von denen 152 mit PI vorbehandelt waren. In den Studien wurde Agenerase Lösung zum Einnehmen und Kapseln in Dosierungen von 15 mg/kg dreimal täglich, 20 mg/kg dreimal täglich, 20 mg/kg zweimal täglich und 22,5 mg/kg zweimal täglich untersucht, wobei die Mehrzahl der Patienten 20 mg/kg zweimal täglich erhielt. Kinder von 13 Jahren aufwärts mit einem Gewicht von mindestens 50 kg erhielten 1200 mg Agenerase zweimal täglich. Es wurde kein niedrig dosiertes Ritonavir gleichzeitig gegeben; die Mehrheit der mit PI vorbehandelten Patienten hatte vorher mindestens einen (78%) oder zwei (42%) der zusammen mit Agenerase verabreichten NRTIs erhalten. Nach 48 Wochen hatten ungefähr 25% der in der Studie eingeschlossenen Patienten eine Plasma-HIV-1-RNA-Konzentration <10.000 Kopien/ml und 9% <400 Kopien/ml bei einer medianen Zunahme der CD4-Zellzahl von 26 Zellen/mm3 (n=74) gegenüber dem Ausgangswert.

Basierend auf diesen Daten sollte bei der Therapieoptimierung bei mit PI vorbehandelten Kindern der zu erwartende Nutzen von „ungeboostertem“ Agenerase in Betracht gezogen werden.

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von „geboostertem“ Agenerase bei Kindern vor.

Resorption : Nach oraler Verabreichung wird Amprenavir schnell und gut resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit ist mangels einer akzeptablen intravenösen Formulierung zur Anwendung beim Menschen unbekannt. Ca. 90% einer oral verabreichten, radioaktiv-markierten Amprenavir-Dosis wurden überwiegend in Form von Amprenavir-Metaboliten im Urin und den Faeces wiedergefunden. Nach oraler Verabreichung beträgt die mittlere Dauer (tmax) bis zur maximalen Serum-Konzentration von Amprenavir ungefähr 1 bis 2 Stunden für die Kapsel und ungefähr 0,5 bis 1 Stunde für die Lösung. Ein zweiter Peak wird nach zehn bis zwölf Stunden beobachtet, was entweder durch eine verzögerte Resorption oder enterohepatische Rezirkulation bedingt ist.

Bei therapeutischer Dosierung (1200 mg Amprenavir zweimal täglich) beträgt die durchschnittliche Höchstkonzentration im Steady-State (Cmax, ss) von Amprenavir Kapseln ca. 5,36 ^g/ml (0,92–9,81) und die minimale Konzentration im Steady-State (Cmin, ss) 0,28 ^g/ml (0,12–0,51). Die durchschnittliche AUC über ein Dosierungsintervall von 12 Stunden beträgt 18,46 ^g.h/ml (3,0232,95). Die 50 mg und 150 mg Weichkapseln haben Bioäquivalenz gezeigt. Die Bioverfügbarkeit der Lösung zum Einnehmen ist bei gleicher Dosierung geringer als die der Kapseln und weist eine AUC und Cmax auf, die um 14% bzw. 19% erniedrigt sind (siehe Abschnitt 4.2).

Im Vergleich zu den nach Verabreichung von 1200 mg Amprenavir zweimal täglich erzielten Werten waren die Werte für AUC und Cmin von Amprenavir um 64% bzw. 508% erhöht, für Cmax dagegen um 30% gesenkt, wenn Ritonavir (100 mg zweimal täglich) zusammen mit Amprenavir (600 mg zweimal täglich) verabreicht wurde.

Die Verabreichung von Amprenavir mit einer Mahlzeit führt zu einer 25%igen Abnahme der AUC, hat aber keine Wirkung auf die Konzentration von Amprenavir 12 Stunden nach Dosierung (C12). Daher blieb die minimale Konzentration im Steady-State (Cmin, ss) von der Nahrungsaufnahme unbeeinflusst, obgleich die gleichzeitige Nahrungsaufnahme das Ausmaß und die Rate der Resorption beeinflusst.

Verteilung : Das schein

eilungsvolumen beträgt ungefähr 430 l (6 l/kg bei einem

Körpergewicht von 70 kg) und lässt auf ein großes Verteilungsvolumen sowie eine ungehinderte Penetration von Amprenavir aus dem Blutkreislauf in das Gewebe schließen. Die Amprenavir-Konzentration im Liquor beträgt weniger als 1% der Plasmakonzentra­tion.

