Amadol Kapseln – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Amadol^® Kapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Hartkapsel Amadol Kapseln enthält 50 mg Tramadolhydrochlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Amadol Kapseln sind grün/gelbe längliche Hartkapseln.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von mäßig starken bis starken Schmerzen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung sollte an die Stärke der Schmerzen und der individuellen Empfind-lichkeit des Patienten angepasst werden. Ge-nerell sollte die niedrigste zur Schmerzstil-lung ausreichende Dosis gewählt werden. Tagesdosen von 400 mg Wirkstoff sollten nicht überschritten werden, es sei denn, es liegen besondere medizinische Umstände (z.B. bei Tumorschmerzen und starken Schmerzen nach Operationen) dafür vor.

Soweit nicht anders verordnet, sollten Amadol Kapseln wie folgt dosiert werden:

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre

Tritt nach der Applikation einer Einzeldosis von 50 mg Tramadolhydrochlorid innerhalb von 30 - 60 Minuten keine ausreichende Schmerzbefreiung ein, so kann eine zweite Einzeldosis von 50 mg gegeben werden.

Ist bei starken Schmerzen ein höherer Bedarf zu erwarten, so kann als Initialdosis die höhere Einzeldosis Amadol Hartkapseln angewendet werden (100 mg Tramadolhydrochlorid).

Die Wirkung hält je nach Schmerzen 4 bis 6 Stunden an. Zur Behandlung starker Schmerzen nach Operationen können im On-Demand-Ver-fahren in den ersten Stunden auch höhere Dosen erforderlich sein. Der Bedarf über 24 Stunden liegt im Allgemeinen nicht höher als bei übli-cher Anwendung.

Kinder

Amadol Kapseln sind nicht geeignet für Kin-der unter 12 Jahren.

Ältere Patienten

Im Regelfall ist eine Dosisanpassung bei Pati-enten bis zu 75 Jahren ohne klinisch manifeste Leber- oder Niereninsuffizienz nicht erforder-lich. Bei älteren Patienten über 75 Jahren kann es zu einer verlängerten Elimination kommen. Daher muss, falls notwendig, das Dosierungsin-tervall entsprechend dem Bedarf des Patienten verlängert werden.

Leber- und Niereninsuffizienz/Dialyse

Bei Patienten mit Leber- und/oder Niereninsuf-fizienz ist die Elimination von Tramadol verzö-gert. Bei diesen Patienten sollte eine Verlänge-rung des Dosierungsintervalls entsprechend dem individuellen Bedarf in Betracht gezogen werden.

Hinweis

Die empfohlenen Dosierungen sind Anhalts-werte. Zur Behandlung chronischer Schmer-zen sollten Amadol Kapseln nach einem fes-ten Zeitplan verabreicht werden.

Art der Anwendung

Die Hartkapseln sind unzerkaut mit ausrei-chend Flüssigkeit - unabhängig von den Mahlzeiten - einzunehmen.

Dauer der Anwendung

Amadol Kapseln sollten auf keinen Fall län-ger als therapeutisch unbedingt notwendig angewendet werden. Wenn entsprechend Art und Schwere der Erkrankung eine länger dauernde Schmerzbehandlung mit Amadol Kapseln erforderlich erscheint, sollte sorgfäl-tig und regelmäßig überprüft werden (gege-benenfalls durch Einlegen von Anwendungs-pausen), ob und inwieweit ein medizinisches Erfordernis weiter besteht.

Behandlungsziele und Beendigung der Be-handlung

Vor Beginn der Behandlung mit Amadol Kapseln sollte eine Behandlungsstrategie, einschließlich Behandlungsdauer und Be-handlungszieln sowie ein Plan für das Be-handlungsende gemeinsam mit dem Patien-ten und in Übereinstimmung mit den Leitli-nien zur Schmerztherapie vereinbart wer-den. Während der Behandlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung zu beurteilen, die Beendigung der Behandlung in Erwä-gung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf an-zupassen. Wenn ein Patient die Behandlung mit Tramadol nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis schrittweise zu redu-zieren, um Entzugserscheinungen zu ver-meiden. Bei unzureichender Schmerzkon-trolle sollte die Möglichkeit einer Hyperal-gesie, einer Gewöhnung (Toleranz) und ei-ner Progression der Grunderkrankung in Er-wägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Amadol Kapseln dürfen nicht angewendet werden

