Alitrederm 10 mg Weichkapseln - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Alitrederm 10 mg Weichkapseln

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Weichkapsel enthält 10 mg Alitretinoin

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Sojaöl.

Jede 10 mg Weichkapsel enthält 92,94 mg Sojaöl.

Sorbitol.

Jede 10 mg Weichkapsel enthält 13,28 mg Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Weichkapsel

Alitrederm 10 mg Kapseln sind hellbraune, ovale Weichgelatine­kapseln, 10 mm x 6 mm. Sie enthalten eine gelbe bis orangene, opake, viskose Suspension.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Alitrederm ist angezeigt bei Erwachsenen mit schwerem chronischem Handekzem, das auf die Behandlung mit potenten topischen Kortikosteroiden nicht anspricht.

Patienten, bei denen das Ekzem überwiegend hyperkeratotische Eigenschaften hat, reagieren in der Regel besser auf die Behandlung als Patienten, deren Ekzem in Form eines Pompholyx auftritt (siehe Abschnitt 5.1).

4.2    dosierung und art der anwendung

Alitrederm darf nur von Dermatologen oder Ärzten verschrieben werden, die mit der Anwendung systemischer Retinoide vertraut sind und umfassende Kenntnisse über die Risiken einer systemischen Behandlung mit Retinoiden und die notwendigen Sicherheitsmaßnah­men besitzen. Die Verschreibung von Alitrederm an gebärfähige Frauen sollte auf eine Behandlungsdauer von 30 Tagen beschränkt werden. Bei einer fortgesetzten Behandlung ist eine erneute Verschreibung erforderlich. Schwangerschaf­tstest, Verschreibung und Abgabe von Alitrederm sollten idealerweise am gleichen Tag erfolgen. Die Abgabe von Alitrederm muss innerhalb von 7 Tagen nach Verschreibung erfolgen.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Alitrederm beträgt 10 mg oder 30 mg einmal täglich.

Die empfohlene Anfangsdosis für Alitrederm beträgt 30 mg einmal täglich. Eine Reduzierung der täglichen Dosis auf 10 mg kann in Betracht gezogen werden, wenn der Patient auf die Dosis von 30 mg mit nicht zu verantwortenden Nebenwirkungen reagiert. In klinischen Prüfungen, bei denen Dosierungen von einmal täglich 10 mg bzw. 30 mg geprüft wurden, erzielten beide Dosierungen ein Abklingen der Erkrankung. Die 30 mgDosis führte zu einem rascheren Ansprechen und einer höheren Ansprechrate. Die einmal tägliche Dosis von 10 mg ging mit weniger unerwünschten Ereignissen einher (siehe Abschnitt 5.1).

Dauer der Behandlung

Je nach Ansprechen dauert ein Behandlungszyklus mit Alitrederm normalerweise 12 bis 24 Wochen. Ein Abbruch der Therapie wird bei Patienten empfohlen, deren Hände in einem kürzeren Zeitraum als 24 Wochen vollständig oder fast vollständig abgeheilt sind (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die nach den ersten 12 Wochen kontinuierlicher Behandlung immer noch schwer erkrankt sind, ist ebenfalls ein Abbruch der Therapie in Betracht zu ziehen.

Erneute Behandlung

Im Falle eines Rückfalls können Patienten von weiteren Behandlungszyklen profitieren (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Die Weichkapseln sollten einmal täglich zusammen mit einer Hauptmahlzeit eingenommen werden, vorzugsweise jeweils zur gleichen Tageszeit (siehe Abschnitt 5.2).

Wenn das Ekzem des Patienten bereits mit Standardmaßnahmen wie Hautschutz, Vermeidung von Allergenen und Reizstoffen und Behandlung mit potenten topischen Kortikosteroiden unter Kontrolle gebracht werden kann, sollte Alitrederm nicht verordnet werden.

Kinder und Jugendliche

Alitrederm wird nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Alitrederm ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung von Alitrederm wird bei Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten vorliegen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung oder der Häufigkeit der Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Alitrederm ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Eine Anpassung der Dosierung und der Häufigkeit der Dosierung ist bei Patienten im Alter von über 65 Jahren nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

4.3    gegenanzeigen

Alitrederm ist bei schwangeren Frauen absolut kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Alitrederm ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, es werden alle Bedingungen des Schwangerschaf­tsverhütungspro­gramms eingehalten (siehe Abschnitt 4.4).

Alitrederm enthält Sojaöl. Patienten mit bestehenden Allergien gegen Erdnüsse oder Soja dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Alitrederm ist bei stillenden Frauen kontraindiziert.

Alitrederm ist außerdem kontraindiziert bei Patienten

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Alitrederm ist ein starkes menschliches Teratogen, das schwere und lebensbedrohliche Missbildungen beim ungeborenen Kind verursacht.

Alitrederm ist streng kontraindiziert bei:

– schwangeren Frauen

– Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, es werden alle Bedingungen des

Schwangerschaf­tsverhütungspro­gramms eingehalten

Schwangerschaf­tsverhütungspro­gramm

Dieses Arzneimittel ist TERATOGEN.

Alitretinoin ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, dass alle folgenden Bedingungen des Schwangerschaf­tsverhütungspro­gramms eingehalten werden:

Empfängnisverhütung einen Monat vor der Behandlung, während der gesamten Behandlung und für einen Monat nach Behandlungsende. Es müssen mindestens eine sehr zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung (d.h. eine nutzerunabhängige Methode) oder zwei sich ergänzende nutzerabhängige Maßnahmen zur Empfängnisverhütung angewendet werden.

