Airflusal Dosieraerosol 25 Mikrogramm/125 Mikrogramm pro Sprühstoß Druckgasinhalation, Suspension – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Airflusal Dosieraerosol 25 Mikrogramm/125 Mikrogramm pro Sprühstoß Druckgasinhalation, Suspension

Airflusal Dosieraerosol 25 Mikrogramm/250 Mikrogramm pro Sprühstoß Druckgasinhalation, Suspension

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Airflusal Dosieraerosol 25 Mikrogramm/125 Mikrogramm:

Jeder abgemessene (aus dem Ventil abgegebene) Sprühstoß enthält 25 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 125 Mikrogramm Fluticasonpropionat (Ph.Eur.). Dies entspricht einer (aus dem Mundrohr) abgegebenen Menge von 21 Mikrogramm Salmeterol und 110 Mikrogramm Fluticasonpropionat (Ph.Eur.).

Airflusal Dosieraerosol 25 Mikrogramm/250 Mikrogramm:

Jeder abgemessene (aus dem Ventil abgegebene) Sprühstoß enthält 25 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 250 Mikrogramm Fluticasonpropionat (Ph.Eur.). Dies entspricht einer (aus dem Mundrohr) abgegebenen Menge von 21 Mikrogramm Salmeterol und 220 Mikrogramm Fluticasonpropionat (Ph.Eur.).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Druckgasinhalation, Suspension

Der Inhalator enthält eine weiße, homogene Suspension.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Airflusal Dosieraerosol ist indiziert für die regelmäßige Behandlung von Asthma bronchiale, bei der die Anwendung eines Kombinationspräparates (langwirksamer Beta-2-Agonist und inhalatives Kortikosteroid) angezeigt ist

• bei Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden sowie kurzwirksamen Beta-2-Agonisten zur bedarfsweisen Inhalation nicht ausreichend eingestellt sind,

oder

• bei Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden sowie langwirksamen Beta-2-Agonisten bereits ausreichend eingestellt sind.

Airflusal Dosieraerosol ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen vorgesehen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Airflusal Dosieraerosol ist ausschließlich zur Inhalation bestimmt.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es für den Behandlungserfolg erforderlich ist, Airflusal Dosieraerosol täglich anzuwenden, auch wenn sie symptomfrei sind.

Patienten sollten sich regelmäßig weiterhin vom Arzt untersuchen lassen, sodass die Dosisstärke Airflusal Dosieraerosol, die sie erhalten, weiter optimal eingestellt bleibt und nur nach ärztlichem Rat geändert wird.

Die Dosis sollte so angepasst werden, dass eine effektive Kontrolle der Symptome mit der niedrigsten Dosierung erreicht wird. Wenn die Kontrolle der Symptome mit der niedrigsten Stärke Airflusal Dosieraerosol (25 Mikrogramm/125 Mikrogramm) bei 2-mal täglicher Inhalation aufrechterhalten werden kann, könnte der nächste Schritt in einer Umstellung auf ein anderes Salmeterol/Fluticason-haltiges Inhalationspräparat, das in einer niedrigeren Stärke (25 Mikrogramm/50 Mikrogramm) erhältlich ist, bestehen.

Wird unter 2-mal täglicher Inhalation der niedrigsten Dosisstärke von der Kombination eine gute Symptomkontrolle erreicht, könnte der nächste Schritt darin bestehen, ausschließlich ein Kortikosteroid zu inhalieren.

Patienten, die einen langwirksamen Beta-2-Agonisten benötigen, könnten alternativ auf eine 1-mal tägliche Inhalation von Airflusal Dosieraerosol heruntertitriert werden, wenn nach Ermessen des Arztes eine Kontrolle des Krankheitsbildes gewährleistet ist. Bei der möglichen Einmaldosierung sollten die Patienten, die in der Vorgeschichte nächtliche Symptome aufweisen, spätabends und die Patienten, die in der Vorgeschichte überwiegend tagsüber Symptome aufweisen, morgens inhalieren.

Patienten sollten die Dosisstärke von Airflusal Dosieraerosol erhalten, die eine für den Schweregrad der Erkrankung geeignete Dosis Fluticasonpropionat enthält. Wenn ein Patient Dosierungen außerhalb des empfohlenen Behandlungsschemas benötigt, sollten ausreichende Dosierungen eines Beta-2-Agonisten und/oder eines Kortikosteroids verordnet werden.

Empfohlene Dosierungen

Erwachsene

2-mal täglich 2 Sprühstöße mit 25 Mikrogramm Salmeterol und 125 Mikrogramm Fluticasonpropionat oder

2-mal täglich 2 Sprühstöße mit 25 Mikrogramm Salmeterol und 250 Mikrogramm Fluticasonpropionat.

Bei Erwachsenen mit mittelschwerem Asthma bronchiale (definiert als Patienten mit täglichen Symptomen, täglicher Anwendung von Akutmedikation und mittelschwerer bis schwerer Einschränkung des Atemflusses), für die eine schnelle Asthmakontrolle essenziell ist, kann eine Kurzzeitanwendung von Airflusal Dosieraerosol in Form einer Initialbehandlung in Betracht gezogen werden. In diesen Fällen ist die empfohlene Einstiegsdosierung 2-mal täglich 2 Inhalationen mit 25 Mikrogramm Salmeterol und 50 Mikrogramm Fluticasonpropionat. Sobald eine Asthmakontrolle erreicht ist, sollte die Behandlung überprüft und erwogen werden, ob auf die ausschließliche Inhalation mit einem Kortikosteroid reduziert werden kann. Während der schrittweisen Verringerung der Dosierung sollte der Patient regelmäßig kontrolliert werden.

Waren ein oder zwei Kriterien des Schweregrads nicht erfüllt, zeigte sich kein klarer Nutzen der Kombinationsbehandlung gegenüber einer Inhalation von Fluticasonpropionat allein als Initialbehandlung. Im Allgemeinen bleiben inhalative Kortikosteroide für die meisten Patienten die erste Behandlungsempfehlung. Airflusal Dosieraerosol ist nicht vorgesehen für die Initialbehandlung bei leichtem Asthma bronchiale. Es wird empfohlen, die geeignete Dosierung von inhalativem Kortikosteroid allein festzulegen, bevor eine fixe Kombination bei Patienten mit schwerem Asthma bronchiale eingesetzt werden kann.

