Alpha - Lipogamma 600mg Fertiginfusion - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Wirkstoff: alpha-Liponsäure, Megluminsalz 1167,70 mg

(entsprechend 600 mg alpha-Liponsäure)

Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Wirkstoff:

Eine Infusionsflasche mit 50 ml Infusionslösung enthält 1167,70 mg alpha-LiponsäureMeglu­minsalz (entsprechend 600 mg alpha-Liponsäure).

[1 ml Infusionslösung enthält 23,35 mg alpha-Liponsäure-Megluminsalz (entsprechend 12,0 mg alpha-Liponsäure)]

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Gelbliche bis grünlich-gelbe, klare Infusionslösung

4.   klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Missempfindungen bei diabetischer Polyneuropathie.

4.2  dosierung und art der anwendung

Dosierung

Bei stark ausgeprägten Missempfindungen einer diabetischen Polyneuropathie wird bei Erwachsenen die intravenöse Applikation in einer Dosierung von 600 mg alpha–Liponsäure pro Tag (entsprechend 1 Infusionsflasche Alpha-Lipogamma® 600 mg Fertiginfusion ) empfohlen.

Art und Dauer der Anwendung

Die Infusionslösung wird intravenös appliziert, und zwar über einen Zeitraum von 2 bis

4 Wochen in der Anfangsphase der Behandlung.

Die intravenöse Gabe soll langsam erfolgen, indem der Inhalt über mindestens 30 Minuten als Kurzinfusion verabreicht wird. Die Infusion erfolgt direkt aus der Flasche unter Verwendung eines Standardinfusi­onsbesteckes und des beiliegenden

Lichtschutzau­fhängebeutels. Wegen der Lichtempfindlichke­it des Wirkstoffs soll die Infusionsflasche erst kurz vor der Anwendung der Faltschachtel entnommen werden. Die lichtgeschützte Infusionslösung ist ca. 6 Stunden haltbar. Es ist sicherzustellen, dass die Mindest-Infusionsdauer von 30 Minuten eingehalten wird.

Als weiterführende Therapie werden 300 mg bis 600 mg alpha-Liponsäure in Darreichungsformen zur oralen Einnahme angewendet.

Grundlage der diabetischen Polyneuropathie-Therapie ist die optimale DiabetesEinste­llung.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Hinweis:

Kinder und Jugendliche sind von der Behandlung mit Alpha-Lipogamma® 600 mg Fertiginfusion auszunehmen, da keine klinischen Erfahrungen vorliegen.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Im Zusammenhang mit der parenteralen Anwendung von alpha-Liponsäure wurden Überempfindlichke­itsreaktionen bis hin zu anaphylaktischen Schockreaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind daher entsprechend zu überwachen. Im Falle des Auftretens von Frühsymptomen (z.B. Juckreiz, Übelkeit, Unwohlsein, etc.) ist die Therapie sofort zu beenden; ggf. sind weitere Therapiemaßnahmen erforderlich.

In Einzelfällen wurde bei Patienten mit dekompensiertem Diabetes oder schlecht einstellbarem Diabetes bei gleichzeitig schlechtem Allgemeinzustand bei Anwendung von Alpha-Lipogamma® 600 mg Fertiginfusion das Auftreten besonders schwerwiegender anaphylaktischer Reaktionen beobachtet.

Während der Behandlung mit alpha-Liponsäure wurden Fälle eines Insulinautoim­munsyndroms (IAS) berichtet. Patienten mit einem gewissen HLA (Humanes Leukozytenantigen-System)-Genotyp wie z. B. den Allelen HLA-DRB1*04:06 und HLA-DRB1*04:03 sind bei einer Behandlung mit alpha-Liponsäure anfälliger für das Auftreten von IAS. Das HLA-DRB1*04:03-Allel (Odds Ratio für Anfälligkeit für IAS: 1,6) ist vorwiegend bei Kaukasiern zu finden, wobei die Prävalenz in Südeuropa höher ist als in Nordeuropa; das HLA-DRB1*04:06-Allel (Odds Ratio für Anfälligkeit für IAS: 56,6) findet sich vorwiegend bei Patienten aus Japan und Korea.