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• bei akuten Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika-, Opioid- oder Psychophar-makavergiftungen
• bei Patienten, die MAO-Hemmer erhal-ten oder innerhalb der letzten 14 Tage angewendet haben (siehe Abschnitt 4.5)
• bei Patienten, deren Epilepsie durch Be-handlung nicht ausreichend kontrolliert werden kann
• bei Kindern unter 12 Jahren
• zur Drogensubstitution

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Amadol Kapseln dürfen nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei Abhängig-keit von Opioiden, Kopfverletzungen, Schock, Bewusstseinsstörungen unklarer Ge-nese, Störungen des Atemzentrums oder der Atemfunktion sowie bei Zuständen mit er-höhtem Hirndruck.

Bei Patienten, die auf Opiate empfindlich re-agieren, soll das Arzneimittel nur mit Vor-sicht angewendet werden.

Bei der Einnahme von Tramadol in der emp-fohlenen Dosierung ist über Krampfanfälle berichtet worden. Ein erhöhtes Risiko kann bei der Verabreichung von Dosierungen be-stehen, die über die empfohlene Tagesdosis (400 mg) hinausgehen. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die die Krampf-schwelle herabsetzen, kann Tramadol das Ri-siko von Krampfanfällen erhöhen (siehe Ab-schnitt 4.5). Patienten, die an Epilepsie leiden oder zu Krampfanfällen neigen, sollten nur in zwingenden Ausnahmefällen mit Tramadol behandelt werden.

Bei Patienten mit Atemdepression, oder wenn gleichzeitig ZNS-dämpfende Arznei-mittel verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5), oder wenn die empfohlene Tages-höchstdosis deutlich überschritten wird (siehe Abschnitt 4.9), sollte die Behandlung mit Vorsicht durchgeführt werden, da die Möglichkeit einer Atemdepression unter die-sen Umständen nicht ausgeschlossen werden kann.

Serotoninsyndrom

Das Serotoninsyndrom, ein potenziell le-bensbedrohlicher Zustand, wurde bei Patien-ten berichtet, die Tramadol in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln oder Tramadol allein erhielten (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit an-deren serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobach-tung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhun-gen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms um-fassen unter anderem Veränderungen des Ge-mütszustandes, autonome Instabilität, neuro-muskuläre Auffälligkeiten und/oder gastro-intestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Be-handlung in Erwägung zu ziehen. Das Abset-zen der serotonergen Arzneimittel führt in der Regel zu einer raschen Besserung.

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungs-störungen verursachen, darunter zentrale Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogene Hy-poxämie. Die Anwendung von Opioiden er-höht das Risiko einer ZSA in Abhängigkeit von der Dosierung. Bei Patienten mit ZSA ist eine Reduzierung der Opioid-Gesamtdosis in Betracht zu ziehen.

Nebenniereninsuffizienz

Opioidanalgetika können gelegentlich eine reversible Nebenniereninsuffizienz verursa-chen, die eine Überwachung und eine Glu-cocorticoid-Ersatztherapie erfordert. Zu den Symptomen einer akuten oder chronischen Nebenniereninsuffizienz können z. B. starke Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, niedriger Blutdruck, extreme Müdigkeit, ver-minderter Appetit und Gewichtsverlust gehö-ren.

Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden wie Amadol Kapseln können sich eine Tole-ranz,eine physische und psychische Abhän-gigkeit und eine Opioidgebrauchsstörung entwickeln. Die wiederholte Anwendung von Amadol Kapseln kann zu einer Opioidge-brauchsstörung führen. Eine höhere Dosis und längere Dauer der Opioidbehandlung können das Risiko erhöhen, eineOpioidge-brauchsstörung zu entwickeln. Durch Miss-brauch oder absichtliche Falschanwendung

von Amadol Kapseln kann es zu einer Über-dosierung und/oder zum Tod kommen. Das Risiko,eine Opioidgebrauchsstörung zu ent-wickeln, ist bei Patienten mit einer Substanz-gebrauchsstörung (einschließlich Alkoholge-brauchsstörung) in der persönlichen oder

familiären Vorgeschichte (Eltern oder Ge-schwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen in der persönlichen Vorgeschichte (z. B. Major Depression, Angststörungen und Persönlich-keitsstörungen) erhöht.

