Amiloretik - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Amiloretik® 5 mg/50 mg Tabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Tablette enthält 5,68 mg Amiloridhydrochlo­rid 2 H2O (entsprechend 5 mg Amiloridhydrochlo­rid) und 50 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Tablette enthält 71,33 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Weiße bis gelbliche, runde, beidseitig gewölbte Tabletten mit einseitiger Kreuzbruchkerbe

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Kardiale und hepatische Ödeme

Das Kombinationspräpa­rat Amiloretik wird nur bei Patienten empfohlen, bei denen eine Verminderung von Kaliumverlusten angezeigt ist.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Dosierung sollte individuell – vor allem nach dem Behandlungserfolg – festgelegt werden.

Es gelten folgende Richtdosen:

Erwachsene

Kardiale und hepatische Ödeme

Zu Behandlungsbeginn 1-mal täglich ½–1 Tablette Amiloretik (entsprechend 2,5 mg Amiloridhydrochlo­rid und

25 mg Hydrochlorothiazid bis 5 mg Amiloridhydrochlo­rid und 50 mg Hydrochlorothiazid pro Tag).

Falls erforderlich, kann die Dosis auf maximal 2 Tabletten Amiloretik täglich (entsprechend 10 mg Amiloridhydrochlo­rid und 100 mg Hydrochlorothiazid) erhöht werden.

Besondere Patientengruppen

Leber- und Nierenfunktion­sstörungen

Bei Leber- und Nierenfunktion­sstörungen sollte Amiloretik der Einschränkung entsprechend dosiert werden.

Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz

Bei schwer kardial dekompensierten Patienten (Patienten mit ausgeprägter Wassereinlagerung infolge Herzmuskelschwäche) kann die Resorption von Amiloretik deutlich eingeschränkt sein.

Kinder und Jugendliche

Amiloretik wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen.

Die Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit nach den Mahlzeiten einzunehmen. Die Einnahme erfolgt bei Einmalgabe morgens. Bei höheren Dosierungen kann die Einnahme auch in Einzeldosen über den Tag verteilt werden.

Die Dauer der Anwendung ist zeitlich nicht begrenzt. Sie richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung und sollte auf einen möglichst kurzen Zeitraum begrenzt werden.

Nach Langzeitbehandlung sollte Amiloretik ausschleichend abgesetzt werden.

4.3    gegenanzeigen

der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Wenn bei Patienten mit Serumharnstof­fspiegeln über 10 mmol/l, bei Patienten mit Diabetes mellitus oder bei Patienten mit Serumkreatinin­werten über 130 µmol/l die Serumelektrolyte und Blutharnstoffspi­egel nicht sorgfältig und regelmäßig überwacht werden können, ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Über die Sicherheit der Anwendung von Amiloridhydrochlo­rid bei Kindern und Jugendlichen liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Sie sind daher von der Behandlung mit Amiloretik auszuschließen.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Hyperkaliämie wurde bei Patienten beobachtet, die Amiloridhydrochlo­rid allein oder in Kombination mit anderen Diuretika erhielten, insbesondere bei älteren Patienten, bei hospitalisierten Patienten mit Leberzirrhose oder kardialen Ödemen mit renaler Implikation. Diese Patienten waren meist schwerkrank oder erhielten eine intensive diuretische Therapie. Diese Patienten sollten im Hinblick auf klinische, laboranalytische und elektrokardio­graphische Anzeichen einer Hyperkaliämie (nicht immer mit anormalen EKG assoziiert) überwacht werden.

Eine medikamentöse Kaliumzufuhr oder kaliumreiche Ernährung ist während der der Einnahme von Amiloridhydrochlo­rid/Hydrochlo­rothiazid zu vermeiden, ausgenommen bei schwerer und/oder therapieresistenter Hypokaliämie unter sorgfältiger Kontrolle.

Bei dieser Patientengruppe wurde über einige Todesfälle berichtet.