Es kann eine Inhalationshilfe, wie z. B. Volumatic^® oder AeroChamber Plus^®, verwendet werden (abhängig von den nationalen Empfehlungen). Pharmakokinetische Daten nach Anwendung einer Einzeldosis haben gezeigt, dass sich die systemische Exposition gegenüber Salmeterol und Fluticasonpropionat ändern kann, wenn unterschiedliche Inhalationshilfen verwendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten müssen in der ordnungsgemäßen Anwendung und Pflege ihres Inhalators, ihrer Inhalationshilfe und deren Funktionsweise geschult werden, um die optimale Aufnahme der inhalierten Wirkstoffe in die Lunge zu gewährleisten. Patienten sollten stets die gleiche Inhalationshilfe verwenden, da sich bei einem Wechsel zwischen unterschiedlichen Inhalationshilfen die in die Lunge abgegebene Dosis verändern kann (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn erstmalig eine Inhalationshilfe verwendet oder auf eine andere Inhalationshilfe gewechselt wird, sollte die Dosis erneut auf die niedrigste wirksame Dosis eingestellt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Airflusal Dosieraerosol wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.

Spezielle Patientengruppen

Die Dosierung muss bei älteren Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht angepasst werden. Zur Anwendung von Airflusal Dosieraerosol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.

Hinweise für die Anwendung

Patienten sollen in der ordnungsgemäßen Anwendung ihres Inhalators geschult werden (siehe Packungsbeilage).

Während der Inhalation sollte der Patient vorzugsweise sitzen oder stehen. Der Inhalator wurde für die Anwendung in der vertikalen Position entwickelt.

Test des Inhalators

Vor der ersten Anwendung ist die Schutzkappe durch leichtes Drücken an beiden Seiten der Kappe vom Mundstück abzuziehen. Der Inhalator ist kräftig zu schütteln und zwischen Fingern und Daumen zu halten (Daumen unten), dann sind 4 Sprühstöße in die Luft auszulösen, um sicherzustellen, dass der Inhalator funktioniert. Der Inhalator muss unmittelbar vor jedem Sprühstoß geschüttelt werden.

Wenn der Inhalator 1 Woche oder länger nicht angewendet wurde, ist die Schutzkappe vom Mundstück abzuziehen, der Inhalator kräftig zu schütteln, und es sind 2 Sprühstöße in die Luft auszulösen.

Anwendung des Inhalators

1. 1. Patienten sollten die Schutzkappe durch leichtes Drücken an beiden Seiten der Kappe vom Mundstück abziehen.
2. 2. Patienten sollten den Inhalator, einschließlich des Mundstücks, innen und außen auf das Vorhandensein von losen Fremdkörpern überprüfen.
3. 3. Patienten sollten den Inhalator gut schütteln, um sicherzustellen, dass alle losen Fremdkörper entfernt werden und der Inhalt des Inhalators gleichmäßig durchmischt wird.
4. 4. Patienten sollten den Inhalator aufrecht zwischen Finger und Daumen halten (Daumen unterhalb des Mundstücks).
5. 5. Patienten sollen so tief wie möglich ausatmen, dann das Mundstück zwischen die Zähne nehmen und mit ihren Lippen fest umschließen. Ein Beißen auf das Mundstück ist zu vermeiden.
6. 6. Während des Einatmens durch den Mund sollten die Patienten das Wirkstoffbehältnis fest nach unten drücken, um die Suspension freizusetzen, während sie gleichzeitig weiterhin gleichmäßig und tief einatmen.
7. 7. Während die Patienten den Atem anhalten, sollte das Mundstück vom Mund abgesetzt und der Finger oben vom Inhalator genommen werden. Die Patienten sollten den Atem so lange wie möglich anhalten.
8. 8. Für den 2. Sprühstoß sollen die Patienten den Inhalator weiterhin aufrecht halten und ungefähr eine halbe Minute warten, bevor sie die Schritte 3.-7. wiederholen.
9. 9. Unmittelbar nach der Anwendung ist die Schutzkappe unter festem Druck richtig herum auf das Mundstück zu setzen, bis sie in ihrer Position einrastet. Dies erfordert keinen großen Kraftaufwand und die Schutzkappe rastet mit einem hörbaren Klicken in die richtige Position ein.

Wichtige Information

Die Patienten sollten die Schritte 5., 6. und 7. sorgfältig und in Ruhe durchführen. Es ist wichtig, dass die Patienten unmittelbar vor dem Auslösen so langsam wie möglich einatmen. Die Patienten sollten für die ersten Male einen Spiegel zu Hilfe nehmen. Wenn ein ,,feiner Nebel“ zu sehen ist, der oben aus dem Inhalator oder seitlich aus ihrem Mund kommt, sollten sie noch einmal bei Schritt 3. beginnen.

Die Patienten sollen nach jeder Anwendung dieses Arzneimittels ihren Mund mit Wasser spülen und es ausspucken und/oder sich die Zähne putzen. Dies kann helfen, das Risiko des Auftretens einer ösophagealen Candidiasis und Heiserkeit zu reduzieren.

Patienten sollten sich einen neuen Inhalator besorgen, sobald das Zählwerk die Zahl „40“ zeigt und die Farbe auf der Dosisanzeige von Grün auf Rot wechselt. Der Inhalator ist nicht mehr zu verwenden, sobald auf der Anzeige „0“ erscheint, da jeder verbliebene Sprühstoß möglicherweise nicht mehr die erforderliche Dosis enthält. Patienten sollten niemals versuchen, die Zahlen auf der Anzeige zu ändern oder das Zählwerk vom Wirkstoffbehältnis zu trennen. Die Anzeige kann nicht zurückgesetzt werden und ist fest mit dem Behältnis verbunden.

Reinigung

Der Inhalator sollte mindestens 1-mal pro Woche gereinigt werden.

1. 1. Die Schutzkappe vom Mundstück abziehen.
2. 2. Das Wirkstoffbehältnis darf nicht vom Kunststoffgehäuse getrennt werden.
3. 3. Das Mundstück und das Kunststoffgehäuse innen und außen mit einem trockenen Tuch oder Papiertuch abwischen.
4. 4. Die Schutzkappe wieder richtig herum aufsetzen. Dies erfordert keinen großen Kraftaufwand und die Schutzkappe rastet mit einem hörbaren Klicken in die richtige Position ein.

DER METALLBEHÄLTER DARF NICHT IN WASSER GELEGT WERDEN.

4.3 Gegenanzeigen

Airflusal Dosieraerosol ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder gegen die in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Airflusal Dosieraerosol sollte nicht für die Akutbehandlung von Asthmasymptomen eingesetzt werden, für die ein schnell- und kurzwirksamer Bronchodilatator benötigt wird. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihre Arzneimittel für die Behandlung eines akuten Asthmaanfalles jederzeit mit sich zu führen.

Der Therapiebeginn mit Airflusal Dosieraerosol sollte nicht während einer Exazerbation erfolgen oder wenn sich das Asthma signifikant verschlechtert oder akut verschlimmert.

Während der Behandlung mit Airflusal Dosieraerosol können schwere Asthma-assoziierte unerwünschte Ereignisse und Exazerbationen auftreten. Die Patienten sollten angehalten werden, die Behandlung fortzusetzen, aber ärztlichen Rat einzuholen, wenn keine Kontrolle der Asthmasymptome zu erreichen ist oder sich diese nach Therapiebeginn mit Airflusal Dosieraerosol verschlimmern.

