Alecensa - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Alecensa 150 mg Hartkapseln

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Hartkapsel enthält Alectinibhydrochlo­rid, entsprechend 150 mg Alectinib.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Hartkapsel enthält 33,7 mg Lactose (als Monohydrat) und 6 mg Natrium (als Natriumdodecyl­sulfat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Hartkapsel

Weiße Hartkapsel mit einer Länge von 19,2 mm und dem Aufdruck „ALE“ in schwarzer Tinte auf dem Kapseloberteil und dem Aufdruck „150 mg“ in schwarzer Tinte auf dem Kapselunterteil.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Alecensa wird als Monotherapie angewendet zur Erstlinienbehan­dlung des Anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positiven, fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non-small cell lung cancer , NSCLC) bei erwachsenen Patienten.

Alecensa wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung des ALK-positiven, fortgeschrittenen NSCLC bei erwachsenen Patienten, die zuvor mit Crizotinib behandelt wurden.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Alecensa muss von einem Arzt, der Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat, eingeleitet und überwacht werden.

Ein validierter ALK-Test ist notwendig, um Patienten mit ALK-positivem NSCLC zu identifizieren. Ein ALK-positiver NSCLC-Status muss vor Beginn der Therapie mit Alecensa festgestellt worden sein.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Alecensa beträgt 600 mg (vier Kapseln a 150 mg) zweimal täglich, die zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen wird (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 1.200 mg).

Patienten mit zugrunde liegender schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh C) sollen eine Anfangsdosis von 450 mg zweimal täglich erhalten, die zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen wird (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 900 mg).

Dauer der Behandlung

Eine Behandlung mit Alecensa soll bis zur Krankheitspro­gression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten fortgeführt werden.

Verspätete oder versäumte Dosen

Wenn eine geplante Dosis von Alecensa versäumt wurde, können die Patienten diese Dosis nachholen, es sei denn, die folgende Dosis muss innerhalb der nächsten 6 Stunden eingenommen werden. Patienten sollten nicht zwei Dosen gleichzeitig einnehmen, wenn die vorherige Dosis vergessen wurde. Wenn es nach der Einnahme einer Dosis von Alecensa zu Erbrechen kommt, sollen die Patienten ihre nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.

Dosisanpassungen

Die Behandlung von Nebenwirkungen kann eine Dosisreduktion, eine vorübergehende Unterbrechung oder einen Abbruch der Behandlung mit Alecensa erforderlich machen. Die Dosis von Alecensa sollte abhängig von der Verträglichkeit in Schritten von 150 mg zweimal täglich reduziert werden. Die Behandlung mit Alecensa sollte dauerhaft abgebrochen werden, wenn die Patienten die Dosis von 300 mg zweimal täglich nicht vertragen.

Hinweise zur Dosisanpassung werden in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 gegeben.

Tabelle 1: Dosisreduktion­sschema

Dosisreduktion­sschema	Dosierung
Dosis	600 mg zweimal täglich
Erste Dosisreduktion	450 mg zweimal täglich
Zweite Dosisreduktion	300 mg zweimal täglich

Tabelle 2: Hinweise zur Dosisanpassung bei spezifischen Nebenwirkungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

CTCAE Grad	Behandlung mit Alecensa
ILD/Pneumonitis jeglicher Schweregrade	Die Behandlung mit Alecensa umgehend unterbrechen und dauerhaft abbrechen, wenn keine anderen potenziellen Ursachen für die ILD/Pneumonitis identifiziert werden konnten.
ALT- oder AST-Erhöhung Grad > 3 (> 5 x ULN) mit Gesamtbilirubin < 2 x ULN	Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Erholung auf den Ausgangswert oder Grad < 1 (< 3 x ULN), dann Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis (siehe Tabelle 1).
ALT- oder AST-Erhöhung Grad > 2 (> 3 x ULN) mit Gesamtbilirubin-Erhöhung > 2 x ULN ohne Vorliegen einer Cholestase oder Hämolyse	Behandlung mit Alecensa dauerhaft abbrechen.

CTCAE Grad	Behandlung mit Alecensa
Bradykardie3 Grad 2 oder Grad 3 (symptomatisch, kann schwer und medizinisch signifikant sein, medizinische Intervention indiziert)	Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Besserung der Bradykardie auf Grad < 1 (asymptomatisch) oder bis zum Anstieg der Herzfrequenz auf > 60 bpm. Gleichzeitig angewendete Arzneimittel, die bekanntermaßen Bradykardie verursachen können sowie begleitende blutdrucksenkende Arzneimittel überprüfen. Wenn ein gleichzeitig angewendetes mitverursachendes Arzneimittel identifiziert und dessen Anwendung abgebrochen oder dessen Dosis angepasst wurde, Wiederaufnahme der Behandlung mit der vorherigen Dosis nach Besserung der Bradykardie auf Grad < 1 (asymptomatisch) oder nach Anstieg der Herzfrequenz auf > 60 bpm. Wenn kein gleichzeitig angewendetes mitverursachendes Arzneimittel identifiziert wurde oder die Anwendung eines gleichzeitig angewendeten mitverursachenden Arzneimittels nicht abgebrochen oder die Dosis nicht angepasst wurde, Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis (siehe Tabelle 1) nach Besserung der Bradykardie auf Grad < 1 (asymptomatisch) oder nach Anstieg der Herzfrequenz auf > 60 bpm.
Bradykardiea Grad 4 (lebensbedrohliche Konsequenzen, dringende Intervention indiziert)	Behandlung mit Alecensa dauerhaft abbrechen, wenn kein gleichzeitig angewendetes mitverursachendes Arzneimittel identifiziert wur­de. Wenn ein gleichzeitig angewendetes mitverursachendes Arzneimittel identifiziert und dessen Anwendung abgebrochen oder dessen Dosis angepasst wurde, Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis (siehe Tabelle 1) nach Besserung der Bradykardie auf Grad < 1 (asymptomatisch) oder nach Anstieg der Herzfrequenz auf > 60 bpm, mit regelmäßiger Überwachung, wie klinisch indiziert. Bei Wiederauftreten Behandlung mit Alecensa dauerhaft abbrechen.

CTCAE Grad	Behandlung mit Alecensa
Erhöhung der CPK > 5 x ULN	Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Erholung auf den Ausgangswert oder < 2,5 x ULN, danach die Behandlung mit der gleichen Dosis fortsetzen.
Erhöhung der CPK > 10 x ULN oder eine erneute Erhöhung der CPK > 5 x ULN	Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Erholung auf den Ausgangswert oder < 2,5 x ULN, danach mit der reduzierten Dosis gemäß Tabelle 1 fortsetzen.

ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; CPK = Kreatin-Phosphokinase;

CTCAE = NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events; ILD = interstitielle Lungenerkrankung; ULN = oberer Normalwert

a Herzfrequenz unter 60 Schläge pro Minute (bpm).

Spezielle Patientengruppen

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit zugrunde liegender leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger (Child-Pugh B) Leberfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Patienten mit zugrunde liegender schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktion­sstörung sollen eine Anfangsdosis von 450 mg zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 900 mg) erhalten (siehe Abschnitt 5.2). Bei allen Patienten mit Leberfunktion­sstörung wird eine angemessene Überwachung (z. B.

Leberfunktion­sparameter) empfohlen, siehe Abschnitt 4.4.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Alecensa wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung nicht untersucht. Da jedoch die Elimination von Alectinib über die Nieren vernachlässigbar ist, ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Alecensa bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter deuten nicht darauf hin, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zu Patienten im Alter von über 80 Jahren vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alecensa bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Extrem hohes Körpergewicht (> 130 kg)

Obwohl PK-Simulationen für Alecensa nicht auf eine niedrige Exposition bei Patienten mit extrem hohem Körpergewicht (d. h. > 130 kg) hindeuten, wird Alectinib im Körper weitgehend verteilt. An den klinischen Studien mit Alectinib nahmen Patienten mit einem Körpergewicht von

36,9 kg bis 123 kg teil. Es liegen keine Daten zu Patienten mit einem Körpergewicht von über 130 kg vor.