In In -vitro -Studien beträgt die Proteinbindung von Amprenavir ca. 90%. Amprenavir wird neben Albumin hauptsächlich an das alpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG) gebunden. Es wurde gezeigt, dass die AAG-Konzentrationen im Verlauf der antiretroviralen Therapie abnehmen. Diese Änderung führt zu einer Abnahme der Gesamtkonzentration des Wirkstoffs im Plasma, wobei die Menge von ungebundenem Amprenavir, das den aktiven Anteil darstellt, wahrscheinlich unverändert bleibt. Während die absolute Konzentration von ungebundenem Amprenavir konstant bleibt, schwankt der prozentuale Anteil des freien aktiven Bestandteils während des Dosierungsinter­valls in Abhängigkeit von der Gesamt-Arzneistoffkon­zentration im Steady-State über den Bereich von Cmax, ss bis Cmin, ss. Dieses führt zu Schwankungen des geschätzten Verteilungsvolumens des gesamten aktiven Bestandteils, das Verteilungsvolumen des freien Anteils bleibt jedoch unverändert.

Klinisch signifikante Wechselwirkungen aufgrund von Proteinverdrängun­gsmechanismen mit Arzneimitteln, die hauptsächlich an AAG gebunden werden, wurden im Allgemeinen nicht beobachtet, hieraus resultierende Wechselwirkungen mit Amprenavir sind daher sehr unwahrscheinlich.

Metabolisierung : Amprenavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, nur ca. 3% der verabreichten Dosis werden in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Der Abbau über das Enzym Cytochrom-P450 CYP3A4 stellt den Hauptstoffwechsel­weg dar.

Amprenavir ist sowohl ein Substrat als auch ein Hemmer von CYP3A4. Daher müssen Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren oder inhibieren bzw. ein Substrat von CYP3A4 darstellen, mit Vorsicht verabreicht werden, wenn sie gleichzeitig mit Agenerase gegeben werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Elimination : Die Plasma-Eliminationshal­bwertszeit von Amprenavir liegt zwischen 7,1 und 10,6 Stunden. Die Eliminationshal­bwertszeit von Amprenavir im Plasma wird verlängert, wenn Agenerase Kapseln zusammen mit Ritonavir verabreicht wird. Nach mehrfacher oraler Gabe von Amprenavir (1200 mg zweimal täglich) kommt es nicht zu einer signifikanten Arzneistoffak­kumulation. Die Ausscheidung von Amprenavir erfolgt hauptsächlich über den Leberstoffwechsel; weniger als 3% werden unverändert im Urin ausgeschieden. Ca. 14% der verabreichten Amprenavir-Dosis werden in Form von Metaboliten oder als unverändertes Amprenavir mit dem Urin und ca. 75% mit den Faeces ausgeschieden.

Kinder: Die Pharmakokinetik von Amprenavir bei Kindern (4 Jahre und älter) ist ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Gabe von Agenerase Kapseln, entweder 20 mg/kg zweimal oder 15 mg/kg dreimal täglich, führt zu einer ähnlichen täglichen Amprenavir-Exposition wie bei Erwachsenen mit einer Dosierung von 1200 mg zweimal täglich. Amprenavir ist aus der Lösung 14% weniger bioverfügbar als aus den Kapseln; daher sind Agenerase Lösung und Agenerase Kapseln nicht auf einer Milligrammbasis austauschbar.

bei Patienten über 65 Jahre noch nicht

Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik von Amprena untersucht.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen: Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen wurden nicht speziell untersucht. Weniger als 3% der therapeutischen Dosis von Amprenavir wird unverändert im Urin ausgeschieden. Der Einfluss einer Nierenfunktion­sstörung auf die Ausscheidung von Amprenavir dürfte daher minimal sein, eine Reduzierung der Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen wird nicht für erforderlich gehalten. Auch ist die renale Clearance von Ritonavir vernachlässigbar, daher dürfte die Auswirkung einer Nierenfunktion­sstörung auf die Elimination von Amprenavir und Ritonavir gering sein.

Patienten mit Leberfu mittelschweren bis Patienten mit mi

tionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Amprenavir ist bei Patienten mit eren Leberfunktion­sstörungen signifikant verändert. Der AUC-Wert stieg bei eren Leberschäden auf fast das Dreifache und bei Patienten mit schweren s Vierfache an. Korrespondierend zur AUC nimmt die Ausscheidung ab. Die e daher bei diesen Patienten reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Diese emata führen zu Amprenavir-Plasmaspiegeln vergleichbar denjenigen, die an gesunden Probanden nach einer Dosis von 1200 mg Amprenavir zweimal täglich ohne gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir erzielt werden.

Leberschäde Dosierung Behand

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit Amprenavir an Mäusen und Ratten traten bei männlichen Tieren benigne hepatozelluläre Adenome bei Dosierungen auf, die dem 2,0-fachen (Mäuse) oder 3,8fachen (Ratte) der Exposition am Menschen, nach zweimal täglicher Gabe von 1200 mg Amprenavir, entsprachen. An männlichen Mäusen wurden fokale hepatozelluläre Strukturverände­rungen in Dosierungen beobachtet, die dem mindestens 2,0-fachen der humantherapeu­tischen Dosis entsprachen.