Eine steigende Notwendigkeit zur Anwendung oder eine abgeschwächte Symptomlinderung nach Anwendung der Bedarfsmedikation (kurzwirksame Bronchodilatatoren) zur Behandlung von Asthmasymptomen ist ein Anzeichen für eine Verschlechterung des Krankheitsbildes, und diese Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden.

Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Asthmabeschwerden ist potenziell lebensbedrohlich und der Patient sollte dringend von einem Arzt untersucht werden. In diesem Fall ist eine Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis in Betracht zu ziehen.

Sobald eine Kontrolle der Asthmasymptome erreicht ist, kann in Betracht gezogen werden, die Dosis von Airflusal Dosieraerosol allmählich zu verringern. Während die Dosierung schrittweise reduziert wird, ist eine regelmäßige Untersuchung des Patienten wichtig. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis von Airflusal Dosieraerosol eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Behandlung mit Airflusal Dosieraerosol sollte wegen des Risikos einer Exazerbation nicht plötzlich abgebrochen werden. Eine Dosisreduzierung sollte schrittweise unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.

Wie alle Kortikosteroid-haltigen Arzneimittel zur Inhalation ist Airflusal Dosieraerosol bei Patienten mit aktiver oder ruhender Lungentuberkulose und Pilzinfektionen, viralen oder anderen Infektionen der Luftwege mit Vorsicht anzuwenden. Eine entsprechende Behandlung sollte, wenn indiziert, umgehend erfolgen.

Airflusal Dosieraerosol kann in seltenen Fällen Herzrhythmusstörungen, z. B. supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen und Vorhofflimmern, und bei hohen therapeutischen Dosierungen eine geringe, vorübergehende Reduktion des Serumkaliumspiegels verursachen. Deshalb ist Airflusal Dosieraerosol bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen, Herzrhythmusstörungen, Diabetes mellitus, Thyreotoxikose, unkorrigierter Hypokaliämie oder bei Patienten mit einer Prädisposition zu niedrigen Serumkaliumspiegeln mit Vorsicht anzuwenden.

Es ist sehr selten über einen Anstieg der Blutglucosespiegel berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8); dies sollte bei der Verordnung für Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte berücksichtigt werden.

Wie bei anderer Inhalationsbehandlung können paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme des Giemens und Kurzatmigkeit nach der Anwendung ausgelöst werden. Ein paradoxer Bronchospasmus spricht auf schnellwirksame Bronchodilatatoren an und ist umgehend zu behandeln. Die Anwendung von Airflusal Dosieraerosol sollte in diesem Fall unverzüglich abgebrochen, der Patient untersucht und, wenn notwendig, eine alternative Behandlung begonnen werden.

Über die pharmakologischen Nebenwirkungen einer Beta-2-Agonisten-Behandlung, wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen, ist berichtet worden. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Behandlung wieder ab.

Systemische Effekte können bei der Behandlung mit jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, insbesondere unter hohen Dosierungen, die für einen langen Zeitraum verordnet werden. Diese Effekte sind allerdings bei inhalativer Anwendung viel weniger wahrscheinlich als unter der oralen Gabe von Kortikosteroiden. Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierenrindensuppression, Verminderung der Knochendichte, Katarakt und Glaukom und seltener eine Reihe von Wirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschließlich psychomotorischer Überaktivität, Schlafstörungen, Angstzuständen, Depression oder Aggression (besonders bei Kindern), ein (siehe den unteren Abschnitt Kinder und Jugendliche zu weiteren Informationen bezüglich systemischer Effekte von inhalativen Kortikoiden bei Kindern und Jugendlichen). Deshalb ist es wichtig, den Patienten regelmäßig zu kontrollieren und die Dosis des inhalativen Kortikosteroids auf die niedrigste Dosis zu reduzieren, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann.

Die Behandlung mit hohen Dosierungen inhalativer Kortikosteroide über einen längeren Zeitraum kann zu Nebennierenrindensuppression und einer akuten adrenalen Krise führen. Sehr seltene Fälle von Nebennierenrindensuppression und akuter adrenaler Krise wurden auch bei Fluticasonpropionat-Dosen zwischen 500 und weniger als 1.000 Mikrogramm beschrieben. Eine akute adrenale Krise kann möglicherweise durch Umstände wie Verletzung, Operation, Infektion oder jede schnelle Dosisreduktion ausgelöst werden. Die Symptome sind typischerweise unspezifisch, wie z. B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bewusstseinstrübung, Hypoglykämie und Krampfanfälle. Während Stressperioden oder im Rahmen einer geplanten Operation sollte eine zusätzliche systemische Gabe von Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden.

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Die systemische Aufnahme von Salmeterol und Fluticasonpropionat erfolgt hauptsächlich über die Lunge. Da die Anwendung eines Inhalators zusammen mit einer Inhalationshilfe die Wirkstoffaufnahme in die Lunge erhöhen kann, wird darauf hingewiesen, dass dies möglicherweise zu einem erhöhten Risiko von systemischen Nebenwirkungen führen kann. Pharmakokinetische Daten nach einer Einmalanwendung (die verwendeten Inhalationshilfen wurden in spülmittelhaltigem Wasser gereinigt und vor Benutzung getrocknet) haben gezeigt, dass die systemische Verfügbarkeit von Salmeterol und Fluticasonpropionat bei Anwendung der Volumatic^® Inhalationshilfe mit Airflusal Dosieraerosol bis auf das Doppelte gegenüber der Anwendung der AeroChamber Plus^® Inhalationshilfe ansteigen kann (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Inhalationsbehandlung mit Fluticasonpropionat sollte den Bedarf an oralen Kortikosteroiden herabsetzen, aber bei Patienten, die von oralen Kortikosteroiden umgestellt werden, besteht noch über einen längeren Zeitraum das Risiko einer eingeschränkten adrenalen Reserve. Deshalb sollten diese Patienten mit besonderer Vorsicht behandelt werden, und die Nebennierenrindenfunktion ist regelmäßig zu kontrollieren. Patienten, die in der Vorgeschichte hohe Dosierungen an Kortikosteroiden als Bedarfsmedikation erhielten, sind möglicherweise ebenfalls gefährdet. Dieses Risiko einer immer noch eingeschränkten Nebennierenrindenfunktion ist in Notfallsituationen und bei elektiven Eingriffen, die Stress verursachen können, zu berücksichtigen, und eine geeignete Behandlung mit Kortikosteroiden muss in Betracht gezogen werden. Das Ausmaß der Beeinträchtigung der Nebennierenfunktion kann vor elektiven Eingriffen das Hinzuziehen eines Spezialisten erforderlich machen.

Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Fluticasonpropionat erheblich erhöhen. Deshalb sollte eine gleichzeitige Anwendung vermieden werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen. Ebenso besteht ein erhöhtes Risiko systemischer Nebenwirkungen bei Kombination von Fluticasonpropionat mit anderen potenten CYP3A-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5).

In einer 3-jährigen Studie wurde bei Patienten mit COPD, die Salmeterol und Fluticasonpropionat als fixe Kombination angewendet haben, vermehrt über Infektionen der unteren Atemwege berichtet (insbesondere Pneumonie und Bronchitis) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.8). In dieser Studie hatten ältere Patienten, Patienten mit einem geringeren Body-Mass-Index (< 25 kg/m²) und Patienten mit sehr schwerer Erkrankung (FEV₁ < 30 % des Normwertes), unabhängig von der Behandlung, das größte Risiko, eine Pneumonie zu entwickeln. Ärzte sollten Patienten mit COPD aufmerksam hinsichtlich der möglichen Entwicklung einer Pneumonie und anderer Infektionen der unteren Atemwege verfolgen, da sich das klinische Erscheinungsbild solcher Infektionen und eine Exazerbation häufig überschneiden. Wenn ein Patient mit schwerer COPD eine Pneumonie entwickelt hat, sollte die Behandlung mit Salmeterol und Fluticasonpropionat überprüft werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Airflusal Dosieraerosol wurden bei COPD-Patienten nicht nachgewiesen. Daher ist Airflusal Dosieraerosol nicht für die Behandlung von COPD-Patienten indiziert.

Daten aus einer großen klinischen Studie (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) weisen darauf hin, dass afroamerikanische Patienten unter Salmeterol ein höheres Risiko für schwere atemwegsbedingte Ereignisse oder Todesfälle haben als unter Placebo (siehe Abschnitt 5.1). Es ist nicht bekannt, ob dies auf pharmakogenetische oder andere Faktoren zurückzuführen ist. Patienten mit schwarzafrikanischer oder afrokaribischer Abstammung sollten daher aufgefordert werden, die Behandlung fortzusetzen, aber ärztlichen Rat zu suchen, wenn keine Kontrolle der Asthmasymptome zu erreichen ist oder sich diese unter der Anwendung von Airflusal Dosieraerosol verschlechtern.

Die gleichzeitige systemische Anwendung von Ketoconazol erhöht die systemische Verfügbarkeit von Salmeterol signifikant. Dies kann zu einem Anstieg der Häufigkeit von systemischen Wirkungen (z. B. Verlängerung des QT_c-Intervalls und Palpitationen) führen. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren sollte deshalb vermieden werden, sofern der Nutzen das potenziell erhöhte Risiko von systemischen Nebenwirkungen der Behandlung mit Salmeterol nicht überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren, die hohe Dosen von Fluticasonpropionat (charakteristischerweise ≥ 1000 Mikrogramm pro Tag) inhalieren, tragen ein besonderes Risiko. Systemische Effekte können auftreten, insbesondere wenn hohe Dosen über lange Zeiträume verschrieben werden. Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression, akute adrenale Krise und Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen sowie seltener eine Reihe von Wirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschließlich psychomotorischer Überaktivität, Schlafstörungen, Ängstlichkeit, Depression oder Aggression, ein. Es wird angeraten, das Kind oder den Jugendlichen an einen Pädiater mit zusätzlicher Facharztausbildung in der Pneumologie zu überweisen.

Es wird empfohlen, die Körpergröße von Kindern, die unter einer Dauerbehandlung mit einem inhalativen Kortikoid stehen, regelmäßig zu messen. Die Dosis des inhalativen Kortikoids sollte auf die niedrigste Dosis reduziert werden, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Betablocker können die Wirkung von Salmeterol schwächen oder ihr entgegenwirken. Die Anwendung sowohl von nicht selektiven als auch selektiven Betablockern sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale vermieden werden, solange es nicht zwingende Gründe für ihre Anwendung gibt. Eine potenziell schwere Hypokaliämie kann aus einer Beta-2-Agonisten-Therapie resultieren. Besondere Vorsicht ist bei akutem schweren Asthma angeraten, da diese Wirkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Xanthinderivaten, Steroiden und Diuretika verstärkt werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen beta-adrenergen Arzneimitteln kann einen potenziell additiven Effekt haben.

Fluticasonpropionat

Unter normalen Umständen werden nach inhalativer Anwendung aufgrund eines ausgeprägten First-Pass-Metabolismus und einer hohen systemischen Clearance durch das Cytochrom CYP3A4 in Darm und Leber niedrige Plasmakonzentrationen von Fluticasonpropionat erreicht. Daher sind durch Fluticasonpropionat vermittelte, klinisch signifikante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

In einer Interaktionsstudie an gesunden Probanden erhöhte 2-mal täglich 100 mg Ritonavir (ein hochpotenter Inhibitor des Cytochrom CYP3A4) die Plasmakonzentration von nasal appliziertem Fluticasonpropionat mehrere hundertmal mit der Folge deutlich reduzierter Serum-Kortisolspiegel. Für die inhalative Anwendung von Fluticasonpropionat liegen keine entsprechenden Informationen vor, jedoch ist ein deutlicher Anstieg der Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat zu erwarten. Es wurde über Fälle von Cushing-Syndrom und adrenaler Suppression berichtet. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Kortikosteroide.

In einer kleinen Studie an gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol, ein etwas weniger potenter Inhibitor von CYP3A, die Fluticasonpropionat-Exposition nach einer einzelnen Inhalation um 150 %. Dadurch reduzierte sich das Kortisol verglichen mit Fluticasonpropionat alleine im Plasma stärker. Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen potenten Inhibitoren von CYP3A, wie z. B. Itraconazol und Cobicistat-haltige Produkte, und moderaten CYP3A-Inhibitoren wie Erythromycin ist ebenfalls eine Zunahme der systemischen Fluticasonpropionat-Exposition und des Risikos systemischer Nebenwirkungen zu erwarten. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das potenziell erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Kortikosteroide; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwacht werden.

Salmeterol

Potente CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (400 mg oral/1-mal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm inhalativ/2-mal täglich) führte bei 15 Probanden über 7 Tage zu einem deutlichen Anstieg der Plasmaspiegel von Salmeterol (1,4-fache C_max und 15-fache AUC). Dies kann zu einem Anstieg der Inzidenz von anderen systemischen Wirkungen der Behandlung mit Salmeterol (z. B. Verlängerung des QT_c-Intervalls und Palpitationen) führen, im Vergleich zu einer alleinigen Behandlung mit Salmeterol und Ketoconazol (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch signifikante Auswirkungen im Hinblick auf den Blutdruck, die Herzfrequenz sowie den Glucose- und Kaliumspiegel im Blut wurden nicht beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol erhöhte die Eliminationshalbwertszeit oder die Akkumulation von Salmeterol nach wiederholter Anwendung nicht.