Tritt während der Behandlung mit Amiloretik eine Hyperkaliämie auf, ist die Behandlung sofort abzubrechen und ggf. aktive Maßnahmen zur Senkung des Serumkaliumspiegels einzuleiten.

Die Nierenfunktion sollte sorgfältig überwacht werden, da sich unter der Einnahme von

Amiloridhydrochlo­rid/Hydrochlo­rothiazid bei gleichzeitig bestehenden Nierenfunktion­sstörungen schnell eine Hyperkaliämie entwickeln kann. Bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min sind Thiazid-Diuretika nicht mehr wirksam und, da die glomeruläre Filtrationsrate weiter gesenkt wird, sogar schädlich.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion mit Serumkreatinin­werten zwischen 1,2 und 1,8 mg/dl und einer Kreatinin-Clearance zwischen 60 ml/min und 30 ml/min sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu einem Anstieg des Serumkaliumspiegels führen können, sollte die Behandlung mit Amiloretik nur unter häufiger Kontrolle des Serumkaliumspiegels erfolgen.

Es sollte sorgfältig auf Anzeichen von Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen geachtet werden, insbesondere auf Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie.

Besonders wichtig ist die Bestimmung der Serum- und Urin-Elektrolyte bei starkem Erbrechen oder parenteraler Flüssigkeitszufuhr. Zu den Warnzeichen für Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen zählen Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Benommenheit, Unruhe, Krampfanfälle, Verwirrtheit, Muskelschmerzen und -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Symptome wie Übelkeit und Erbrechen.

Es kann zu einer Hypokaliämie kommen, besonders bei rascher Diurese, lang andauernder Behandlung oder bestehender schwerer Leberzirrhose. Eine Hypokaliämie kann zu einer erhöhten Empfindlichkeit des Herzens auf Digitalis führen, wodurch es zu toxischen Effekten kommen kann (z.B. erhöhte ventrikuläre Erregbarkeit).

Eine durch Diuretika induzierte Hyponatriämie ist in der Regel mild und asymptomatisch. Nur bei wenigen Patienten verläuft sie schwerwiegend und mit Symptomen. Bei diesen Patienten sind umgehend entsprechende therapeutische Maßnahmen zu ergreifen, einschließlich einer sorgfältigen Überwachung.

Thiazide können die Kalziumausscheidung über den Urin verringern. Auch ohne eine bekannte Störung des Kalziumstoffwechsels kann es durch Gabe von Thiaziden zu einem leichten Anstieg der Serumkalziumwerte kommen.

Vor der Durchführung eines Nebenschilddrüsen­funktionstests ist Amiloridhydrochlo­rid/Hydrochlo­rothiazid abzusetzen.

Besondere Vorsicht ist bei älteren Patienten aufgrund ihrer Anfälligkeit für Elektrolytstörungen geboten.

Hydrochlorothiazid kann eine Urämie auslösen oder verstärken. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann dieser Effekt kumulativ sein. Kommt es während der Behandlung von Nierenerkrankungen zu einer verstärkten Urämie oder Oligurie, ist Amiloridhydrochlo­rid/Hydrochlo­rothiazid abzusetzen.

Lebererkrankungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progressiver Lebererkrankung sollten Thiazide mit Vorsicht eingesetzt werden, da bereits geringe Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen zu einem Leberkoma führen können (siehe Abschnitt 4.3).

Bei bestimmten Patienten kann durch Thiazide eine Hyperurikämie oder Gicht ausgelöst oder verschlimmert werden.

Thiazide können die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Bei einer Therapie mit Amiloridhydrochlo­rid/Hydrochlo­rothiazid kann Diabetes mellitus ausgelöst oder verschlimmert werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Dosierung antidiabetischer Medikamente, einschließlich Insulin, ist entsprechend anzupassen.

Vor Beginn der Therapie mit Amiloridhydrochlo­rid/Hydrochlo­rothiazid ist bei Diabetikern oder Patienten, bei denen ein Diabetes vermutet wird, die Nierenfunktion zu überprüfen, um das Risiko einer Hyperkaliämie zu verringern.

Die Therapie mit Amiloridhydrochlo­rid/Hydrochlo­rothiazid muss mindestens 3 Tage vor Durchführung eines Glucosetoleran­ztests abgesetzt werden.

Erhöhungen der Cholesterin- und Triglyceridwerte können mit einer Thiazid-Diuretikatherapie in Zusammenhang stehen.

Bei ernsthaft erkrankten Patienten, bei denen eine respiratorische oder metabolische Azidose auftreten kann – z. B. Patienten mit kardiopulmonalen Erkrankungen oder mit schlecht eingestelltem Diabetes – , darf eine antikaliuretische Therapie nur mit besonderer Vorsicht begonnen werden. Verschiebungen im Säure-BasenGleichgewicht verändern auch das Gleichgewicht zwischen extra- und intrazellulärem Kalium, und durch einen raschen Anstieg der Serumkaliumwerte kann sich eine Azidose entwickeln.

Die Möglichkeit einer Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes durch Thiazide ist beschrieben worden.

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, wurde mit einer idiosynkratischen Reaktion, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, einer akuten vorübergehenden Myopie und einem akutem Engwinkelglaukom führen kann, assoziiert. Die Symptome schließen das akute Auftreten einer verringerten Sehschärfe oder Augenschmerzen ein und setzen typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Behandlung ein. Ein unbehandeltes Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen.

Die primäre Behandlung stellt das schnellstmögliche Absetzen der Hydrochlorothiazid-Gabe dar. Eine rasche medikamentöse oder chirurgische Behandlung kann in Betracht gezogen werden, wenn der intraokulare Druck außer Kontrolle bleibt. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Engwinkelglaukoms können bekannte Sulfonamid- oder Penicillinaller­gien sein.

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithel­karzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibili­sierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber

Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Amiloretik abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Bei chronischem Diuretika-Abusus kann ein Pseudo-Bartter-Syndrom mit der Folge von Ödemen auftreten. Die Ödeme sind Ausdruck eines Anstiegs des Renins mit der Folge eines sekundären Hyperaldostero­nismus.

Bei schwer kardial dekompensierten Patienten kann die Resorption von

Amiloridhydrochlo­rid/Hydrochlo­rothiazid deutlich eingeschränkt sein (siehe Abschnitt 4.2).

Während der Behandlung mit Amiloretik sollten die Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsau­fnahme achten.

Während der Therapie mit Amiloretik sollten in regelmäßigen Abständen die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Kalzium, Magnesium), die harnpflichtigen Substanzen (Serumkreatinin und Harnstoff), die Serumlipide (Cholesterin und Triglyceride) sowie der Blutzucker, gegebenenfalls auch die Serumharnsäure und die Transaminasen kontrolliert werden.

Vor Therapiebeginn und in regelmäßigen Abständen sollten außerdem die Thrombozyten sowie das Blutbild und Differentialblut­bild bestimmt werden.

Der durch verstärkte Urinausscheidung hervorgerufene Gewichtsverlust sollte unabhängig vom Ausmaß der Urinausscheidung 1 kg/Tag nicht überschreiten.

Bei Patientinnen mit Schwangerschaf­tswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Hydrochlorothiazid unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Die Anwendung von Amiloretik kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels Amiloretik zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-GalactoseMalab­sorption sollten Amiloretik nicht einnehmen.

Amiloretik enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Lithium

Lithium sollte generell nicht zusammen mit Diuretika angewendet werden. Diuretika reduzieren die Nierenclearance von Lithium und erhöhen dadurch das Risiko einer Lithium-Intoxikation (siehe Abschnitt 4.3).

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2(COX-2)-Hemmer können die Wirkung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln einschließlich der diuretischen, natriuretischen und antihypertensiven Wirkung von Diuretika verringern.

Bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. ältere Patienten oder Patienten mit Volumenmangel), die unter Diuretika-Therapie stehen und mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern einschließlich selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmern behandelt werden, kann die gleichzeitige Gabe von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich möglichem akuten Nierenversagen. Diese Effekte sind gewöhnlich reversibel. Daher ist bei Anwendung dieser Kombination (NSAIDs mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten/ACE-Hemmer und Amiloretik) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Gabe von NSAIDs und kaliumsparenden Substanzen einschließlich Amiloridhydrochlo­rid kann zu Hyperkaliämie führen, insbesondere bei älteren Patienten. Daher sind bei gleichzeitiger Anwendung von Amiloridhydrochlo­rid und NSAIDs die Serumkaliumspiegel sorgfältig zu überwachen.

Wenn Amiloridhydrochlo­rid mit einem ACE-Hemmer, einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Ciclosporin oder Tacrolimus verabreicht wird, ist das Risiko einer Hyperkaliämie erhöht. Falls eine gleichzeitige Gabe dieser Wirkstoffe wegen einer diagnostizierten Hypokaliämie indiziert ist, sollte diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Bei folgenden Wirkstoffen kann es bei gleichzeitiger Gabe mit Thiazid-Diuretika zu Wechselwirkungen kommen.

Alkohol, Barbiturate, zentraldämpfende Narkotika

Bei gleichzeitiger Gabe kann es zu einer Verstärkung einer orthostatischen Hypotonie kommen.

Orale und parenterale Antidiabetika

Eine Anpassung der Dosis des blutzuckersenkenden Arzneimittels kann bei gleichzeitiger Verabreichung erforderlich sein.

Andere Antihypertensiva

Bei gleichzeitiger Gabe mit anderen Antihypertensiva ist ein additiver blutdrucksenkender Effekt zu erwarten. Daher kann es notwendig sein, die Dosis dieser Arzneimittel, insbesondere von Beta-Rezeptorenblockern, zu reduzieren, wenn das Therapieregime durch Amiloridhydrochlo­rid/Hydrochlo­rothiazid ergänzt wird. Unter der Behandlung mit Amiloretik besteht bei zusätzlicher Einnahme von ACE-Hemmern (z. B. Captopril, Enalapril) zu Behandlungsbeginn das Risiko eines massiven Blutdruckabfalls bis zum Schock sowie das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, die selten zu einem akuten Nierenversagen führen kann. Eine Diuretika-Behandlung sollte daher 2–3 Tage vor Beginn einer Therapie mit einem ACE-Hemmer abgesetzt werden, um die Möglichkeit einer Hypotonie zu Therapiebeginn zu vermindern.

Colestyramin und Colestipol

Die Resorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart von Anionenaustau­scherharzen beeinträchtigt. Einzeldosen von Colestyramin bzw. Colestipol binden Hydrochlorothiazid und reduzieren die Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt um bis zu 85 bzw. 43 %.

Kortikosteroide, ACTH

Bei gleichzeitiger Gabe mit Thiaziden kann es vermehrt zu Elektrolytverlusten kommen, insbesondere von Kalium.

Pressorische Amine wie z. B. Epinephrin (Adrenalin)

Ein eventuell vermindertes Ansprechen auf pressorische Amine ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Amiloridhydrochlo­rid/Hydrochlo­rothiazid möglich, wobei diese Reaktion nicht so ausgeprägt ist, dass der therapeutische Nutzen auszuschließen ist.

Nichtdepolari­sierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin)

Bei gleichzeitiger Gabe mit Amiloridhydrochlo­rid/Hydrochlo­rothiazid kann es zu einem erhöhten Ansprechen auf Muskelrelaxanzien kommen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit herzwirksamen Glykosiden ist zu beachten, dass bei einer sich unter der Behandlung mit Amiloretik entwickelnden Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie die Empfindlichkeit des Myokards gegenüber herzwirksamen Glykosiden erhöht ist. Dadurch können Wirkungen und Nebenwirkungen der herzwirksamen Glykoside entsprechend verstärkt werden. Durch den Wirkstoff Amiloridhydrochlo­rid kann die Wirkung von herzwirksamen Glykosiden jedoch auch herabgesetzt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Amiloretik und kaliuretischen Diuretika (z. B. Furosemid), Carbenoxolon, Amphotericin B, Penicillin G, Salicylaten oder Laxanzien kann zu verstärkten Kaliumverlusten führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat) ist mit einer verstärkten Knochenmarksto­xizität (insbesondere Granulozytopenie) zu rechnen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Methyldopa sind in Einzelfällen Hämolysen durch die Bildung von Antikörpern gegen den Hydrochlorothiazid-Anteil von Amiloretik beschrieben worden.

Aufgrund der Wirkung der Thiazide auf den Kalziumstoffwechsel kann

Amiloridhydrochlo­rid/Hydrochlo­rothiazid Tests zur Prüfung der Nebenschilddrüsen­funktion beeinflussen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Amiloridhydrochlo­rid

Erfahrungen über die Sicherheit einer Anwendung von Amiloridhydrochlo­rid in der Schwangerschaft liegen nicht vor. Eine Anwendung während der Schwangerschaft ist kontraindiziert.

Hydrochlorothi­azid

Die Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von

Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaf­tsödemen, Schwangerschaf­tshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Amiloretik darf in der Stillzeit nicht angewendet werden, da für Amiloridhydrochlo­rid keine Untersuchungen zur Milchgängigkeit vorliegen und Hydrochlorothiazid die Milchproduktion hemmen kann.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 bis < 1/10)

(≥ 1/1.000 bis < 1/100)

(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die berichteten Nebenwirkungen stehen im Zusammenhang mit der diuretischen Behandlung als solche, mit der Thiazid-Therapie oder der Grunderkrankung.

Die Verabreichung des Kombinationspräpa­rats zeigte kein höheres Risiko für Nebenwirkungen als die Gabe der einzelnen Komponenten.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden berichtet:

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

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anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Das klinische Bild bei akuter oder chronischer Überdosierung ist vom Ausmaß des Wasser- und Elektrolytverlustes (Hypo- oder Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Hypochlorämie) abhängig.

Eine Überdosierung kann bei ausgeprägten Flüssigkeits- und Natriumverlusten zu Durst, Schwäche- und Schwindelgefühl, Muskelschmerzen und Muskelkrämpfen (z. B. Wadenkrämpfe), Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypotonie und orthostatischen Regulationsstörun­gen führen. Infolge Hypovolämie und Dehydratation können Hämokonzentrationen mit Thromboseneigung, Konvulsionen, Somnolenz, Verwirrtheitszus­tände, Kreislaufkollaps, Bewusstseinsstörun­gen bis zum Koma oder ein akutes Nierenversagen auftreten. Bei raschen Wasser- und Elektrolytverlusten können delirante Zustandsbilder auftreten.

Selten tritt ein anaphylaktischer Schock (Symptome: u. a. Schweißausbruch, Übelkeit, Zyanose, starker Blutdruckabfall, Bewusstseinsstörun­gen bis hin zum Koma) ein.

Eine Hyperkaliämie kann zu Herzrhythmusstörun­gen (z. B. AV-Block, Vorhofflimmern, Kammerflimmern), Herzstillstand, EKG-Veränderungen (hohe zeltförmige T-Zacken und zunehmende Verbreiterung des QRS-Komplexes), Blutdruckabfall mit peripherem Kreislaufkollaps und neurologischen Symptomen (schlaffe Lähmungen, Apathie, Verwirrtheitszus­tände) führen.

Eine Hyperkaliämie kann klinisch durch Allgemeinsymptome (Müdigkeit, allgemeines Schwäche- und Unlustgefühl), kardiovaskuläre (Herzrhythmus­störungen, Blutdruckabfall) und neurologische Symptome (Parästhesien, schlaffe Paralysen, Apathie, Verwirrtheitszus­tände) in Erscheinung treten.

Infolge einer Hypokaliämie kann es zu Müdigkeit, Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen, Apathie, Meteorismus, Obstipation und zu Herzrhythmusstörun­gen kommen. Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus und zu Bewusstseinsstörun­gen führen. Bei gleichzeitiger Digitalisgabe können Arrhythmien durch eine eventuelle Hypokaliämie verstärkt werden.

Durch den Amiloridhydrochlo­rid-Anteil von Amiloretik kann sich eine metabolische Azidose ausbilden.

Es liegen keine Daten zur Überdosierung mit Amiloridhydrochlo­rid/Hydrochlo­rothiazid beim Menschen vor. Es gibt kein spezifisches Antidot, und es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe dialysierbar sind.

Symptomatische und supportive Maßnahmen sollten eingeleitet werden.

Bei Überdosierung oder Anzeichen einer Hypovolämie (Hypotonie, orthostatische Regulationsstörun­gen) muss die Behandlung mit Amiloretik umgehend abgesetzt werden.

Bei nur kurze Zeit zurückliegender Einnahme kann durch Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Erbrechen, Magenspülung) oder resorptionsmin­dernde Maßnahmen (medizinische Kohle) versucht werden, die systemische Aufnahme von Amiloretik zu vermindern.

In schweren Fällen müssen unter intensivmedizi­nischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht sowie wiederholt Kontrollen des Wasser- und Elektrolyt-Haushalts und des Säure-Basen-Haushalts durchgeführt und Abweichungen gegebenenfalls korrigiert werden. Gegebenenfalls sind auch Kontrollen des Blutzuckers sowie der harnpflichtigen Substanzen angezeigt.

Therapeutische Maßnahmen

– bei Hypovolämie und Hyponatriämie: Natrium- und Volumensubstitution

– bei Kreislaufkollaps: Schocklagerung, falls nötig Schocktherapie

– bei Hypokaliämie: Kaliumsubstitution bzw. bei gleichzeitiger metabolischer Azidose Substitution mit Kaliumhydrogen­carbonat

– bei Hyperkaliämie: weitere Kaliumzufuhr unterbinden. Bedrohliche Hyperkaliämien müssen unverzüglich einer Intensivbehandlung zugeführt werden.

– bei Azidose: Hydrogencarbo­natlösung-Infusion

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmacher­therapie durchgeführt werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Diuretika und kaliumsparende Mittel in Kombination

ATC-Code: C03E A41

Das schwach diuretisch wirkende, kaliumsparende Diuretikum Amiloridhydrochlo­rid reduziert am distalen Teil des Nephrons den Austausch von Natrium gegen Kalium- und Wasserstoff-Ionen, so dass eine verstärkte Natriurese erfolgt; die renale Ausscheidung von Kalium wird verringert.

Es kommt zur Ausscheidung eines alkalischen Harns und zu einer geringgradigen metabolischen Azidose.

Durch vermehrte Wasser- und Natriumelimination wirkt Amiloridhydrochlo­rid schwach antiödematös.

Die diuretische Wirkung tritt innerhalb von 2 Stunden ein. Das Wirkungsmaximum ist nach ca. 6 Stunden erreicht; die Wirkungsdauer beträgt bis zu 24 Stunden.

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiazid. Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid-und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen Natrium-Chlorid-Cotransport in der luminalen Zellmembran, die Ausscheidung von Natrium und Chlorid ist in etwa gleichen Mengen erhöht.

Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid vermindert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität sowie die Aldosteronsekre­tion.

Nachfolgend nimmt durch Hydrochlorothiazid die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kalium-Ionen), und der Serumkaliumspi­egel sinkt.

Außerdem kann durch hohe Hydrochlorothiazid-Dosen Hydrogencarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhydratase vermehrt ausgeschieden werden, wodurch der Harn alkalisiert wird.

Unter Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Azidose entwickeln. Es wird wie andere organische Säuren aktiv im proximalen Tubulus sezerniert.

Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder metabolischer Alkalose erhalten.

Während einer Therapie mit Hydrochlorothiazid wird die Kalziumausscheidung über die Niere reduziert, so dass eine Hyperkalzämie resultieren kann.

Magnesium wird vermehrt ausgeschieden.

Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert.

Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Thiaziden ist noch nicht gänzlich bekannt. Es wird ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert.

Bei chronisch niereninsuffi­zienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serumkreatinin über 1,8 mg/dl) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam.

Die Elektrolyt- und Wasserausscheidung setzt innerhalb von etwa 1–2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3–6 Stunden und hält 6–12 Stunden an, abhängig von der Dosis.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68–4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenver­fahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde

eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100,000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Amiloridhydrochlo­rid wird nach oraler Applikation zu etwa 50 % aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt ebenfalls 50 %. Maximale Plasmaspiegel werden nach 3–4 Stunden gemessen.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung von Amiloridhydrochlo­rid ist gering. Das relative Verteilungsvolumen beträgt ca. 5 l/kg.

Biotransformation

Amiloridhydrochlo­rid wird in der Leber nicht metabolisiert.

Elimination

Die Ausscheidung der unveränderten Substanz erfolgt über die Nieren. Oral appliziert wird Amiloridhydrochlo­rid zu etwa gleichen Teilen mit dem Urin und den Fäzes ausgeschieden.

Die Eliminationshal­bwertszeit für Amiloridhydrochlo­rid liegt bei normaler Nierenfunktion zwischen 6 und 9 Stunden. Sie ist bei eingeschränkter Nierenfunktion deutlich verlängert (z. B. bei einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min auf ca. 70 Stunden; siehe auch Abschnitt 4.3).

Resorption

Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid zu etwa 80 % aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit liegt bei etwa 70 %. Spitzenplasma­konzentrationen werden in der Regel nach 2–5 Stunden gemessen.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5–1,1 l/kg.

Biotransformation

Bei gesunden Probanden wird Hydrochlorothiazid über die Niere zu mehr als 95 % unverändert ausgeschieden.

Elimination

Die Eliminationshal­bwertszeit beträgt bei normaler Nierenfunktion etwa 6–8 Stunden. Sie erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und liegt bei terminal niereninsuffi­zienten Patienten bei ca. 20 Stunden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt dabei eine enge Korrelation zur Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit Restfiltraten (10 ml/min GFR) konnten nur noch 10 % der verabfolgten Dosis im Urin nachgewiesen werden.

Bei Leberzirrhose zeigte sich keine relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid. Untersuchungen der Kinetik bei Patienten mit Herzinsuffizienz liegen nicht vor.

Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke, und geht in die Muttermilch über.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Präklinische Daten auf der Basis von konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, chronischen Toxizität und Kanzerogenität mit den Einzelsubstanzen Amilorid und Hydrochlorothiazid zeigen keine weiteren Risiken für die Anwendung am Menschen.

Amilorid wurde nur unzureichend auf mutagene Wirkung untersucht, In-vitro- Tests verliefen negativ.

In-vitro- und In-vivo- Untersuchungen zur Induktion von Gen- und Chromosomenmu­tationen durch Hydrochlorothiazid verliefen negativ.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.) Maisstärke Hochdisperses Siliciumdioxid

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre und 7 Monate

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Packungen mit

30, 50 und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.    zulassungsnummer

6878.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung:

19. August 1985

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

09. August 2006

10.    stand der information

Dezember 2021