Eine erhöhte Inzidenz an hepatozellulären Karzinomen wurde bei allen männlichen Mäusen in den mit Amprenavir behandelten Gruppen beobachtet. Diese Erhöhung war jedoch in den entsprechenden Tests statistisch nicht signifikant im Vergleich zu männlichen Mäusen der Kontrollgruppe. Der zugrunde liegende Mechanismus für die Entstehung der hepatozellulären Adenome und Karzinome wurde noch nicht aufgeklärt und die Relevanz dieser beobachteten Effekte für den Menschen ist unklar. Aus den vorliegenden Expositionsdaten am Menschen, sowohl aus klinischen Studien als auch aus der therapeutischen Anwendung, ergaben sich jedoch wenig Hinweise für die Annahme einer klinischen Relevanz dieser Befunde.

In einer Standardbatterie von In-vivo – und In-vitro -Genotoxizitätstes­ts, die bakterielle reverse Mutationstests (Ames-Test), Maus-Lymphom-Test, Mikrokerntest an Ratten und Chromosomenabe­rrationstest an menschlichen peripheren Lymphozyten beinhalteten, war Amprenavir weder mutagen noch genotoxisch.

In toxikologischen Studien an geschlechtsreifen Tieren waren klinisch relevante Befunde auf Leberfunktions- und gastrointestinale Störungen beschränkt. Lebertoxizität zeigte sich in einem Anstieg der Leberenzyme und des Lebergewichts sowie in mikroskopisch auffälligen Befunden einschließlich hepatozytischer Nekrose. Diese Lebertoxizität kann im klinischen Alltag durch Messung von AST, ALT und der Aktivität der alkalischen Phosphatase überwacht und nachgewiesen werden. Bisher wurde in klinischen Studien noch keine signifikante Lebertoxizität bei Patienten beobachtet, weder während der Verabreichung von Agenerase noch nach Ende der Behandlung.

Amprenavir beeinflusste nicht die Fertilität.

Lokale Reaktionen und sensibilisierende Eigenschaften traten in Tierversuchen nicht auf. Lediglich bei Kaninchen wurden leichte Irritationen des Auges beobachtet.

Studien zur Toxizität bei Jungtieren, die ab einem Alter von 4 Tagen behandelt wurden, zeigten sowohl bei den Kontrolltieren als auch bei den mit Amprenavir behandelten Tieren eine hohe Mortalität. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass in Jungtieren die Metabolisierun­gswege noch nicht voll ausgereift sind, so dass Amprenavir oder andere kritische Bestandteile der Formulierung (z. B. Propylenglycol, PEG 400) nicht metabolisiert oder ausgeschieden werden können. Die Möglichkeit anaphylaktischer Reaktionen auf PEG 400 kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. In klinischen Studien wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Amprenavir bei Kindern unter vier Jahren nicht belegt.

Bei trächtigen Mäusen, Ratten und Kaninchen wurden keine schwerwiegenden Wirkungen auf die embryo-foetale Entwicklung beobachtet. Bei einer systemischen Plasmaexposition, die signifikant unter (Kaninchen) oder nicht signifikant höher (Ratten) als die erwartete Exposition unter therapeutischer Dosierung beim Menschen lag, wurden jedoch eine Reihe von geringfügigen Veränderungen einschließlich Thymuselongation und geringfügige Skelettverände­rungen beobachtet, die auf eine verzögerte Entwicklung hinweisen. Eine dosisabhängige Zunahme des Plazentagewichts mit möglichem Effekt auf die Plazentafunktion wurde bei Kaninchen und Ratten beobachtet. Es wird daher empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter, die Agenerase einnehmen, zuverlässige Verhütungsmethoden (z. B. Barriere-Methoden) anwenden.

Verhütungsmethoden (z. B. Barriere-Methode < v

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 liste der sonstigen bestandteile

Kapselhülle :

Gelatine,

Glycerol,

D-Sorbitol (E420) und Sorbitollösung,

Titandioxid, rote Tinte zum Bedrucken.

Kapselfüllstoffe:

Tocofersolan (TPGS),

Macrogol 400 (PEG 400),

Propylenglycol.

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

Das Behältnis fest verschlossen halten.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Weiße Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die 480 Kapseln enthalten.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. inhaber der zulassung

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Vereinigtes Königreich

EU/1/00/148/00

9. datum der erteilung der zulassung / verlängerung derzulassungdatum der erstmaligen zulassung: 20. oktober 2000

Datum der letzten Verlängerung: 17. November 2005