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das potenziell erhöhte Risiko von systemischen Nebenwirkungen der Behandlung mit Salmeterol nicht überwiegt. Ein ähnliches Wechselwirkungsrisiko besteht wahrscheinlich mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Ritonavir).

Moderate CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin (500 mg oral/3-mal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm inhalativ/2-mal täglich) zeigte bei 15 Probanden über 6 Tage eine geringe, aber statistisch nicht signifikante Erhöhung der Verfügbarkeit von Salmeterol (1,4-fache C_max und 1,2-fache AUC). Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin ging nicht mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen einher.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Eine große Anzahl an Daten von schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaften) lässt auf keine Missbildungen oder fetale/neonatale Toxizität im Zusammenhang mit Salmeterol und Fluticasonpropionat schließen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität nach der Anwendung von Beta-2-Adrenozeptoragonisten und Glukokortikoiden gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Airflusal Dosieraerosol bei schwangeren Frauen sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als jedwedes mögliche Risiko für den Fetus.

Bei der Behandlung von schwangeren Frauen sollte die niedrigste wirksame Dosis von Fluticasonpropionat eingesetzt werden, die nötig ist, um eine adäquate Asthmakontrolle aufrecht zu erhalten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Salmeterol und Fluticasonpropionat/Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Studien haben gezeigt, dass Salmeterol und Fluticasonpropionat und ihre Metaboliten in die Milch von laktierenden Ratten übergehen.

Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Airflusal Dosieraerosol zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten für den Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten jedoch keine Auswirkungen von Salmeterol oder Fluticasonpropionat auf die Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Airflusal Dosieraerosol hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Da Airflusal Dosieraerosol Salmeterol und Fluticasonpropionat enthält, können Nebenwirkungen erwartet werden, die nach Art und Schweregrad mit jedem der beiden Wirkstoffe einhergehen. Es gibt keinen Hinweis dafür, dass zusätzliche Nebenwirkungen nach einer gleichzeitigen Anwendung der beiden Wirkstoffe auftreten.

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Salmeterol oder Fluticasonpropionat auftraten, sind nachfolgend geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000) und Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Häufigkeiten wurden aus den Daten der klinischen Studien abgeleitet. Das Auftreten in der Placebo-Gruppe wurde nicht berücksichtigt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Es wurde über die pharmakologischen Nebenwirkungen einer Beta-2-Agonisten-Behandlung, wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen, berichtet. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Behandlung wieder ab.

Wie bei anderer Inhalationsbehandlung können paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme des Giemens und Kurzatmigkeit nach der Anwendung ausgelöst werden. Ein paradoxer Bronchospasmus spricht auf schnellwirksame Bronchodilatatoren an und ist umgehend zu behandeln. Die Anwendung von Airflusal Dosieraerosol sollte dann unverzüglich abgebrochen, der Patient untersucht und, wenn notwendig, eine alternative Behandlung begonnen werden.

Durch den Fluticasonpropionat-Anteil können bei einigen Patienten Heiserkeit und Candidiasis (Soorbefall) im Mund- und Rachenraum und selten im Ösophagus auftreten. Sowohl Heiserkeit als auch dem Auftreten einer Candidiasis kann vorgebeugt werden, indem nach der Anwendung dieses Arzneimittels der Mund mit Wasser ausgespült und/oder die Zähne geputzt werden. Bei symptomatischer Candidiasis empfiehlt sich die lokale Behandlung mit einem gegen diese Pilzerkrankung wirksamen Arzneimittel. Die Anwendung von Airflusal Dosieraerosol sollte währenddessen fortgeführt werden.

Kinder und Jugendliche

Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression und Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen ein (siehe Abschnitt 4.4). Bei Kindern können auch Angstzustände, Schlafstörungen und Verhaltensänderungen, einschließlich Hyperaktivität und Reizbarkeit, auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: https://www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen liegen keine Daten zur Überdosierung mit Airflusal Dosieraerosol vor. Im Folgenden sind jedoch Daten zur Überdosierung mit den Einzelwirkstoffen aufgeführt.

Die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Salmeterol sind Schwindel, Anstieg des systolischen Blutdrucks, Tremor, Kopfschmerzen und Tachykardie. Wenn die Behandlung mit Airflusal Dosieraerosol aufgrund einer Überdosierung des Beta-Agonisten-Anteils des Arzneimittels abgebrochen werden muss, sollte die Anwendung einer geeigneten Kortikosteroid-Ersatzbehandlung in Erwägung gezogen werden. Zusätzlich kann eine Hypokaliämie auftreten und deshalb sollten die Serumkaliumspiegel kontrolliert werden. Eine Kaliumsubstitution sollte in Erwägung gezogen werden.

Akute Überdosierung

Die kurzzeitige Inhalation von höheren als den therapeutisch empfohlenen Dosierungen von Fluticasonpropionat kann zu einer zeitweiligen Suppression der Nebennierenrindenfunktion führen. Diese erfordert keine Notfallbehandlung, da die Nebennierenrindenfunktion innerhalb weniger Tage wiederhergestellt ist, wie durch Plasma-Kortisol-Messungen belegt wurde.

Chronische Überdosierung von inhaliertem Fluticasonpropionat

Die Nebennieren-Reserve sollte kontrolliert werden und eine Behandlung mit einem systemischen Kortikosteroid kann notwendig sein. Wenn eine Stabilisierung eingetreten ist, sollte die Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid bei empfohlener Dosierung fortgeführt werden. Siehe hierzu Abschnitt 4.4: Risiko einer Nebennierenrindensuppression.

Sowohl in Fällen einer akuten als auch einer chronischen Überdosierung mit Fluticasonpropionat sollte die Behandlung mit Airflusal Dosieraerosol in einer geeigneten Dosierung zur Kontrolle der Symptome weiter fortgeführt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sympathomimetika in Kombination mit Corticosteroiden oder anderen Mitteln, exkl. Anticholinergika

ATC-Code: R03AK06

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Airflusal Dosieraerosol enthält Salmeterol und Fluticasonpropionat, die verschiedene Wirkmechanismen haben.

Die beiden Wirkmechanismen werden im Folgenden dargestellt.

Salmeterol

Salmeterol ist ein selektiver langwirksamer (12 Stunden) Beta-2-Agonist mit einer langen Seitenkette, die an die Exo-Seite des Rezeptors bindet.

Salmeterol bewirkt mit mindestens 12 Stunden eine länger anhaltende Bronchodilatation als herkömmliche kurzwirksame Beta-2-Agonisten in empfohlenen Dosierungen.