Das IAS sollte bei der Differenzialdi­agnose einer spontanen Hypoglykämie bei Patienten, die alpha-Liponsäure erhalten, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wirkungsverlust von Cisplatin bei gleichzeitiger Alpha-Lipogamma® 600 mg Fertiginfusion -Behandlung.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin bzw. oralen Antidiabetika kann verstärkt werden. Daher ist insbesondere im Anfangsstadium der alpha-Liponsäure-Therapie eine engmaschige Blutzuckerkontrolle angezeigt. In Einzelfällen kann es zur Vermeidung von Unterzuckerun­gserscheinungen erforderlich werden, die Insulindosis bzw. die Dosis des oralen Antidiabetikums zu reduzieren.

Hinweis:

Der regelmäßige Genuß von Alkohol stellt einen bedeutenden Risikofaktor für die Entstehung und Progression neuropathischer Krankheitsbilder dar und kann dadurch auch den Erfolg einer Behandlung mit Alpha-Lipogamma® 600 mg Fertiginfusion beeinträchtigen. Daher wird Patienten mit diabetischer Polyneuropathie grundsätzlich empfohlen, den Genuß von Alkohol weitestgehend zu vermeiden. Dies gilt auch für therapiefreie Intervalle.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Es entspricht den allgemeinen Grundsätzen der Pharmakotherapie, während der Schwangerschaft und Stillzeit Arzneimittel nur nach sorgfältiger Nutzen-RisikoAbwägung anzuwenden.

Schwangere und Stillende sollten sich einer Behandlung mit alpha-Liponsäure nur unter strikter Indikationsstellung durch den Arzt unterziehen, wenngleich die reproduktionsto­xikologischen Untersuchungen keinerlei Anhaltspunkte ergeben haben, die eine Beeinflussung der Fertilität und der frühen Embryonalentwic­klung betreffen und sich ferner fruchtschädigende Eigenschaften nicht feststellen ließen.

Über einen möglichen Übertritt von alpha-Liponsäure in die Muttermilch ist nichts bekannt.

4.7  auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Es sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.

4.8    nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr Häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Reaktionen am Applikationsort

Sehr selten: Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Insulinautoim­munsyndrom (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichke­itsreaktionen

Häufigkeit nicht bekannt: Allergische Reaktionen der Haut mit Urtikaria, Juckreiz, Ekzem und Hautausschlag sowie auch systemisch bis hin zum Schock können auftreten.

Störungen des Nervensystems

Sehr selten: Veränderung bzw. Störung des Geschmacksempfin­dens.

Sehr selten wurden nach intravenöser Gabe von alpha-Liponsäure Krampfanfälle sowie Doppeltsehen beobachtet.

Blut und Blutgefäße

Sehr selten wurden nach intravenöser Gabe von alpha-Liponsäure Purpura und Thrombopathien beobachtet.

Häufig treten nach rascher intravenöser Injektion Kopfdruck und Atembeklemmung auf, die spontan abklingen.

Aufgrund einer verbesserten Glukoseutilisation kann sehr selten der Blutzuckerspiegel absinken. Dabei wurden hypoglykämieartige Beschwerden mit Schwindel, Schwitzen, Kopfschmerzen und Sehstörungen beschrieben.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Bei Überdosierung können Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen auftreten.

Nach akzidenteller oder suizidaler Einnahme oraler Dosen zwischen 10 und 40 g alphaLiponsäure in Verbindung mit Alkohol sind schwerwiegende Intoxikationen, teilweise mit letalem Ausgang beobachtet worden. Das klinische Vergiftungsbild kann sich zunächst in psychomotorischer Unruhe oder Bewusstseinstrübung äußern und geht im weiteren Verlauf typischerweise mit generalisierten Krampfanfällen und der Ausbildung einer Laktatazidose einher. Des Weiteren wurden Hypoglykämie, Schock, Rhabdomyolyse, Hämolyse, disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), Knochenmarksde­pression und Multiorganversagen als Folgen der Intoxikation mit hohen alpha-Liponsäure-Dosen beschrieben.