Art der Anwendung

Alecensa ist zum Einnehmen bestimmt. Die Hartkapseln sind im Ganzen zu schlucken und dürfen nicht geöffnet oder aufgelöst werden. Sie müssen zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis

Fälle von ILD/Pneumonitis wurden in klinischen Studien mit Alecensa berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind auf pulmonale Symptome, die auf eine Pneumonitis hinweisen, zu überwachen. Die Behandlung mit Alecensa ist bei Patienten, bei denen eine ILD/Pneumonitis diagnostiziert wurde, umgehend zu unterbrechen und dauerhaft abzubrechen, wenn keine anderen, möglichen Ursachen für die ILD/Pneumonitis identifiziert werden konnten (siehe Abschnitt 4.2).

Hepatotoxizität

In den zulassungsrele­vanten klinischen Studien zu Alecensa traten bei Patienten sowohl Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) und der Aspartat-Aminotransferase (AST) um mehr als 5 x ULN als auch Erhöhungen des Bilirubins um mehr als 3 x ULN auf (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl dieser Ereignisse trat während der ersten 3 Behandlungsmonate auf. In den zulassungsrele­vanten klinischen Studien zu Alecensa wurde berichtet, dass bei drei Patienten mit AST/ALT-Erhöhungen von Grad 3 – 4 eine arzneimittelbe­dingte Leberschädigung festgestellt wurde. Gleichzeitige Erhöhungen der ALT oder AST höher oder gleich 3 x ULN und Gesamtbilirubin höher oder gleich 2 x ULN mit einem normalen Wert der alkalischen Phosphatase traten bei einem Patienten in den klinischen Studien zu Alecensa auf.

Die Leberfunktion, einschließlich ALT, AST und Gesamtbilirubin, sollte vor Behandlungsbeginn und dann alle 2 Wochen während der ersten 3 Behandlungsmonate überwacht werden. Danach sollten in regelmäßigen Abständen Kontrollen erfolgen, da die Ereignisse auch nach 3 Monaten auftreten können. Bei Patienten, die Erhöhungen der Aminotransferasen oder des Bilirubins entwickeln, sind häufigere Kontrollen durchzuführen. Basierend auf dem Schweregrad der Nebenwirkung ist die Behandlung mit Alecensa zu unterbrechen und mit reduzierter Dosis wieder aufzunehmen oder dauerhaft abzubrechen, wie in Tabelle 2 beschrieben (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere Myalgie und Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase (CPK)

In den zulassungsrele­vanten klinischen Studien zu Alecensa wurden Myalgien oder Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems einschließlich Ereignissen von Grad 3 bei Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

In den zulassungsrele­vanten klinischen Studien zu Alecensa traten CPK-Erhöhungen, einschließlich Ereignisse von Grad 3, auf (siehe Abschnitt 4.8). Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer CPK-Erhöhung von Grad 3 betrug in den klinischen Studien (NP28761, NP28673, BO28984) 14 Tage.

Patienten sollten angewiesen werden, über unerklärliche Muskelschmerzen, Druckempfindlichke­it oder Schwächegefühl zu berichten. Im ersten Behandlungsmonat sind CPK-Spiegel alle 2 Wochen zu bestimmen bzw. bei Patienten mit Symptomen wie jeweils klinisch indiziert. Basierend auf dem Schweregrad der CPK-Erhöhung ist die Behandlung mit Alecensa zu unterbrechen und danach wieder mit der ursprünglichen oder mit reduzierter Dosis aufzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Bradykardie

Unter Behandlung mit Alecensa kann eine symptomatische Bradykardie auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Die Herzfrequenz und der Blutdruck sind, wie klinisch indiziert, zu überwachen. Bei Auftreten einer asymptomatischen Bradykardie ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Wenn bei Patienten eine symptomatische Bradykardie oder lebensbedrohliche Ereignisse auftreten, müssen gleichzeitig angewendete Arzneimittel, die bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen, sowie antihypertensive Arzneimittel überprüft werden und die Behandlung mit Alecensa muss, wie in Tabelle 2 beschrieben, angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5, „P-gp-Substrate“ und „BCRP-Substrate“).

Gastrointestinale Perforation

Es wurden Fälle gastrointestinaler Perforation bei Patienten mit erhöhtem Risiko (z. B. Divertikulitis in der Anamnese, Metastasen im Gastrointesti­naltrakt, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für gastrointestinale Perforation) unter Anwendung von Alectinib berichtet. Das Absetzen von Alectinib sollte bei Patienten, die eine gastrointestinale Perforation entwickeln, in Betracht gezogen werden. Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome einer gastrointestinalen Perforation zu informieren und anzuhalten bei Auftreten dieser Anzeichen und Symptome umgehend einen Arzt aufzusuchen.

Lichtempfindlichke­it

Lichtempfindlichke­it gegenüber Sonnenlicht wurde unter Anwendung von Alecensa berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind anzuweisen, während der Anwendung und noch mindestens 7 Tage nach Beendigung der Behandlung längere Sonnenexpositionen zu vermeiden. Die Patienten sind ebenfalls dazu anzuhalten, eine Sonnencreme mit UVA/UVB-Breitspektrum-Lichtschutzfaktor sowie einen Lippenschutz (Lichtschutzfaktor > 50) zu verwenden, um sich gegen einen möglichen Sonnenbrand zu schützen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Alecensa kann bei Gabe an Schwangere den Fetus schädigen. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Alecensa und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Alecensa hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

Lactoseintoleranz

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, einem kongenitalen Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 48 mg Natrium pro Tagesdosis (1.200 mg), entsprechend 2,4 % der für einen Erwachsenen von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Zufuhr von 2 g Natrium.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Alectinib

Basierend auf In-vitro -Daten ist CYP3A4 das primäre Enzym, das den Metabolismus sowohl von Alectinib als auch von dessen aktivem Hauptmetaboliten M4 vermittelt. CYP3A trägt mit 40 % – 50 % zum Gesamtleberme­tabolismus bei. M4 zeigte eine vergleichbare In-vitro -Potenz und Aktivität gegen ALK.

C YP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung wiederholter oraler Dosen von einmal täglich 600 mg Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, zusammen mit einer oralen Einzeldosis von 600 mg Alectinib, verminderte Cmax und AUCinf von Alectinib um 51 % bzw. 73 % und erhöhte Cmax und AUCinf von M4 2,20– bzw. 1,79-fach. Die Auswirkung auf die kombinierte Exposition mit Alectinib und M4 war geringfügig, mit einer Reduktion von Cmax und AUCinf um 4 % bzw. 18 %. Basierend auf den Auswirkungen der kombinierten Exposition mit Alectinib und M4 sind bei einer gleichzeitigen Anwendung von Alecensa und CYP3A-Induktoren keine Dosisanpassungen erforderlich. Für Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A-Induktoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut [Hypericum perforatum]) einnehmen, wird eine angemessene Überwachung empfohlen.

C YP3A-Inhi bi toren

Die gleichzeitige Anwendung wiederholter oraler Dosen von zweimal täglich 400 mg Posaconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, zusammen mit einer oralen Einzeldosis von 300 mg Alectinib, erhöhte Cmax und AUCinf von Alectinib auf das 1,18– bzw. 1,75-Fache und verminderte Cmax und AUCinf von M4 um 71 % bzw. 25 %. Die Auswirkung auf die kombinierte Exposition mit Alectinib und M4 war geringfügig, mit einer Reduktion von Cmax um 7 % und einer Erhöhung von AUCinf auf das 1,36-Fache. Basierend auf den Auswirkungen auf die kombinierte Exposition mit Alectinib und M4 sind bei einer gleichzeitigen Anwendung von Alecensa und CYP3A-Inhibitoren keine Dosisanpassungen erforderlich. Für Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Nefazodon, Grapefruit oder Bitterorangen) einnehmen, wird eine angemessene Überwachung empfohlen.

Arzneimittel, die den gastrischen pH-Wert erhöhen

Esomeprazol, ein Protonenpumpe­ninhibitor, zeigte bei wiederholter Gabe von 40 mg einmal täglich keine klinisch relevante Wirkung auf die kombinierte Exposition mit Alectinib und M4. Daher sind bei gleichzeitiger Anwendung von Alecensa und Protonenpumpe­ninhibitoren oder anderen Arzneimitteln, die den gastrischen pH-Wert erhöhen (z. B. H2-Rezeptorantago­nisten oder Antazida), keine Dosisanpassungen erforderlich.

Wirkung von Transportern auf die Verfügbarkeit von Alectinib

M4 ist ein P-gp-Substrat. Obwohl Alectinib P-gp inhibiert, ist nicht zu erwarten, dass eine gleichzeitige Anwendung von Alectinib und P-gp-Inhibitoren eine wesentliche Wirkung auf die M4-Exposition zeigt.

Wirkungen von Alectinib auf andere Arzneimittel

P-gp-Substrate

In vitro sind Alectinib und sein aktiver Hauptmetabolit M4 Inhibitoren des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp). Deswegen können Alectinib und M4 das Potenzial besitzen, die Plasmakonzentra­tionen gleichzeitig angewendeter Substrate des P-gp-Transporters zu erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Alecensa und P-gp-Substraten (z. B. Digoxin, Dabigatranetexilat, Topotecan, Sirolimus, Everolimus, Nilotinib und Lapatinib) wird eine angemessene Überwachung empfohlen.

BCRP-Substrate

In vitro sind Alectinib und M4 Inhibitoren des Effluxtransporters BCRP (breast cancer resistance protein ). Deswegen können Alectinib und M4 das Potenzial besitzen, die Plasmakonzentra­tionen gleichzeitig angewendeter Substrate von BCRP zu erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Alecensa und BCRP-Substraten (z. B. Methotrexat, Mitoxantron, Topotecan und Lapatinib) wird eine angemessene Überwachung empfohlen.

CYP-Substrate

In vitro zeigen Alectinib und M4 eine schwache, zeitabhängige Inhibierung von CYP3A4; in klinischen Konzentrationen zeigt Alectinib in vitro ein schwaches Induktionspotenzial für CYP3A4 und CYP2B6.

Wiederholte Gaben von 600 mg Alectinib hatten keine Auswirkung auf die Exposition mit Midazolam (2 mg), ein sensitives CYP3A-Substrat. Daher ist für gleichzeitig angewendete CYP3A-Substrate keine Dosisanpassung erforderlich.

Das Risiko einer Induktion von CYP2B6 und PXR-regulierten Enzymen, abgesehen von CYP3A4, kann nicht vollkommen ausgeschlossen werden. Die Wirksamkeit gleichzeitig angewendeter oraler Kontrazeptiva kann verringert sein.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/V erhütung

Frauen im gebärfähigen Alter müssen angewiesen werden, während der Behandlung mit Alecensa eine Schwangerschaft zu vermeiden. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die Alecensa erhalten, müssen während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Alecensa hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Schwangerschaft

Es gibt keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Alecensa bei Schwangeren. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Alecensa bei Verabreichung an Schwangere den Fetus schädigen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Patientinnen, die während der Anwendung oder bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis von Alecensa schwanger werden, müssen ihren Arzt kontaktieren und auf die potenzielle Schädigung des Fetus hingewiesen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Alectinib und seine Metabolite in die Muttermilch übertreten. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit Alecensa sollte nicht gestillt werden.

Fertilität

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt, um die Auswirkung von Alecensa zu untersuchen. In allgemeinen Toxizitätsstudien wurden keine Nebenwirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsor­gane beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Alecensa hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Vorsicht ist beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen geboten, da bei Patienten während der Anwendung von Alecensa symptomatische Bradykardie (z. B. Synkope, Schwindel, Hypotonie) oder Sehstörungen auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die im Folgenden beschriebenen Daten beziehen sich auf die Alecensa Exposition bei 405 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, die an einer randomisierten klinischen Phase-III-Studie (BO28984) und an zwei einarmigen Phase-II-Studien (NP28761, NP28673) teilgenommen haben. Diese Patienten wurden mit der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich behandelt. In den klinischen Phase-II-Studien (NP28761, NP28673, n = 253) betrug die mediane Behandlungsdauer mit Alecensa 11,2 Monate. In der Studie BO28984 (ALEX, n = 152) lag die mediane Dauer der Exposition mit Alecensa bei 28,1 Monaten, während die mediane Dauer der Exposition mit Crizotinib bei 10,8 Monaten lag.

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 20 %) waren Obstipation, Myalgien, Ödeme, Anämie, Ausschlag, erhöhtes Bilirubin und Übelkeit.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 3 sind die Nebenwirkungen, die bei Patienten während der Behandlung mit Alecensa in den beiden klinischen Phase-II-Studien (NP28761, NP28673) und der klinischen Phase-III-Studie (BO28984; ALEX) und nach der Markteinführung aufgetreten sind, aufgeführt.

Die in Tabelle 3 aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeitska­tegorien aufgeführt, wobei folgende Konvention verwendet wurde: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien (NP28761, NP28673, BO28984; n = 405), sowie nach der Markteinführung mit Alecensa berichtet wurden

Systemorganklasse Nebenwirkungen (MedDRA)	Alece n = 4	nsa 05
	Häufig keits kategorie (alle Grade)	Häufigkeitskatego rie (Grad 3 – 4)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie1)	Sehr häufig	Häufig
Hämolytische Anämie2)	Gelegentlich	–
Erkrankungen des Nervensystems
Dysgeusie3)	Häufig	Gelegentlich
Augenerkrankungen
Sehstörungen4)	Sehr häufig	–
Herzerkrankungen
Bradykardie5)	Sehr häufig	–
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Interstitielle Lungenerkrankun­g/Pneumoniti s	Häufig	Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Obstipation	Sehr häufig	Gelegentlich
Übelkeit	Sehr häufig	Gelegentlich
Diarrhö	Sehr häufig	Häufig
Erbrechen	Sehr häufig	Gelegentlich
Stomatitis6)	Häufig	–
Leber- und Gallene rkrankungen
Erhöhtes Bilirubin7)	Sehr häufig	Häufig
Erhöhte AST	Sehr häufig	Häufig
Erhöhte ALT	Sehr häufig	Häufig
Erhöhte alkalische Phosphatase8)	Häufig	Gelegentlich
Arzneimittelbe­dingte Leberschädigung9)	Gelegentlich	Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Ausschlag10)	Sehr häufig	Häufig
Lichtempfindlichke­it	Häufig	Gelegentlich
S kelettmus kulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Myalgie11)	Sehr häufig	Häufig
Erhöhte Kreatin-Phosphokinase im Blut	Sehr häufig	Häufig
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Erhöhtes Kreatinin im Blut	Häufig	Gelegentlich
Akute Nierenschädigung	Häufig	Häufig

Systemorganklasse Nebenwirkungen (MedDRA)	Alece n = 4	nsa 05
	Häufig keits kategorie (alle Grade)	Häufigkeitskatego rie (Grad 3 – 4)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Ödeme12)	Sehr häufig	Häufig
Untersuchungen
Gewichtszunahme	Sehr häufig	Gelegentlich

* Es wurden keine Nebenwirkungen Grad 3 – 4 beobachtet.

** Schließt ein Ereignis von Grad 5 ein.

1) Schließt Fälle von Anämie und erniedrigtem Hämoglobin ein.

2) Fälle von hämolytischer Anämie wurden in der Zeit nach der Markteinführung berichtet und zwei Fälle, die auf eine hämolytische Anämie hindeuten, wurden in klinischen Studien berichtet. Die folgenden Studien (n = 716) wurden in die Berechnung der Häufigkeit einbezogen: NP28761, NP28673, BO28984, MO29750, BO39694, BO29554 Kohorte A, YO29449.

3) Schließt Fälle von Dysgeusie, Hypogeusie und Geschmacksstörun­g ein.

4) Schließt Fälle von Verschwommensehen, Sehverschlechte­rung, Mouches volantes, verringerter Sehschärfe, Asthenopie, Diplopie, Photophobie und Photopsie ein.

5) Schließt Fälle von Bradykardie und Sinusbradykar­die ein.

6) Schließt Fälle von Stomatitis und Mundulzeratio­nen ein.

7) Schließt Fälle von erhöhtem Bilirubin im Blut, Hyperbilirubinämie, erhöhtem konjugierten Bilirubin und erhöhtem unkonjugierten Bilirubin im Blut ein.

8) Erhöhte alkalische Phosphatase wurde im Zeitraum nach der Markteinführung berichtet sowie in zulassungsrele­vanten klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien.

9) Schließt zwei Patienten mit gemeldeter arzneimittelbe­dingter Leberschädigung (gemäß MedDRA-Terminologie) ein sowie einen Patienten mit gemeldeten erhöhten AST- und ALT-Spiegeln von Grad 4, bei dem eine arzneimittelbe­dingte Leberschädigung mittels Leberbiopsie festgestellt wurde.

10) Schließt Fälle von Ausschlag, makulopapulösem Ausschlag, akneiformer Dermatitis, Erythem, generalisiertem Ausschlag, papulösem Ausschlag, juckendem Ausschlag, makulärem Ausschlag und exfoliativem Ausschlag ein.

11) Schließt Fälle von Myalgie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems und Arthralgie ein.

12) Schließt Fälle von peripherem Ödem, Ödem, generalisiertem Ödem, Ödem des Augenlids, periorbitalem Ödem, Gesichtsödem und lokalem Ödem ein.

Beschreibung ausgewählter Arzneimittelne­benwirkungen

Das Sicherheitsprofil von Alecensa war im Allgemeinen in der zulassungsrele­vanten klinischen Phase-III-Studie BO28984 (ALEX) und den Phase-II-Studien (NP28761, NP28673) einheitlich.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis

Fälle von schwerer ILD/Pneumonitis traten bei Patienten auf, die mit Alecensa behandelt wurden. In allen klinischen Studien (NP28761, NP28673, BO28984) trat bei 1 von 405 mit Alecensa behandelten Patienten (0,2 %) eine ILD von Grad 3 auf. Dieses Ereignis führte zum Absetzen der Behandlung mit Alecensa. In der klinischen Phase-III-Studie BO28984 wurde keine ILD/Pneumonitis von Grad 3 oder 4 bei den mit Alecensa behandelten Patienten beobachtet, gegenüber 2,0 % der Patienten, die Crizotinib erhielten. In keiner der klinischen Studien traten tödliche Fälle von ILD auf. Die Patienten sind auf pulmonale Symptome, die auf eine Pneumonitis hinweisen, zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Hepatotoxizität

In allen klinischen Studien (NP28761, NP28673, BO28984) wurde bei zwei Patienten mit erhöhten AST/ALT-Spiegeln von Grad 3 – 4 eine arzneimittelbe­dingte Leberschädigung mittels Leberbiopsie festgestellt. Darüber hinaus trat bei einem Patienten ein unerwünschtes Ereignis vom Grad 4 einer arzneimittelbe­dingten Leberschädigung auf. Zwei dieser Fälle führten zum Absetzen der Behandlung mit Alecensa. Die Nebenwirkungen erhöhte AST- und ALT-Spiegel (17 % bzw. 16 %) wurden bei

Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien (NP28761, NP28673, BO28984) mit Alecensa behandelt wurden, berichtet. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war von Grad 1 oder 2. Ereignisse von Grad > 3 für erhöhte AST- und ALT-Spiegel wurden bei 3,7 % bzw. 3,7 % der Patienten berichtet. Die Ereignisse traten generell während der ersten 3 Behandlungsmonate auf, waren in der Regel vorübergehend und bildeten sich nach zeitweiliger Unterbrechung der Behandlung mit Alecensa (berichtet bei 1,5 % bzw. 3,0 % der Patienten) oder einer Dosisreduktion (2,0 % bzw. 1,5 %) zurück. Bei 1,2 % bzw. 1,5 % der Patienten führten AST- oder ALT-Erhöhungen zu einem Absetzen der Behandlung mit Alecensa. In der klinischen Phase-III-Studie BO28984 wurden ALT- oder ASTErhöhungen von Grad 3 oder 4 jeweils bei 5 % der Patienten, die Alecensa erhielten, gegenüber 16 % und 11 % der Patienten, die Crizotinib erhielten, berichtet.

In den klinischen Studien (NP28761, NP28673, BO28984) wurden bei 21 % der mit Alecensa behandelten Patienten erhöhte Bilirubinwerte als Nebenwirkung berichtet. Die Mehrzahl der Ereignisse war von Grad 1 und 2. Ereignisse von Grad 3 wurden bei 3,7 % der Patienten berichtet. Die Ereignisse traten generell während der ersten 3 Behandlungsmonate auf, waren in der Regel vorübergehend und die Mehrzahl bildete sich nach Dosisanpassung zurück. Bei 7,7 % der Patienten führten Erhöhungen der Bilirubinwerte zu Dosisanpassungen und bei 2,0 % der Patienten führten die Erhöhungen der Bilirubinwerte zu einem Absetzen der Behandlung mit Alecensa. In der klinischen Phase-III-Studie BO28984 traten Bilirubin-Erhöhungen von Grad 3 oder 4 bei 3,9 % der Patienten, die Alecensa erhielten, auf, aber bei keinem Patienten unter Crizotinib.

Gleichzeitige Erhöhungen der ALT oder AST höher oder gleich 3 x ULN und des Gesamtbilirubins höher oder gleich 2 x ULN bei normaler alkalischer Phosphatase traten bei einem Patienten (0,2 %), der im Rahmen einer klinischen Studie mit Alecensa behandelt wurde, auf.

Die Leberfunktion der Patienten, einschließlich ALT, AST und Gesamtbilirubin, sollte wie in Abschnitt 4.4 beschrieben überwacht und das Vorgehen wie in Abschnitt 4.2 empfohlen befolgt werden.

Bradykardie

Fälle von Bradykardie (11 %) von Grad 1 oder 2 wurden bei Patienten berichtet, die in den klinischen Studien (NP28761, NP28673, BO28984) mit Alecensa behandelt wurden. Bei keinem Patienten traten Ereignisse eines Schweregrades > 3 auf. 66 von 365 behandelten Patienten (18 %) hatten nach Einnahme von Alecensa eine Herzfrequenz von unter 50 Schlägen pro Minute (bpm). In der klinischen Phase-III-Studie BO28984 hatten 15 % der mit Alecensa behandelten Patienten nach der Gabe (postDosis) eine Herzfrequenz unter 50 bpm gegenüber 21 %, der mit Crizotinib behandelten Patienten. Patienten, die eine symptomatische Bradykardie entwickeln, sollten wie in den Abschnitten 4.2 und 4.4 empfohlen behandelt werden. Kein Fall von Bradykardie führte zum Absetzen der Behandlung mit Alecensa.

Schwere Myalgie und Erhöhungen der CPK

Fälle von Myalgie (35 %), einschließlich Myalgie-Ereignisse (23 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (0,5 %) sowie Arthralgie (19 %) wurden bei Patienten berichtet, die in den klinischen Studien (NP28761, NP28673, BO28984) mit Alecensa behandelt wurden. Die Mehrzahl der Ereignisse war von Grad 1 oder 2. Bei 4 Patienten (1,0 %) traten Ereignisse von Grad 3 auf. Eine Dosisanpassung der Behandlung mit Alecensa aufgrund dieser unerwünschten Ereignisse war nur bei 2 Patienten (0,5 %) erforderlich. Die Behandlung mit Alecensa wurde bei keinem dieser Ereignisse von Myalgie abgesetzt. In den klinischen Studien (NP28761, NP28673, BO28984) zu Alecensa traten Erhöhungen der CPK bei 48 % von 363 Patienten, bei denen CPK-Laborwerte vorlagen, auf. Die Inzidenz der CPK-Erhöhungen von Grad >3 betrug 4,2 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer CPK-Erhöhung von Grad >3 betrug in den klinischen Studien (NP28761, NP28673, BO28984) 14 Tage. Dosisanpassungen aufgrund von CPK-Erhöhungen waren bei 3,5 % der Patienten erforderlich, ein Absetzen der Behandlung mit Alecensa wegen einer CPK-Erhöhung trat nicht auf. In der klinischen Studie BO28984 traten schwere Arthralgien bei einem Patienten (0,7 %) im Alectinib Arm sowie bei 2 Patienten (1,3 %) im Crizotinib Arm auf. Erhöhungen der CPK von Grad >3 wurden bei 3,9 % der Patienten, die Alecensa erhielten, und bei 3,3 % der Patienten, die Crizotinib erhielten, berichtet.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Obstipation (38 %), Übelkeit (20 %), Diarrhö (19 %) und Erbrechen (14 %) waren die am häufigsten berichteten gastrointestinalen Reaktionen. Die meisten dieser Ereignisse waren von leichtem oder mäßigem Schweregrad; Ereignisse von Grad 3 wurden bei Diarrhö (1,0 %), Übelkeit (0,5 %), Erbrechen (0,2 %) und Obstipation (0,2 %) berichtet. Diese Ereignisse führten nicht zu einem Absetzen der Behandlung mit Alecensa. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Obstipation, Übelkeit, Diarrhö und/oder Erbrechen betrug in den klinischen Studien (NP28761, NP28673, BO28984) 22 Tage. Die Ereignisse nahmen nach dem ersten Behandlungsmonat an Häufigkeit ab. In der klinischen Phase-III-Studie BO28984 traten bei jeweils einem Patienten (0,7 %) im Alectinib Arm Ereignisse von Grad 3 und 4 bei Übelkeit, Diarrhö und Obstipation auf und die Inzidenz von Grad 3 und 4 Ereignissen bei Übelkeit, Diarrhö und Erbrechen lag bei 3,3 %, 2,0 % bzw. 3,3 % im Crizotinib Arm.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Patienten, bei denen es zu einer Überdosierung gekommen ist, sollten engmaschig überwacht und allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung mit Alecensa.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitor, ATC-Code: L01XE36.

Wirkmechanismus

Alectinib ist ein hoch selektiver und potenter ALK- und RET-Tyrosinkinase-Inhibitor. In präklinischen Studien führte eine Inhibierung der ALK-Tyrosinkinase-Aktivität zu einer Blockade der nachgeschalteten Signalwege einschließlich STAT 3 und PI3K/AKT und zu einer Induktion des Tumor-Zelltods (Apoptose).

Alectinib zeigte eine In-vitro- und In-vivo- Aktivität gegen mutierte Formen des ALK-Enzyms, einschließlich Mutationen, die für eine Resistenz gegenüber Crizotinib verantwortlich sind. Der Hauptmetabolit von Alectinib (M4) hat in vitro eine vergleichbare Wirksamkeit und Aktivität gezeigt.

Basierend auf präklinischen Daten ist Alectinib kein Substrat von P-Glykoprotein oder BCRP, die beide Effluxtransporter in der Blut-Hirn-Schranke sind. Alectinib kann daher in das Zentralnervensystem übertreten und darin verbleiben.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

ALK-positives nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Behandlungsnaive Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alecensa wurden in einer globalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie (BO28984, ALEX) an nicht vorbehandelten ALK-positiven NSCLC-Patienten untersucht. Voraussetzung für die Randomisierung in die Studie war der positive Nachweis der ALKProtein-Expression an Gewebeproben aller Patienten mittels zentraler Testung durch Ventana anti-ALK (D5F3) Immunhistoche­mie (IHC).

Insgesamt wurden 303 Patienten in die Phase-III-Studie aufgenommen. Davon wurden 151 Patienten in den Crizotinib Arm und 152 Patienten in den Alecensa Arm randomisiert, wobei letztere Alecensa in der empfohlenen oralen Dosis von 600 mg zweimal täglich erhielten.

ECOG PS (0/1 vs. 2), die ethnische Abstammung (asiatisch vs. nicht-asiatisch) und Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS) bei Studienbeginn (ja vs. nein) waren Stratifizierun­gsfaktoren für die Randomisierung. Der primäre Endpunkt der Studie bestand im Nachweis der Überlegenheit von Alecensa gegenüber Crizotinib basierend auf dem progressionsfreien Überleben (PFS) gemäß Bewertung durch den Prüfarzt anhand RECIST 1.1. Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grunderkrankung bei Studienbeginn für Alecensa waren: medianes Alter von 58 Jahren (54 Jahre für Crizotinib), 55 % Frauen (58 % für Crizotinib), 55 % nicht-asiatisch (54 % für Crizotinib), 61 % negative Raucher-Anamnese (65 % für Crizotinib), 93 % ECOG PS von 0 oder 1 (93 % für Crizotinib), 97 % Krankheitsstadium IV (96 % für Crizotinib), 90 % Adenokarzinom­Histologie (94 % für Crizotinib), 40 % Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS) bei Studienbeginn (38 % für Crizotinib) und 17 % vorherige ZNS-Strahlentherapie (14 % für Crizotinib).

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt zum Zeitpunkt der primären Auswertung und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS nach Bewertung des Prüfarztes. Die Wirksamkeitsdaten sind in Tabelle 4 zusammengefasst und die Kaplan-Meier-Kurve für das vom Prüfarzt bewertete PFS ist in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeitser­gebnisse aus Studie BO28984 (ALEX)

	Crizotinib n = 151	Alecensa n = 152
Mediane Dauer der Nachbeobachtung (in Monaten)	17,6 (Bereich 0,3 – 27,0)	18,6 (Bereich 0,5 – 29,0)
Primärer Wirksamkeitspa­rameter PFS (INV) Anzahl an Patienten mit Ereignis n (%) Median (Monate) [95 % KI] HR [95 % KI] Stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert	102 (68 %) 11,1 [9,1; 13,1] 0, [0,34; p < 0	62 (41 %) NE [17,7; NE] 47 0,65] ,0001
Sekundäre Wirksamkeitspa­rameter PFS (IRC) Anzahl an Patienten mit Ereignis n (%) Median (Monate) [95 % KI] HR [95 % KI] Stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert	92 (61 %) 10,4 [7,7; 14,6] 0, [0,36; p < 0	63 (41 %) 25,7 [19,9; NE] 50 0,70] ,0001
Zeit bis zur ZNS-Progression (IRC), ** Anzahl an Patienten mit Ereignis n (%) Ursachen-spezifische HR	68 (45 %) 0, [0,10;	18 (12 %) 16 0,28]

	Crizotinib n = 151	Alecensa n = 152
[95 % KI]	p < 0,0001
Stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert
12-Monate kumulative Inzidenz der
ZNS-Progression (IRC)	41,4 %	9,4 %
[95 % KI]	[33,2; 49,4]	[5,4; 14,7]
ORR (INV), ***
Patienten mit Ansprechen n (%)	114 (75,5 %)	126 (82,9 %)
[95 % KI]	[67,8; 82,1]	[76,0; 88,5]
Gesamtüberleben
Anzahl an Patienten mit Ereignis n (%)	40 (27 %)	35 (23 %)
Median (Monate)	NE	NE
[95 % KI]	[NE; NE]	[NE; NE]
HR	0,76
[95 % KI]	[0,48; 1,20]
Dauer des Ansprechens (INV)	n = 114	n = 126
Median (Monate)	11,1	NE
[95 % KI]	[7,9; 13,0]	[NE; NE]
ZNS-ORR bei Patienten mit messbaren ZNS-	n = 22	n = 21
Metastasen bei Studienbeginn
Patienten mit ZNS-Ansprechen n (%)	11 (50,0 %)	17 (81,0 %)
[95 % KI]	[28,2; 71,8]	[58,1; 94,6]
ZNS-CR n (%)	1 (5 %)	8 (38 %)
ZNS-DOR, Median (Monate)	5,5	17,3
[95 % KI]	[2,1; 17,3]	[14,8; NE]
ZNS-ORR bei Patienten mit messbaren und	n = 58	n = 64
nicht messbaren ZNS-Metastasen bei
Studienbeginn (IRC)
Patienten mit ZNS-Ansprechen n (%)	15 (25,9 %)	38 (59,4 %)
[95 % KI]	[15,3; 39,0]	[46,4; 71,5]
ZNS-CR n (%)	5 (9 %)	29 (45 %)
ZNS-DOR, Median (Monate)	3,7	NE
[95 % KI]	[3,2; 6,8]	[17,3; NE]

* Wichtigste sekundäre Endpunkte als Teil des hierarchischen Testverfahrens

* * Kompetitive Risikoanalyse von ZNS-Progression, systemischer Progression und Tod als konkurrierende Ereignisse

* ** 2 Patienten im Crizotinib Arm und 6 Patienten im Alectinib Arm erreichten eine CR

CR = Vollständiges Ansprechen (complete response ); DOR = Dauer des Ansprechens (duration of response );

HR = Hazard Ratio; IRC = unabhängiges Prüfkomitee (Independent Review Committee ); INV = Prüfarzt (investigator ); KI = Konfidenzintervall; NE = nicht schätzbar (not estimable ); ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate ); PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival), ZNS = Zentralnervensystem

Der PFS-Nutzen war bei Patienten mit ZNS-Metastasen bei Studienbeginn (HR = 0,40; 95 % KI: 0,25 – 0,64, medianes PFS für Alecensa = NE, 95 % KI: 9,2 – NE, medianes PFS für Crizotinib = 7,4

Monate, 95 % KI: 6,6 – 9,6) und ohne ZNS-Metastasen bei Studienbeginn (HR = 0,51; 95 % KI:

0,33 – 0,80, medianes PFS für Alecensa = NE, 95 % KI: NE, NE, medianes PFS für Crizotinib = 14,8 Monate, 95 % KI: 10,8 – 20,3) einheitlich und weist auf eine Überlegenheit von Alecensa gegenüber Crizotinib in beiden Untergruppen hin.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des INV-bewerteten PFS in der Studie BO28984 (ALEX)

Mit Crizotinib vorbehandelte Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alecensa bei mit Crizotinib vorbehandelten Patienten mit ALKpositivem NSCLC wurde in zwei klinischen Phase-I/II-Studien (NP28673 und NP28761) untersucht.

NP28673

Bei der Studie NP28673 handelt es sich um eine einarmige, multizentrische Studie der Phase I/II mit Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, die unter einer vorherigen Behandlung mit Crizotinib progredient wurden. Zusätzlich zu Crizotinib konnten die Patienten eine vorherige Chemotherapie erhalten haben. Insgesamt wurden 138 Patienten in die Phase II der Studie eingeschlossen und mit Alecensa in der empfohlenen oralen Dosis von 600 mg zweimal täglich behandelt.

Der primäre Endpunkt war die Bewertung der Wirksamkeit von Alecensa durch die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß der Auswertung des zentralen unabhängigen Prüfkomitees (IRC) unter Verwendung der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ), v1.1, in der Gesamtpopulation (mit oder ohne vorherige Exposition mit einer zytotoxischen Chemotherapie). Der ko-primäre Endpunkt war die Bewertung der ORR gemäß der Auswertung des zentralen IRC unter Verwendung der RECIST-Kriterien, v1.1, bei Patienten mit vorheriger Exposition mit einer zytotoxischen Chemotherapie. Eine Untergrenze des Konfidenzintervalls der geschätzten ORR über der prä-spezifizierten Schwelle von 35 % würde ein statistisch signifikantes Ergebnis erzielen.

Die demographischen Patientendaten waren konsistent mit denen einer NSCLC ALK-positiven Population. Die demographischen Charakteristika der Gesamt-Studienpopulation waren 67 % Kaukasier, 26 % Asiaten, 56 % Frauen und das mediane Alter betrug 52 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten hatte eine negative Raucheranamnese (70 %). Der Ausgangswert des ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group )-Performance-Status betrug 0 oder 1 bei 90,6 % der Patienten und 2 bei 9,4 % der Patienten. Zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses hatten 99 % der Patienten eine Erkrankung im Stadium IV. 61 % hatten Gehirnmetastasen und bei 96 % der Patienten wurden die Tumoren als Adenokarzinome klassifiziert. Unter den in die Studie eingeschlossenen Patienten waren 20 % unter vorheriger Behandlung mit Crizotinib allein und 80 % unter vorheriger Behandlung mit Crizotinib und mindestens einer Chemotherapie progredient.

Studie NP28761

Bei der Studie NP28761 handelt es sich um eine einarmige, multizentrische Studie der Phase I/II mit Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC, die unter einer vorherigen Behandlung mit Crizotinib progredient waren. Zusätzlich zu Crizotinib konnten Patienten eine vorherige Behandlung mit einer Chemotherapie erhalten haben. Insgesamt wurden 87 Patienten in die Phase II der Studie eingeschlossen und mit Alecensa, in der empfohlenen oralen Dosis von 600 mg zweimal täglich, behandelt.

Der primäre Endpunkt war die Bewertung der Wirksamkeit von Alecensa durch die ORR, wie durch das zentrale IRC, unter Anwendung der RECIST-Kriterien v1.1, beurteilt. Eine Untergrenze des Konfidenzintervalls der geschätzten ORR über der prä-spezifizierten Schwelle von 35 % würde ein statistisch signifikantes Ergebnis erzielen.

Die demographischen Patientendaten waren konsistent mit denen einer NSCLC ALK-positiven Population. Die demographischen Charakteristika der Gesamt-Studienpopulation waren wie folgt: 84 % Kaukasier, 8 % Asiaten, 55 % Frauen und das mediane Alter betrug 54 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten hatte eine negative Raucheranamnese (62 %). Der Ausgangswert des ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group )-Performance-Status betrug 0 oder 1 bei 89,7 % der Patienten und 2 bei 10,3 % der Patienten. Zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses hatten 99 % der Patienten eine Erkrankung im Stadium IV. 60 % hatten Gehirnmetastasen und bei 94 % der Patienten wurden die Tumoren als Adenokarzinome klassifiziert. Von den in die Studie eingeschlossenen Patienten waren 26 % unter vorheriger Behandlung mit Crizotinib allein und 74 % unter vorheriger Behandlung mit Crizotinib und mindestens einer Chemotherapie progredient.

Die wichtigsten Wirksamkeitser­gebnisse aus den Studien NP28673 und NP28761 sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Eine Zusammenfassung der gepoolten Analyse der ZNS-Endpunkte ist in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 5: Wirksamkeitser­gebnisse der Studien NP28673 und NP28761

Parameter	NP28673 Alecensa 600 mg zweimal täglich	NP28761 Alecensa 600 mg zweimal täglich
Mediane Dauer der Nachbeobachtung (Monate)	21 (Bereich 1 – 30)	17 (Bereich 1 – 29)
Primäre Wirksamkeitspa­rameter ORR (IRC) in der RE Population Patienten mit Ansprechen n (%) [95 % KI] ORR (IRC) in mit Chemotherapie vorbehandelten Patienten Patienten mit Ansprechen n (%) [95 % KI]	n = 122 a 62 (50,8 %) [41,6 %; 60,0 %] n = 96 43 (44,8 %) [34,6 %; 55,3 %]	n = 67 b 35 (52,2 %) [39,7 %; 64,6 %]
Sekundäre Wirksamkeitspa­rameter DOR (IRC) Anzahl an Patienten mit Ereignis n (%) Median (Monate) [95 % KI] PFS (IRC) Anzahl an Patienten mit Ereignis n (%) Mediane Dauer (Monate) [95 % KI]	n = 62 36 (58,1 %) 15,2 [11,2; 24,9] n = 138 98 (71,0 %) 8,9 [5,6; 12,8]	n = 35 20 (57,1 %) 14,9 [6,9; NE] n = 87 58 (66,7 %) 8,2 [6,3; 12,6]

DOR = Dauer des Ansprechens (duration of response ); IRC = unabhängiges Prüfkomitee (independent review committee ); NE = nicht schätzbar (not estimable ); KI = Konfidenzintervall; ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate ); PFS = progressionsfreies Überleben (progression free survival ); RE = auswertbares Ansprechen (response evaluable )

a Es gab 16 Patienten, die gemäß IRC keine messbare Erkrankung bei Studienbeginn hatten und nicht in die durch das IRC auswertbare Population in Bezug auf das Ansprechen eingeschlossen wurden.

b Es gab 20 Patienten, die gemäß IRC keine messbare Erkrankung bei Studienbeginn hatten und nicht in die durch das IRC auswertbare Population in Bezug auf das Ansprechen eingeschlossen wurden.

Die ORR-Ergebnisse aus den Studien NP28673 und NP28761 waren in allen Untergruppen im Hinblick auf Ausgangs-Patientencharak­teristika, wie Alter, Geschlecht, ethnische Abstammung, ECOG-Performance-Status, Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS) und vorherige Behandlung mit einer Chemotherapie konsistent, insbesondere unter Berücksichtigung der geringen Anzahl an Patienten in einigen Untergruppen.

Tabelle 6: Zusammenfassung der gepoolten Analyse der ZNS-Endpunkte aus den Studien NP28673 und NP28761

ZNS-Parameter (NP28673 und NP28761)	Alecensa 600 mg zweimal täglich
Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen zu Beginn	n = 50
ZNS ORR (IRC)
Patienten mit Ansprechen (%)	32 (64,0 %)
[95 % KI]	[49,2 %; 77,1 %]
Vollständiges Ansprechen (CR)	11 (22,0 %)
Partielles Ansprechen (PR)	21 (42,0 %)
ZNS DOR (IRC)	n = 32
Anzahl an Patienten mit Ereignis (%)	18 (56,3 %)
Median (Monate)	11,1
[95 % KI]	[7,6; NE]

KI = Konfidenzintervall; DOR = Dauer des Ansprechens (duration of response ); IRC = unabhängiges Prüfkomitee (independent review committee ); ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate ); NE = nicht schätzbar (not estimable )

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Alecensa eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Indikation Lungenkarzinom (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Karzinom) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter von Alectinib und seinem aktiven Hauptmetaboliten (M4) wurden bei ALK-positiven NSCLC-Patienten und gesunden Probanden charakterisiert. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse lagen die geometrischen Mittel des Steady-State Cmax, Cmin und AUC0–12hr (Variationsko­effizient in %) von Alectinib jeweils bei ca. 665 ng/ml (44,3 %), 572 ng/ml (47,8 %) bzw. 7.430 ng x h/ml (45,7 %). Die geometrischen Mittel des Steady-State Cmax, Cmin und AUC0–12hr lagen für M4 jeweils bei ca. 246 ng/ml (45,4 %), 222 ng/ml (46,6 %) bzw. 2.810 ng x h/ml (45,9 %).

Resorption

Alectinib wurde bei ALK-positiven NSCLC-Patienten nach oraler Gabe von 600 mg zweimal täglich zusammen mit Nahrungsmitteln resorbiert, wobei Tmax nach etwa 4 bis 6 Stunden erreicht wurde.

Der Steady-State von Alectinib wird bei kontinuierlicher Gabe von 600 mg zweimal täglich innerhalb von 7 Tagen erreicht. Das Akkumulationsver­hältnis für das Dosisregime von 600 mg zweimal täglich betrug ca. das 6-Fache. Die pharmakokinetische Populationsanalyse weist darüber hinaus auf eine Dosisproporti­onalität von Alectinib im Dosierungsbereich von 300 mg bis 900 mg bei Einnahme zusammen mit Nahrungsmittel­n hin.

Bei gesunden Probanden lag die absolute Bioverfügbarkeit von Alectinib Kapseln bei Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln bei 36,9 % (90 % KI: 33,9 %; 40,3 %).

Nach einer oralen Einzeldosis von 600 mg zusammen mit einer sehr fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit stieg die Exposition mit Alectinib und M4 im Vergleich zum Nüchternzustand um ca. das 3Fache an (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Alectinib und sein Hauptmetabolit M4 werden unabhängig von der Wirkstoffkonzen­tration stark an menschliche Plasmaproteine gebunden (> 99 %). Die mittleren menschlichen In-vitro- Blut/Plasma-Konzentration­sverhältnisse von Alectinib und M4 liegen bei klinisch relevanten Konzentrationen bei 2,64 bzw. 2,50.

Das geometrische Mittel des Steady-State-Verteilungsvolumens (Vss) von Alectinib nach intravenöser Anwendung lag bei 475 l, was auf eine weitgehende Verteilung ins Gewebe hinweist.

Basierend auf In-vitro -Daten ist Alectinib kein P-gp-Substrat. Alectinib und M4 sind keine Substrate von BCRP oder der Organo-Anion-Transporter (OATP) 1B1/B3.

Biotransformation

In-vitro- Metabolismusstudien haben gezeigt, dass CYP3A4 das wesentliche CYP-Isoenzym darstellt, das für den Metabolismus von Alectinib und seines Hauptmetaboliten M4 verantwortlich ist. Es wird geschätzt, dass es zu 40 % – 50 % am Metabolismus von Alectinib beteiligt ist. Ergebnisse einer Massenbilanzi­erungsstudie am Menschen zeigten, dass Alectinib und M4 die wesentlichen im Plasma zirkulierenden Anteile waren und zusammen 76 % der Gesamtradioak­tivität im Plasma ausmachten. Das geometrische Mittel des Metabolit/Ausgan­gssubstanz-Verhältnisses im Steady-State beträgt 0,399.

Metabolit M1b wurde als ein weniger häufig auftretender Metabolit sowohl in vitro als auch im Humanplasma gesunder Probanden entdeckt. Die Bildung des Metaboliten M1b und seines Nebenisomers M1a wird wahrscheinlich durch eine Kombination von CYP-Isozymen (einschließlich anderer Isozyme als CYP3A) und Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH)-Enzymen katalysiert.

In-vitro- Studien weisen darauf hin, dass weder Alectinib noch sein aktiver Hauptmetabolit (M4) in klinisch relevanten Konzentrationen CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 inhibieren. OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 oder OCT2 wurde in vitro durch Alectinib in klinisch relevanten Konzentrationen nicht gehemmt.

Elimination

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von C14-markiertem Alectinib an gesunde Probanden wurde die Radioaktivität größtenteils mit den Faeces ausgeschieden (mittlere Wiederfindungsrate 97,8 %) mit minimaler Ausscheidung im Urin (mittlere Wiederfindungsrate 0,46 %). In den Faeces wurden 84 % bzw. 5,8 % der Dosis als unverändertes Alectinib bzw. als M4 ausgeschieden.

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse betrug die scheinbare Clearance (CL/F) von Alectinib 81,9 l/h. Das geometrische Mittel der individuellen Halbwertszeit-Schätzungen für Alectinib betrug 32,5 Stunden. Die entsprechenden Werte für M4 betrugen 217 l/h bzw. 30,7 Stunden.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Nierenfunktion­sstörung

Vernachlässigbare Mengen von Alectinib und seinem aktiven Metaboliten M4 werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden (< 0,2 % der Dosis). Basierend auf einer populationsphar­makokinetischen Analyse waren die Expositionen mit Alectinib und M4 bei Patienten mit leichter und mittlerer Nierenfunktion­sstörung vergleichbar mit denen von Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Pharmakokinetik von Alectinib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung nicht untersucht.

Leberfunktion­sstörung

Da die Elimination von Alectinib hauptsächlich über den Metabolismus in der Leber stattfindet, kann eine Leberfunktion­sstörung die Plasmakonzentra­tionen von Alectinib und/oder seinem Hauptmetaboliten M4 erhöhen. Basierend auf einer populationsphar­makokinetischen Analyse waren die Expositionen mit Alectinib und M4 bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung vergleichbar mit denen bei normaler Leberfunktion.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Alectinib an Probanden mit schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktion­sstörung blieb die Alectinib Cmax gleich, die AUCinf war um das 2,2-Fache erhöht, jeweils verglichen mit den gleichen Werten bei entsprechenden gesunden Probanden. M4 Cmax und AUCinf waren um 39 % bzw. 34 % niedriger, was zu einer kombinierten Exposition von Alectinib und M4 (AUCinf) führte, die bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung um das 1,8-Fache höher war als bei entsprechenden gesunden Probanden.

In die Studie zur Untersuchung der Leberfunktion­sstörung war auch eine Gruppe mit mäßiger (Child-Pugh B) Leberfunktion­sstörung eingeschlossen. In dieser Gruppe wurde, verglichen mit entsprechenden gesunden Probanden, eine leicht erhöhte Exposition von Alectinib beobachtet. Die Probanden in der Child-Pugh-B-Gruppe litten in der Regel jedoch nicht an abnormalen Bilirubin- oder Albuminwerten oder einer abnormalen Prothrombinzeit, was darauf hinweist, dass sie möglicherweise nicht vollständig repräsentativ für Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung mit verringerter metabolischer Kapazität sind.

Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, ethnische Abstammung und Geschlecht

Alter, Körpergewicht, ethnische Abstammung und Geschlecht hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die systemische Exposition mit Alectinib und M4. Das Körpergewicht der Patienten, die an klinischen Studien teilnahmen, lag im Bereich von 36,9 kg – 123 kg. Es liegen keine Daten zu Patienten mit extrem hohem Körpergewicht (> 130 kg) vor (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Karzinogenität

Karzinogenitätsstu­dien zum Nachweis des karzinogenen Potenzials von Alecensa wurden nicht durchgeführt.

Mutagenität

Alectinib war in vitro im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen, verursachte aber einen leichten Anstieg der Anzahl der Aberrationen im zytogenetischen In-vitro -Test an Lungenzellen des Chinesischen Hamsters (CHL) mit metabolischer Aktivierung sowie an Mikronuklei in einem Mikronukleustest mit Knochenmark von Ratten. Der Mechanismus der Mikronukleus-Induktion basiert auf einer fehlerhaften Chromosomentrennung (Aneuploidie), jedoch nicht auf einer klastogenen Wirkung auf Chromosomen.

Fertilitätsstörung

Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren zur Bewertung der Auswirkung von Alecensa durchgeführt. In allgemeinen Toxizitätsstudien wurden jedoch keine unerwünschten Veränderungen an den männlichen und weiblichen Fortpflanzungsor­ganen beobachtet. Diese Studien wurden an Ratten und Affen bei Dosierungen durchgeführt, die dem 2,6– bzw. 0,5-Fachen oder mehr der humanen Exposition entsprachen, berechnet anhand der AUC bei der empfohlenen Dosierung von 600 mg zweimal täglich.

Teratogenität

Alectinib führte zu embryo-fötaler Toxizität bei trächtigen Ratten und Kaninchen. Bei trächtigen Ratten führte Alectinib bei der 4,5-fach höheren humantherapeu­tischen Exposition (AUC) zu embryofötalem Abort und bei der 2,7-fach höheren humantherapeu­tischen Exposition (AUC) zu kleinen Feten mit verzögerter Ossifikation und leichten Organfehlbildungen. Bei trächtigen Kaninchen führte Alectinib beim 2,9-Fachen der humantherapeu­tischen Expositionen (AUC) bei der empfohlenen Dosierung zu embryo-fötalem Abort, zu kleinen Feten und zu einer erhöhten Inzidenz skelettaler Veränderungen.

Sonstiges

Alectinib absorbiert UV-Licht zwischen 200 nm und 400 nm und zeigt in einem In-vitro Phototoxizitätstest an kultivierten murinen Fibroblasten nach UVA-Bestrahlung ein phototoxisches Potenzial.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe waren die primären Zielorgane bei Ratten und Affen bei klinisch relevanten Expositionen das erythropoetische System, der Magen-Darm-Trakt und das hepatobiliäre System.

Bei Expositionen, die der humanen Exposition bei empfohlener Dosierung auf AUC-Basis entsprachen oder 10 % – 60 % darüber lagen, wurde eine abnormale Erythrozytenmor­phologie beobachtet. Eine Ausdehnung der proliferativen Zone der gastrointestinalen Mukosa wurde in beiden Spezies bei Expositionen, die der humanen AUC-Exposition bei empfohlener Dosierung entsprachen oder 20 % – 120 % darüber lagen, beobachtet. Eine Erhöhung der hepatischen alkalischen Phosphatase (ALP) und des direkten Bilirubins sowie eine Vakuolenbildun­g/Rückbildung/Ne­krose des Gallengangepithels und eine Vergrößerung/fokale Nekrose der Hepatozyten wurde in Ratten und/oder Affen beobachtet bei Expositionen, die der humanen Exposition bei empfohlener Dosierung basierend auf AUC entsprachen oder 20 % – 30 % darüber lagen.

Eine leichte hypotensive Wirkung wurde bei Affen bei klinisch relevanten Expositionen beobachtet.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Kapselinhalt

Lactose-Monohydrat

Hyprolose

Natriumdodecyl­sulfat

Magnesiumstearat

Carmellose-Calcium

Kapselhülle

Hypromellose

Carrageen

Kaliumchlorid

Titandioxid (E171)

Maisstärke

Carnaubawachs

Drucktinte

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Carnaubawachs

Weißer Schellack

Glycerolmonooleat

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Blisterpackung:

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flaschen:

In der Originalverpackung aufbewahren und die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Aluminium/Aluminium (PA/Alu/PVC/Alu) Blisterpackung mit 8 Hartkapseln.

Packungsgröße: 224 (4 Packungen mit 56) Hartkapseln.

HDPE-Flasche mit kindersicherem Verschluss und einem integrierten Trockenmittel.

Packungsgröße: 240 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/16/1169/001

EU/1/16/1169/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Februar 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 1. Dezember 2017