Diese Voraussetzungen gelten auch für Frauen, die gegenwärtig sexuell nicht aktiv sind, es sei denn, der verschreibende Arzt sieht zwingende Gründe dafür, dass keinerlei Risiko besteht, dass eine Schwangerschaft eintritt.

Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass:

Falls bei einer mit Alitretinoin behandelten Frau eine Schwangerschaft eintritt, muss die Behandlung sofort abgebrochen und die Patientin zur Abklärung und Beratung an einen im Bereich der Teratologie spezialisierten oder erfahrenen Arzt überwiesen werden.

Falls eine Schwangerschaft nach Behandlungsende eintritt, bleibt ein Risiko ernsthafter und schwerwiegender Missbildungen des Fetus bestehen. Das Risiko besteht bis das Produkt vollständig ausgeschieden wurde, was bis zu einem Monat nach dem Ende der Behandlung dauert.

Empfängnisver­hütung

Patientinnen müssen umfassend zum Thema Schwangerschaf­tsverhütung informiert sein und über geeignete Methoden beraten werden, falls sie noch keine zuverlässige Empfängnisverhütung durchführen. Sollte der verschreibende Arzt diese Informationen der Patientin nicht zur Verfügung stellen können, muss die Patientin an einen entsprechenden Arzt überwiesen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen mindestens eine sehr zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung (d.h. eine nutzerunabhängige Methode) oder zwei sich ergänzende nutzerabhängige Maßnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden. Die Empfängnisverhütung muss einen Monat vor der Behandlung, während der gesamten Behandlung und einen Monat nach Behandlungsende mit Alitretinoin angewendet werden, auch bei Patientinnen mit Amenorrhö.

Die individuelle Situation jeder Patientin soll bei der Wahl der Methode zur Empfängnisverhütung beurteilt und die Patientin soll in die Diskussion einbezogen werden, um ihre Mitarbeit und die Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen.

Schwangerschaf­tstests

Ärztlich überwachte Schwangerschaf­tstests mit einer Mindestsensitivität von 25 mIU/ml sind in Übereinstimmung mit der klinischen Praxis wie folgt durchzuführen:

Vor Behandlungsbeginn

Mindestens einen Monat nach Beginn der Maßnahmen zur Empfängnisverhütung und kurz (vorzugsweise wenige Tage) vor der ersten Verschreibung muss ein Schwangerschaf­tstest unter ärztlicher Überwachung durchgeführt werden. Dieser Test soll sicherstellen, dass die Patientin nicht schwanger ist, wenn sie mit der Alitretinoin-Behandlung beginnt.

Kontrollunter­suchungen

In regelmäßigen Intervallen, idealerweise monatlich, müssen Kontrollunter­suchungen durchgeführt werden. Die Notwendigkeit monatlicher, ärztlich überwachter Schwangerschaf­tstests (entsprechend der üblichen Praxis)

sollte unter Berücksichtigung der sexuellen Aktivität der Patientin, ihrer Menstruationsa­namnese (Menstruation­sanomalien, Ausbleiben von Perioden oder Amenorrhö) und der Methode zur Empfängnisverhütung beurteilt werden. Sofern indiziert, muss der Kontrollschwan­gerschaftstest am Verschreibungster­min oder innerhalb der letzten 3 Tage vor dem Besuch beim verschreibenden Arzt erfolgen.

Am Behandlungsende

Einen Monat nach dem Ende der Behandlung müssen sich die Patientinnen einem abschließenden Schwangerschaf­tstest unterziehen.

Verschreibungs- und Abgabeeinschränkun­gen

Für Frauen im gebärfähigen Alter müssen Verordnungen von Alitrederm idealerweise auf 30 Tage limitiert sein, um regelmäßige Kontrollunter­suchungen einschließlich Schwangerschaf­tstests zu unterstützen. Idealerweise sollten der Schwangerschaf­tstest, die Ausstellung des Rezeptes und die Abgabe von Alitrederm am selben Tag erfolgen.

Diese monatlichen Kontrollen sollen sicherstellen, dass regelmäßige Schwangerschaf­tstests durchgeführt werden und dass die Patientin nicht schwanger ist, bevor sie den nächsten Behandlungszyklus erhält.

Männliche Patienten

Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die Exposition der Mutter durch die Samenflüssigkeit des mit Alitrederm behandelten Partners nicht ausreicht, um mit teratogenen Effekten von Alitrederm einherzugehen. Auf der Basis präklinischer Untersuchungen könnte die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Alitrederm beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3). Männliche Patienten müssen daran erinnert werden, dass sie ihr Arzneimittel nicht an andere weitergeben dürfen, insbesondere nicht an Frauen.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen

Die Patienten müssen angewiesen werden, das Arzneimittel niemals an andere Personen weiterzugeben und nicht benötigte Kapseln am Ende der Behandlung an ihre Apotheke zurückzugeben.

Patienten dürfen während und einen Monat nach der Behandlung mit Alitretinoin kein Blut spenden, da bei schwangeren Frauen, die eine solche Bluttransfusion erhalten, ein potenzielles Risiko für den Fetus besteht.