Fluticasonpropionat

Fluticasonpropionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen eine antientzündliche Wirkung in der Lunge. Hieraus resultiert eine Abnahme der Asthmasymptome und Exazerbationen mit weniger Nebenwirkungen als bei einer systemischen Kortikosteroid-Therapie.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien mit Salmeterol/Fluticasonpropionat Druckgasinhalation, Suspension

Eine 12-monatige Studie („Gaining Optimal Asthma Control“, GOAL) an 3.416 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale verglich die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/Fluticasonpropionat Druckgasinhalation, Suspension mit einem inhalativen Kortikosteroid (Fluticasonpropionat, FP) allein, um zu prüfen, ob die Zielkriterien einer Asthmabehandlung erreichbar sind.

Die Dosis des inhalativen Kortikosteroids allein und die Dosis der Kombination wurden alle 12 Wochen bis Erreichen einer vollständigen Asthmakontrolle** oder der Maximaldosis der Studienmedikation erhöht. Die Ergebnisse von GOAL zeigten, dass unter Behandlung mit Salmeterol/FP Druckgasinhalation, Suspension mehr Patienten eine Asthmakontrolle erreichten als Patienten unter dem inhalativen Kortikosteroid allein, und diese Kontrolle wurde bei einer niedrigeren Kortikosteroid-Dosis erreicht.

Eine gute Asthma-Kontrolle* wurde mit Salmeterol/FP Druckgasinhalation, Suspension schneller als mit inhalativem Kortikosteroid (ICS) allein erreicht. Die Behandlungszeit, bei der bis zu 50 % der Patienten erstmals eine gute Asthmakontrolle über 1 Woche erreichten, betrug bei den mit Salmeterol/FP Druckgasinhalation, Suspension behandelten Patienten 16 Tage, bei den mit ICS behandelten 37 Tage. In der Subgruppe der steroidnaiven Patienten betrug die Behandlungszeit bis zur oben beschriebenen Asthmakontrolle bei den mit Salmeterol/FP Druckgasinhalation, Suspension behandelten Patienten 16 Tage, bei den mit ICS behandelten Patienten 23 Tage.

Die Gesamtstudienergebnisse sind nachfolgend dargestellt.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Salmeterol/Fluticasonpropionat 50 μg/100 μg bei 2-mal täglicher Inhalation als Initialbehandlung bei Patienten mit mittelschwerem Asthma bronchiale, für die eine schnelle Asthmakontrolle als essenziell erachtet wird, in Betracht gezogen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

In einer doppelblinden, randomisierten Parallelgruppenstudie an 318 Patienten mit persistierendem Asthma im Alter von mindestens 18 Jahren wurden die Sicherheit und Verträglichkeit einer Anwendung von 2-mal täglich 2 Inhalationen (doppelte Dosierung) Salmeterol/Fluticasonpropionat Druckgasinhalation, Suspension über 2 Wochen untersucht. Die Studie zeigte, dass die Verdoppelung der Inhalationen der jeweiligen Wirkstärke von Salmeterol/Fluticasonpropionat Druckgasinhalation, Suspension für bis zu 14 Tage zu einem geringen Anstieg der durch Beta-Agonisten verursachten Nebenwirkungen führte (Tremor: 1 Patient [1 %] versus 0; Palpitationen: 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]; Muskelkrämpfe: 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]) und dass eine ähnliche Inzidenz von Nebenwirkungen beobachtet wurde, die auf die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden zurückzuführen ist (z. B. orale Candidiasis: 6 [6 %] versus 16 [8 %]; Heiserkeit: 2 [2 %] versus 4 [2 %]), verglichen mit der Anwendung einer Inhalation 2-mal täglich. Der geringe Anstieg der durch Beta-Agonisten verursachten Nebenwirkungen sollte berücksichtigt werden, wenn eine Verdoppelung der Dosierung von Salmeterol/Fluticasonpropionat Druckgasinhalation, Suspension bei erwachsenen Patienten, die eine zusätzliche kurzfristige (bis zu 14 Tagen) inhalative Kortikosteroid-Therapie benötigen, vom Arzt in Betracht gezogen wird.

Asthma

Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART)

Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART) war eine 28-wöchige US-Studie, die die Sicherheit von Salmeterol im Vergleich zu Placebo zusätzlich zu der üblichen Therapie bei Erwachsenen und Jugendlichen untersuchte. Obwohl es keine signifikanten Unterschiede beim primären Endpunkt - die kombinierte Anzahl von atemwegsbedingten Todesfällen und atemwegsbezogenen lebensbedrohlichen Ereignissen - gab, zeigte die Studie einen signifikanten Anstieg von asthmabedingten Todesfällen bei Patienten, die Salmeterol erhielten (13 Todesfälle bei 13.176 Patienten, die mit Salmeterol behandelt wurden, im Vergleich zu 3 Todesfällen bei 13.179 Patienten unter Placebo). Die Studie war nicht geplant, die Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung von inhalativen Kortikoiden zu bewerten. Lediglich 47 % der Testpersonen gaben die Nutzung eines ICS zu Studienbeginn zu Protokoll.

Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/FP im Vergleich zu FP allein bei Asthma

Zwei multizentrische 26-wöchige Studien wurden durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/FP im Vergleich zu FP allein zu vergleichen; die eine Studie mit erwachsenen und jugendlichen Probanden (AUSTRI-Studie) und die andere bei Kindern im Alter von 4-11 Jahren (VESTRI-Studie). In beiden Studien hatten die eingeschlossenen Studienteilnehmer mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma mit einer Vorgeschichte von asthmabedingten Krankenhauseinweisungen oder Asthma-Exazerbationen im Vorjahr. Das primäre Ziel jeder Studie war, zu bestimmen, ob der Zusatz von langwirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) zur ICS-Therapie (Salmeterol/FP) im Vergleich der alleinigen Therapie mit ICS (FP) im Hinblick auf das Risiko von schweren asthmabedingten Ereignissen (asthmabedingte Krankenhauseinweisungen, endotracheale Intubation und Tod) nicht unterlegen war. Ein sekundäres Ziel dieser Studien war es zu untersuchen, ob die Wirksamkeit von ICS/LABA (Salmeterol/FP) der ICS-Therapie allein (FP) in Bezug auf schwere Asthma-Exazerbationen (definiert als Verschlechterung des Asthmas, welches die Gabe systemischer Kortikoide für mindestens 3 Tage erfordert oder einem stationären Aufenthalt im Krankenhaus oder einem Aufenthalt in der Notaufnahme wegen Asthma, das zusätzlich mit systemischen Kortikoiden zu behandeln ist, bedarf) überlegen ist.

Insgesamt 11.679 bzw. 6.208 Testpersonen wurden randomisiert und in den AUSTRI- bzw. VESTRI-Studien entsprechend behandelt. Für den primären Endpunkt bezogen auf die Sicherheit wurde eine Nicht-Unterlegenheit in beiden Studien erreicht (siehe folgende Tabelle).