Therapiemaßnahmen bei Intoxikation:

Bereits bei Verdacht auf eine substantielle Intoxikation mit alpha-Liponsäure (z.B. > 10 Tabletten zu 600 mg bei Erwachsenen und > 50 mg/kg KG bei Kindern) ist eine unverzügliche Klinikeinweisung und die Einleitung von Maßnahmen gemäß den allgemeinen Behandlungsgrun­dsätzen von Vergiftungsfällen indiziert (z.B. induziertes Erbrechen, Magenspülung, Aktivkohle etc.). Die Behandlung generalisierter Krampfanfälle, der Lactatazidose und aller anderen vital bedrohlichen Folgen einer Intoxikation müssen sich an den Grundsätzen der modernen Intensivtherapie orientieren und symptomatisch erfolgen. Der Nutzen des Einsatzes von Hämodialyse, Hämoperfusions- oder Filtrationstechni­ken in der forcierten Elimination von alphaLiponsäure ist derzeit nicht gesichert.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Neuropathiepräparat

ATC-Code: N07XB01

Alpha-Liponsäure ist eine vitaminähnliche, aber endogen gebildete Substanz mit Koenzymfunktion bei der oxidativen Decarboxilierung von alpha-Ketosäuren.

Durch die beim Diabetes mellitus verursachte Hyperglykämie kommt es zur Anlagerung der Glukose an die Matrixproteine der Blutgefäße und zur Bildung der sogenannten „Advanced Glycation End Products“. Dieser Prozess führt zu einer Verminderung des endoneuralen Blutflusses und zu einer endoneuralen Hypoxie/Ischämie, was mit einer erhöhten Produktion von freien Sauerstoffradikalen verbunden ist, die den peripheren Nerv schädigen. Auch konnte im peripheren Nerv eine Depletion von Antioxidantien, wie Glutathion, festgestellt werden.

In Untersuchungen an Ratten interagierte alpha-Liponsäure mit diesen, bei durch Streptozotocin-induziertem Diabetes ausgelösten biochemischen Prozessen durch Verminderung der Bildung von Advanced Glycation End Products, Verbesserung des endoneuralen Blutflusses, Erhöhung des physiologischen Antioxidantien­spiegels von Glutathion sowie als Antioxidans für freie Sauerstoffradikale im diabetischen Nerv. Diese in der experimentellen Situation beobachteten Wirkungen sprechen dafür, dass die Funktionalität der peripheren Nerven durch alpha-Liponsäure verbessert werden kann. Das betrifft sensorische Störungen bei diabetischer Polyneuropathie, die sich durch Dysästhesien, Parästhesien wie z. B. Brennen, Schmerzen, Taubheitsgefühl, Ameisenlaufen, äußern können.

Ergänzend zu den bisherigen klinischen Erkenntnissen in der symptomatischen Behandlung der diabetischen Polyneuropathie mit alpha-Liponsäure wurden in einer 1995 durchgeführten multizentrischen, placebokontro­llierten Studie günstige Wirkungen von alpha-Liponsäure auf die untersuchten Symptome Brennen, Parästhesien, Taubheitsgefühl und Schmerzen gefunden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Alpha-Liponsäure unterliegt einem hohen First-pass-Effekt in der Leber. Es bestehen erhebliche interindividuelle Schwankungen in der systemischen Verfügbarkeit von alpha-Liponsäure. Durch Oxidation der Seitenkette und Konjugation wird alphaLiponsäure biotransformiert und überwiegend renal eliminiert.