Vor Beginn der Behandlung mit Amadol Kapseln und während der Behandlung sollten die Behandlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Behandlung mit dem Patien-ten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Behandlung sollte der Patient außerdem über die Risiken und An-zeichen einer Opioidgebrauchsstörung auf-geklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich bei Auftreten dieser Anzeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Die Patienten müssen aufAnzeichen für ein Suchtverhalten (drug-seeking behaviour)

überwacht werden (z. B. zu frühe Anfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die

Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und Psychopharmaka (wie

Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzei-chen und Symptomen einer Opioidge-brauchsstörungsollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen wer-den.

Tramadol eignet sich nicht als Ersatzdroge bei Opiat-Abhängigkeit. Obwohl Tramadol ein Opiat-Agonist ist, kann es Morphinent-zugssymptome nicht unterdrücken.

Die gleichzeitige Anwendung von Amadol Kapseln und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder ähnlichen Sustanzen kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Pati-enten angebracht, für die keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten bestehen. Wenn dennoch eine gleichzeitige Behandlung von Amadol Kapseln zusammen mit sedierenden Arzneimitteln für notwendig erachtet wird, sollte eine Dosisreduktion der Arzneimittel in Betracht gezogen werden und die Behand-lungsdauer so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzei-chen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen zu infor-mieren, auf diese Symptome zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

CYP2D6-vermittelter Metabolismus

Tramadol wird durch das Leberenzym CYP2D6 metabolisiert. Wenn ein Patient ei-nen Mangel an diesem Enzym aufweist bzw. dieses Enzym beim Patienten vollständig fehlt, lässt sich unter Umständen keine aus-reichende schmerzlindernde Wirkung erzie-len. Laut Schätzungen weisen bis zu 7 % der kaukasischen Population diesen Mangel auf. Wenn der Patient jedoch ein ultraschneller Metabolisierer ist, besteht selbst bei häufig verschriebenen Dosen das Risiko für die Ent-wicklung von Nebenwirkungen einer Opi-oid-Toxizität.

Allgemeine Symptome einer Opioid-Toxizi-tät sind unter anderem Verwirrtheit, Somno-lenz, flache Atmung, kleine Pupillen, Übel-keit, Erbrechen, Obstipation und Appetit-mangel. In schweren Fällen können Symp-tome einer Kreislauf- und Atemdepression auftreten, die lebensbedrohlich und in sehr seltenen Fällen sogar tödlich sein können. Schätzungen der Prävalenz ultraschneller Metabolisierer in unterschiedlichen Populati-onen sind nachstehend zusammengefasst:

Postoperative Anwendung bei Kindern

In der veröffentlichten Literatur wurde dar-über berichtet, dass postoperativ angewende-tes Tramadol bei Kindern nach einer Tonsil-lektomie und/oder Adenoidektomie wegen obstruktiver Schlafapnoe zu seltenen, aber lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignis-sen geführt hat. Wenn Tramadol Kindern zur postoperativen Schmerzlinderung verab-reicht wird, sollte mit extremer Vorsicht vor-gegangen werden, und es sollte eine engma-schige Überwachung auf Symptome einer Opioid-Toxizität, einschließlich Atemde-pression, erfolgen.

Kinder mit eingeschränkter Atemfunktion

Tramadol wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen, deren Atemfunktion un-ter Umständen eingeschränkt ist, einschließ-lich bei neuromuskulären Störungen, schwe-ren Herz- oder Atemwegserkrankungen, In-fektionen der oberen Atemwege oder der Lunge, multiplem Trauma oder extensiven chirurgischen Eingriffen. Diese Faktoren können zu einer Verschlechterung der Symp-tome einer Opioid-Toxizität führen.

Wenn für einen Patienten die Therapie mit Tramadol nicht mehr erforderlich ist, ist es unter Umständen ratsam, die Dosis allmäh-lich auszuschleichen, um Entzugssympto-men vorzubeugen.