Schulungsmaterial

Um verschreibende Ärzte, Apotheker und Patienten bei der Vermeidung einer fetalen Exposition gegenüber Alitretinoin zu unterstützen, wird der Zulassungsinhaber Schulungsmate­rialien zur Verfügung stellen, welche die Warnungen zur Teratogenität von Alitrederm bekräftigen, Hinweise zur Empfängnisverhütung vor dem Behandlungsbeginn geben und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaf­tstests liefern.

Alle Patienten , männlich und weiblich, müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und die im Schwangerschaf­tsverhütungspro­gramm dargelegten strengen Maßnahmen zur Empfängnisverhütung aufgeklärt werden.

Psychiatrische Störungen

Bei mit Alitretinoin behandelten Patienten wurde über Depressionen, Verstärkung von Depressionen, Angst, Aggressivität, Stimmungsschwan­kungen, psychotische Symptome und in sehr seltenen Fällen über Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizide berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit einer Depression in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten und alle Patienten sind auf Anzeichen einer Depression zu überwachen und, falls notwendig, entsprechend zu behandeln.

Da eine Unterbrechung der Alitretinoin-Behandlung möglicherweise zu einer unzureichenden Besserung der Symptome führt, kann eine weitere psychiatrische oder psychologische Abklärung (Beratung) notwendig sein. Eine Aufklärung von Familie oder Freunden könnte helfen, eine Verschlechterung der psychischen Verfassung wahrzunehmen.

UV-Strahlung

Da die Wirkung von UV-Strahlung durch eine Retinoid-Therapie verstärkt wird, sollten Patienten sich keinem übermäßigen Sonnenlicht aussetzen und die unüberwachte Nutzung von Solarien vermeiden. Sofern erforderlich, sollte ein Sonnenschutzmittel mit einem Lichtschutzfaktor von mindestens 15 verwendet werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Patienten, die unter trockener Haut und trockenen Lippen leiden, sollte eine Feuchtigkeit spendende Salbe oder Creme und ein Lippenbalsam empfohlen werden.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Die Behandlung mit anderen systemischen Retinoiden wird mit Knochenverände­rungen wie vorzeitigem Epiphysenschluss, Hyperostose und Kalzifizierung von Sehnen und Bändern assoziiert.

Bei mit Alitretinoin behandelten Patienten wurden Myalgien, Arthralgien und erhöhte Kreatinphospho­kinaseWerte im Serum beobachtet.

Augenerkrankungen

Die Behandlung mit Alitretinoin ist mit Augentrockenheit verbunden. Die Symptome klingen normalerweise am Behandlungsende von allein ab. Trockene Augen können durch Auftragen einer Feuchtigkeit spendenden Augensalbe oder eines Tränenersatzmittels behandelt werden. Es können Unverträglichke­itsreaktionen gegenüber Kontaktlinsen auftreten, die während der Behandlung das Tragen einer Brille erforderlich machen können.

Die Behandlung mit systemischen Retinoiden wurde mit einer Hornhauttrübung bzw. Hornhautentzündung in Verbindung gebracht. Bei mit Alitretinoin behandelten Patienten wurde eine Beeinträchtigung des Nachtsehens beobachtet. All diese Effekte verschwinden in der Regel nach Beendigung der Behandlung.

Patienten mit Sehstörungen müssen an einen Augenarzt überwiesen werden. Gegebenenfalls kann ein Absetzen von Alitretinoin notwendig sein.

Benigne Erhöhung des Schädelinnendrucks

Bei einer Behandlung mit systemischen Retinoiden, einschließlich Alitretinoin, wurde eine benigne Erhöhung des Schädelinnendrucks beobachtet, wobei einige dieser Fälle bei gleichzeitiger Anwendung von Tetracyclinen auftraten (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.5). Zeichen und Symptome einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks sind unter anderem Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Visusstörungen und Papillenödem. Patienten, bei denen Anzeichen einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks auftreten, müssen die Behandlung mit Alitretinoin unverzüglich abbrechen.

Fettstoffwechsel

Unter der Behandlung mit Alitretinoin wurden Fälle erhöhter Plasmacholesterin- und Triglyceridwerte beobachtet. Serumcholesterin und Triglyceride (Nüchternwerte) sollten überwacht werden. Wenn eine Hypertriglyce­ridämie durch geeignete alimentäre und ggf. medikamentöse Maßnahmen nicht auf ein akzeptables Niveau einzustellen ist, muss die Behandlung mit Alitretinoin abgebrochen werden.

Pankreatitis

Wenn Symptome einer Pankreatitis auftreten, ist die Behandlung mit Alitrederm abzubrechen (siehe Abschnitt 4.8). Triglyceridwerte über 800 mg/dl (9 mmol/l) gehen gelegentlich mit einer akuten Pankreatitis einher, die tödlich verlaufen kann.

Schilddrüsenfun­ktion

Unter der Behandlung mit Alitretinoin wurden in Schilddrüsenfun­ktionstests Veränderungen, zumeist in Form einer reversiblen Senkung des Thyreotropinwerts (TSH) und des T4-Werts (freies Thyroxin), beobachtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Unter der Behandlung mit anderen systemischen Retinoiden kam es zu einem vorübergehenden und reversiblen Anstieg der Lebertransaminasen. In Fällen, bei denen eine klinisch relevante, anhaltende Erhöhung der Transaminasewerte auftritt, muss eine Reduzierung der Dosis oder ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Systemische Retinoide, einschließlich Alitretinoin, wurden bei Patienten ohne Darmerkrankungen in der Anamnese mit entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich lokal begrenzter Ileitis) in Verbindung gebracht. Bei Auftreten einer schweren Diarrhö sollte eine Untersuchung auf eine chronisch entzündliche Darmerkrankung (CED) erfolgen. Im Falle einer derartigen Diagnose muss die Behandlung mit Alitretinoin sofort abgebrochen werden.

Allergische Reaktionen

Im Zusammenhang mit systemischen Retinoiden wurde selten von anaphylaktischen Reaktionen, in einigen Fällen nach vorhergehender topischer Anwendung von Retinoiden, berichtet. Allergische Hautreaktionen traten ebenfalls selten auf. Es wurde von schweren Fällen einer allergischen Vaskulitis, oft in Verbindung mit Purpura (Hämatome und rote Flecken) an den Extremitäten und extrakutaner Beteiligung berichtet. Schwere allergische Reaktionen erfordern eine Unterbrechung der Behandlung und sorgsame Beobachtung.

Patienten mit Risikofaktoren

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, starkem Übergewicht, kardiovaskulären Risikofaktoren oder Fettstoffwechsel­störungen könnten unter der Behandlung mit Alitretinoin häufigere Kontrollen der Serumlipidwerte und/oder des Blutzuckerspiegels notwendig sein.

Sorbitol

Jede Alitrederm 10 mg Weichkapsel enthält 13,28 mg Sorbitol.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Alitretinoin wird durch Cytochrom P450 (CYP) 2C9, CYP2C8, CYP3A4 verstoffwechselt und durchläuft eine Isomerisierung.

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel mit möglichem Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol führt zu einer Erhöhung des Alitretinoin-Spiegels. Daher ist eine Reduzierung der Dosis auf 10 mg in Betracht zu ziehen. Die Auswirkungen anderer CYP3A4-Inhibitoren wurden nicht untersucht.

Eine Reduzierung der Dosierung auf 10 mg ist bei gleichzeitiger Anwendung von Alitretinoin und starken CYP2C9-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Miconazol, Oxandrolon) oder starken CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) in Betracht zu ziehen.

Simvastatin beeinflusste die Pharmakokinetik von Alitretinoin nicht.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Alitretinoin und Ciclosporin wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Wirkung von Alitretinoin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig angewendeter Arzneimittel

Alitretinoin kann die Exposition gegenüber Substraten von CYP2C8 erhöhen; daher wird die gleichzeitige Anwendung mit Amiodaron (einem Substrat von CYP2C8 mit langer Halbwertszeit und geringer therapeutischer Breite) nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Alitretinoin und anderen Arzneimitteln, die Substrate von CYP2C8 sind (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid).

Reduktionen der Plasmaspiegel von Simvastatin und Simvastatinsäure von <25% wurden bei gleichzeitiger Anwendung mit Alitretinoin beobachtet. Der Einfluss auf andere ähnliche Arzneimittel wurde nicht untersucht.

Alitretinoin beeinflusste die Pharmakokinetik von Ketoconazol oder Ciclosporin nicht.

Aufgrund des Risikos einer Hypervitaminose A darf Alitretinoin nicht gemeinsam mit Vitamin A oder anderen Retinoiden eingenommen werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Retinoiden und Tetracyclinen wurden Fälle einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks (Pseudotumor cerebri) berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tetracyclinen muss daher vermieden werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Alitretinoin ist bei schwangeren Frauen absolut kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn trotz der Schwangerschaf­tsverhütungsmaßnah­men während oder innerhalb eines Monats nach der Behandlung mit Alitretinoin eine Schwangerschaft eintritt, besteht ein hohes Risiko ernsthafter und schwerwiegender Missbildungen des Fetus.

Alitretinoin ist ein Retinoid und hat somit eine stark teratogene Wirkung. Zu den fetalen Missbildungen bei einer Exposition gegenüber Retinoiden gehören Anomalien des Zentralnerven­systems (Hydrozephalus, Missbildungen/A­nomalien des Kleinhirns, Mikrozephalie), Gesichtsdysmorphie, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Fehlbildungen des äußeren Gehörgangs (Fehlen der Ohrmuschel, schmaler oder fehlender äußerer Gehörgang), Fehlbildungen der Augen (Mikrophthalmie), kardiovaskuläre Fehlbildungen (konotrunkale Fehlbildungen wie Fallot-Tetralogie, Transposition der großen Gefäße, Septumdefekte), Fehlbildungen der Thymusdrüse und der Nebenschilddrüsen. Außerdem ist die Inzidenz von Spontanaborten erhöht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4).

Stillzeit

Da Alitretinoin stark lipophil ist, ist der Übergang in die Muttermilch sehr wahrscheinlich. Aufgrund der möglichen Risiken für das gestillte Kind ist die Anwendung von Alitretinoin bei stillenden Müttern kontraindiziert.

Fertilität

Geringe Mengen Alitretinoin (oberhalb der endogenen Spiegel) wurden im Samen von einigen gesunden Probanden gefunden, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Von einer Anreicherung des Wirkstoffs im männlichen Samen ist nicht auszugehen. Selbst unter der Annahme einer vollständigen vaginalen Resorption hätte diese Menge eine vernachlässigbare Wirkung auf die endogenen Plasmaspiegel der Partnerin oder eines Fetus und stellt daher kein Risiko für den Fetus dar, falls die Partnerin schwanger sein sollte. Auf der Basis präklinischer Untersuchungen könnte die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Alitretinoin beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Unter der Behandlung mit Alitretinoin und anderen Retinoiden wurde eine Beeinträchtigung des Nachtsehens beobachtet. Patienten sollten auf dieses potenzielle Problem hingewiesen und zu entsprechender Vorsicht beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen in der Dunkelheit angehalten werden.

4.8    nebenwirkungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alitretinoin bei Patienten mit schwerem chronischem Handekzem (CHE), das auf die Behandlung mit potenten topischen Kortikosteroiden nicht anspricht, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten klinischen Studien untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Die unter einer Alitretinoin-Therapie am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen sind: Kopfschmerzen (30 mg: 23,9%; 10 mg: 10,8%), Erythem (30 mg: 5,5%; 10 mg: 1,7%), Übelkeit (30 mg: 5,1%; 10 mg: 2,4%), Gesichtsröte (30 mg: 5,9%; 10 mg: 1,6%), und Änderungen der Laborwerte in Form erhöhter Triglyceridwerte (30 mg: 35,4%; 10 mg: 17,0%), erhöhter Cholesterinwerte (30 mg: 27,8%; 10 mg: 16,7%), erniedrigter Thyreotropinwerte (TSH, 30 mg: 8,4%; 10 mg: 6,0%) und erniedrigter Werte an freiem T4 (30 mg: 10,5%; 10 mg: 2,9%). Diese reversiblen unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und können durch eine Dosisreduzierung gemindert werden.

1) Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse war nicht höher als die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse in der entsprechenden Placebogruppe.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden nicht in klinischen Studien mit Alitretinoin, aber bei anderen Retinoiden beobachtet: Diabetes mellitus, Farbenblindheit (eingeschränktes Farbensehen) und Unverträglichkeit von Kontaktlinsen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit systemischen Retinoiden wird mit Veränderungen in der Knochenminera­lisierung und extraossären Verkalkungen in Verbindung gebracht. In klinischen Prüfungen zu Alitretinoin fanden sich bei Patienten mit chronischem Handekzem vor der Behandlung (Baseline) häufig degenerative Veränderungen der Wirbelsäule und Kalzifizierungen der Bänder, wobei bei einer kleinen Anzahl von Patienten während der Behandlung eine geringfügige Progression zu verzeichnen war. Diese Beobachtungen waren im Einklang mit altersbezogenen degenerativen Veränderungen. Knochendichte­messungen ergaben keinen Hinweis einer dosisabhängigen Wirkung auf die Knochenminera­lisierung.

Sojaöl kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Alitretinoin ist ein Vitamin-A-Derivat. In onkologischen klinischen Studien wurde Alitretinoin in Dosierungen verabreicht, die mehr als das 10-fache der bei chronischem Handekzem verabreichten therapeutischen Dosis betrugen. Die beobachteten unerwünschten Wirkungen entsprachen der mit Retinoiden einhergehenden Toxizität und beinhalteten starke Kopfschmerzen, Diarrhö, Gesichtsröte und Hypertriglyce­ridämie. Diese Erscheinungen waren reversibel.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Dermatika. Mittel zur Behandlung der atopischen Dermatitis, exkl. Kortikosteroide.

ATC-Code: D11AH04

Wirkmechanismus

Die pharmakologische Wirkung von Retinoiden lässt sich durch deren Wirkung auf die Zellvermehrung, Zelldifferenzi­erung, Apoptose, Angiogenese, Keratinisierung, Sebumsekretion und Immunmodulation erklären. Im Gegensatz zu anderen Retinoiden, die spezifische Agonisten entweder der RAR- oder der RXR-Rezeptoren sind, lagert sich Alitretinoin an Rezeptoren beider Rezeptorfamilien an. Der Wirkmechanismus von Alitretinoin beim chronischen Handekzem ist nicht bekannt. Alitretinoin zeigt eine immunmodulatorische und antiinflammato­rische Wirkung, die für Hautentzündungen von Bedeutung ist. Alitretinoin unterdrückt die Produktion von Chemokinen, die an der Rekrutierung von Leukozyten in die entzündeten Hautbereiche beteiligt sind, reduziert die Expansion von T-Lymphozyten und Antigen-präsentierenden Zellen, und hemmt den Effekt auf die Zelldifferenzi­erung. Die bei ekzematösen Hautläsionen exprimierten CXCR3-Liganden und CCL20-Chemokine werden in Zytokin-stimulierten Keratinozyten und Endothelzellen der Haut durch Alitretinoin herunterreguliert. Darüber hinaus unterdrückt Alitretinoin die Expansion Zytokin-aktivierter LeukozytenSub­populationen und Antigen-präsentierender Zellen.

Es wurde beobachtet, dass Alitretinoin beim Menschen nur einen minimalen Einfluss auf die Sebumsekretion hat.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alitretinoin wurde bei Patienten mit schwerem chronischem Handekzem (CHE), das auf die Behandlung mit potenten topischen Kortikosteroiden nicht anspricht, in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studien der Phase III evaluiert. Diese Studien wurden mit dem InnovatorProdukt durchgeführt.