Die Plasmahalbwertszeit von alpha-Liponsäure beträgt beim Menschen ca. 25 Minuten und die totale Plasma-Clearance 10–15 ml/min/kg. Am Ende einer 30minütigen Infusion von 600 mg finden sich Plasmaspiegel von ca. 20 µg/ml. Durch radioaktive Markierung konnte im Tierexperiment (Ratte, Hund) mit 80 – 90 % ein überwiegend renaler Ausscheidungsweg gezeigt werden, und zwar in Form von Metaboliten. Auch beim Menschen finden sich nur geringe Mengen intakt ausgeschiedener Substanz im Urin. Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich durch oxidative Seitenkettenver­kürzung (beta-Oxidation) und/oder durch S-Methylierung der entsprechenden Thiole.

Alpha-Liponsäure reagiert in vitro mit Metallionen-Komplexen (z.B. mit Cisplatin). AlphaLiponsäure geht mit Zuckermolekülen schwerlösliche Komplexverbin­dungen ein.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

a) Akute und chronische Toxizität

Das Toxizitätsprofil ist charakterisiert durch Symptome, die sowohl das vegetative Nervensystem als auch das zentrale Nervensystem betreffen.

Nach wiederholter Applikation sind weitere Zielorgane toxischer Dosen hauptsächlich die Leber und die Niere.

b) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Untersuchungen zum mutagenen Potential ergaben keine Anhaltspunkte für Gen- oder Chromosomenmu­tationen. Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von alphaLiponsäure ließen sich aus einer Kanzerogenitätsstu­die nach oraler Gabe an Ratten nicht ableiten. Eine Studie über einen tumor-promovierenden Effekt von alphaLiponsäure im Zusammenhang mit dem kanzerogen N-Nitroso-Dimethylamin (NDEA) verlief negativ.

c) Reproduktionsto­xizität

Alpha-Liponsäure besitzt keinen Einfluss auf die Fertilität und frühe Embryonalentwic­klung bei der Ratte bis zu einer maximal geprüften oralen Dosis von 68,1 mg/kg. Bis in den maternal-toxischen Dosisbereich finden sich nach intravenöser Injektion am Kaninchen keine Missbildung erzeugende Eigenschaften.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Meglumin, Macrogol 300 und Wasser für Injektionszwecke.

Physikalische Angaben zum Arzneimittel

Osmolalität: 480 – 520 mosmol/kg

pH-Wert: 7,7 – 8,5

6.2    inkompatibilitäten

Alpha-Liponsäure reagiert in vitro mit Metallionen-Komplexen (z. B. mit Cisplatin).

Alpha-Liponsäure geht mit Zuckermolekülen (z. B. Lävuloselösung) schwerlösliche Komplexverbin­dungen ein.

Alpha-Lipogamma® 600 mg Fertiginfusion ist inkompatibel mit Glucoselösung, Ringerlösung sowie mit Lösungen, von denen bekannt ist, daß sie mit SH-Gruppen bzw. Disulfidbrücken reagieren.

Als Trägerlösung für eine Infusionsanwendung von Alpha-Lipogamma® 600 mg Fertiginfusion ist ausschließlich physiologische Kochsalzlösung zu verwenden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Haltbarkeit nach Öffnen des Behältnisses:

Nach Anbruch sofort verbrauchen!

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Das Arzneimittel nicht über 25°C lagern.

Da alpha-Liponsäure sehr stark lichtempfindlich ist, muss die Infusionslösung durch die beiliegende Lichtschutzhülle geschützt werden!

Wegen der Lichtempfindlichke­it von alpha-Liponsäure sollten die Infusionsflaschen erst direkt vor der Anwendung aus der Faltschachtel genommen werden! Danach ist sofort der Lichtschutz-Aufhängebeutel über die Infusionsflasche zu ziehen!

6.5    art und inhalt des behältnisses

10 Durchstechflas­chen (N2) mit 50 ml Infusionslösung und 10 Lichtschut­zbeutel.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Es sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung zu beachten.

Sonstige Hinweise zur Handhabung: siehe Abschnitt 6.4

7.    inhaber der zulassung

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG

Flugfeld-Allee 24

71034 Böblingen

Tel.: 07031/ 6204–0

Fax: 07031/ 6204–31

E-Mail:

8.    zulassungsnummer(n)

50898.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Juni 2003

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. November 2008