Schwere asthmabedingte Ereignisse in den 26-wöchigen Studien AUSTRI und VESTRI

Für den sekundären Wirksamkeitsendpunkt zeigten beide Studien eine Reduktion der Zeit bis zur ersten Asthma-Exazerbation für Salmeterol/FP im Vergleich zu FP, jedoch wurde statistische Signifikanz nur für AUSTRI erreicht.

Kinder und Jugendliche

In der Studie SAM101667 an 158 Kindern im Alter von 6-16 Jahren mit symptomatischem Asthma ist die Kombination von Salmeterol/Fluticasonpropionat ebenso wirksam wie die Verdoppelung der Dosis von Fluticasonpropionat (FP) bezogen auf Symptomkontrolle und Lungenfunktion. Diese Studie war nicht dafür vorgesehen, die Wirkung auf Exazerbationen zu untersuchen.

In einer randomisierten Studie bei Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren [n = 428] wurde Salmeterol/FP Pulverinhalator (50/100 Mikrogramm, eine Inhalation zweimal täglich) mit Salmeterol/FP Dosieraerosol (25/50 Mikrogramm, zwei Inhalationen zweimal täglich) über eine 12-wöchige Behandlungsphase verglichen. Die adjustierten mittleren Veränderungen vom Ausgangswert des exspiratorischen Spitzenflusses am Morgen waren über die Wochen 1 bis 12 37,7 L/min in der Pulverinhalator-Gruppe und 38,6 L/min in der Dosieraerosol-Gruppe. Verbesserungen hinsichtlich der Tage ohne Bedarfsmedikation und Symptome konnten ebenfalls in beiden Behandlungsgruppen beobachtet werden.

Es wurde eine multizentrische, 8-wöchige, doppelblinde Studie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/FP Dosieraerosol (25/50 Mikrogramm, 1 oder 2 Sprühstöße 2-mal täglich) an japanischen Kindern (im Alter von 6 Monaten bis 4 Jahren) mit Bronchialasthma im Vergleich zu FP allein (50 Mikrogramm, 1 oder 2 Sprühstöße 2-mal täglich) zu untersuchen. Die Sicherheit einer Langzeitbehandlung mit Salmeterol/FP Dosieraerosol (25/50 Mikrogramm, 1 oder 2 Sprühstöße 2-mal täglich) wurde in einem erweiterten Behandlungszeitraum in einer offenen Studie über 16 Wochen untersucht. 91 % (136/150) bzw. 88 % (132/150) der randomisierten Patienten, die mit Salmeterol/FP bzw. ausschließlich FP behandelt wurden, schlossen die Studie ab. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie, die mittlere Veränderung des Asthma-Symptom-Scores gegenüber dem Ausgangswert (doppelblinde Phase), wurde nicht erreicht. Es wurde keine statistisch signifikante Überlegenheit von Salmeterol/FP gegenüber FP nachgewiesen (95 %-KI [-2,47; 0,54], p = 0,206). Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede im Sicherheitsprofil zwischen Salmeterol/FP und FP allein (8-wöchige doppelblinde Phase) festgestellt; außerdem ergaben sich bei der Anwendung von Salmeterol/FP keine neuen sicherheitsrelevanten Signale in der 16-wöchigen Verlängerungsphase der offenen Studie. Es gab keine Todesfälle unter den Patienten. Da es schwierig ist, eine zuverlässige Asthma-Diagnose bei Kindern im Alter von 4 Jahren und jünger zu treffen, fällt es schwer, eindeutige Daten diesbezüglich zu erheben. Salmeterol/FP ist bei Kindern unter 4 Jahren nicht zugelassen.

FP-haltige Arzneimittel zur Behandlung von Asthma während der Schwangerschaft

Eine retrospektive epidemiologische Kohortenstudie unter Verwendung elektronischer Patientenakten aus dem Vereinigten Königreich wurde durchgeführt, um das Risiko von schweren angeborenen Fehlbildungen im Verhältnis zu nicht-FP-haltigen inhalativen ICS festzustellen, und zwar nach Gabe von inhalativem FP allein und der Kombination von Salmeterol/FP im ersten Trimester. In diese Studie wurde kein Placebo als Vergleichspräparat eingeschlossen.

In der Asthma-Kohorte von 5.362 Schwangerschaften unter ICS-Behandlung im ersten Schwangerschaftstrimester wurden 131 diagnostizierte schwere angeborene Fehlbildungen identifiziert; 1.612 (30 %) Schwangere waren mit FP oder Salmeterol/FP behandelt worden, bei denen 42 diagnostizierte schwere angeborene Fehlbildungen identifiziert wurden. Die angepasste Odds Ratio für schwere angeborene Fehlbildungen, die nach einem Jahr diagnostiziert wurden, betrug 1,1 (95 %-KI: 0,5-2,3) für FP-exponierte vs. nicht-FP-ICS-exponierte Schwangere mit mittelschwerem Asthma und 1,2 (95 %-KI: 0,7-2,0) für Schwangere mit beträchtlichem bis schwerem Asthma. Es wurde kein Unterschied im Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen nach Behandlung im ersten Trimester mit FP allein gegenüber Salmeterol/FP identifiziert. Das absolute Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen über den gesamten Schweregrad von Asthma reichte von 2,0 bis 2,9 bezogen auf 100 FP-exponierte Schwangerschaften, was vergleichbar mit den Ergebnissen einer Studie von 15.840 Schwangerschaften ohne Asthmatherapien in der General Practice Research Database (2,8 Ereignisse von schweren angeborenen Fehlbildungen pro 100 Schwangerschaften) ist.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach inhalativer Anwendung von Salmeterol und Fluticasonpropionat in Kombination war die Pharmakokinetik jedes einzelnen Bestandteils mit der Kinetik vergleichbar, die sich bei voneinander getrennter Anwendung ergab. Daher kann bei der Beurteilung der Pharmakokinetik jeder einzelne Wirkstoff getrennt betrachtet werden.

Salmeterol

Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb geben Plasmaspiegel keinen Hinweis auf therapeutische Wirkungen. Zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von Salmeterol liegen außerdem nur begrenzte Daten vor, da nach inhalativer Anwendung therapeutischer Dosierungen nur geringe Plasmakonzentrationen (ca. 200 pg/mL oder weniger) erreicht werden, die mit den verfügbaren Messmethoden technisch schwer zu bestimmen sind.

Fluticasonpropionat

Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von inhaliertem Fluticasonpropionat bei Probanden liegt im Bereich von ca. 5-11 % der angegebenen Dosis, abhängig vom verwendeten Inhalationsgerät. Bei Patienten mit Asthma bronchiale ist ein geringeres Ausmaß der systemischen Exposition von inhaliertem Fluticasonpropionat beobachtet worden.