Hauptzielkriterium bei diesen Studien war der Anteil an Patienten, deren Hände nach dem Physician’s Global Assessment (PGA) Score bei Therapieende vollständig oder fast vollständig abgeheilt waren (siehe Tabelle 1). Die Behandlungsdauer betrug 12 bis 24 Wochen.

Die Studie BAP00089 (BACH) wurde in Europa und Kanada unter Beteiligung von 1032 Patienten mit schwerem chronischen Handekzem durchgeführt, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf potente topische Kortikosteroide gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung, gefolgt von einer Verschlechterung der Krankheit trotz anhaltender Behandlung), oder die eine Unverträglichkeit gegenüber potenten topischen Kortikosteroiden aufwiesen. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen; etwa 30%

der Patienten wiesen ein ausschließlich hyperkeratotisches CHE auf, bei der Mehrheit der Patienten traten jedoch mehrere Phänotypen auf. Nahezu alle Patienten hatten Zeichen einer Hautentzündung, im Sinne von Erythem und/oder Vesikeln. Die Behandlung mit Alitretinoin zeigte im Vergleich zu Placebo einen signifikant höheren Anteil an Patienten, deren Hände vollständig/fast vollständig abgeheilt waren. Das Ansprechen war dosisabhängig (siehe Tabelle 1).

Nebenzielkriterien waren der Anteil an Patienten, die teilweise auf die Behandlung ansprachen (Patienten, die mindestens einen leichten Schweregrad der Krankheit erzielten), die Zeit bis zum Ansprechen auf die Behandlung (die Zeit bis zum Erreichen vollständig bzw. fast vollständig abgeheilter Hände), die Reduzierung des modifizierten Total Lesion Symptom Score (mTLSS), die subjektive Einschätzung der Krankheitsschwere durch den Patienten (PaGA) und die Reduzierung der Ausdehnung der Erkrankung (siehe Tabelle 1).

Die zweite Studie, BAP01346 (HANDEL), wurde in den USA unter Beteiligung von 596 Patienten mit schwerem CHE durchgeführt, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf potente topische Kortikosteroide gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung, gefolgt von einer Verschlechterung der Krankheit trotz anhaltender Behandlung), oder die eine Unverträglichkeit gegenüber potenten topischen Kortikosteroiden aufwiesen. Ein Nicht-Ansprechen wurde als Vorliegen eines schweren CHE nach mindestens zweiwöchiger Behandlung der Patienten mit einem hochpotenten topischen Kortikosteroid während einer 16-wöchigen Run-in Periode definiert. Alle Phänotypen des CHEs wurden eingeschlossen.

Nebenzielkriterien waren die geschätzte mediane Zeit bis zum Ansprechen (Zeit vom Beginn der Behandlung mit der randomisiert zugeordneten Studienmedikation bis zur ersten Beurteilung der Hände nach dem PGA Score als vollständig oder fast vollständig abgeheilt), die Reduzierung des modifizierten Total Lesion Symptom Score (mTLSS), die subjektive Einschätzung der Krankheitsschwere durch den Patienten (PaGA) und die Reduzierung der Ausdehnung der Erkrankung bei Therapieende (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1 Ergebnisse: Hauptzielkriterium und wichtigste Nebenzielkriterien

a: Chi-Quadrat Test mit Kontinuitätsko­rrektur zum paarweisen Vergleich mit Placebo für den Responderanteil. b: Nicht-parametrischer Kruskal Wallis Test zum Vergleich mit Placebo für die durchschnittliche Veränderung gegenüber der Baseline.

c: Log-Rank Test im Vergleich zu Placebo für die mediane Zeit bis zum Ansprechen.

Dauer der Behandlung

Eine longitudinale Dosis-Wirkungs-Analyse von Phase III Studien (BAP00089, BAP01346 und BAP00091 – Kohorte A) zeigte, dass zwischen der Dauer der Behandlung und der Wahrscheinlichkeit für einen Rückfall kein Zusammenhang bestand, sobald die Hände der Patienten vollständig oder fast vollständig abgeheilt waren.

Daher wird bei Patienten, deren Hände in einem Zeitraum von weniger als 24 Wochen vollständig oder fast vollständig abgeheilt sind, ein Abbruch der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). In den pivotalen klinischen Studien brach die Erkrankung bei 67 % der Patienten, die auf die Behandlung mit Alitretinoin ansprachen, innerhalb von 24 Wochen nach Beendigung der Behandlung nicht wieder in schwerer Form aus. Diese Patienten wären daher in diesem Zeitraum keine Kandidaten für eine erneute Behandlung.

Erneute Behandlung

In einer Studie zu erneuter Behandlung (BAP00091 – Kohorte A) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit eines zweiten Behandlungszyklus an Patienten untersucht, die zuvor auf die Behandlung in der Studie BAP00089 ansprachen, aber einen Rückfall erlitten. Die Patienten wurden randomisiert entweder der gleichen Dosis wie bei der anfänglichen Behandlung (10 mg oder 30 mg) oder Placebo zugeordnet; diese Verteilung erfolgte in einem 2:1-Verhältnis (Alitretinoin N=70, Placebo N=47). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten, die zuvor auf eine Behandlung mit Alitretinoin ansprachen, von einer Wiederholung der Behandlung profitieren können.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Alitretinoin ist ein schwach permeierender Wirkstoff mit einer geringen Löslichkeit und einer geringen und variablen Bioverfügbarkeit. Alitretinoin wird im nüchternen Zustand nicht einheitlich aus dem Gastrointesti­naltrakt absorbiert. Die systemische Exposition ist bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit wesentlich erhöht (> zweifach).

Mit einem gastrointestinalen Modell generierte In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass die für die Resorption verfügbare Menge an Alitretinoin mit der Aufnahme von Fett variiert (die für die Resorption verfügbare Menge ist bei Gabe mit einer Mahlzeit bestehend aus etwa 25% Fett geringer als bei Gabe mit einer Mahlzeit bestehend aus ~40% oder ~60% Fett). Daher sollte Alitretinoin zur Maximierung der Exposition einmal täglich mit einer Hauptmahlzeit eingenommen werden, vorzugsweise jeweils zur gleichen Tageszeit.

Nach der einmal täglichen Einnahme von 30 mg Alitretinoin mit einer Mahlzeit, die etwa 40% Fett enthält, beträgt die mediane Tmax 4 Stunden, die durchschnittliche Cmax 177 ng/ml und die durchschnittliche AUC(o-T) 405 ng*h/ml.

Die maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cmax) von Alitretinoin und die Exposition (AUC) erhöhen sich mit zunehmenden Einzeldosen im Bereich von 5 bis 150 mg. Die Werte für die AUC von Alitretinoin erhöhen sich bei einmal täglichen Dosierungen von 10 mg bis 30 mg proportional zur Dosis. Die Cmax von Alitretinoin erhöht sich gegebenenfalls unterproportional zur zunehmenden Dosis.

Verteilung

Alitretinoin liegt zu 99,1% an Plasmaproteine gebunden vor. Das Verteilungsvolumen von Alitretinoin ist schätzungsweise größer als das extrazelluläre Volumen (>14 l), aber geringer als das Gesamtkörperwasser.

Metabolismus

Alitretinoin wird durch CYP2C9-, CYP2C8– und CYP3A4-Isoenzyme metabolisiert und in 4-oxo-Alitretinoin umgewandelt. Bei beiden Verbindungen findet eine Isomerisierung zu Tretinoin (oder Isotretinoin) und deren 4-oxo-Metaboliten statt. Nach oraler Einnahme von Alitretinoin ist 4-oxo-Alitretinoin der hauptsächlich beobachtete aktive zirkulierende Metabolit mit einer AUC, die zu >70% der AUC des Ausgangsmoleküls beiträgt. Die Isomere von Alitretinoin (Tretinoin, Isotretinoin) und 4-oxo-Alitretinoin (4-oxo-Tretinoin und 4-oxo-Isotretinoin) sind von untergeordneter Bedeutung und tragen zu <12% der Exposition gegenüber dem Ausgangsmolekül bei. 4-oxo-Alitretinoin wird weiter glucuronidiert und über den Harn ausgeschieden.

Die Pharmakokinetik von Alitretinoin oder seinen erfassten Metaboliten weist keine einheitlichen zeitabhängigen Veränderungen (weder Induktion noch Akkumulation) auf.

Elimination

Alitretinoin ist ein endogenes Retinoid. Alitretinoin-Konzentrationen fallen innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach Behandlungsende auf endogene Spiegel zurück.

Eine radioaktiv markierte Dosis Alitretinoin wurde vollständig ausgeschieden, wobei ca. 94% der Dosis innerhalb von 14 Tagen wiedergefunden wurde. Radioaktiv markiertes Material wurde hauptsächlich über den Harn in Form von Metaboliten (63%, <1% als unverändertes Ausgangsmolekül) und zu einem kleineren Anteil (ca. 30%, 1% als unverändertes Ausgangsmolekül) über die Fäzes ausgeschieden. Die in den Ausscheidungen am stärksten vertretene Verbindung ist das Glucuronid des 4-oxo-Alitretinoin, das 6,5% der Dosis im Urin ausmacht.

Die Eliminationshal­bwertszeit betrug durchschnittlich 9 Stunden für Alitretinoin und 10 Stunden für 4-oxo-Alitretinoin.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

In einer Studie mit 32 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem CHE, die über einen Zeitraum von 12 bis 24 Wochen mit Alitretinoin behandelt wurden, wurde die Pharmakokinetik von Alitretinoin und seinen erfassten Metaboliten bei speziellen Patientengruppen (Übergewicht, Geschlecht, Alter und Beeinträchtigung der Nierenfunktion) evaluiert. Diese Analysen zeigten:

Übergewicht

Ein erhöhtes Körpergewicht oder ein erhöhter Body Mass Index (BMI) führt zu keinen klinisch signifikanten Änderungen der Exposition gegenüber Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin.

Geschlecht

Es bestehen keine klinisch signifikanten geschlechtsspe­zifischen Unterschiede in der AUC und Cmax von Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin.

Ältere Patienten

Während die Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten begrenzt sind (n=6 für Patienten im Alter von über 60 Jahren und n=3 für Patienten im Alter von über 65 Jahren), scheint kein Zusammenhang zwischen zunehmendem Alter und der Dosis-normierten AUC oder Cmax von Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin zu bestehen.

Ein longitudinales Dosis-Wirkungsmodell klinischer Wirksamkeitsstudien zeigt, dass ältere Patienten (n=126) früher und ausgeprägter auf die Behandlung ansprechen und mit geringerer Wahrscheinlichkeit einen Rückfall erleiden, die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten erhöhter Triglyceridwerte nach 12– bis 16-wöchiger Behandlung jedoch höher ist.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Während für Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion keine Daten zur Pharmakokinetik vorliegen, wird die Pharmakokinetik von Alitretinoin durch eine leichte Einschränkung der Nierenfunktion nicht beeinflusst, wobei die durchschnittliche AUC bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von 6090 ml/min (n=8) bzw. ˃ 90 ml/min (n=23) 342 (Bereich von 237–450) bzw. 312 (195–576) ng*h/ml beträgt, normiert auf eine Dosis Alitretinoin von 30 mg. Die Cmax und AUC(0-τ) von 4-oxo-Alitretinoin kann bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion leicht erhöht sein, der Effekt ist jedoch gering (< 20%).

Für Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (CrCl <30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Eine Studie zur Pharmakokinetik, die mit 8 Patienten mit Leberzirrhose und Child-Pugh-Grad A (leicht, n=6) oder B (mittelgradig, n=2) und mit 8 hinsichtlich Geschlecht, Alter, Körpergröße und Körpergewicht passenden gesunden Probanden durchgeführt wurde, zeigt, dass zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Probanden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Cmax (Mittelwert ± Standardabweichung [SD]: 101 ± 40 ng/ml vs. 144 ± 40 ng/ml) oder der AUC (Mittelwert ± SD: 248 ± 116 ng/ml vs. 314 ± 86 ng/ml) von Alitretinoin bestehen. Die Cmax (Mittelwert ± SD: 30 ± 20 ng/ml vs. 56 ± 25 ng/ml) und AUC (Mittelwert ± SD: 162 ± 82 ng/ml vs. 219 ± 49 ng/ml) von 4-oxo-Alitretinoin sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion geringer.

Für Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung liegen keine und für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung nur begrenzte Daten vor.

Nicht untersucht wurde die Alitretinoin-Kinetik bei Patienten unter 18 Jahren.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Wie bei anderen Retinoiden war die akute Toxizität von Alitretinoin an Mäusen und Ratten gering. Die LD50 nach intraperitonealer Applikation betrug >4000 mg/kg nach 24 Stunden und 1400 mg/kg nach 10 Tagen. Die ungefähre LD50 nach oraler Applikation betrug bei Ratten 3000 mg/kg.

Chronische Toxizität

Alitretinoin wurde in Langzeitstudien von bis zu 9 Monaten an Hunden und in 6-monatigen Studien an Ratten getestet. Anzeichen einer dosisabhängigen Toxizität traten bei Expositionen auf, die basierend auf der AUC der therapeutischen Exposition im Menschen entsprachen. Die Auswirkungen waren für Retinoide charakteristisch (übereinstimmend mit den Symptomen einer Hypervitaminose A) und im Allgemeinen spontan reversibel.

Teratogenität

Wie andere Retinoide hat sich Alitretinoin in vitro und in vivo als teratogen erwiesen.

Aufgrund des teratogenen Potenzials von Alitretinoin müssen Frauen im gebärfähigen Alter während und 1 Monat nach der Alitretinoin-Therapie strenge Maßnahmen zur Empfängnisverhütung befolgen (siehe Abschnitt 4.3, Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.6).

Alitretinoin wurde in einer Studie zu den Auswirkungen auf die Fertilität und frühe Embryonalentwic­klung von Ratten getestet. Keine Auswirkungen auf männliche oder weibliche Fortpflanzungspa­rameter wurden bei der höchsten untersuchten Dosierung beobachtet, welche zu ähnlichen Plasmakonzentra­tionen wie diejenigen, die bei Menschen beobachtet werden, führte.

Wie bei anderen Retinoiden wurden in Tierversuchen reversible Veränderungen in Form einer gestörten Spermatogenese verbunden mit degenerativen Veränderungen der Hoden beobachtet. Der Sicherheitsabstand hinsichtlich des no-effect Toxizitätslevels auf die männlichen Reproduktionsorgane betrug bei Hunden 1–6 bezogen auf eine Dosis von 30 mg beim Menschen.

Mutagenität

Alitretinoin hat sich weder in In-vitro- noch in In-vivo- Versuchen als mutagen erwiesen.

Karzinogenität

Alitretinoin wurde in 2-Jahres-Karzinogenitätsstu­dien an Ratten und Mäusen getestet. Bei höheren Dosen wurde eine dosisabhängige, retinoid-spezifische Toxizität beobachtet, wobei jedoch kein karzinogenes Potenzial festgestellt wurde.

Phototoxizität

Alitretinoin hat sich in vitro und in vivo als phototoxisch erwiesen.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Kapselinhalt

Raffiniertes Sojaöl (Ph. Eur.)

Partiell hydriertes Sojaöl (DAB)

Hydriertes Pflanzenöl

Glycerolmonostearat (40–55)

Mittelkettige Triglyceride

all-rac-alpha-Tocopherol

Kapselhülle

Gelatine

Glycerol

Sorbitol-Lösung 70 % (nicht kristallisierend) (Ph. Eur.)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Gereinigtes Wasser

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

PVC/PVDC/Alumi­niumblister

Packungsgröße: 30 Weichkapseln

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Dermapharm AG

Lil-Dagover-Ring 7

D- 82031 Grünwald

Tel.: 089 / 641 86–0

Fax: 089 / 641 86–130

E-Mail:

8.   zulassungsnummer

2200599.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung

08.08.2019

10.   stand der information

April 2024