Amadol Kapseln enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Kapsel, d.h., sie sind nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Amadol Kapseln dürfen nicht mit MAO-Hemmstoffen kombiniert werden (siehe Ab-schnitt 4.3).

Bei Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor einer Gabe des Opioids Pethidin mit MAO-Hemmstoffen behandelt wurden, sind lebensbedrohende Wechselwirkungen gese-hen worden, die das Zentralnervensystem so-wie Atmungs- und Kreislauffunktion betra-fen. Die gleichen Wechselwirkungen mit MAO-Hemmstoffen sind bei der Behandlung mit Amadol Kapseln nicht auszuschließen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Amadol Kapseln und Arzneimitteln, die ebenfalls dämpfend auf das zentrale Nervensystem wirken, einschließlich Alkohol, ist mit einer Verstärkung der ZNS-Effekte zu rechnen (siehe Abschnitt 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Amadol Kapseln und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) kann zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung, Koma oder Tod führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodi-azepinen oder ähnlichen Sustanzen erhöht das Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-depressiven Wirkung. Die Dosis von Amadol Kapseln und die Dauer der gleich-zeitigen Anwendung sollten begrenzt sein (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger oder vorheriger Applika-tion von Cimetidin (Enzyminhibitor) sind aufgrund vorliegender pharmakokinetischer Ergebnisse klinisch relevante Wechselwir-kungen unwahrscheinlich. Bei gleichzeitiger oder vorheriger Gabe von Carbamazepin (Enzyminduktor) können eine Verringerung des analgetischen Effektes und eine Verkür-zung der Wirkungsdauer eintreten.

Tramadol kann Krampfanfälle auslösen und das krampfauslösende Potenzial von selek-tiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wieder-aufnahmehemmern (SNRIs), trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika und anderen die Krampfschwelle herabsetzenden Arznei-mitteln (wie Bupropion, Mirtazapin und Tet-rahydrocannabinol) erhöhen.

Die gleichzeitige Therapie mit Tramadol und serotoninergen Arzneimitteln wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-hemmern (SNRIs), MAO-Hemmstoffen (siehe Abschnitt 4.3), trizyklischen Antidepressiva und Mirtazapin kann ein Serotoninsyndrom, einen potentiell lebensbedrohlichen Zustand, ver-ursachen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol und Cumarin-Derivaten (z. B. Warfarin) ist Vorsicht geboten, da bei einigen Patienten er-höhte INR-Werte mit größeren Blutungen und Ekchymosen beobachtet wurden.

Andere CYP3A4-hemmende Substanzen, wie Ketoconazol und Erythromycin, können sowohl den Metabolismus von Tramadol (N-Demethylierung) als auch möglicherweise des aktiven O-demethylierten Metaboliten hemmen. Die klinische Bedeutung dieser In-teraktion ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.8).

In einer begrenzten Anzahl an Studien stei-gerte die prä- und postoperative Gabe des an-tiemetischen 5-HT₃-Antagonisten Ondanset-ron den Tramadol-Bedarf bei Patienten mit postoperativen Schmerzen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Schwangerschaft

Tierstudien mit Tramadol zeigten bei sehr hohen Dosen Auswirkungen auf die Organ-entwicklung, das Knochenwachstum und die Sterblichkeitsrate bei Neugeborenen. Teratogene Wirkungen wurden nicht beo-bachtet. Tramadol überwindet die Plazenta. Über die Unbedenklichkeit von Tramadol in der Schwangerschaft beim Menschen liegen keine ausreichenden Beweise vor. Deshalb sollten Amadol Kapseln nicht an schwan-gere Frauen verabreicht werden.

Tramadol beeinflusst – vor oder während der Geburt gegeben - nicht die Kontraktionsfä-higkeit des Uterus. Beim Neugeborenen kann es zu Veränderungen der Atemfrequenz füh-ren, welche aber in der Regel klinisch nicht relevant sind. Dauerhafte Anwendung wäh-rend der Schwangerschaft kann zu Entzugs-symptomen beim Neugeborenen führen.

Stillzeit

Ca. 0,1 % der an die Mutter verabreichten Tramadol-Dosis gehen in die Muttermilch über. Im Zeitraum unmittelbar nach der Ge-burt entspricht dies bei einer maternalen ora-len Tagesdosis von bis zu 400 mg einer mitt-leren vom gestillten Säugling aufgenomme-nen Tramadol-Menge von 3 % der materna-len, an das Körpergewicht angepassten Do-sierung.

Tramadol sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Alternativ sollte wäh-rend der Behandlung mit Tramadol nicht ge-stillt werden. Nach einer einmaligen Gabe von Tramadol ist es im Allgemeinen nicht notwendig, das Stillen zu unterbrechen.

Fertilität

Postmarketingbeobachtungen geben keinen Hinweis auf einen Effekt von Tramadol auf die Fertilität.

Tierstudien haben keinen Effekt von Tra-madol auf die Fertilität gezeigt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Amadol Kapseln können auch bei bestim-mungsgemäßem Gebrauch Auswirkungen wie Benommenheit und Schwindel hervorru-fen und können daher das Reaktionsvermö-gen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt insbesondere im Zusammen-wirken mit Alkohol und anderen psychotrop wirkenden Substanzen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde ge-legt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Als häufigste Nebenwirkungen treten bei je-weils über 10 % der Patienten Übelkeit und Schwindel auf.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: allergische Reaktionen (z.B. Dysp-noe, Bronchospasmus, Giemen, angioneuro-tisches Ödem) und Anaphylaxie.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Beeinflussung der Kreislaufre-gulation (Herzklopfen, Tachykardie). Diese Nebenwirkungen können insbesondere bei intravenöser Applikation und bei Patienten auftreten, die körperlich belastet werden.

Selten: Bradykardie.

Untersuchungen

Selten: erhöhter Blutdruck

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Beeinflussung der Kreislaufre-gulation (orthostatische Hypotonie oder Kreislaufkollaps). Diese Nebenwirkungen können insbesondere bei intravenöser Appli-kation und bei Patienten auftreten, die kör-perlich belastet werden.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel.

Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit.

Selten: Parästhesien, Tremor, unwillkürliche Muskelzuckungen, Koordinationsstörungen, Synkope, Sprachstörungen, Krampfanfälle traten überwiegend nach hoher Tramadol-Dosierung auf oder nach gleichzeitiger An-wendung von Arzneimitteln, die die Krampf-schwelle erniedrigen können (siehe Ab-schnitt 4.4 und 4.5).

Nicht bekannt: Serotoninsyndrom

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Appetitveränderungen.

Nicht bekannt: Hypoglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Halluzinationen, Verwirrtheit, Schlafstörungen, Delirium, Ängstlichkeit und Albträume.

Nach Anwendung von Amadol Kapseln kön-nen verschiedenartige psychische Nebenwir-kungen auftreten, die hinsichtlich Stärke und Art individuell unterschiedlich (je nach Per-sönlichkeit und Medikationsdauer) ausge-prägt sind. Darunter sind Stimmungsverän-derungen (meist euphorische Stimmung, ge-legentlich Dysphorie), Veränderungen der Aktivität (meist Dämpfung, gelegentlich Steigerung) und Veränderungen der kogniti-ven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z. B. Entscheidungsverhalten, Wahrnehmungs-störungen).

Es kann zu einer Arzneimittelabhängigkeit kommen. Folgende Symptome ähnlich eines Drogenentzugssyndroms wie bei Opiaten, können auftreten: Agitation, Ängstlichkeit, Nervosität, Schlafstörungen, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome. Zu den weiteren Symptomen, die beim Absetzen von Tramadol in sehr seltenen Fällen beo-bachtet wurden, gehören: Panikanfälle, starke Ängstlichkeit, Halluzinationen, Paräs-thesien, Tinnitus und ungewöhnliche ZNS-Symptome (z. B. Verwirrung, Wahn, Deper-sonalisation, Derealisation, Paranoia).

Augenerkrankungen

Selten: Miosis, verschwommene Sicht, Myd-riasis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Atemdepression, Dyspnoe.Bei erheb-licher Überschreitung der empfohlenen Do-sierungen und bei gleichzeitiger Anwendung von anderen zentraldämpfenden Substanzen (siehe Abschnitt 4.5) kann eine Atemdepres-sion auftreten.

Nicht bekannt: Schluckauf.

Über eine Verschlimmerung von Asthma wurde berichtet. Ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Obstipation, Mundtro-ckenheit.

Gelegentlich: Brechreiz, gastrointestinale Beschwerden (z. B. Magendruck, Völlege-fühl), Diarrhoe.

Leber- und Gallenerkrankungen

In wenigen Einzelfällen wurde im zeitlichen Zusammenhang mit der therapeutischen An-wendung von Tramadol über Leberenzym-werterhöhungen berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes

Häufig: Hyperhidrose.

Gelegentlich: Hautreaktionen (z.B. Juckreiz, Hautrötung, Urtikaria).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Kno-chenerkrankungen

Selten: motorische Schwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Miktionsstörungen (Dysurie und Harnverhalt).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Erschöpfung.

Arzneimittelabhängigkeit

Die wiederholte Anwendung von Amadol Kapseln kann, auch in therapeutischer Do-sierung, zu einer Arzneimittelabhängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimittelab-hängigkeit kann je nach individuellen Risi-kofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizin-produkte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Grundsätzlich ist bei Intoxikationen mit Tra-madol eine Symptomatik wie bei anderen zentralwirksamen Analgetika (Opioiden) zu erwarten. Insbesondere ist mit Miosis, Erbre-chen, Kreislaufkollaps, Bewusstseinsstörun-gen bis hin zum komatösen Zustand, Krämp-fen und Atemdepression bis hin zu Atemläh-mung zu rechnen. Auch das Serotoninsyn-drom wurde gemeldet.

Therapie

Es gelten die allgemeinen Notfallregeln. Hal-ten Sie die Atemwege frei(Aspiration!) sowie Atmung und Kreislauf je nach Symptomatik aufrecht. Geben Sie als Antidot bei Atemde-pression Naloxon. Bei Krämpfen war in tier-experimentellen Untersuchungen Naloxon wirkungslos. Hier sollte Diazepam intrave-nös angewendet werden.

Im Falle einer Vergiftung mit oralen Darrei-chungsformen wird eine gastrointestinale Dekontamination mit Aktivkohle oder einer Magenspülung nur innerhalb der ersten zwei Stunden nach der Tramadol-Einnahme emp-fohlen. Eine gastrointestinale Dekontamina-tion zu späteren Zeitpunkten kann im Falle einer Vergiftung mit außergewöhnlich gro-ßen Mengen sinnvoll sein.

Tramadol wird durch Hämodialyse und Hä-mofiltration in geringem Maße aus dem Se-rum eliminiert. Aus diesem Grund sind Hä-modialyse oder Hämofiltration allein zur Be-handlung der akuten Intoxikation mit Amadol Kapseln nicht geeignet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Opioide.

ATC-Code: N 02 AX 02: Analgetika

Tramadol ist ein zentralwirksames Opioid-Analgetikum. Es ist ein nicht selektiver rei-ner Agonist an µ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren mit größerer Affinität an µ-Rezeptoren. An-dere Mechanismen, die zu seiner analgeti-schen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Norad-renalin sowie die Verstärkung der Serotonin-Freisetzung.

Tramadol besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin besitzt Tramadol in analgetischen Dosen über einen weiten Bereich keine atemdepressive Wirkung. Ebenso wird die gastrointestinale Motilität weniger beeinflusst. Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind eher gering. Die Wirkstärke von Tramadol wird mit 1/10 (ein Zehntel) bis 1/6 (ein Sechstel) derjeni-gen von Morphin angegeben.

Kinder und Jugendliche

Die Auswirkungen von enteraler und paren-teraler Verabreichung von Tramadol wurden in klinischen Studien mit mehr als 2000 pä-diatrischen Patienten im Alter von Neugebo-renen bis zum Alter von 17 Jahren unter-sucht. Die Indikationen für die Schmerzbe-handlungen, welche in diesen Studien unter-sucht wurden, waren Schmerzen nach Opera-tionen (vor allem abdominal), nach chirurgi-schen Zahnextraktionen, infolge von Fraktu-ren, Verbrennungen und Traumata, sowie an-derer schmerzhafter Zustände, die eine anal-getische Behandlung für voraussichtlich 7 Tage erforderlich machten.

In Einzeldosen von bis zu 2 mg/kg oder Mehrfachdosen von bis zu 8 mg/kg pro Tag (bis maximal 400 mg pro Tag) war die Wirk-samkeit von Tramadol gegenüber Placebo überlegen und größer oder gleich zu Parace-tamol, Nalbuphin, Pethidin oder niedrigdo-siertem Morphin. Die durchgeführten Stu-dien bestätigten die Wirksamkeit von Tra-madol. Das Sicherheitsprofil von Tramadol war bei Erwachsenen und pädiatrischen Pati-enten älter als 1 Jahr ähnlich. (siehe Ab-schnitt 4.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Tramadol zu über 90% resorbiert. Die absolute Bioverfügbar-keit liegt im Mittel bei ca. 70 %, unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme. Der Unterschied zwischen resorbiertem und un-metabolisiert verfügbarem Tramadol liegt wahrscheinlich am First-Pass-Effekt. Der First-Pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe maximal 30 %.

Nach oraler Applikation von 100 mg Tra-madol in flüssiger Form beträgt rechnerisch nach 1,2 Stunden die maximale Plasmakon-zentration C_max = 309 ± 90 ng/ml. Nach ora-ler Applikation der gleichen Dosis als feste Form beträgt diese nach 2 Stunden C_max = 280 ± 49 ng/ml.

Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (V_d,ß = 203 ± 40 l). Die Bindung an Serum-proteine beträgt etwa 20 %.

Tramadol überwindet die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta. Es findet sich in sehr geringen Mengen in der Muttermilch zu-sammen mit seinem O-Desmethylderivat (0,1 % bzw. 0,02 % der verabreichten Dosis).

Die Hemmung einer oder beider Arten der Isoenzyme CYP3A4 und/oder CYP2D6,die an der Biotransformation von Tramadol be-teiligt sind, kann die Plasmakonzentration von Tramadol oder seinem aktiven Metabo-liten beeinflussen.

Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig renal ausgeschieden. Die kumula-tive Urinausscheidung beträgt 90% der Ge-samtradioaktivität der verabfolgten Dosis. Die Eliminationshalbwertszeit t_1/2,ß beträgt unab-hängig von der Art der Anwendung etwa 6 Stunden. Bei Patienten über 75 Jahre kann sie um ca. den Faktor 1,4 verlängert sein. Bei Störungen der Leber- und Nierenfunktion muss mit einer geringen Verlängerung der Halbwertszeiten gerechnet werden. Bei Pati-enten mit Leberzirrhose wurden Eliminations-halbwertszeiten von 13,3 + 4,9 Stunden (Tra-madol) bzw. 18,5 + 9,4 Stunden (O-Desme-thyltramadol), im Extremfall von 22,3 Stun-den beziehungsweise 36 Stunden bestimmt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Krea-tinin-Clearance < 5 ml/min) betrugen die Werte 11 + 3,2 Stunden beziehungsweise 16,9 + 3 Stunden, im Extremfall 19,5 Stunden be-ziehungsweise 43,2 Stunden.

Tramadol wird beim Menschen im Wesentli-chen durch N- und O-Demethylierung sowie durch Konjugation der O-Demethylierungs-produkte mit Glucuronsäure metabolisiert. Nur O-Desmethyltramadol ist pharmakolo-gisch aktiv. Bei den weiteren Metaboliten be-stehen in quantitativer Hinsicht beträchtliche inter-individuelle Unterschiede. Im Urin wur-den bisher 11 Metabolite gefunden. Nach tier-experimentellen Befunden übertrifft O-Des-methyltramadol die Wirkstärke der Mut-tersubstanz um den Faktor 2 bis 4. Seine Halb-wertszeit t_1/2,ß (6 gesunde Probanden) beträgt 7,9 Stunden (Bereich: 5,4 bis 9,6 Stunden) und liegt in der gleichen Größenordnung wie Tra-madol.

Im therapeutischen Dosisbereich zeigt Tra-madol ein lineares pharmakokinetisches Pro-fil. Die Relation zwischen Serumkonzentra-tionen und analgetischer Wirkung ist dosis-abhängig, jedoch mit großen Abweichungen im Einzelfall. Eine Serumkonzentration von 100 bis 300 ng/ml ist im Regelfall wirksam.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethyltramadol nach oraler Einzeldosis und Mehrfachdosis-Verabreichung an Pati-enten im Alter von 1 Jahr bis 16 Jahren war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachse-nen, wenn die Dosierung bezogen auf das Körpergewicht eingestellt wurde, aber mit ei-ner höheren Inter-individuellen Variabilität in Kindern im Alter von 8 Jahren und darun-ter.

Bei Kindern im Alter unter 1 Jahr, sind die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Des-methyltramadol untersucht, aber noch nicht vollständig charakterisiert worden. Informa-tionen aus Studien, die diese Altersgruppe einschließen, deuten darauf hin, dass die Bil-dungsrate von O-Desmethyltramadol via CYP2D6 bei Neugeborenen kontinuierlich ansteigt und das Niveau der CYP2D6-Aktivität von Erwachsenen etwa im Alter von 1 Jahr erreicht. Darüber hinaus können ein nicht ausgereiftes Glucuronidierungs-system und eine nicht ausgereifte Nieren-funktion zu einer verlangsamten Eli-mina-tion und Akkumulation von O-Desmethyltra-madol bei Kindern im Alter unter 1 Jahr füh-ren.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei wiederholter oraler und parenteraler Ap-plikation von Tramadol über 6 bis 26 Wo-chen an Ratten und Hunden sowie oral über 12 Monate an Hunden ergaben die hämatolo-gischen, klinisch-chemischen und histologi-schen Untersuchungen keinen Hinweis für substanzbedingte Veränderungen. Erst nach hohen Dosen, die weit über der therapeuti-schen Dosis lagen, traten zentralnervös be-dingte Erscheinungen auf: Bewegungsun-ruhe, Salivation, Krämpfe und verminderte Gewichtszunahme. Reaktionslos vertrugen Ratten und Hunde Dosen von 20 mg/kg be-ziehungsweise 10 mg/kg Körpergewicht oral sowie Hunde 20 mg/kg Körpergewicht rek-tal.

Tramadoldosierungen ab 50 mg/kg pro Tag verursachten bei Ratten toxische Effekte bei Muttertieren und führten zu einem Anstieg der Neugeborenensterblichkeit. Bei den Nachkommen traten Retardierungen in Form von Ossifikationsstörungen und verzögerter Vaginal- und Augenöffnung auf. Die Fertili-tät männlicher und weiblicher Ratten wurde nicht beeinträchtigt. Bei Kaninchen traten ab 125 mg/kg toxische Effekte bei Muttertieren sowie Skelettanomalien bei den Nachkom-men auf.

In einigen In-vitro-Testsystemen wurden Hinweise auf mutagene Effekte gesehen. In-vivo-Untersuchungen ergaben keine Hin-weise auf mutagene Effekte. Tramadol ist nach vorliegendem Erkenntnismaterial als nicht mutagene Substanz einzustufen.

Studien zum tumorerzeugenden Potenzial von Tramadolhydrochlorid wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Aus der Studie an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf sub-stanzbedingt erhöhte Tumorinzidenzen. In der Studie an Mäusen wurden eine erhöhte Inzidenz für Leberzelladenome bei männli-chen Tieren (ab 15 mg/kg dosisabhängig, nicht signifikant erhöht) und ein Anstieg der Lungentumoren bei weiblichen Tieren aller Dosisgruppen (signifikant, aber nicht dosis-abhängig erhöht) beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Talkum

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Kapselhülle:

Gelatine

Indigocarmin (E 132)

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blister. Packungen mit 10, 30 und 50 Kapseln sowie Anstaltspackung mit 100 Hartkapseln.

Anstaltspackung mit 5000 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

123 Acurae Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 1

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606-123

E-Mail: info@123Acurae.de

8. ZULASSUNGSNUMMERN

32283.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Ok-tober 1995

Datum der letzten Verlängerung der Zulas-sung: 27. Mai 2003

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2024

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS

Verschreibungspflichtig