Die systemische Aufnahme findet hauptsächlich über die Lunge statt, und zwar anfangs schnell, dann verzögert. Der Rest der inhalierten Dosis kann zwar verschluckt werden, trägt aber aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und des präsystemischen Metabolismus nur minimal zur systemischen Exposition bei, was eine orale Bioverfügbarkeit von weniger als 1 % zur Folge hat. Es zeigt sich ein linearer Anstieg der systemischen Exposition mit Erhöhung der inhalierten Dosis.

Fluticasonpropionat ist charakterisiert durch eine hohe Plasmaclearance (1.150 mL/min), ein großes Verteilungsvolumen im Steady State (ca. 300 L) und eine terminale Halbwertszeit von ca. 8 Stunden.

Die Bindung an Plasmaproteine liegt bei 91 %.

Fluticasonpropionat wird sehr schnell aus dem Blutkreislauf entfernt. Hauptsächlich geschieht dies durch Metabolisierung durch das Cytochrom P450 Enzym CYP3A4 zu einem inaktiven Carboxylsäurederivat. Andere nicht identifizierte Metaboliten werden auch in den Fäzes gefunden. Die renale Clearance von Fluticasonpropionat ist vernachlässigbar. Weniger als 5 % der Dosis werden vorwiegend in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden. Der Großteil der Dosis wird in Form von Metaboliten und unveränderten Wirkstoffen in die Fäzes ausgeschieden.

Es liegen nur wenige Daten vor, die den Anstieg der in die Lunge transportierten Wirkstoffmenge bei Airflusal Dosieraerosol unter Verwendung einer Volumatic^® oder AeroChamber Plus^® Inhalationshilfe untersuchen. Pharmakokinetische Daten nach einer Einzelanwendung aus Studie PRC/CRD/13/11 (unter Verwendung von in spülmittelhaltigem Wasser gereinigten und vor Benutzung getrockneten Inhalationshilfen) zeigten, dass die systemische Exposition von Salmeterol und Fluticasonpropionat bis zum 2-Fachen erhöht sein kann, wenn Airflusal Dosieraerosol mit der Volumatic^® Inhalationshilfe im Vergleich zur AeroChamber Plus^® Inhalationshilfe verwendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Auf Grundlage von Daten aus verschiedenen Studien kann gefolgert werden, dass sich die systemische Exposition unter Verwendung der AeroChamber Plus^® Inhalationshilfe um etwa das 3-Fache beziehungsweise mit der Volumatic^® Inhalationshilfe um das 4-7-Fache im Vergleich zur Nutzung ohne Inhalationshilfe erhöhen könnte.

Kinder und Jugendliche

Bei 31 Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren mit leichtem Asthma wurde die Wirkung einer 21-tägigen Behandlung mit Salmeterol/FP 25/50 Mikrogramm Dosieraerosol (2-mal täglich 2 Sprühstöße mit oder ohne Inhalierhilfe) oder mit Salmeterol/FP 50/100 Mikrogramm Pulverinhalator (2-mal täglich 1 Inhalation) ausgewertet. Die systemische Verfügbarkeit von Fluticasonpropionat war für das Salmeterol/FP Dosieraerosol in der Anwendung zusammen mit der Inhalierhilfe (107 pg*h/mL [95 %-KI: 45,7; 252,2]) vergleichbar mit Salmeterol/FP Pulverinhalator (138 pg*h/mL [95 %-KI: 69,3; 273,2]), aber geringer für Salmeterol/FP Dosieraerosol (24 pg*h/mL [95 %-KI: 9,6; 60,2]). Die systemische Verfügbarkeit von Salmeterol war für das Salmeterol/FP Dosieraerosol, Salmeterol/FP Dosieraerosol mit Inhalierhilfe und für Salmeterol/FP Pulverinhalator vergleichbar (126 pg*h/mL [95 %-KI: 70, 225], 103 pg*h/mL [95 %-KI: 54, 200] bzw. 110 pg*h/mL [95 %-KI: 55, 219]).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die einzigen Sicherheitsbedenken für die Anwendung am Menschen, die sich aus tierexperimentellen Untersuchungen mit getrennt verabreichtem Salmeterol und Fluticasonpropionat ableiten lassen, waren Effekte im Zusammenhang mit übersteigerten pharmakologischen Wirkungen.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde gezeigt, dass Glukokortikoide Missbildungen hervorrufen (Gaumenspalten, Skelettfehlbildungen). Diese Ergebnisse aus tierexperimentellen Untersuchungen scheinen jedoch für den Menschen im empfohlenen Dosisbereich nicht von Bedeutung zu sein. Tierexperimentelle Studien mit Salmeterol haben nur bei hohen Expositionsspiegeln eine embryofetale Toxizität gezeigt. Bei Ratten wurden bei gleichzeitiger Anwendung in Dosen, die bekanntermaßen mit Glukokortikoid-induzierten Fehlbildungen verbunden sind, erhöhte Häufigkeiten von Transpositionen der Nabelschnurarterien (Arteria umbilicalis) sowie eine unvollständige Ossifikation des Hinterhauptbeines festgestellt. Weder Salmeterolxinafoat noch Fluticasonpropionat haben Hinweise auf Genotoxizität gezeigt.

Das FCKW-freie Treibmittel Norfluran zeigte bei einer Vielzahl von Tierspezies, die über Zeiträume von 2 Jahren täglich exponiert wurden, in sehr hohen Dampfkonzentrationen, die weit über denen lagen, denen Patienten möglicherweise ausgesetzt sind, keine toxische Wirkung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Norfluran

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Das Behältnis enthält eine unter Druck stehende Flüssigkeit.

Nicht Temperaturen über 50 °C aussetzen.

Das Behältnis nicht durchstechen.

Das Behältnis nicht durchbohren, zerbrechen oder verbrennen, auch wenn es leer zu sein scheint.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Wie bei den meisten inhalativen Arzneimitteln in Druckbehältnissen kann sich die therapeutische Wirkung dieser Arzneimittel verringern, wenn das Behältnis kalt ist.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Der Inhalator besteht aus einem Aluminium-Behältnis (mit Plasma-FCP-beschichtetes Aerosolbehältnis) und einem geeigneten Dosierventil sowie einem Mundstück mit Schutzkappe aus Polypropylen und einer Dosisanzeige. Er ist verpackt in einem Umkarton.

Jedes Behältnis enthält 120 Einzeldosen.

Packungsgrößen

Packungen mit 1, 2 (Mehrfachpackung 2x1), 3 (Mehrfachpackung 3x1) Behältnissen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend der nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Airflusal Dosieraerosol 25 Mikrogramm/125 Mikrogramm:

97091.00.00

Airflusal Dosieraerosol 25 Mikrogramm/250 Mikrogramm:

97092.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen:

1. 24. Oktober 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen:

1. 25. Januar 2022

10. STAND DER INFORMATION

{Monat JJJJ}

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig