Amikacin Eberth 250 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Amikacin Eberth 250 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Konzentrat enthält 250 mg Amikacin (als Amikacinsulfat).

1 Durchstechflasche mit 2 ml Konzentrat enthält 500 mg Amikacin (als Amikacinsulfat).

Nach Verdünnung auf 100 ml enthält jeder Milliliter (ml) 5 mg Amikacin (als Amikacinsulfat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

1 3,2 mg Natriummetabisulfit / Durchstechflasche (entsprechend 8,90 mg Schwefeldioxid) 0,65 mmol (14,94 mg) Natrium / Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, farblose bis schwach gelb gefärbte, wässrige Lösung

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Zur Behandlung der folgenden schwerwiegenden Infektionen durch Amikacin-empfindliche Erreger (siehe Abschnitt 5.1), wenn weniger toxische Antibiotika nicht wirksam sind:

– nosokomiale Infektionen der unteren Atemwege einschließlich schwerer Pneumonien,

– intraabdominale Infektionen, einschließlich Peritonitis,

– komplizierte und rezidivierende Harnwegsinfek­tionen,

– Haut- und Weichgewebein­fektionen, einschließlich infizierter Brandwunden,

– bakterielle Endokarditis,

– postoperative intraabdominale Infektionen.

Amikacin Eberth kann auch zur Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang mit den bereits erwähnten Infektionen auftritt oder bei der ein solcher Zusammenhang vermutet wird, eingesetzt werden.

Amikacin Eberth wird häufig mit anderen geeigneten Antibiotika kombiniert, um das Bakterienspektrum der entsprechenden Infektion abzudecken.

Die offiziellen Richtlinien für die angemessene Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Zur Berechnung der korrekten Dosierung sollte das Körpergewicht des Patienten vor der Behandlung ermittelt werden.

Überwachung der Arzneimittelkon­zentration

Der Status der Nierenfunktion sollte durch Messung der Serum-Kreatininkonzen­tration oder durch Berechnung der endogenen Kreatinin-Clearance-Rate beurteilt werden. Der Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) ist für diesen Zweck sehr viel weniger geeignet. Erneute Beurteilungen der Nierenfunktion sollten regelmäßig während der Behandlung erfolgen.

Wann immer es möglich ist, sollte die Amikacin-Konzentration im Serum bestimmt werden, um einen ausreichenden, aber nicht übermäßig hohen Blutspiegel sicherzustellen. Es ist erstrebenswert, während der Therapie intermittierend sowohl die Spitzen- als auch die Talkonzentrationen im Serum zu messen. Spitzenkonzen­trationen (30 – 90 Minuten nach der Infusion) von über 35 µg/ml und Talkonzentrationen (direkt vor der nächsten Dosis) von über 10 µg/ml sollten vermieden werden.

Die Dosierung sollte wie angegeben angepasst werden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann eine einmal tägliche Dosierung angewendet werden. Die Spitzenkonzen­trationen können in diesen Fällen 35 µg/ml überschreiten.

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen wird die Überwachung der Plasmakonzentra­tionen dringend empfohlen.

Amikacin lässt sich durch Hämodialyse leicht aus dem Blut entfernen. Mehr als 90 % der Dosis werden innerhalb von 4 Stunden eliminiert.

Anurische Patienten erhalten eine normale Initialdosis (7,5 mg/kg). Die nach der Hämodialyse folgenden Dosen betragen ungefähr 2,5 – 3,75 mg/kg.

Eine Überwachung der Serumspiegel ist unbedingt erforderlich.

Patienten, die sich einer Peritonealdialyse unterziehen

Eine Peritonealdialyse ist weit weniger wirksam. Lediglich 30 % einer gegebenen Dosis können in 12 Stunden entfernt werden.

Einmal tägliche Gabe

In klinischen Situationen mit erhöhtem Verteilungsvolumen beträgt die erste Dosis (Initialdosis) zwischen 20 und 30 mg/kg. Diese Dosis muss anschließend gemäß der Cmax angepasst werden.

Ältere Patienten benötigen möglicherweise geringere Erhaltungsdosen als jüngere Erwachsene, um therapeutische Plasmakonzentra­tionen zu erzielen.

Amikacin diffundiert nur schlecht ins Fettgewebe. Zur Dosisberechnung in mg/kg wird deshalb zum geschätzten Idealgewicht des Patienten 40 % seines Übergewichtes addiert. Die maximale Dosis von 1,5 g pro Tag darf nicht überschritten werden.

Bei übergewichtigen Patienten wird empfohlen, die Dosis auf der Basis des Trockengewichts zu berechnen.

Formel zur Berechnung des Gewichts, das bei der Dosisbestimmung für übergewichtige Patienten zu berücksichtigen ist (P1):

P1 = PI + (PA – PI) x 0,4

PI = Idealgewicht

PA = Aktuelles Gewicht

Aufgrund des größeren Verteilungsvolumens im extrazellulären Flüssigkeitskom­partiment müssen höhere Dosen verabreicht werden, um einen wirksamen Serumspiegel zu erhalten.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung nach Verdünnung.

Der bevorzugte Zeitraum für eine Infusion beträgt bei Erwachsenen 30 Minuten, kann aber auf bis zu 60 Minuten verlängert werden.

Bei Kindern und Jugendlichen sollte die Lösung normalerweise über einen Zeitraum von 30 – 60 Minuten infundiert werden. Säuglinge sollten die Infusion über einen Zeitraum von 1 – 2 Stunden erhalten.

Aminoglykosiden, wie Amikacin, sollten keine anderen Arzneimittel zugesetzt werden (siehe Abschnitt 6.2); die Verabreichung muss separat entsprechend der empfohlenen Dosis und auf dem empfohlenen Applikationsweg erfolgen.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Aminoglykoside oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Eine Überempfindlichkeit gegen oder schwerwiegende toxische Reaktionen auf Aminoglykoside in der Anamnese können wegen der bekannten Kreuzallergie der Patienten gegen Arzneimittel dieser Klasse Gegenanzeigen für die Anwendung aller Aminoglykoside se­in.

– Aufgrund des Gehaltes an Sulfit darf Amikacin Eberth nicht bei Bronchialasthma­tikern mit

Sulfit-Überempfindlichkeit angewendet werden.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Besondere Vorsicht ist geboten bei Verabreichung an Patienten

– mit Nierenfunktion­sstörungen,

– mit Vorschädigung am Vestibular- oder Hörapparat,

– mit neuromuskulären Erkrankungen (z. B. Myasthenia gravis, Parkinsonismus, da es aufgrund der potenziellen curareähnlichen Wirkung der Aminoglykoside auf die neuromuskuläre Verbindung zu einer Verstärkung der Muskelschwäche kommen kann) sowie

– die unmittelbar vor der Behandlung mit Amikacin mit einem anderen Aminoglykosid behandelt wurden.

Patienten, die mit parenteralen Aminoglykosiden behandelt werden, sollten wegen der mit ihrer Anwendung verbundenen potenziellen Ototoxizität und Nephrotoxizität engmaschig klinisch überwacht werden.

Die toxischen Wirkungen der Aminoglykoside, einschließlich Amikacin, treten häufiger auf bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen, wenn hohe Dosen verabreicht werden und wenn die Behandlungsdauer verlängert wird.

Über die Sicherheit einer Behandlungsdauer über 14 Tage hinaus ist nichts bekannt.

Andere Faktoren, die das Risiko für Aminoglykosid-Toxizität erhöhen, sind fortgeschrittenes Lebensalter und Dehydrierung.

Neuro- / Ototoxizität

Bei Patienten, die mit Aminoglykosiden behandelt werden, kann Neurotoxizität auftreten, die sich als vestibuläre und / oder bilaterale auditive Ototoxizität manifestiert. Das Risiko einer durch Aminoglykoside induzierten Ototoxizität ist bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung oder bei jenen größer, deren Behandlung über 5 – 7 Tage hinausgeht, selbst wenn sie ansonsten gesund sind. Üblicherweise tritt zuerst ein Hörverlust im Hochfrequenzbereich auf, der nur durch audiometrische Untersuchungen festgestellt werden kann. Es kann zu Vertigo kommen, die Hinweis auf eine Schädigung des Vestibularapparates sein kann. Andere Manifestationen der Neurotoxizität können Taubheitsgefühl, Hautkribbeln, Muskelzucken und Krämpfe sein.

Patienten, bei denen es zu einer Schädigung der Cochlea oder des Vestibularapparates kommt, könnten während der Behandlung keine Symptome aufweisen, die sie vor der Entwicklung toxischer Wirkungen auf den achten Hirnnerv warnen. Nach Absetzen des Arzneimittels können eine totale oder partielle irreversible bilaterale Taubheit oder stark behindernder Schwindel auftreten. Siehe auch Abschnitt 4.8. Die durch Aminoglykoside induzierte Ototoxizität ist im Allgemeinen irreversibel.

Bei Patienten mit mitochondrialen DNA-Mutationen (insbesondere der Nukleotid-1555-A- bis-G-Substitution im 12S-rRNA-Gen) besteht ein erhöhtes Risiko für Ototoxizität, selbst wenn die Aminoglykosid-Serumspiegel während der Behandlung innerhalb des empfohlenen Bereichs liegen. Bei diesen Patienten sollten alternative Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit auffälliger Familienanamnese bezüglich entsprechender Mutationen oder Aminoglykosid-induzierter Taubheit sollten alternative Behandlungen oder Gentests vor der Anwendung in Erwägung gezogen werden.

Neuromuskuläre Toxizität

Nach parenteraler Injektion, topischer Instillation (wie bei orthopädischer und abdominaler Spülung oder Lokalbehandlung eines Empyems) und oraler Anwendung von Aminoglykosiden wurde über neuromuskuläre Blockade und Atemlähmung berichtet.

Bei jeder Art der Verabreichung von Aminoglykosiden muss die Möglichkeit einer Atemlähmung in

Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die neuromuskuläre Blockaden auslösen. Siehe auch Abschnitt 4.5.

Wenn es zu einer neuromuskulären Blockade kommt, können Calciumsalze der Atemlähmung entgegenwirken, aber eine künstliche Beatmung kann erforderlich sein. Bei Labortieren, die hohe Dosen von Amikacin erhielten, wurden neuromuskuläre Blockade und muskuläre Lähmung nachgewiesen.

Renale Toxizität

Aminoglykoside sind potenziell nephrotoxisch. Die renale Toxizität ist unabhängig von der maximalen Plasmakonzentration (Cmax). Das Risiko ist bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung sowie bei jenen höher, die hohe Dosen oder eine länger dauernde Behandlung erhalten.

Die Patienten sollten während der Behandlung gut hydriert sein und die Nierenfunktion sollte vor Beginn der Behandlung sowie täglich während des Behandlungsverlaufs mit den üblichen Verfahren beurteilt werden. Siehe Abschnitt 4.2.

Die Tagesdosis muss herabgesetzt und / oder die Behandlungsin­tervalle verlängert werden, falls Zeichen einer Nierenfunktion­sstörung auftreten, wie z. B.: Harnzylinder, Leukozyten oder Erythrozyten im Urin, Albuminurie, Verringerung der Kreatinin-Clearance, vermindertes spezifisches Gewicht des Urins, Hyperazotämie, erhöhter BUN, Erhöhung des Serum-Kreatinins und Oligurie. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn die Azotämie zunimmt oder die Urinausscheidung allmählich abnimmt.

Überwachung des Patienten

Die Nierenfunktion und die Funktion des achten Hirnnervs sollten besonders bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenfunktion­sstörung zu Beginn der Behandlung engmaschig überwacht werden. Das gilt auch für jene Patienten, deren Nierenfunktion anfänglich normal ist, aber die während der Behandlung Anzeichen einer Nierenfunktion­sstörung entwickeln. Falls möglich, sollte die Serumkonzentration von Amikacin überwacht werden, um einen ausreichenden Blutspiegel sicherzustellen und einen potenziell toxischen Spiegel zu vermeiden. Der Urin sollte auf vermindertes spezifisches Gewicht, erhöhte Eiweißausscheidung und das Vorliegen von Zellen oder Harnzylindern untersucht werden. Blut-Harnstoff-Stickstoff, Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance sollten regelmäßig gemessen werden. Bei Patienten, die für die Untersuchung alt genug sind, und vor allem bei Hochrisikopatienten sollten, falls möglich, wiederholte Audiogramme aufgezeichnet werden. Beim Nachweis von Ototoxizität (Schwindelgefühl, Vertigo, Tinnitus, Ohrgeräusche und Hörverlust) oder Nephrotoxizität muss das Arzneimittel abgesetzt oder die Dosis angepasst werden. Siehe Abschnitt 4.8.

Bei Auftreten von Tinnitus, subjektivem Hörverlust oder falls in Kontroll-Audiogrammen ein signifikanter Verlust im Hochfrequenzbereich sichtbar wird, sollte die Amikacin-Therapie ebenfalls abgebrochen werden.

Wie bei anderen Antibiotika kann die Anwendung von Amikacin zum Überwuchern von nicht empfindlichen Erregern führen. Falls dies geschieht, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Im Rahmen eines chirurgischen Eingriffs lokal verabreichte Aminoglykoside werden schnell und praktisch komplett resorbiert (außer bei Anwendung in der Blase). Bei Spülungen des Operationsfeldes mit Aminoglykosid-Lösungen wurden (unabhängig von der verwendeten Menge) Fälle berichtet, bei denen es zu irreversibler Taubheit, Nierenversagen und Todesfällen aufgrund einer neuromuskulären Blockade kam.

Nach intravitrealer Anwendung (Injektion ins Auge) von Amikacin wurde über Makula-Infarkt berichtet, der gelegentlich zu permanentem Sehverlust führte.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können eine verminderte Nierenfunktion haben, die mit routinemäßigen Screeningunter­suchungen wie Bestimmung von BUN und Serum-Kreatinin nicht nachweisbar sein kann. Eine Bestimmung der Kreatinin-Clearance kann hilfreicher sein. Die Überwachung der Nierenfunktion ist bei älteren Patienten während einer Behandlung mit Aminoglykosiden besonders wichtig.

Kinder und Jugendliche

Aminoglykoside sollten bei Frühgeborenen oder Neugeborenen aufgrund ihrer renalen Unreife und der daraus resultierenden Verlängerung der Serum-Halbwertszeit dieses Arzneimittels nur mit äußerster Vorsicht eingesetzt werden.

Besondere Warnhinweise / Vorsichtsmaßnahmen bezüglich der sonstigen Bestandteile Amikacin Eberth enthält Natriummetabi­sulfit.

Dieser sonstige Bestandteil kann selten schwere Überempfindlichke­itsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche.

Beeinflussung von Laboruntersuchun­gen

Serum-Kreatinin-Assays können zu fälschlich hohen Werten führen, wenn gleichzeitig Cephalosporine verabreicht werden.

Die gegenseitige Inaktivierung von Amikacin und Betalaktam-Antibiotika kann sich in Proben (z. B. Serum, Liquor etc.) fortsetzen, die für den Aminoglykosid-Assay entnommen wurden, und kann daher zu fehlerhaften Ergebnissen führen. Die Proben müssen deshalb direkt nach der Entnahme untersucht oder tiefgekühlt werden oder das Betalaktam-Antibiotikum muss durch Zugabe von Betalaktamase inaktiviert werden. Die Inaktivierung des Aminoglykosids ist nur bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung klinisch relevant.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Betalaktam-Antibiotika

Bei gleichzeitiger Anwendung eines Aminoglykosids oder eines Antibiotikums vom Penicillin-Typ und Amikacin in vivo über getrennte Verabreichungswege kann es zu einer Abnahme der Serumaktivität kommen.

Andere neurotoxische, ototoxische oder nephrotoxische Wirkstoffe

Eine gleichzeitige oder aufeinanderfolgende systemische und auch topische Gabe von anderen neuro-, oto- oder nephrotoxischen Wirkstoffen sollte aufgrund der additiven toxischen Wirkungen vermieden werden.

Die toxische Wirkung von Amikacin kann durch folgende neuro- und / oder oto- und / oder nephrotoxische Wirkstoffe verstärkt werden:

– Andere parenterale Aminoglykoside (z. B. Kanamycin, Paromomycin)

– Andere Antibiotika, z. B.:

– Bacitracin

– Amphotericin B

– Cephalosporine (z. B. Cephaloridin)

– Vancomycin

– Polyxine (Polymyxin B, Colistin)

– Viomycin

– Platinhaltige Zytostatika:

– Carboplatin (in hohen Dosierungen), Cisplatin, Oxaliplatin (besonders bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz)

– Immunsuppressiva:

– Ciclosporin

– Tacrolimus

– Schnell wirkende Diuretika, z. B.:

– Furosemid

– Ethacrynsäure (potenzielle intrinsische Ototoxizität, darüber hinaus kann die Toxizität der Aminoglykoside infolge der dehydrierenden Wirkung der Diuretika und einer erhöhten

Konzentration der Aminoglykoside in Serum und Gewebe verstärkt sein)

– Amikacin / Methoxyfluran-Anästhesie

Aminoglykoside können die nierenschädigende Wirkung von Methoxyfluran verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung sind schwerste Neuropathien möglich.

Wenn Amikacin mit anderen potenziell nephro- oder ototoxischen Wirkstoffen kombiniert wird, müssen das Gehör und die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem schnell wirkenden Diuretikum muss der Flüssigkeitsstatus des Patienten überwacht werden.

Amikacin / Muskelrelaxanzien und andere Wirkstoffe – neuromuskuläre Wirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Amikacin und

– einem neuromuskulär blockierenden Wirkstoff (z. B. Succinylcholin, Decamethonium, Atracurium, Rocuronium, Vencuronium),

– großen Mengen von Citrat-Blut oder

– Anästhetika

muss damit gerechnet werden, dass die durch diese Arzneimittel verursachte neuromuskuläre Blockade verstärkt wird und zu Atemlähmung führen kann.

Bei einem anstehenden chirurgischen Eingriff ist der Anästhesist über die Anwendung des Arzneimittels zu informieren.

Durch Injektion von Calciumchlorid kann die Aminoglykosid-bedingte neuromuskuläre Blockade aufgehoben werden (siehe Abschnitt 4.9).

Indometacin

Indometacin kann bei Neugeborenen die Plasmakonzentration von Amikacin erhöhen.

Bisphosphonate

Bei gleichzeitiger Anwendung von Aminoglykosiden mit Bisphosphonaten ist das Risiko einer Hypocalcämie erhöht.

Besonderer Hinweis

Das Arzneimittel enthält Natriummetabi­sulfit. Natriummetabisulfit ist eine sehr reaktionsfähige Verbindung. Es muss deshalb damit gerechnet werden, dass mit Amikacin Eberth zusammen verabreichtes Thiamin (Vitamin B1) abgebaut wird.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Über die Verwendung von Aminoglykosiden während der Schwangerschaft sind nur eingeschränkt Daten verfügbar. Aminoglykoside können den Fetus schädigen. Aminoglykoside passieren die Plazentaschranke und es liegen Berichte über totale, irreversible, bilaterale angeborene Taubheit bei Kindern vor, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Streptomycin behandelt wurden. Obwohl Nebenwirkungen am ungeborenen Kind oder Neugeborenen bei Schwangeren, die mit anderen Aminoglykosiden behandelt worden waren, nicht berichtet wurden, besteht ein Schädigungspo­tential. Wenn Amikacin während einer Schwangerschaft verwendet wird oder eine Patientin schwanger wird, während sie mit Amikacin behandelt wird, sollte sie über das mögliche Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.

Amikacin Eberth darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Amikacin aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Falls eine Behandlung als erforderlich betrachtet wird, sollte sie nur unter medizinischer Überwachung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Amikacin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Amikacin Eberth verzichtet werden soll / die Behandlung mit Amikacin Eberth zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

In Reproduktionsto­xizitätsstudi­en an Mäusen und Ratten wurden keine Wirkungen auf die Fertilität berichtet.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Falls das Arzneimittel ambulanten Patienten verabreicht wird, ist aufgrund der möglichen Nebenwirkungen wie Gleichgewichtsstörun­gen (siehe Abschnitt 4.8) Vorsicht geboten, da diese die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

4.8    nebenwirkungen

Alle Aminoglykoside haben das Potenzial Ototoxizität, renale Toxizität und neuromuskuläre Blockaden zu induzieren. Diese Toxizitäten treten häufiger auf bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen, bei Patienten, die mit anderen ototoxischen oder nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, und bei Patienten, die für einen längeren Zeitraum und / oder mit höheren Dosen als den empfohlenen behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen, die auch nur im Geringsten mit der Behandlung in Zusammenhang gebracht wurden, werden nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 bis < 1/10)

(≥ 1/1000 bis < 1/100)

(≥ 1/10 000 bis < 1/1000)

(< 1/10 000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Weitere Einzelheiten zu spezifischen Nebenwirkungen mit dem Index „a“ oder „b“ siehe Abschnitt 4.8.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Gelegentlich: Superinfektion oder Kolonisierung mit resistenten Bakterien oder Sprosspilzen a

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Anämie, Eosinophilie

Erkrankungen des Immunsystems:

Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen (anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischer

Schock, anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichke­it, Manifestationen siehe auch „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes“ und „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen:

Selten: Hypomagnesiämie

Siehe Abschnitt 4.4

Amikacin Eberth wurde nicht für die intravitreale Anwendung formuliert. Nach intravitrealer Anwendung (Injektion ins Auge) wurde über Erblindung und Netzhautinfarkt berichtet.

Infusion abgebrochen werden und es kann eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse durchgeführt werden, um die Elimination von Amikacin aus dem Blut zu beschleunigen. Eine kontinuierliche arteriovenöse Hämofiltration kann ebenfalls hilfreich sein, um Amikacin, das im Blut kumuliert, zu eliminieren. Bei Neugeborenen kann eine Austauschtran­sfusion in Betracht gezogen werden, allerdings sollte vor der Einleitung einer solchen Maßnahme der Rat eines Fachmannes eingeholt werden.

Eine neuromuskuläre Blockade mit Atemstillstand erfordert eine geeignete Behandlung einschließlich der Applikation von ionischem Calcium (z. B. als Gluconat oder Lactobionat in 10 – 20%iger Lösung). Bei Atemlähmung kann künstliche Beatmung erforderlich werden.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung; AminoglykosidAn­tibiotika

ATC-Code: J01GB06

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Amikacin beruht auf einer Störung der Proteinbiosynthese am bakteriellen Ribosom durch Interaktion mit der rRNS und nachfolgender Hemmung der Translation. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus maximaler Serumkonzentration (Cmax) und minimaler Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmecha­nismen

Eine Resistenz gegenüber Amikacin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

– Enzymatische Inaktivierung: Die enzymatische Modifikation der Aminoglykosid­moleküle ist der häufigste Resistenzmecha­nismus. Hierfür sind Acetyltransferasen, Phosphotransferasen oder Nukleotidyltran­sferasen verantwortlich, die zumeist plasmidkodiert sind. Amikacin verfügt über eine weitgehende Stabilität gegenüber Aminoglykosid-inaktivierenden Enzymen. Es kann daher Bakterien hemmen, die gegen Gentamicin und andere Aminoglykoside resistent sind.

– Verminderte Penetration und aktiver Efflux: Diese Resistenzmecha­nismen finden sich vor allem bei Pseudomonas aeruginosa.

– Veränderung der Zielstruktur: Modifikationen innerhalb der Ribosomen kommen als Ursache einer Resistenz vor. Diese entstehen entweder durch Mutation oder die Bildung von Methyltransferasen.

Es besteht eine partielle Kreuzresistenz von Amikacin mit anderen Aminoglykosidan­tibiotika.

Grenzwerte

Definitionen – S : sensibel bei Standardexposition; I : sensibel bei erhöhter Exposition; R : resistent

Die Testung von Amikacin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)-Grenzwerte (v. 12.0)

1) Die Grenzwerte basieren auf dem epidemiologischen Cut-Off-Wert (ECOFF), der Wildtyp-Isolate von solchen mit verminderter Sensibilität unterscheidet.

Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmako­kinetik (siehe )

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Amikacin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Amikacin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüber­wachungsprojek­ten und -studien (Stand: April 2022):

ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE SPEZIES Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus aureus Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter pittii Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris ° Pseudomonas aeruginosa 1) Salmonella enterica (Enteritis-Salmonellen) Serratia liquefaciens ° Serratia marcescens Shigella spp.

SPEZIES, BEI DENEN ERWORBENE RESISTENZEN EIN PROBLEM BEI DER

ANWENDUNG DARSTELLEN KÖNNEN

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus epidermidis

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

VON NATUR AUS RESISTENTE SPEZIES

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp.

Streptococcus spp.

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Burkholderia cepacia

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides spp.

Prevotella spp.

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Mycoplasma spp.

Ureaplasma urealyticum

Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfeh­lungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

Bei Isolaten von besonderen Patientengruppen wie z. B. Patienten mit zystischer Fibrose beträgt die Resistenzrate ≥ 10 %.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Plasmakonzentra­tionen

Bei oraler Gabe wird Amikacin praktisch nicht resorbiert; es kann nur parenteral verabreicht werden. Maximale Serumspiegel werden 1 – 2 Stunden nach Infusion erreicht. Die Serumhalbwertszeit beträgt 2,2 – 2,4 Stunden. Bei Frühgeborenen, Neugeborenen und Patienten mit Nierenversagen ist mit einer längeren Halbwertszeit zu rechnen.

Die Verabreichung einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 7,5 mg/kg über 30 Minuten resultiert nach Abschluss der Infusion in einer Serumkonzentration von 38 µg/ml. Bei gesunden Probanden betragen nach einer 30-minütigen Infusion von 15 mg/kg die Serumkonzentra­tionen 77 µg/ml, nach 1 Stunde 47 µg/ml und nach 12 Stunden 1 µg/ml.

Bei älteren Patienten (mittlere Kreatinin-Clearance von 64 ml/min) betragen nach einer 30-minütigen Infusion von 15 mg/kg die Serumkonzentra­tionen 55 µg/ml, nach 12 Stunden 5,4 µg/ml und nach 24 Stunden 1,3 µg/ml.

In Mehrfachdosis­studien konnte bei Personen mit normaler Nierenfunktion bei Verabreichung einer Tagesdosis von 15 – 20 mg/kg keine Kumulation festgestellt werden.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen von Amikacin beträgt ca. 24 l (28 % des Körpergewichts). Die Plasmaprotein­bindung beträgt 4 % – 10 %.

Nach Verabreichung der empfohlenen Dosis finden sich therapeutische Konzentrationen in Knochen, Herz, Gallenblase, Lungengewebe, Urin, Galle, Bronchialsekreten, Sputum, Interstitialflüssig­keit, Pleuraflüssigkeit und Synovialflüssig­keit.

Durch entzündete Meningen diffundiert es ausreichend in den Liquor. Durch gesunde Meningen diffundieren ca. 10 % – 20 % der Serumkonzentration, dieser Wert steigt bei entzündeten Meningen auf bis zu 50 %.

Der Wirkstoff kumuliert in der Nierenrinde und der Flüssigkeit des Innenohrs und wird aus diesen

tiefen Kompartimenten nur langsam eliminiert.

Amikacin passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über. Bis zu 20 % der Konzentration im mütterlichen Blut wurden im fetalen Blut und im Fruchtwasser nachgewiesen.

Biotransformation

Amikacin wird im Körper nicht metabolisiert.

Elimination

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die mittlere Serum-Clearance von Amikacin 100 ml/min und die renale Clearance 94 ml/min. Amikacin wird fast ausschließlich durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Der Großteil (60 – 82 %) der Menge wird innerhalb der ersten 6 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Über die Galle werden nur sehr geringe Mengen ausgeschieden. Bei normaler Nierenfunktion werden innerhalb der ersten 8 Stunden 91 % und innerhalb 24 Stunden 95 % der i.m. verabreichten Amikacin-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

90 % der Amikacin-Dosis können innerhalb von 4 Stunden durch Hämodialyse eliminiert werden.

Kinder und Jugendliche

Daten von Studien zur mehrfach täglichen Dosierung zeigen, dass die Spiegel in der Spinalflüssigkeit bei normalen Säuglingen etwa 10 – 20 % der Serumkonzentra­tionen betragen und bei Meningitis bis zu 50 % erreichen können.

Intravenöse Anwendung

Bei Neugeborenen und besonders bei Frühgeborenen ist die renale Elimination von Amikacin reduziert. In einer einzigen Studie an Neugeborenen (1 – 6 Tage nach der Geburt), die nach dem Geburtsgewicht gruppiert wurden (< 2000, 2000 – 3000 und > 3000 g), wurde Amikacin intramuskulär und / oder intravenös in einer Dosis von 7,5 mg/kg verabreicht. Die Clearance bei Neugeborenen > 3000 g betrug 0,84 ml/min/kg und die terminale Halbwertszeit etwa 7 Stunden. In dieser Gruppe war das initiale Verteilungsvolumen 0,3 ml/kg und das Verteilungsvolumen im Steady State 0,5 ml/kg. In den Gruppen mit niedrigerem Geburtsgewicht war die Clearance/kg niedriger und die Halbwertszeit länger.

Wiederholte Dosierung alle 12 Stunden in allen erwähnten Gruppen zeigte nach 5 Tagen keine Kumulation.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Toxizität bei Einmalgabe

Neuromuskuläre Blockade und muskuläre Lähmung wurden bei Labortieren nachgewiesen, denen hohe Dosen von Amikacin verabreicht wurden.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung traten hauptsächlich nephrotoxische und ototoxische Wirkungen auf.

Mutagenes und karzinogenes Potenzial

Es wurden keine Studien zur Evaluierung des karzinogenen oder mutagenen Potenzials von Amikacin durchgeführt.

Reproduktionsto­xizität

In Studien an trächtigen Ratten und deren Feten wurde eine dosisabhängige Nephrotoxizität bei den trächtigen Ratten und deren Feten nachgewiesen. Reproduktionsstu­dien bei Mäusen, Ratten und Kaninchen ergaben erhöhte fetale Sterberaten. Wie bei der Gruppe der Aminoglykosid-Antibiotika besitzt auch Amikacin für den Fetus ein potenzielles Risiko für Schädigungen des Innenohrs und der Nieren.

Lokale Toxizität

Es liegen keine Daten vor.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) (E 223)

Natriumcitrat (Ph.Eur.)

Schwefelsäure ca. 38 % (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Aminoglykoside wie Amikacin dürfen nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, sondern müssen in der empfohlenen Dosierung und vorgeschriebenen Anwendungsart separat verabreicht werden.

Aminoglykoside dürfen auf keinen Fall in eine Infusionslösung mit Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Cephalosporine) gemischt werden, da dies zu einer chemisch-physikalischen Inaktivierung der Kombinationspar­tner führt.

Chemische Inkompatibilitäten sind bekannt für Amphotericin, Chlorothiazide, Erythromycin, Heparin, Nitrofurantoin, Novobiocin, Phenytoin, Sulfadiazin, Thiopenton, Chlortetracyclin, Vitamin B und Vitamin C. Amikacin darf nicht mit diesen Arzneimitteln vorgemischt werden.

Wenn Aminoglykoside und Betalaktam-Antibiotika gemischt werden, kann die Inaktivierung auch noch Proben betreffen, die zur Bestimmung der Antibiotika-Serumspiegel abgenommen werden, und zu einer erheblichen Unterschätzung und in Folge zu Dosierungsfehlern und dem Risiko von toxischen Effekten führen. Die Proben müssen schnell verarbeitet werden und auf Eis gelegt oder mit Betalaktamase versetzt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Nach Anbruch der Durchstechflasche ist das Konzentrat sofort zu verwenden.

Nach Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung

Die hergestellte Infusionslösung ist unmittelbar nach Herstellung zu verabreichen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der Infusionslösung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 – 8 °C aufzubewahren.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung und Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

4-ml-Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ I, Ph.Eur.) verschlossen mit einem Stopfen aus Bromobutylkautschuk und Aluminiumbördel­kappe mit Schnappdeckel aus Kunststoff.

Packungsgröße:

10 Durchstechflas­chen mit je 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen, unmittelbar nach der Anwendung.

Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Die gebrauchsfertige Infusionslösung sollte vor der Anwendung visuell auf Feststoffteilchen und Verfärbung kontrolliert werden.

Nur klare, farblose bis schwach gelb gefärbte, partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.

Eine schwach gelb gefärbte Lösung ist kein Indikator für eine verminderte Wirksamkeit.

Die Infusionslösung muss mit sterilem Zubehör unter aseptischen Techniken verabreicht werden. Das Verabreichungssys­tem wird mit der Lösung vorbefüllt, um zu verhindern, dass Luft in das System eindringt.

Zur intravenösen Infusion wird Amikacin Eberth in der errechneten Dosierung in 100 ml sterile Infusionslösung gegeben. Die Lösung wird Erwachsenen in einer 30– bis 60-minütigen Infusion verabreicht. Zur Dosierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern, siehe Abschnitt 4.2.

Geeignete Lösungsmittel für die Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösun­g sind:

– Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung

– Glukose 50 mg/ml (5 %) Infusionslösung

– Laevulose 100 mg/ml (10 %) Infusionslösung

– Ringer-Laktat-Lösung mit und ohne Glukose 50 mg/ml (5 %)

– Glukose 50 mg/ml (5 %) Infusionslösung mit Natriumchlorid 2 mg/ml (0,2 %) Infusionslösung.

Die Zumischung zur Infusionslösung ist erst unmittelbar vor der Anwendung durchzuführen.

Aminoglykoside dürfen nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, siehe Abschnitt 6.2. Jedes Arzneimittel sollte separat gemäß der entsprechenden Applikationsart und Dosierung verabreicht werden.

Für weitere Informationen, siehe Abschnitt 4.2.

7.    inhaber der zulassung

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

Am Bahnhof 2

92289 Ursensollen

Deutschland

Tel.: +49 9628 92 37 67–0

Fax: +49 9628 92 37 67–99

a b

Informationen zu bestimmten Nebenwirkungen

Die Veränderungen der Nierenfunktion sind im Allgemeinen reversibel, wenn das Arzneimittel abgesetzt wird. Toxische Wirkungen auf den achten Hirnnerv können zu Hörverlust, Gleichgewichtsver­lust oder beidem führen. Amikacin beeinträchtigt hauptsächlich die Hörfunktion. Zur Schädigung der Cochlea gehört der Hörverlust im Hochfrequenzbe­reich, der üblicherweise auftritt, bevor der klinische Hörverlust durch audiometrische Untersuchungen erkannt werden kann (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierungen können nephrotoxische, ototoxische und curareartige Wirkungen (neuromuskuläre Blockade) auftreten.

Behandlung

Wenn es zu einer Überdosierung kommt oder toxische Wirkungen auftreten, muss die Amikacin-

8.

2200173.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung / verlängerung der

ZULASSUNG

02. August 2019